تدیزولید فسفات

قرص SIVEXTRO را برای کودکان با وزن کمتر از 35 کیلوگرم تجویز نکنید. (2.1) بیماران بزرگسال دوز داخل وریدی و خوراکی: 200 میلی گرم یک بار در روز به صورت خوراکی یا انفوزیون داخل وریدی (IV) طی 1 ساعت به مدت 6 روز همانطور که در جدول 1 در اطلاعات کامل تجویز مشخص شده است. (2.2) دوز داخل وریدی بیماران اطفال (حداقل سن حاملگی 26 هفته و وزن حداقل 1 کیلوگرم): دوز بر اساس وزن به عنوان انفوزیون داخل وریدی همانطور که در جدول 2 در اطلاعات کامل تجویز مشخص شده است. ( 2.3 ) دوز خوراکی بیماران اطفال (با وزن بیشتر یا مساوی 35 کیلوگرم): دوز بر اساس وزن به عنوان یک قرص خوراکی که یک بار در روز تجویز می شود همانطور که در جدول 3 در اطلاعات کامل تجویز مشخص شده است. (2.3)

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم برای بیماران اطفال با وزن کمتر از 35 کیلوگرم قرص SIVEXTRO را برای بیماران اطفال با وزن کمتر از 35 کیلوگرم تجویز نکنید [به دوز و نحوه تجویز 2.3 مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال دوز توصیه شده SIVEXTRO 200 میلی گرم است که یک بار در روز به مدت شش (6) روز به صورت قرص خوراکی (با یا بدون غذا) یا به صورت انفوزیون داخل وریدی (IV) در بیماران بالغ تجویز می شود. دوز توصیه شده و تجویز SIVEXTRO در بیماران بزرگسال در جدول 1 توضیح داده شده است. جدول 1: دوز توصیه شده SIVEXTRO برای بیماران بزرگسال مسیر عفونت دوز فرکانس انفوزیون مدت زمان درمان عفونت های باکتریایی حاد پوست و ساختار پوست (ABSSSI) 200 میلی گرم داخل وریدی یک بار در روز 1 ساعت و 6 روز خوراکی 200 میلی گرم یک بار در روز قابل استفاده نیست در صورت تغییر دوز SRO یا تنظیم IVT ضروری نیست.

2.3 دوز توصیه شده برای بیماران اطفال دوز توصیه شده SIVEXTRO برای تزریق برای بیماران اطفال: دوز داخل وریدی دوز توصیه شده وریدی SIVEXTRO برای تزریق برای بیماران اطفال (حداقل 26 هفته سن حاملگی و وزن حداقل 1 کیلوگرم T ارائه شده است). جدول 2: دوز توصیه شده وریدی SIVEXTRO برای تزریق برای بیماران اطفال باند وزنی (کیلوگرم) دوز فرکانس انفوزیون مدت زمان درمان بیماران کودکان با وزن کمتر از 2 کیلوگرم 1 تا کمتر از 2 دوز توصیه شده برای 1 کیلوگرم تا کمتر از 2 کیلوگرم بر اساس وزن واقعی بدن است. 3 mg/kg دو بار در روز 1 ساعت 6 روز بیماران اطفال با وزن حداقل 2 کیلوگرم 2 تا کمتر از 3 6 میلی گرم دو بار در روز 1 ساعت 6 روز 3 تا کمتر از 6 12 میلی گرم 6 تا کمتر از 10 20 میلی گرم 10 تا کمتر از 14 30 میلی گرم 14 تا کمتر از 20 میلی گرم دیا 14 تا کمتر از 220 میلی گرم بیماران با وزن حداقل 35 کیلوگرم بیشتر یا مساوی 200 mg 35 یک بار در روز 1 ساعت و 6 روز دوز توصیه شده قرص SIVEXTRO برای بیماران اطفال: دوز خوراکی دوز خوراکی توصیه شده قرص SIVEXTRO برای بیماران اطفال در جدول 3 ارائه شده است. قرص SIVEXTRO را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. قرص SIVEXTRO را برای کودکان با وزن کمتر از 35 کیلوگرم تجویز نکنید. جدول 3: دوز توصیه شده قرص خوراکی SIVEXTRO برای بیماران اطفال وزن باند (kg) دوز فرکانس طول مدت درمان بیشتر از 200 میلی گرم 35 میلی گرم یک بار در روز 6 روز هیچ تنظیم دوز در هنگام تغییر از SIVEXTRO وریدی به خوراکی لازم نیست.

2.4 توصیه های مربوط به دوزهای فراموش شده برای دوز خوراکی روزانه قرص SIVEXTRO اگر بیماران یک دوز را فراموش کردند، دوز را در اسرع وقت تا 8 ساعت قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی خود تجویز کنید. اگر کمتر از 8 ساعت تا دوز بعدی باقی مانده است، به بیماران دستور دهید تا دوز بعدی برنامه ریزی شده صبر کنند.

