تبنتافوسپ — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: تبنتافوسپ
طبقه‌بندی دارویی: گیرنده سلولی CD3 T Bispecific gp100 Peptide-HLA
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: Glycoprotein 100 Peptide-Human Leukocyte Antigen-directed Antibody interactions. فعل و انفعالات آنتی بادی به کارگردانی CD3. آگونیست های گیرنده CD3
راه مصرف: داخل وریدی
تاریخ برچسب: 2026-08-20

جعبه هشدار

سندرم آزادسازی سیتوکین سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) که ممکن است جدی یا تهدید کننده زندگی باشد، در بیمارانی که KIMMTRAK دریافت می‌کنند رخ داده است. حداقل 16 ساعت پس از سه انفوزیون اول و سپس طبق علائم بالینی [(نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)، به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] نظارت کنید. هشدار: سندرم آزادسازی سیتوکین سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) که ممکن است جدی یا تهدید کننده زندگی باشد، در بیمارانی که KIMMTRAK دریافت می‌کنند رخ داده است. حداقل 16 ساعت پس از سه انفوزیون اول و سپس طبق علائم بالینی (2.2، 5.1) تحت نظر باشید.

موارد مصرف

KIMMTRAK برای درمان بیماران بالغ HLA-A*02:01 مثبت با ملانوم یووئال غیرقابل برداشت یا متاستاتیک نشان داده شده است. KIMMTRAK یک گیرنده سلول CD3 T با هدایت HLA-gp100 است که برای درمان بیماران بالغ HLA-A*02:01 مثبت با ملانوم یووئال غیرقابل برداشت یا متاستاتیک نشان داده شده است (1، 2.1).

دوز و روش مصرف

دوز توصیه شده: 20 میکروگرم وریدی در روز 1، 30 میکروگرم به صورت داخل وریدی در روز 8، 68 میکروگرم به صورت داخل وریدی در روز 15، و 68 میکروگرم به صورت داخل وریدی یک بار در هفته پس از آن (2.2). رقیق شده و با انفوزیون داخل وریدی طی 15-20 دقیقه تجویز شود (2.2، 2.4). برای دستورالعمل‌های مربوط به آماده‌سازی و تجویز محلول رقیق‌شده برای انفوزیون داخل وریدی، اطلاعات کامل تجویز را ببینید (2.2، 2.4). ممکن است بر اساس ایمنی و تحمل فردی، قطع دوز یا قطع دائمی آن مورد نیاز باشد (2.3).