2.5 تهیه و تجویز محلول داخل وریدی SIVEXTRO به صورت پودر لیوفیلیزه استریل برای تزریق در ویال های 200 میلی گرمی تک دوز عرضه می شود. هر ویال 200 میلی گرمی باید با آب استریل برای تزریق ساخته شود و متعاقباً با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP رقیق شود. ویال های SIVEXTRO حاوی مواد نگهدارنده ضد میکروبی نیستند و فقط برای یک دوز در نظر گرفته شده اند. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. آماده سازی SIVEXTRO برای تزریق محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر ذرات و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شود. محتویات ویال باید با استفاده از روش آسپتیک به شرح زیر بازسازی شود: توجه: برای به حداقل رساندن کف، از هم زدن یا تکان دادن شدید ویال در طول یا بعد از بازسازی خودداری کنید. برای بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 35 کیلوگرم: ویال SIVEXTRO را با 4 میلی لیتر آب استریل برای تزریق مجدداً آماده کنید تا غلظت 50 میلی گرم در میلی لیتر در هر ویال ارائه شود. محتویات را به آرامی بچرخانید و بگذارید ویال بماند تا کیک کاملاً حل شود و هر کفی پخش شود. ویال را بررسی کنید تا مطمئن شوید محلول حاوی ذرات معلق نیست و هیچ کیک یا پودری به طرفین ویال چسبیده نیست. در صورت لزوم، ویال را برعکس کنید تا پودر باقیمانده حل شود و به آرامی بچرخانید تا کف کند. محلول بازسازی شده شفاف و بی رنگ تا زرد کم رنگ است. کل زمان از بازسازی تا پایان مصرف نباید از 24 ساعت در دمای اتاق یا در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تجاوز کند. ویال عمودی را کج کنید و یک سرنگ را با سوزن با اندازه مناسب در گوشه پایینی ویال قرار دهید و 4 میلی لیتر از محلول آماده شده را برای دوز 200 میلی گرمی خارج کنید. در حین استخراج ویال را برعکس نکنید. محلول بازسازی شده باید بیشتر در 250 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP رقیق شود. به آرامی حجم مورد نیاز محلول بازسازی شده را همانطور که در مرحله 2 تعیین شده است در یک کیسه 250 میلی لیتری از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP تزریق کنید. کیسه را به آرامی برگردانید تا مخلوط شود. کیسه را تکان ندهید زیرا ممکن است باعث ایجاد کف شود. برای بیماران اطفال با وزن کمتر از 35 کیلوگرم: ویال SIVEXTRO را با 4 میلی لیتر آب تزریقی استریل مجدداً بسازید تا غلظت 50 میلی گرم در میلی لیتر در هر ویال ایجاد شود. محتویات را به آرامی بچرخانید و بگذارید ویال بماند تا کیک کاملاً حل شود و هر کفی پخش شود. ویال را بررسی کنید تا مطمئن شوید محلول حاوی ذرات معلق نیست و هیچ کیک یا پودری به طرفین ویال چسبیده نیست. در صورت لزوم، ویال را برعکس کنید تا پودر باقیمانده حل شود و به آرامی بچرخانید تا کف کند. محلول بازسازی شده شفاف و بی رنگ تا زرد کم رنگ است. کل زمان از بازسازی تا پایان مصرف نباید از 24 ساعت در دمای اتاق یا در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تجاوز کند. یک محلول ذخیره (100 میلی‌لیتر 8/0 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر تدیزولید فسفات) تهیه کنید: ویال عمودی را کج کرده و سرنگی را با سوزن با اندازه مناسب در گوشه پایینی ویال قرار دهید و 1.6 میلی‌لیتر از محلول آماده شده را بردارید و آن را به کیسه تزریقی حاوی 98.4 میلی‌لیتر سدیم 5 درصد، کلر 0، 98 درصد اضافه کنید. تزریق دکستروز، USP. در حین استخراج ویال را برعکس نکنید. حجم مورد نیاز محلول ذخیره را برای انفوزیون آماده کنید: برای تبدیل دوز بر حسب میلی گرم به حجم مناسب محلول ذخیره شده به جدول 4 مراجعه کنید. این حجم از محلول موجود را به یک کیسه انفوزیون با اندازه مناسب یا سرنگ تزریق کنید. ممکن است لازم باشد یک سرنگ با اندازه مناسب برای حجم های کوچکتر به نزدیکترین علامت فارغ التحصیلی گرد شود. کل زمان از بازسازی تا پایان مصرف نباید از 24 ساعت در دمای اتاق یا در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تجاوز کند. جدول 4: تهیه SIVEXTRO برای تزریق برای بیماران اطفال با وزن 1 کیلوگرم تا کمتر از 35 کیلوگرم از محلول ذخیره 100 میلی لیتری 0.8 میلی گرم در میلی لیتر تدیزولید فسفات وزن بدن (کیلوگرم) مقدار SIVEXTRO در هر دوز (داده شده دو بار در روز). کیسه انفوزیون یا سرنگ تزریقی کودکان با وزن کمتر از 2 کیلوگرم 1 تا کمتر از 2 3 mg/kg حجم (mL) = وزن (kg) x 3.75 ml/kg بیماران اطفال با وزن حداقل 2 کیلوگرم 2 تا کمتر از 3 6 میلی گرم 7.5 میلی لیتر 3 تا کمتر از 6 12 میلی گرم 15 میلی لیتر 6 تا کمتر از 10 20 میلی گرم 25 میلی گرم 25 میلی لیتر 14 تا 10 میلی لیتر کمتر از 20 40 میلی گرم 50 میلی لیتر 20 تا کمتر از 35 60 میلی گرم 75 میلی لیتر تجویز SIVEXTRO برای تزریق SIVEXTRO برای تزریق فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود. هنگام مصرف سیوکسترو تزریقی را با سایر داروها مخلوط نکنید. این دارو برای تجویز داخل شریانی، عضلانی، داخل نخاعی، داخل صفاقی یا زیر جلدی در نظر گرفته نشده است. کیسه داخل وریدی حاوی محلول داخل وریدی بازسازی شده و رقیق شده باید قبل از تجویز به صورت بصری از نظر وجود ذرات بازرسی شود. در صورت مشاهده ذرات قابل مشاهده، دور بیندازید. محلول به دست آمده شفاف و بی رنگ تا زرد کم رنگ است. پس از بازسازی و رقیق‌سازی، SIVEXTRO برای تزریق باید از طریق انفوزیون داخل وریدی در مجموع 1 ساعت تجویز شود. کل زمان از بازسازی تا پایان مصرف SIVEXTRO برای تزریق نباید از 24 ساعت در دمای اتاق یا در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تجاوز کند. قسمت استفاده نشده را دور بریزید.