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان ملانوم یووئال غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با KIMMTRAK بر اساس آزمایش ژنوتایپینگ مثبت HLA-A*02:01 از نمونه خون کامل انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA در http://www.fda.gov/companiondiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده KIMMTRAK به صورت داخل وریدی این است: 20 میکروگرم در روز اول 30 میکروگرم در روز 8 68 میکروگرم در روز پانزدهم 68 میکروگرم هر هفته یک بار پس از آن بیماران را تا زمانی که مسمومیت غیرقابل قبول یا پیشرفت بیماری رخ دهد درمان کنید. سه انفوزیون اول KIMMTRAK را در یک محیط بهداشتی مناسب با انفوزیون داخل وریدی در مدت 15 تا 20 دقیقه انجام دهید. بیماران را در طول انفوزیون و حداقل 16 ساعت پس از اتمام انفوزیون تحت نظر داشته باشید. اگر بیمار افت فشار خون درجه 2 یا بدتر (نیاز به مداخله پزشکی) را در حین یا پس از انفوزیون سوم تجربه نکرد، دوزهای بعدی را در یک محیط مراقبت سرپایی مناسب تجویز کنید و بیماران را حداقل 30 دقیقه پس از هر یک از این انفوزیون ها تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی هیچ کاهش دوز برای KIMMTRAK توصیه نمی شود. اصلاحات دوز برای KIMMTRAK برای عوارض جانبی در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1: تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب موسسه ملی سرطان (CTCAE) نسخه 4.03 (NCI CTCAEv4.03). شدت واکنش نامطلوب تغییرات دوز KIMMTRAK سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] متوسط به عنوان دمای ≥ 38 درجه سانتی گراد با فشار خون پایین که به مایعات پاسخ می دهد (نیازی به وازوپرسورهای عروقی ندارد) یا هیپوکسی (≤ ≤ رینگ بینی) اگر افت فشار خون و هیپوکسی در عرض 3 ساعت بهبود نیافت یا CRS بدتر شد، مراقبت را تشدید کنید. و با توجه به شدت بالاتر بعدی مدیریت کنید. برای CRS متوسط که پایدار است (2 تا 3 ساعت طول می کشد) یا مکرر است، پیش داروی کورتیکواستروئیدی را تجویز کنید (مانند. دگزامتازون 4 میلی گرم یا معادل آن) حداقل 30 دقیقه قبل از دوز بعدی شدید به عنوان دمای ≥ 38 درجه سانتیگراد با بی ثباتی همودینامیک که نیاز به وازوپرسور (با یا بدون وازوپرسین) دارد یا تشدید هیپوکسی یا دیسترس تنفسی که نیاز به جریان بالای بینی کانولا یا ماسک تراشه بینی یا ماسک‌هول‌آمین‌های MMKI می‌کند (> LMMKI) CRS و عواقب آن برطرف شده است. تجویز کورتیکواستروئید داخل وریدی (به عنوان مثال، 2 میلی گرم/کیلوگرم/روز متیل پردنیزولون یا معادل آن) KIMMTRAK را در همان سطح دوز از سر بگیرید (به عنوان مثال، اگر CRS شدید در طول افزایش دوز اولیه رخ داد، تشدید نشوید؛ پس از تحمل دوز، افزایش را از سر بگیرید) برای CRS شدید، کورتیکواستروئید را تجویز کنید. دگزامتازون 4 میلی گرم یا معادل آن) حداقل 30 دقیقه قبل از دوز بعدی تهدید کننده زندگی به عنوان دمای ≥ 38 درجه سانتیگراد با بی ثباتی همودینامیک که نیاز به فشار دهنده های عروقی متعدد (به استثنای وازوپرسین) دارد. تشدید هیپوکسی یا دیسترس تنفسی علیرغم تجویز اکسیژن که نیاز به فشار خون دائمی و دائمی دارد. کورتیکواستروئید (به عنوان مثال، 2 میلی گرم / کیلوگرم / روز متیل پردنیزولون یا معادل آن پس از تحمل دوز، افزایش مجدد را از سر بگیرید) برای واکنش‌های مداوم که به استروئیدهای خوراکی پاسخ نمی‌دهند، کورتیکواستروئید داخل وریدی را در نظر بگیرید (مثلاً 2 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز متیل پردنیزولون یا معادل آن) درجه 4 a. KIMMTRAK را برای همیشه قطع کنید. متیل پردنیزولون یا معادل آن) افزایش آنزیم های کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4 KIMMTRAK را تا ≤ درجه 1 یا پایه خودداری کنید. اگر افزایش آنزیم های کبدی در شرایط درجه 3 CRS رخ داد، KIMMTRAK را در همان سطح دوز از سر بگیرید. در صورت تحمل دولت بعدی، تشدید تنش را از سر بگیرید. اگر افزایش آنزیم‌های کبدی خارج از تنظیم درجه 3 CRS رخ دهد، اگر دوز فعلی کمتر از 68 میکروگرم باشد، افزایش آن را از سر بگیرید، یا اگر افزایش دوز به پایان رسید، در همان سطح دوز از سر بگیرید، در صورت عدم بهبودی در عرض 24 ساعت، کورتیکواستروئیدهای داخل وریدی تجویز کنید. KIMMTRAK تا ≤ درجه 1 یا پایه، KIMMTRAK را در همان زمان از سر بگیرید سطح دوز (به عنوان مثال، اگر واکنش نامطلوب درجه 