2.6 محلول های داخل وریدی سازگار SIVEXTRO با تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، USP و 5٪ تزریق دکستروز، USP سازگار است. اطلاعات محدودی در مورد سازگاری SIVEXTRO برای تزریق با سایر مواد داخل وریدی، افزودنی ها یا سایر داروها در دسترس است و نباید آنها را به ویال های تک دوز SIVEXTRO اضافه کرد یا به طور همزمان انفوزیون کرد. اگر از همان خط داخل وریدی برای انفوزیون متوالی چندین داروی مختلف استفاده شود، خط باید قبل و بعد از انفوزیون SIVEXTRO با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP شسته شود.

2.7 ناسازگاری‌ها SIVEXTRO برای تزریق با هر محلول حاوی کاتیون‌های دو ظرفیتی (مانند Ca2+، Mg2+)، از جمله Lactated Ringer's Injection و Hartmann's Solution ناسازگار است.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سندرم سروتونین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] شایع‌ترین عوارض جانبی (≥2%) در بیماران بزرگسال عبارتند از تهوع، سردرد، اسهال، واکنش‌های ناشی از تزریق، و یا تهوع سرگیجه (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 2%) در بیماران اطفال (12 سال تا کمتر از 18 سال) فلبیت و افزایش ترانس آمینازهای کبدی است. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 2%) در بیماران اطفال (کمتر از 12 سال)، عوارض جانبی ناشی از تزریق یا تزریق و استفراغ است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران بزرگسال واکنش های جانبی برای 1425 بیمار بزرگسال تحت درمان با SIVEXTRO در دو کارآزمایی بالینی فاز 2 و 4 فاز 3 (سه کارآزمایی فاز 3 برای 6 روز درمان و یک کارآزمایی فاز 3 برای 7-21 روز درمان) مورد ارزیابی قرار گرفت. میانگین سنی بیماران بزرگسال تحت درمان با SIVEXTRO در کارآزمایی‌های فاز 2 و فاز 3، 44 سال بود که بین 17 تا 94 سال متغیر بود. اکثر بیماران بزرگسال تحت درمان با SIVEXTRO مرد (66٪) و سفید (67٪) بودند. عوارض جانبی جدی و واکنش های جانبی منجر به قطع مصرف در بزرگسالان واکنش های جانبی جدی در 37/1425 (2.6٪) از بیماران بزرگسال تحت درمان با SIVEXTRO و در 25/1000 (2.5٪) از بیماران بزرگسال تحت درمان با مقایسه کننده رخ داده است. SIVEXTRO به دلیل یک واکنش جانبی در 14/1425 (1٪) از بیماران بزرگسال و مقایسه کننده به دلیل یک واکنش جانبی در 13/1000 (1.3٪) از بیماران بزرگسال قطع شد. شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان شایع ترین عوارض جانبی در بیماران بزرگسال تحت درمان با SIVEXTRO تهوع (7.1%)، سردرد (4.5%)، اسهال (3.6%)، استفراغ (2.7%) و سرگیجه (1.6%) بود. میانگین زمان شروع عوارض جانبی 5 روز برای SIVEXTRO و لینزولید بود که 12٪ در روز دوم درمان در هر دو گروه درمان رخ داد. جدول 5 عوارض جانبی منتخبی را که در حداقل 2 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با SIVEXTRO در کارآزمایی های بالینی رخ داده اند، فهرست می کند. جدول 5: عوارض جانبی منتخب که در ≥2٪ از بیماران بزرگسال دریافت کننده SIVEXTRO در کارآزمایی های بالینی تلفیقی ABSSSI فاز 3 واکنش های نامطلوب تلفیقی فاز 3 ABSSSI کارآزمایی های بالینی SIVEXTRO (200 میلی گرم خوراکی/داخل وریدی) SIVEXTRO (200 میلی گرم خوراکی/داخل وریدی) (60 میلی گرم در روز به مدت 16 روز) خوراکی/درون وریدی دو بار در روز به مدت 10 روز) (N=1000) اختلالات گوارشی تهوع 7% 10% اسهال 4% 5% استفراغ 3% 5% عصبی اختلال سیستم سردرد 5% 5% سرگیجه 2% 2% عوارض جانبی مربوط به انفوزیون یا تزریق شامل واکنش‌های جانبی در کلاس‌های بدن یا اندام‌های زیر است: اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق، عفونت‌ها و آلودگی‌ها، آسیب، مسمومیت و عوارض پروسیجری، و اختلالات عروقی، از جمله فلبیت، درد در محل تزریق یا تزریق، تورم محل تزریق یا تزریق، واکنش محل تزریق، اریتم محل تزریق، اریتم و واکنش تزریق در محل تزریق. 4% 2% عوارض جانبی انتخاب شده زیر در بیماران بالغ تحت درمان با SIVEXTRO با نرخ کمتر از 2% در این کارآزمایی‌های بالینی گزارش شد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی قلبی عروقی: تپش قلب، تاکی کاردی اختلالات چشمی: آستنوپی، تاری دید، اختلالات بینایی، اختلالات سیستم ایمنی، اختلالات بینایی، اختلالات سیستم ایمنی، اختلالات چشمی. و آلودگی ها: کلستریدیوئید دیفیسیل کولیت، کاندیدیازیس دهان، عفونت قارچی ولوواژینال بررسی ها: افزایش ترانس آمینازهای کبدی (ALT افزایش، AST افزایش)، گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT) افزایش، تعداد گلبول های سفید کاهش یافته اختلالات سیستم عصبی: هیپوستزی، پارستزی پارستزیا، بی خوابی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: خارش، کهیر، درماتیت اختلالات عروقی: گرگرفتگی، فشار خون بالا پارامترهای آزمایشگاهی ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژی که به طور بالقوه از