3 دیگری در طول افزایش دوز اولیه رخ داد، تشدید نشود؛ پس از تحمل دوز، افزایش را از سر بگیرید) درجه 4 a قطع دائم KIMMTRAK 2.4 آماده سازی و تجویز برای آماده سازی دوز KIMMTRAK فرآیند رقت نهایی 2 مرحله ای لازم است. از روش آسپتیک برای رقیق سازی و تهیه محلول های انفوزیون داخل وریدی استفاده کنید. محصولات دارویی تزریقی و کیسه های تزریق را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، به صورت چشمی بررسی کنید. مرحله 1: تهیه کیسه انفوزیون برای جلوگیری از جذب تبنتافوسپ-تبن به کیسه تزریق و سایر اجزای سیستم دارورسانی، یک آلبومین (انسانی) در محلول تزریقی کلرید سدیم 9/0 درصد، محلول USP به شرح زیر تهیه کنید: با استفاده از یک سرنگ 1 میلی لیتری با درجه بندی 2 رقم اعشار و یک سوزن استریل، حجم محاسبه شده آلبومین (انسانی) را داخل سرنگ خارج کنید (جدول 2 را در زیر ببینید) و به 100 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪، کیسه USP ساخته شده از پلی الفین (PO) اتیل پیلن (پلی اتیل) (PO) و پلی الفین (پلی اتیل (PO) و پلی الفین (پلی اتیل) [suchpe] (پلی اتیل) [suchpe]. کلرید (PVC) برای ایجاد غلظت نهایی آلبومین (انسانی) 250 میکروگرم در میلی لیتر. جدول 2: نمونه هایی از غلظت و حجم آلبومین (انسانی) *آلبومین (انسانی)؛ از غلظت بر اساس در دسترس بودن محلی استفاده کنید. مثال‌ها شامل نقاط قوت زیر است، اما محدود به آنها نیست: 5، 20، یا 25%. غلظت آلبومین (انسانی)* حجم آلبومین (انسانی) برای افزودن به 100 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪، کیسه تزریق USP برای تهیه غلظت 250 میکروگرم در میلی لیتر آلبومین (انسانی) در 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP 5٪ (20.5٪ در میلی لیتر) (50.5٪ g/L) 0.13 میلی لیتر 25% (250 گرم در لیتر) 0.1 میلی لیتر محلول آماده شده را با انجام مراحل زیر به آرامی همگن کنید: کیسه تزریق را برعکس کنید تا کیسه وارونه شود و دریچه ورودی در بالا قرار گیرد. سپس به کنار لوله پورت ضربه بزنید تا مطمئن شوید که محلول باقیمانده در محلول حجیم آزاد می شود. محلول آماده شده را با چرخاندن آرام کیسه در طول 360 درجه از وضعیت معکوس حداقل 5 بار مخلوط کنید. کیسه تزریق را تکان ندهید. (i) و (ii) را سه بار دیگر تکرار کنید. مرحله 2- تهیه محلول KIMMTRAK برای انفوزیون ویال KIMMTRAK را تکان ندهید. با استفاده از یک سرنگ 1 میلی لیتری با درجه بندی 2 رقم اعشار و یک سوزن استریل، حجم مورد نیاز KIMMTRAK 100 میکروگرم / 0.5 میلی لیتر را بر اساس دوز مورد نیاز (در جدول 3 زیر نشان داده شده است) خارج کنید و به کیسه انفوزیون 100 میلی لیتری آماده شده حاوی 0.9٪ سدیم کلرید (USHPuman Albuum Inje) اضافه کنید. ویال تک دوز حاوی بخش استفاده نشده KIMMTRAK را مطابق با الزامات محلی دور بریزید. بیش از یک دوز از ویال تهیه نکنید. جدول 3: حجم های KIMMTRAK مورد نیاز برای افزودن به کیسه انفوزیون روز درمان دوز (mcg) KIMMTRAK حجم (mL) KIMMTRAK روز 1 20 0.1 روز 8 30 0.15 روز 15 و پس از آن هر هفته 68 0.34 مرحله انفوزیون را با همان روش انفوزیون مخلوط کنید. نحوه تجویز بلافاصله محلول رقیق شده را از طریق انفوزیون داخل وریدی طی 20-15 دقیقه از طریق یک خط اختصاصی داخل وریدی تجویز کنید. باید از مجموعه تزریق فیلتر 0.2 میکرونی استریل، غیر تب زا، کم پروتئین با اتصال به پروتئین استفاده شود. کل محتویات کیسه تزریق KIMMTRAK را مصرف کنید. کیسه انفوزیون آماده شده را ظرف 4 ساعت از زمان آماده سازی شامل مدت انفوزیون مصرف کنید. در طول پنجره 4 ساعته، کیسه تزریق KIMMTRAK باید در دمای اتاق باقی بماند. در صورت عدم استفاده فوراً، کیسه تزریق KIMMTRAK را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید و ظرف 24 ساعت از زمان آماده سازی دم کنید که شامل زمان نگهداری در یخچال، زمان مجاز برای تعادل کیسه تزریق تا دمای اتاق و مدت زمان تزریق می شود. پس از خارج شدن از یخچال، کیسه تزریق KIMMTRAK را دوباره در یخچال قرار ندهید. یخ نزنید. محلول KIMMTRAK استفاده نشده را بیش از مدت زمان نگهداری توصیه شده دور بریزید. KIMMTRAK را با سایر داروها مخلوط نکنید یا داروهای دیگر را از طریق همان خط داخل وریدی تجویز نکنید. پس از اتمام انفوزیون KIMMTRAK، خط انفوزیون را با حجم کافی از تزریق کلرید سدیم 0.9% استریل، USP بشویید تا اطمینان حاصل شود که کل محتویات کیسه تزریق می شود.