نظر بالینی در کارآزمایی های بالینی تلفیقی ABSSSI فاز 3 مشخص شد در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6: بالقوه بالینی قابل توجه کمترین مقادیر آزمایشگاهی در فاز 3 ترکیبی کارآزمایی‌های بالینی ABSSSI در بزرگسالان. SIVEXTRO (200 میلی گرم خوراکی / داخل وریدی یک بار روزانه به مدت 6 روز) (N) تعداد افراد با حداقل یک نتیجه آزمایش پس از شروع آزمایش که در عرض دو روز پس از آخرین دوز داروی فعال Linezolid (600 میلی گرم خوراکی/داخلی دو بار در روز به مدت 10 روز) (N) M = مرد هستند. F = هموگلوبین ماده (<10.1 گرم در دسی لیتر [M]) (<9 گرم در دسی لیتر [F]) (994) 3.4٪ (957) 3.4٪ تعداد پلاکت (<112 × 10 3 / میلی متر 3) (989) 2.1٪ (950) 3.8٪ × 3.8 درصد Absol /mm 3) (980) 0.4٪ (941) 0.6٪ مطالعات فاز 1 سرکوب میلوسکوپی که در بزرگسالان سالمی که به مدت 21 روز در معرض SIVEXTRO قرار گرفتند، اثر احتمالی دوز و مدت زمان بر پارامترهای خونی بیش از 6 روز درمان را نشان داد. در کارآزمایی های فاز 3، تغییرات بالینی قابل توجه در این پارامترها به طور کلی برای هر دو گروه درمانی مشابه بود (جدول 6 را ببینید). در تجربه پس از بازاریابی، ترومبوسیتوپنی در بیماران تحت درمان با SIVEXTRO گزارش شده است. در یک گزارش پس از بازاریابی، بیمارانی که ترومبوسیتوپنی را تجربه کردند با تدیزولید به مدت متوسط ​​26.5 روز تحت درمان قرار گرفتند. مدت درمان بیش از 6 روز تایید نشده است. نوروپاتی محیطی و بینایی نوروپاتی محیطی و بینایی در بیمارانی که با یکی دیگر از اعضای کلاس اگزازولیدینون به مدت بیش از 28 روز درمان شده اند توصیف شده است. در کارآزمایی‌های فاز 3 در بزرگسالان، واکنش‌های جانبی گزارش‌شده برای نوروپاتی محیطی و اختلالات عصب بینایی بین هر دو گروه درمانی مشابه بود (نوروپاتی محیطی 1.2% در مقابل 0.7% برای تدیزولید فسفات و لینزولید، اختلالات عصب بینایی به ترتیب 0.3% در مقابل 0). تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران اطفال SIVEXTRO در 166 بیمار کودک مبتلا به ABSSSI در دو کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با فعال، از جمله یک کارآزمایی بالینی در بیماران 12 ساله تا کمتر از 18 سال و یک مورد در بیماران 4 ماهه تا کمتر از 12 سال مورد ارزیابی قرار گرفت (کارآزمایی کودکان به ترتیب 1 و 2). علاوه بر این، SIVEXTRO در 47 بیمار اطفال کمتر از 2 سال با عفونت باکتریایی گرم مثبت مشکوک یا تایید شده در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز مورد ارزیابی قرار گرفت (کارآزمایی کودکان 3). کارآزمایی اطفال 1 عوارض جانبی کارآزمایی اطفال 1 یک کارآزمایی بالینی تصادفی، کنترل شده فعال و یک سو کور بود که بیماران کودکان 12 تا کمتر از 18 سال مبتلا به ABSSSI را ثبت نام کرد. در مجموع 91 بیمار کودک با IV و/یا خوراکی SIVEXTRO 200 میلی گرم به مدت 6 روز و 29 بیمار با یک عامل مقایسه کننده به مدت 10 روز تحت درمان قرار گرفتند. اکثر بیماران اطفال تحت درمان با SIVEXTRO مرد (64%) و سفیدپوست (88%) بودند. عوارض جانبی جدی در 1/91 (1%) از بیماران اطفال تحت درمان با SIVEXTRO و در هیچ یک از 29 بیمار تحت درمان با مقایسه کننده رخ نداد. عوارض جانبی منجر به قطع در 1 (1%) بیمار کودک در بازوی SIVEXTRO و در هیچ یک در بازوی مقایسه کننده رخ نداد. شایع ترین عوارض جانبی که در افرادی که SIVEXTRO در کارآزمایی اطفال 1 دریافت کردند، رخ داد فلبیت (3%)، افزایش ترانس آمینازهای کبدی (آلانین آمینوترانسفراز، آسپارتات آمینوترانسفراز) (3%)، کم خونی (1%) و استفراغ (1%). پارامترهای آزمایشگاهی جدول 7: بالقوه بالینی قابل توجه کمترین مقادیر آزمایشگاهی در کارآزمایی بالینی ABSSSI در بیماران اطفال (12 تا کمتر از 18 سال) سنجش آزمایشگاهی مقادیر بالقوه بالینی قابل توجه <75٪ (<50٪ برای تعداد مطلق نوتروفیل) از حد پایین تر از حد نرمال (LLN) پس از اندازه گیری های آزمایشگاهی پس از آخرین روز، ارزش های بالینی مهم داروی فعال SIVEXTRO (200 میلی گرم خوراکی/داخل وریدی یک بار در روز به مدت 6 روز) (N) تعداد افراد دارای حداقل یک نتیجه آزمایش پس از شروع مطالعه که در عرض دو روز پس از آخرین دوز داروی فعال مقایسه شده اند. F = هموگلوبین ماده (<10.1 گرم در دسی لیتر [M]) (<9 گرم در دسی لیتر [F]) (85) 2.4٪ (26) 0.0٪ تعداد پلاکت (<112 × 103 / میلی متر 3) (82) 1.2٪ (26) 0.0٪ 8 میلی متر × 1 <0utrop مطلق ) (85) 0.0٪ (26) 0.0٪ کارآزمایی کودکان 2 کارآزمایی کودکان 2 یک کارآزمایی بالینی تصادفی، کنترل شده فعال و یک سو کور بود که بیماران کودکان 4 ماهه تا کمتر از 12 سال مبتلا به ABSSSI را وارد مطالعه کرد. در مجموع 75 بیمار با SIVEXTRO IV و/یا خوراکی به مدت 6 تا 10 روز و 25 بیمار با یک عامل مقایسه کننده به مدت 10 تا 14 روز تحت درمان قرار گرفتند. فرمول سوسپانسیون خوراکی (در حال حاضر یک فرمول تایید شده نیست) در کارآزمایی بالینی برای کسانی که درمان خوراکی دریافت می کنند استفاده شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. اکثر بیماران تحت درمان با SIVEXTRO مرد (53%) و سفیدپوست (77%)، با میانگین سنی 7 سال و محدوده 0.3 تا 11 سال بودند. شایع‌ترین عوارض جانبی که در بیش از 2% از بیماران دریافت کننده SIVEXTRO در کارآزمایی اطفال 2 رخ داد، عوارض جانبی مربوط به انفوزیون یا تزریق بود (از جمله درد محل کاتتر، انسداد کاتتر، خارج شدن از محل تزریق، فلبیت). 5 درصد و استفراغ (4 درصد). ناهنجاری های بالقوه بالینی مهم آزمایشگاهی در کارآزمایی اطفال 2 شامل یک بیمار تحت درمان با SIVEXTRO بود که دچار ترومبوسیتوپنی با تعداد پلاکت کمتر از 100 × 103 /mm 3 شد. کارآزمایی کودکان 3. سنین 28 روزه تا کمتر از 2 سال (N=14)، نوزادان ترم از بدو تولد تا کمتر از 28 روز (N=16)، و نوزادان نارس (سن حاملگی ≥ 26 هفته) از تولد تا کمتر از 28 روز (N=17). در این کارآزمایی تک دستی، 39 بیمار کمتر از 2 سال با عفونت باکتریایی گرم مثبت مشکوک یا تایید شده یک دوز IV یا خوراکی SIVEXTRO و 8 بیمار کمتر از 28 روز با عفونت باکتریایی گرم مثبت مشکوک یا تایید شده دوزهای متعدد SIVEXTRO IV را به مدت 3 روز دریافت کردند. اکثر بیماران مرد (62%) و سفیدپوست (55%)، با میانگین سنی 16 روز (محدوده 1 روز تا 608 روز) بودند. مشخصات ایمنی مشاهده شده در این جمعیت اطفال مشابه با نمونه مشاهده شده در کارآزمایی های کودکان 1 و 2 بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید SIVEXTRO شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی اختلالات سیستم عصبی: سندرم سروتونین

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، SIVEXTRO ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، SIVEXTRO ممکن است در هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود. داده های موجود در مورد استفاده از SIVEXTRO در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو کافی نیست. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. سمیت رشد جنین در موش ها و موش های تحت درمان با SIVEXTRO مشاهده شد. در مطالعات جنینی و جنینی در موش‌ها و موش‌ها، تدیزولید فسفات برای ایجاد سمیت رشد جنینی در موش و سمیت مادر و سمیت رشد جنین در موش‌ها نشان داده شد. تدیزولید فسفات تجویز خوراکی در طول اندام زایی به حیوانات باردار با کاهش وزن جنین و افزایش بروز ناهنجاری های غضروف دنده ای در غیاب سمیت مادری در موش همراه بود. و سمیت مادری، کاهش وزن جنین، و افزایش تغییرات اسکلتی در موش‌ها در مواجهه با پلاسما به ترتیب تقریباً 4 و 6 برابر، قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 200 میلی‌گرم در روز. در موش‌های ماده که تدیزولید فسفات را در طول اندام‌زایی از طریق شیردهی تجویز کردند، هیچ مدرکی دال بر سمیت جنینی، تأخیر در رشد، یا اختلال در تولید مثل در فرزندان در مواجهه با پلاسما تقریباً معادل مواجهه با پلاسمای انسان در MRHD وجود نداشت. (به داده ها مراجعه کنید) خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، تدیزولید فسفات به صورت خوراکی در موش های باردار در دوزهای 1، 5 و 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی (روز حاملگی [GD] 6 تا GD15) با اثرات رشد جنینی همراه بود که در غیاب افزایش وزن جنینی و مسمومیت جنینی از جمله افزایش مسمومیت جنینی رخ می داد. ناهنجاری در اوج دوز (تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسان در MRHD بر اساس مقایسه AUC پلاسما). تدیزولید فسفات به صورت خوراکی در دوزهای 2.5، 5 و 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار در طول اندام زایی (GD6 تا GD17) با سمیت مادر (کاهش وزن بدن مادر)، کاهش وزن جنین، و افزایش تغییرات اسکلتی از جمله کاهش استخوان بندی استخوانی، استخوانی و استخوانی شدن زیاد همراه بود. mg/kg/day 15 (تقریباً 6 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسمای انسان در MRHD بر اساس مقایسه AUC پلاسما). دوزهایی که با سمیت جنینی در موش‌ها و سمیت مادر و جنین در موش‌ها مرتبط نبودند به ترتیب 5 و 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بودند (برای هر دو گونه تقریباً معادل مواجهه با پلاسمای انسان در MRHD بر اساس مقایسه AUC پلاسما). در یک مطالعه قبل از تولد، تدیزولید فسفات خوراکی که در دوزهای 1.25، 2.5 و 3.75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول بارداری و شیردهی (GD6 تا روز 20 شیردهی) به موش های ماده به موش های ماده داده شد، با سمیت مادر، سمیت بالای جنین، اثرات منفی ناشی از دوزهای رشدی مرتبط نبود. 3.75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا معادل مواجهه با پلاسمای انسان در MRHD بر اساس مقایسه AUC پلاسما).