اشکال و قدرت‌های دارویی

تزریق: 100 میکروگرم/0.5 میلی لیتر محلول شفاف، بی رنگ تا کمی مایل به زرد در ویال تک دوز تزریق: محلول 100 میکروگرم در 0.5 میلی لیتر در ویال تک دوز (3).

موارد منع مصرف

هیچ کدام. هیچکدام (4).

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های پوستی: بثورات پوستی، خارش و ادم پوستی در بیماران تحت درمان با KIMMTRAK رخ داده است. در صورت بروز واکنش های پوستی، بر اساس تداوم و شدت علائم، درمان را انجام دهید (2.3، 5.2). افزایش آنزیم های کبدی: افزایش آنزیم های کبدی در بیماران تحت درمان با KIMMTRAK رخ داد. ALT، AST و بیلی روبین تام را پایش کنید (2.3، 5.3). سمیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. به بیماران بالقوه باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید (5.4، 8.1، 8.3).

5.1 سندرم آزادسازی سیتوکین سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS)، که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد، در بیماران دریافت کننده KIMMTRAK رخ داده است. تظاهرات CRS ممکن است شامل تب، افت فشار خون، هیپوکسی، لرز، تهوع، استفراغ، بثورات، افزایش ترانس آمینازها، خستگی و سردرد باشد. CRS (≥ درجه 2) در 77٪ از بیماران در مطالعه IMCgp100-202 که KIMMTRAK دریافت کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] رخ داد. در بین بیمارانی که KIMMTRAK دریافت کردند، 23٪ کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را برای حداقل 1 انفوزیون، 8٪ اکسیژن مکمل در طول حداقل 1 انفوزیون دریافت کردند و 0.8٪ یک وازوپرسور برای حداقل یک انفوزیون دریافت کردند. CRS در 1.2 درصد از بیماران منجر به قطع دائمی شد. در مطالعه IMCgp100-202، 60% بیماران CRS درجه 2 را با بیش از 1 انفوزیون تجربه کردند، با تعداد متوسط رویدادها 2 (محدوده 1 تا 12). اکثر (84٪) قسمت های CRS از روز انفوزیون شروع شد. در میان مواردی که برطرف شدند، میانگین زمان رفع CRS 2 روز بود. اطمینان حاصل کنید که ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که KIMMTRAK را اداره می کنند، دسترسی فوری به داروها و تجهیزات احیا برای مدیریت CRS دارند. قبل از شروع انفوزیون، بیماران از اوولمیک بودن اطمینان حاصل کنید. بیماران را از نظر علائم یا علائم CRS به دنبال تزریق KIMMTRAK از نزدیک تحت نظر بگیرید [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. وضعیت مایعات، علائم حیاتی و سطح اکسیژن را بررسی کنید و درمان مناسب را ارائه دهید. بسته به تداوم و شدت CRS، KIMMTRAK را متوقف یا قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.2 واکنش های پوستی واکنش های پوستی، از جمله بثورات پوستی، خارش، و ادم پوستی در بیماران تحت درمان با KIMMTRAK رخ داده است. در مطالعه IMCgp100-202، واکنش‌های پوستی در 91 درصد از بیماران تحت درمان با KIMMTRAK رخ داد که شامل موارد درجه 2 (44%) و درجه 3 (21%) بود. واکنش های پوستی شامل بثورات پوستی (83%)، خارش (69%)، اریتم (25%) و ادم پوستی (27%) بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. میانگین زمان شروع واکنش های پوستی 1 روز (محدوده: 1 تا 55 روز) بود. میانگین زمان بهبود تا درجه 1 ≤ تقریباً 6 روز بود. بیماران را از نظر واکنش های پوستی زیر نظر بگیرید. در صورت بروز واکنش های پوستی، بر اساس تداوم و شدت علائم، آنتی هیستامین و استروئیدهای موضعی یا سیستمیک را درمان کنید. بسته به شدت واکنش های پوستی KIMMTRAK را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 افزایش آنزیم های کبدی در مطالعه IMCgp100-202، افزایش آلانین آمینوترانسفراز یا آسپارتات آمینوترانسفراز در 65 درصد بیماران تحت درمان با KIMMTRAK مشاهده شد. در بیمارانی که افزایش ALT/AST را تجربه کردند، 73٪ در ابتدا در 3 انفوزیون اول با KIMMTRAK رخ داد. اکثر بیمارانی که افزایش درجه 3 یا 4 ALT/AST را تجربه کردند، طی 7 روز به درجه 1 ≤ بهبود یافتند. برای رویدادهایی که خارج از تنظیم CRS مشاهده شدند، میانگین زمان شروع 129 روز بود. افزایش درجه 3 یا بیشتر در آنزیم های کبدی خارج از شرایط CRS تقریباً در 8٪ از بیماران رخ داده است. افزایش در آنزیم های کبدی منجر به قطع دائمی در 0.4٪ از بیماران دریافت کننده KIMMTRAK شد. قبل از شروع و در طول درمان با KIMMTRAK، آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و بیلی روبین کل خون را کنترل کنید. KIMMTRAK را بر اساس شدت خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، KIMMTRAK ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با KIMMTRAK و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سندرم آزادسازی سیتوکین [نگاه کنید به هشدار جعبه، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] واکنش های پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] افزایش آنزیم های کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] شایع ترین واکنش های جانبی (که در ≥30 و 30 درصد ترشح می شود) عبارتند از: تب، خارش، خستگی، حالت تهوع، لرز، درد شکم، ادم، افت فشار خون، خشکی پوست، سردرد و استفراغ (6.1). شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی (که در 50% ≥ رخ می دهد کاهش تعداد لنفوسیت ها، افزایش کراتینین، افزایش گلوکز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش هموگلوبین و کاهش فسفات است (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Immunocore به شماره 1-844-IMMUNO1 (1-844-466-8661) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ملانوم یووئال متاستاتیک خط اول ایمنی KIMMTRAK در مطالعه IMCgp100-202، یک کارآزمایی تصادفی (2:1)، برچسب باز و کنترل شده فعال در بیمارانی که درمان سیستمیک قبلی برای ملانوم یووئال متاستاتیک یا پیشرفته دریافت نکرده بودند، ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. بیماران KIMMTRAK را با 20 میکروگرم وریدی در روز 1، 30 میکروگرم به صورت داخل وریدی در روز 8، 68 میکروگرم به صورت داخل وریدی در روز 15، و 68 میکروگرم به صورت داخل وریدی در هفته پس از آن یک بار در هفته (N=245) یا انتخاب محققین (N=11) دریافت کردند. متوسط طول مدت قرار گرفتن در معرض 5.3 ماه (محدوده: 0.3 تا 33 ماه) در بیماران تحت درمان با KIMMTRAK بود. عوارض جانبی جدی در 28 درصد از بیمارانی که KIMMTRAK دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی که در ≥ 2% از بیماران رخ داد، عبارت بودند از: سندرم آزادسازی سیتوکین (10%)، بثورات پوستی (4.5%)، پیرکسی (2.4%) و افت فشار خون (2%). یک بیمار (0.4٪) یک واکنش جانبی کشنده (آمبولی ریه) را تجربه کرد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی در 3.3 درصد از بیمارانی شد که KIMMTRAK دریافت کردند. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم KIMMTRAK شد عبارت بودند از واکنش آنافیلاکتیک، ادم مغزی، سندرم آزادسازی سیتوکین، خستگی، سمیت کبدی، افت فشار خون و حالت تهوع (هر کدام 0.4٪). عوارض جانبی منجر به قطع دوز در 25٪ از بیمارانی که KIMMTRAK دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 2% از بیماران داشتند شامل خستگی (3.7%)، افزایش لیپاز (2.9%)، تب (2.4%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (2%) و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (2%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز در 5٪ از بیمارانی که KIMMTRAK دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥ 2٪ از بیماران داشت، سندرم آزادسازی سیتوکین (2.4٪) و بثورات (2٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥30%) در بیمارانی که KIMMTRAK دریافت کردند، نشانگان آزادسازی سیتوکین، بثورات پوستی، تب، خارش، خستگی، تهوع، لرز، درد شکم، ادم، افت فشار خون، خشکی پوست، سردرد و استفراغ بود. شایع ترین (≥50%) ناهنجاری های آزمایشگاهی در بیمارانی که KIMMTRAK دریافت کردند کاهش تعداد لنفوسیت ها، افزایش کراتینین، افزایش گلوکز، افزایش AST، افزایش ALT، کاهش هموگلوبین و کاهش فسفات بود. جدول 4 واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعه IMCgp100-202 را خلاصه می کند. جدول 4: واکنش های نامطلوب (≥20%) در بیماران مبتلا به ملانوم Uveal متاستاتیک که KIMMTRAK را در مطالعه IMCgp100-202 دریافت کردند a نشان دهنده شناسایی الگوریتمی موارد CRS بر اساس معیارهای درجه بندی ASTCT است (لی و همکاران 2019). b ترکیبی از چند عبارت مرتبط را نشان می دهد. واکنش های نامطلوب KIMMTRAK (N=245) انتخاب محقق (پمبرولیزوماب، یا ایپیلیموماب، یا داکاربازین) (N=111) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات سیستم ایمنی 8 سندرم آزادسازی سیتوکین S290. اختلالات بافت زیر جلدی راش b 83 18 28 0 خارش 69 4.5 23 0 خشکی پوست 31 0 3.6 0 هیپوپیگمانتاسیون پوست b 28 NA 5 NA اریتم 24 0 0.9 0 مو تغییرات رنگ b 20 NA 0 NA اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 76 3.7 7 0.9 خستگی b 64 6 42 0.9 لرز 48 0.4 3.6 0 ادم b 45 0 10 0 اختلالات گوارشی تهوع 49.49 درد شکمی 49.2 33 3.6 استفراغ 30 1.2 9 0 اسهال 25 1.2 20 2.7 اختلالات عروقی افت فشار خون 39 3.3 2.7 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 31 0.4 10 0.9 اسکلتی عضلانی و اختلالات بافت همبند آرترالژی 22 0.8 16 0 واکنش های جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 20 درصد از بیمارانی که KIMMTRAK دریافت کردند رخ می دهد شامل کمردرد، کاهش اشتها، یبوست، فشار خون بالا، تاکی کاردی یا تاکی کاردی سینوسی، تنگی نفس، پارستزی، سرگیجه، اسپاسم عضلانی، برافروختگی من آلوپسی، هیپرپیگمانتاسیون پوست، بیماری شبه آنفولانزا، درد دهان و حلق و تعریق شبانه. جدول 5 ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده مشاهده شده در مطالعه IMCgp100-202 را خلاصه می کند. جدول 5: ناهنجاری های انتخابی آزمایشگاهی (≥ 10٪) بدتر از سطح پایه در بیمارانی که KIMMTRAK در مقابل انتخاب محقق Alk Phos = آلکالین فسفاتاز دریافت کردند. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. ALT=آلانین آمینوترانسفراز a مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان از 242 تا 245 برای KIMMTRAK و 105 تا 109 برای IC بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان برای ارزیابی آزمایشگاهی متفاوت است. KIMMTRAK a (N=245) انتخاب محقق a (pembrolizumab، یا ipilimumab، یا dacarbazine) (N=111) نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (%) نمرات 1-4 (%) نمرات 3-4 (٪) هماتولوژی لنفوسیت 8296 کاهش لنفوسیت 8291 لنفوسیت. کاهش 51 0.8 20 0.9 تعداد پلاکت کاهش یافت 16 0 15 0.9 تعداد نوتروفیل کاهش یافت 14 2 8 1.8 شیمی کراتینین افزایش یافت 87 0.4 73 0 گلوکز افزایش یافت 66 3.3 39 4.6 AST افزایش 55 13 39 1.9 ALT افزایش 52 9 29 1.8 فسفات کاهش 51 11 20 2 آلبومین کاهش 47 2.1 14 0.9 کلسیم کاهش 45 1.6 15 1.9 لیپاز افزایش 37 150 منیزیم 38 150 فسفر افزایش یافت 34 2.9 36 1.8 سدیم کاهش یافت 30 2.9 15 0.9 پتاسیم افزایش یافت 29 1.6 15 0.9 بیلی روبین افزایش یافت 27 4.1 14 7 آمیلاز افزایش 23 4.1 18 1 گلوکز 6.04 کاهش یافت. پتاسیم کاهش یافت 17 0.8 8 0.9 کلسیم افزایش یافت 13 0 3.7 0