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تدیزولید در شیر انسان وجود ندارد. تدیزولید در شیر موش وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات SIVEXTRO بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به SIVEXTRO و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از SIVEXTRO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SIVEXTRO برای درمان ABSSSI در بیماران اطفال حداقل 26 هفته حاملگی و وزن حداقل 1 کیلوگرم ثابت شده است. استفاده از SIVEXTRO برای درمان ABSSSI توسط شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در بیماران اطفال از بدو تولد (شامل نوزادان حداقل 26 هفته حاملگی) تا سن کمتر از 18 سال پشتیبانی می شود [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید. (14.1) ] . ایمنی و اثربخشی SIVEXTRO در کودکان کمتر از 26 هفته و وزن کمتر از 1 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی SIVEXTRO شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. هیچ تفاوت کلی در فارماکوکینتیک بین افراد مسن و افراد جوان مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر تدیزولید یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک نشان داده شد که AUC/حداقل غلظت بازدارنده (MIC) بهترین ارتباط را با فعالیت تدیزولید در مدل های عفونت حیوانی دارد. در مدل عفونت ران موش استافیلوکوکوس اورئوس، فعالیت کشنده آنتی استافیلوکوک توسط حضور گرانولوسیت ها تحت تاثیر قرار گرفت. در موش‌های گرانولوسیتوپنی (تعداد نوتروفیل‌ها کمتر از 100 سلول در میلی‌لیتر)، استاز باکتریایی با دوز معادل انسان تقریباً 2000 میلی‌گرم در روز به دست آمد. در حالی که، در حیوانات غیر گرانولوسیتوپنی، استاز در دوز معادل انسان حدود 100 میلی گرم در روز به دست آمد. ایمنی و اثربخشی SIVEXTRO برای درمان بیماران نوتروپنی (تعداد نوتروفیل کمتر از 1000 سلول در میلی متر مکعب) ارزیابی نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه متقاطع کامل QTc تصادفی، مثبت و کنترل شده با دارونما، به 48 فرد ثبت نام شده یک دوز خوراکی SIVEXTRO با دوز درمانی 200 میلی گرم، SIVEXTRO در دوز فوق درمانی 1200 میلی گرم و کنترل مثبت داده شد. هیچ اثر قابل توجهی از SIVEXTRO بر ضربان قلب، مورفولوژی الکتروکاردیوگرام، PR، QRS یا فاصله QT تشخیص داده نشد. بنابراین، SIVEXTRO بر رپلاریزاسیون قلبی تأثیر نمی گذارد.

12.3 فارماکوکینتیک تدیزولید فسفات یک پیش دارویی است که پس از تجویز خوراکی و داخل وریدی توسط فسفاتازها به تدیزولید، نیمه فعال میکروبیولوژیکی تبدیل می شود. فقط مشخصات فارماکوکینتیک تدیزولید به دلیل قرار گرفتن در معرض سیستمیک ناچیز تدیزولید فسفات پس از تجویز خوراکی و داخل وریدی بیشتر مورد بحث قرار می گیرد. پس از تجویز خوراکی یا داخل وریدی چند بار در روز، غلظت‌های پایدار در عرض تقریباً سه روز با تجمع تدیزولید تقریباً 30٪ (نیمه عمر تدیزولید تقریباً 12 ساعت) حاصل می‌شود. پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) تدیزولید پس از تجویز خوراکی و داخل وریدی 200 میلی گرم یک بار در روز تدیزولید فسفات در بزرگسالان در جدول 8 نشان داده شده است. جدول 8: میانگین (انحراف استاندارد) پارامترهای فارماکوکینتیک تدیزولید پس از تجویز خوراکی و داخل وریدی 200 میلی گرم یک بار در روز در بزرگسالان پارامترهای فارماکوکینتیک تدیزولید C max، حداکثر غلظت. T max , زمان رسیدن به C max . AUC، سطح زیر منحنی غلظت-زمان. CL، کلیرانس سیستمیک؛ CL/F، ترخیص کالا از گمرک ظاهری خوراکی داخل وریدی تک دوز تك دوز حالت ثابت حالت تك دوز حالت ثابت C max (mcg/mL) 2.0 (0.7) 2.2 (0.6) 2.3 (0.6) 3.0 (0.7) T max (ساعت) میانه (1.0 -1.0) (محدوده) 02.5 -1.0 6.0) 1.1 (0.9 - 1.5) 1.2 (0.9 - 1.5) AUC (mcg ∙ hr/mL) AUC AUC 0- ∞ (AUC از زمان 0 تا بی نهایت) برای تجویز تک دوز و AUC 0-24 (AUC برای چند دوز از زمان) است. تجویز 23.8 (6.8) 25.6 (8.5) 26.6 (5.2) 29.2 (6.2) CL یا CL/F (L/hr) 7.5 (2.3) 6.9 (1.7) 6.4 (1.2) 5.9 (1.4) جذب حدوداً 3 ساعت پس از تجویز پیک آزولادیدید (1.4) غلظت پلاسمایی جذب می شود. قرص خوراکی در شرایط ناشتا یا در پایان انفوزیون وریدی 1 ساعته تیزولید فسفات. فراهمی زیستی مطلق قرص خوراکی تقریباً 91٪ است و هیچ تنظیم دوز بین تجویز داخل وریدی و خوراکی لازم نیست. تدیزولید فسفات (قرص خوراکی) ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود زیرا قرار گرفتن در معرض کل سیستمیک (AUC 0-∞) بین شرایط ناشتا و تغذیه (پرچرب، پر کالری) بدون تغییر است. توزیع اتصال پروتئین تدیزولید به پروتئین های پلاسمای انسانی تقریباً 70 تا 90 درصد است. میانگین حجم توزیع حالت پایدار تدیزولید در بزرگسالان سالم پس از یک دوز وریدی تدیزولید فسفات 200 میلی گرمی از 67 تا 80 لیتر (تقریباً دو برابر کل آب بدن) بود. تدیزولید با قرار گرفتن در معرض مشابه با قرار گرفتن در معرض داروی آزاد در پلاسما به مایع فضای بینابینی بافت چربی و عضله اسکلتی نفوذ می کند. متابولیسم حذف به غیر از تدیزولید که تقریباً 95 درصد از کل AUC رادیوکربن در پلاسما را تشکیل می دهد، هیچ متابولیت قابل توجه دیگری در گردش در انسان وجود ندارد. هیچ تخریبی از تدیزولید در میکروزوم های کبد انسان وجود نداشت که نشان می دهد تدیزولید بعید است بستری برای آنزیم های CYP450 کبدی باشد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که کونژوگاسیون تدیزولید از طریق ایزوفرم های سولفوترانسفراز متعدد (SULT) (SULT1A1، SULT1A2 و SULT2A1) انجام می شود. دفع پس از تجویز خوراکی تدیزولید فسفات نشاندار شده با 14C تحت شرایط ناشتا در داوطلبان سالم بالغ، اکثر دفعات دفع از طریق کبد اتفاق افتاد، با 82 درصد از دوز رادیواکتیو در مدفوع و 18 درصد در ادرار، عمدتاً به‌عنوان ماده‌ای غیر گردشی و از نظر میکروبیولوژیکی غیرفعال. بیشتر دفع تدیزولید (بیش از 85 درصد) در عرض 96 ساعت اتفاق می افتد. کمتر از 3 درصد از دوز تجویز شده با تدیزولید فسفات به صورت تدیزولید تغییر نیافته از طریق مدفوع و ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، هیچ فاکتور دموگرافیک یا بالینی بیمار مرتبط بالینی (شامل سن، جنسیت، نژاد، قومیت، وزن، شاخص توده بدنی، و معیارهای عملکرد کلیوی یا کبدی) وجود ندارد که بر فارماکوکینتیک تدیزولید تأثیر بگذارد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پس از تجویز یک دوز خوراکی 200 میلی گرمی SIVEXTRO، هیچ تغییر معنی داری از نظر بالینی در میانگین تدیزولید C max و AUC 0-∞ در بیماران بزرگسال با نارسایی کبدی متوسط ​​(8=n) یا شدید (n=8) مشاهده نشد. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پس از تجویز یک دوز 200 میلی گرمی داخل وریدی SIVEXTRO به 8 فرد بالغ با نارسایی شدید کلیوی که به صورت eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع تعریف می شود، Cmax اساساً بدون تغییر بود و AUC 0- ∞ با افراد سالم کمتر از 8 درصد کاهش یافت. همانطور که در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (eGFR <15 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 مترمربع) ارزیابی شد، همودیالیز منجر به حذف معنی‌دار تدیزولید از گردش خون سیستمیک نمی‌شود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا بیمارانی که همودیالیز می شوند، نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماران سالمند فارماکوکینتیک تدیزولید در یک مطالعه فاز 1 در داوطلبان سالم سالمند (سن 65 سال و بالاتر، با حداقل 5 نفر حداقل 75 سال؛ 14=n) در مقایسه با افراد کنترل جوانتر (25 تا 45 سال؛ n=14) پس از تجویز تک دوز SRO20 SRO. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در تدیزولید C max و AUC 0-∞ بین افراد مسن و افراد کنترل جوان‌تر وجود نداشت. هیچ تنظیم دوز SIVEXTRO در بیماران مسن ضروری نیست. بیماران مرد و زن تأثیر جنسیت بر فارماکوکینتیک SIVEXTRO در کارآزمایی‌های بالینی مردان و زنان سالم بالغ و در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت مورد ارزیابی قرار گرفت. فارماکوکینتیک تدیزولید در مردان و زنان مشابه بود. هیچ تنظیم دوز SIVEXTRO بر اساس جنسیت لازم نیست. بیماران اطفال فارماکوکینتیک تدیزولید در مطالعات بالینی در بیماران اطفال از بدو تولد (شامل نوزادانی با حداقل 26 هفته سن حاملگی و وزن حداقل 1 کیلوگرم) تا سن کمتر از 18 سال (N=249) مورد ارزیابی قرار گرفت. در مقایسه با بیماران بزرگسال، قرار گرفتن در معرض تدیزولید در بیماران اطفال (12 تا <18 سال، میانگین وزن: 59.7 کیلوگرم، محدوده وزنی: 28 کیلوگرم تا 126 کیلوگرم در کارآزمایی اطفال 1) به دنبال تجویز دوزهای متعدد یک بار در روز دوز 200 میلی گرم IV یا خوراکی SIVEXTRO (معادل 1.2.3 masxometric) بیشتر است. mcg/mL، AUC 24h 28.6 در مقابل 21.0 mcg*h/mL). با این حال، این افزایش در قرار گرفتن در معرض از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شود. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک پیش‌بینی‌شده حالت پایدار تدیزولید با دوز مبتنی بر وزن کودکان در جدول 2 و جدول 3 در جدول 9 نشان داده شده است. جدول 9: میانگین هندسی (% CV) قرار گرفتن در معرض حالت پایدار پیش بینی شده پس از تجویز دوزهای متعدد تدیزولید فسفات IV یا خوراکی بر اساس دوز وزنی در بیماران اطفال تولد بیماران اطفال از بدو تولد (شامل نوزادان حداقل 26 هفته حاملگی). تا کمتر از 18 سال وزن (کیلوگرم) رژیم دوز کل مسیر دوز روزانه حالت ثابت AUC 24 ساعت (mcg·hr/mL) AUC 0-24 = 2 X AUC 0-12 برای دو بار در روز. حالت پایدار C max (mcg/mL) AUC، ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان. C max، حداکثر غلظت؛ %CV، ضریب تغییرات. 