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مکانیسم اثر، KIMMTRAK ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد KIMMTRAK در زنان باردار وجود ندارد. هیچ مطالعه سمیت تولید مثلی و رشدی حیوانی با KIMMTRAK انجام نشده است. مولکول هایی با وزن مولکولی مشابه می توانند از جفت عبور کنند و در نتیجه جنین در معرض قرار گیرد. زنان را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود tebentafusp-tebn در شیر انسان، تأثیر بر روی کودک شیرده یا تأثیر آن بر تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که tebentafusp-tebn ممکن است در شیر انسان دفع شود و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود، به بیماران توصیه می شود که در طول درمان با KIMMTRAK و حداقل یک هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری KIMMTRAK ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع درمان KIMMTRAK بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز KIMMTRAK از پیشگیری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی KIMMTRAK در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 245 بیمار مبتلا به ملانوم یووئال متاستاتیک تحت درمان با KIMMTRAK در IMCgp100-202، 47 درصد 65 سال و بالاتر و 9 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران بالغ جوان مشاهده نشد.

بارداری

خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر، KIMMTRAK ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد KIMMTRAK در زنان باردار وجود ندارد. هیچ مطالعه سمیت تولید مثلی و رشدی حیوانی با KIMMTRAK انجام نشده است. مولکول هایی با وزن مولکولی مشابه می توانند از جفت عبور کنند و در نتیجه جنین در معرض قرار گیرد. زنان را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی KIMMTRAK در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

از 245 بیمار مبتلا به ملانوم Uveal متاستاتیک تحت درمان با KIMMTRAK در IMCgp100-202، 47٪ 65 سال و بالاتر و 9٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران بالغ جوان مشاهده نشد.

توضیحات

Tebentafusp-tebn یک گیرنده سلول T CD3 T با هدایت پپتید gp100 با HLA است. Tebentafusp-tebn دارای وزن مولکولی تقریبی 77 کیلو دالتون است. Tebentafusp-tebn با فناوری DNA نوترکیب در سلول های اشرشیاکلی تولید می شود. KIMMTRAK (tebentafusp-tebn) تزریقی در یک ویال تک دوز به عنوان محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف، بی رنگ یا کمی مایل به زرد برای تزریق داخل وریدی توسط انفوزیون عرضه می شود. هر ویال تک دوز حاوی tebentafusp-tebn (100 میکروگرم)، اسید سیتریک مونوهیدرات (0.95 میلی گرم)، دی سدیم هیدروژن فسفات (2.91 میلی گرم)، مانیتول (5 میلی گرم)، پلی سوربات 20 (0.1 میلی گرم) ترهالوز (25 میلی گرم)، و آب برای تزریق، با pH 5.6 است.

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم عمل Tebentafusp-tebn یک پپتید gp100-HLA-A*02:01 با هدایت گیرنده سلول T CD3 T است. بازوی TCR به پپتید gp100 ارائه شده توسط آنتی ژن لکوسیت انسانی-A*02:01 (HLA-A*02:01) روی سطح سلولی سلول های تومور ملانوم یووه متصل می شود. در شرایط آزمایشگاهی، tebentafusp-tebn به سلول‌های ملانوم یووئال مثبت HLA-A*02:01 متصل می‌شود و سلول‌های T پلی کلونال را فعال می‌کند تا سیتوکین‌های التهابی و پروتئین‌های سیتولیتیک را آزاد کند، که منجر به لیز مستقیم سلول‌های تومور ملانوم یووه می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک تعداد لنفوسیت ها روز بعد از 3 دوز اول کاهش یافت و به حالت اولیه قبل از دوزهای بعدی بازگشت. سطوح سرمی سیتوکین‌ها (IFN-γ، TNFα، IL-2، IL-6، IL-10 و IL-1RA) و کموکاین‌ها (CXCL9، CXCL10، CXCL11، فاکتور رشد سلول‌های کبدی، و مونوسیت‌های شیمی‌جذب پروتئین-1) در طول سه دوز اول تا 4 ساعت اول با 4 دوز pe KITRAK8 افزایش یافت. KIMMTRAK و سطوح قبل از دوزهای بعدی به حالت اولیه بازگشتند. در چرخه های درمانی بعدی، افزایش سیتوکین در بیماران کمتری با شدت کمتر در مقایسه با 3 دوز اول رخ داد. رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی KIMMTRAK به طور کامل مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز تک دوز، tebentafusp-tebn C max و AUC 0-7d به روشی تقریباً متناسب با دوز از 20 به 68 میکروگرم (0.3 تا 1 برابر دوز توصیه شده تایید شده) افزایش یافت. پس از تجویز دوز توصیه شده تایید شده در بیماران مبتلا به ملانوم یووئال متاستاتیک، میانگین هندسی حالت پایدار (% CV) C max tebentafusp-tebn 13 نانوگرم در میلی لیتر (34.6%) و AUC 0-7d 4.6 ng.day/mL (23%) بدون تجمع است. توزیع Tebentafusp-tebn میانگین هندسی (% CV) حجم توزیع حالت پایدار 7.56 L (24%) است. حذف میانگین هندسی کلیرانس tebentafusp-tebn 16.4 L/d (CV: 24.5%) و متوسط نیمه عمر نهایی 7.5 ساعت (محدوده: 6.8-7.5 ساعت) است. متابولیسم Tebentafusp-tebn انتظار می رود که به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه کاتابولیز شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک tebentafusp-tebn بر اساس وزن (43 تا 163 کیلوگرم)، جنسیت (48٪ زن)، سن (23 تا 91 سال) یا نارسایی خفیف تا متوسط کلیوی بر اساس کلیرانس کراتینین (CLcr) برآورد شده با فرمول C-Min/mG0 (CL8r93) شناسایی نشد. نارسایی کبدی که با بیلی روبین تام (TB) و آسپارتات اندازه گیری می شود آمینوترانسفراز (AST) (TB ≤ حد بالای طبیعی (ULN) و AST > ULN یا TB > 1 تا 1.5x ULN و هر AST). Tebentafusp-tebn در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CL cr < 30 میلی لیتر در دقیقه) یا در بیماران با نارسایی کبدی متوسط (TB > 1.5 تا 3x ULN، هر AST) تا شدید (TB > 3 تا 10x ULN، هر AST) بررسی نشده است. تداخل دارویی افزایش برخی سایتوکین های پیش التهابی ممکن است فعالیت آنزیم CYP450 را سرکوب کند.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی های ضد دارو در سایر محصولات یا مطالعات، از جمله مطالعات KIMMTRAK می شود. در مطالعات IMCgp100-102 و IMCgp100-202، 36% (47/131) و 28% (67/240) از بیمارانی که تحت درمان با tebentafusp-tebn در رژیم دوز توصیه شده برای حداکثر 29 سیکل و 45 سیکل، آنتی‌بنتافواسپت-Anti-AD-AD بودند. در بین بیمارانی که ADA ایجاد کردند، آنتی بادی های خنثی کننده (NAb) علیه tebentafusp-tebn به ترتیب در 57 درصد (47/27) و 63 درصد (67/42) در مطالعات IMCgp100-102 و IMCgp100-202 شناسایی شد. میانگین زمان شروع تا تشکیل ADA 8 و 12 هفته و 15 و 16 هفته برای تشکیل NAb پس از درمان tebentafusp-tebn در مطالعات IMCgp100-102 و IMCgp100-202 بود. قرار گرفتن در معرض Tebentafusp-tebn در حضور ADAs و NAbs کمتر بود. در مطالعات IMCgp100-102 و IMCgp100-202، بیماران تحت درمان با tebentafusp-tebn که ADAs ایجاد کردند، غلظت tebentafusp-tebn (C max) را داشتند که 50٪ تا 99٪ کمتر از بیمارانی بود که ADAs ایجاد نکردند. ترخیص کالا از گمرک Tebentafusp-tebn در بیماران با ADA با تیتر بالا (تیتر > 8192) بالاتر بود، که منجر به قرار گرفتن در معرض کمتر (AUC 0-7 روز) تا 97٪ در مقایسه با بیمارانی که ADA نداشتند، و نیمه عمر نهایی به 10-14 دقیقه کاهش یافت. توسعه Nabs با تیتر بالا (تیترهای >100 در مطالعه IMCgp100-102 یا >640 در مطالعه IMCgp100-202) منجر به کاهش Cmax tebentafusp-tebn به میزان 85٪ تا 99٪ در مقایسه با بیمارانی شد که NAbs ایجاد نکردند، و غلظت tebentafusp-tebn در 3.5% غیرقابل تبدیل به tebentafusp-tebn شد. (30/69) از بیمارانی که NAbs را در هر دو مطالعه ایجاد کردند. اثر ADA و NAb بر فارماکودینامیک، ایمنی یا اثربخشی tebentafusp-tebn به طور کامل مشخص نشده است.

مکانیسم اثر

Tebentafusp-tebn یک پپتید gp100-HLA-A*02:01 با هدایت گیرنده سلول T CD3 T است. بازوی TCR به پپتید gp100 ارائه شده توسط آنتی ژن لکوسیت انسانی-A*02:01 (HLA-A*02:01) روی سطح سلولی سلول های تومور ملانوم یووه متصل می شود. در شرایط آزمایشگاهی، tebentafusp-tebn به سلول‌های ملانوم یووئال مثبت HLA-A*02:01 متصل می‌شود و سلول‌های T پلی کلونال را فعال می‌کند تا سیتوکین‌های التهابی و پروتئین‌های سیتولیتیک را آزاد کند، که منجر به لیز مستقیم سلول‌های تومور ملانوم یووه می‌شود.

فارماکودینامیک

تعداد لنفوسیت ها روز بعد از 3 دوز اول کاهش یافت و به قبل از دوزهای بعدی بازگشت. سطوح سرمی سیتوکین‌ها (IFN-γ، TNFα، IL-2، IL-6، IL-10 و IL-1RA) و کموکاین‌ها (CXCL9، CXCL10، CXCL11، فاکتور رشد سلول‌های کبدی، و مونوسیت‌های شیمی‌جذب پروتئین-1) در طول سه دوز اول تا 4 ساعت اول با 4 دوز pe KITRAK8 افزایش یافت. KIMMTRAK و سطوح قبل از دوزهای بعدی به حالت اولیه بازگشتند. در چرخه های درمانی بعدی، افزایش سیتوکین در بیماران کمتری با شدت کمتر در مقایسه با 3 دوز اول رخ داد. رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی KIMMTRAK به طور کامل مشخص نشده است.

فارماکوکینتیک

پس از تجویز تک دوز، tebentafusp-tebn C max و AUC 0-7d به روشی تقریباً متناسب با دوز از 20 به 68 میکروگرم (0.3 تا 1 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) افزایش یافت. پس از تجویز دوز توصیه شده تایید شده در بیماران مبتلا به ملانوم یووئال متاستاتیک، میانگین هندسی حالت پایدار (% CV) C max tebentafusp-tebn 13 نانوگرم در میلی لیتر (34.6%) و AUC 0-7d 4.6 ng.day/mL (23%) بدون تجمع است. توزیع Tebentafusp-tebn میانگین هندسی (% CV) حجم توزیع حالت پایدار 7.56 L (24%) است. حذف میانگین هندسی کلیرانس tebentafusp-tebn 16.4 L/d (CV: 24.5%) و متوسط نیمه عمر نهایی 7.5 ساعت (محدوده: 6.8-7.5 ساعت) است. متابولیسم Tebentafusp-tebn انتظار می رود که به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه کاتابولیز شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک tebentafusp-tebn بر اساس وزن (43 تا 163 کیلوگرم)، جنسیت (48٪ زن)، سن (23 تا 91 سال) یا نارسایی خفیف تا متوسط کلیوی بر اساس کلیرانس کراتینین (CLcr) برآورد شده با فرمول C-Min/mG0 (CL8r93) شناسایی نشد. نارسایی کبدی که با بیلی روبین تام (TB) و آسپارتات اندازه گیری می شود آمینوترانسفراز (AST) (TB ≤ حد بالای طبیعی (ULN) و AST > ULN یا TB > 1 تا 1.5x ULN و هر AST). Tebentafusp-tebn در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CL cr < 30 میلی لیتر در دقیقه) یا در بیماران با نارسایی کبدی متوسط (TB > 1.5 تا 3x ULN، هر AST) تا شدید (TB > 3 تا 10x ULN، هر AST) بررسی نشده است. تداخل دارویی افزایش برخی سایتوکین های پیش التهابی ممکن است فعالیت آنزیم CYP450 را سرکوب کند.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه سرطان زایی یا سمیت ژنی با tebentafusp-tebn انجام نشده است. هیچ مطالعه ای برای ارزیابی اثرات tebentafusp-tebn بر باروری انجام نشده است.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) بیماران را از خطر CRS مطلع کنید و فوراً برای علائم و نشانه های مرتبط با CRS (مانند تب، افت فشار خون، هیپوکسی، لرز، تهوع، استفراغ، خستگی، یا سردرد) تماس بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5). واکنش‌های پوستی به بیماران اطلاع دهید که راش‌ها و واکنش‌های پوستی در بیمارانی که KIMMTRAK دریافت کرده‌اند، رخ داده است. به بیماران توصیه کنید برای علائم و نشانه‌های واکنش‌های پوستی پیشرونده یا غیرقابل تحمل با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. افزایش آنزیم های کبدی به بیماران اطلاع دهید که افزایش آنزیم های کبدی در بیمارانی که KIMMTRAK دریافت کرده اند رخ داده است. به بیماران توصیه کنید برای علائم و نشانه های سمیت کبدی (مانند درد شکم سمت راست، یرقان، اسکلرال اسکلرال) با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان توصیه کنید در صورت باردار شدن یا باردار شدن به پزشک خود اطلاع دهند. زنان را از خطر جنین آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در حین استفاده از KIMMTRAK و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و (8.3) مراجعه کنید. شیردهی به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با KIMMTRAK و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تولید شده توسط: Immunocore Limited 92 Park Drive, Milton Park Abingdon, Oxfordshire United Kingdom, OX144RY شماره مجوز: 2239 در: Simtra Deutschland GmbH Kantstraβe 2 33790 Halle/Westfalen Germany برای: Immunocore Commercial LLC 100 Matsonnor1 Corporate, USPA 1 Centre 0