1 تا کمتر از 2 3 میلی گرم / کیلوگرم دو بار در روز 6 میلی گرم تا کمتر از 12 میلی گرم IV 33.1 (29.8) 2.3 (17.2) 2 تا کمتر از 3 6 میلی گرم دو بار در روز 12 میلی گرم IV 20.8 (25.6) 1.8 (15.9) 1.8 (15.9 میلی گرم 4.2 mg IV) 3 تا 6 TW 4 (34.4) 2.4 (20.7) 6 تا کمتر از 10 20 میلی گرم دو بار در روز 40 میلی گرم IV 22.5 (43.9) 2.2 (20.4) 10 تا کمتر از 14 30 میلی گرم دو بار در روز 60 میلی گرم IV 27.6 (32.1) IV 27.6 (32.1) 2.4 (32.1) کمتر از 2.4. دو بار در روز 80 میلی گرم IV 28.4 (22.1) 2.7 (13.0) 20 تا کمتر از 35 60 میلی گرم دو بار در روز 120 میلی گرم IV 31.4 (29.9) 2.6 (21.6) حداقل 35 200 میلی گرم یک بار در روز 200 میلی گرم IV 30.6 (39.2 قرص) (29.29). 29.3 (29.7) 2.5 (24.4) مطالعات تداخل دارویی آنزیم های متابولیزه کننده دارو تبدیل از طریق متابولیسم اکسیداتیو کبدی فاز 1 مسیر مهمی برای حذف SIVEXTRO نیست. نه SIVEXTRO و نه tedizolid به طور قابل تشخیصی متابولیسم سوبستراهای انتخابی آنزیم CYP را مهار یا القا نکردند، که نشان می‌دهد تداخلات دارویی و دارویی بر اساس متابولیسم اکسیداتیو بعید است. انتقال دهنده های غشایی مصرف همزمان دوزهای خوراکی متعدد SIVEXTRO (200 میلی گرم یک بار در روز) Cmax و AUC روزوواستاتین (10 میلی گرم تک دوز خوراکی)، یک سوبسترای شناخته شده BCRP را به ترتیب تقریباً 55% و 70% در افراد بالغ سالم افزایش داد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، انتظار نمی‌رود که هیچ تداخل بالینی مرتبطی با انتقال‌دهنده جریان دارو P-gp و ناقل‌های جذب دارو OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1 و OCT2 رخ دهد. مهار مونوآمین اکسیداز تدیزولید یک مهارکننده برگشت پذیر مونوآمین اکسیداز (MAO) در شرایط آزمایشگاهی است. تعامل با مهارکننده‌های MAO را نمی‌توان در کارآزمایی‌های فاز 2 و 3 ارزیابی کرد، زیرا افراد مصرف‌کننده چنین داروهایی از کارآزمایی‌ها حذف شدند. عوامل آدرنرژیک دو مطالعه متقاطع کنترل شده با دارونما برای ارزیابی پتانسیل 200 میلی گرم SIVEXTRO خوراکی در حالت پایدار برای افزایش پاسخ های فشار دهنده به سودوافدرین و تیرامین در بزرگسالان سالم انجام شد. هیچ تغییر معنی داری در فشار خون یا ضربان قلب با سودوافدرین مشاهده نشد. دوز متوسط ​​تیرامین مورد نیاز برای افزایش فشار خون سیستولیک ≥30 میلی‌متر جیوه نسبت به قبل از دوز اولیه، 325 میلی‌گرم با SIVEXTRO در مقایسه با 425 میلی‌گرم با دارونما بود. تپش قلب در 21/29 (72.4٪) افراد بالغ در معرض SIVEXTRO در مقایسه با 13/28 (46.4٪) در معرض دارونما در مطالعه چالش تیرامین گزارش شد. عوامل سروتونرژیک در کارآزمایی‌های فاز 3، افراد مصرف‌کننده عوامل سروتونرژیک از جمله داروهای ضدافسردگی مانند مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای، و آگونیست‌های گیرنده 5-هیدروکسی تریپتامین (5-HT1) سروتونین (تریپتان‌ها) هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] .

12.4 Microbiology Mechanism of Action The antibacterial activity of tedizolid is mediated by binding to the 50S subunit of the bacterial ribosome resulting in inhibition of protein synthesis. Tedizolid inhibits bacterial protein synthesis through a mechanism of action different from that of other non-oxazolidinone class antibacterial drugs; therefore, cross-resistance between tedizolid and other classes of antibacterial drugs is unlikely. The results of in vitro time-kill studies show that tedizolid is bacteriostatic against enterococci, staphylococci, and streptococci. Resistance Organisms resistant to oxazolidinones via mutations in chromosomal genes encoding 23S rRNA or ribosomal proteins (L3 and L4) are generally cross-resistant to tedizolid. In the limited number of Staphylococcus aureus strains tested, the presence of the chloramphenicol-florfenicol resistance ( cfr ) gene did not result in resistance to tedizolid in the absence of chromosomal mutations. Mutations in 23SrRNA (G2576T mutation) have been associated with tedizolid resistance in S. aureus isolates. Spontaneous mutations conferring reduced susceptibility to tedizolid occur in vitro at a frequency rate of approximately 10 -10 . Interaction with Other Antimicrobial Drugs In vitro drug combination studies with tedizolid and aztreonam, ceftriaxone, ceftazidime, imipenem, rifampin, trimethoprim/sulfamethoxazole, minocycline, clindamycin, ciprofloxacin, daptomycin, vancomycin, gentamicin, amphotericin B, ketoconazole, and terbinafine demonstrate neither synergy nor antagonism. Antimicrobial Activity Tedizolid has been shown to be active against most isolates of the following bacteria, both in vitro and in clinical infections, as described in Indications and Usage (1) . Aerobic bacteria Gram-positive bacteria Staphylococcus aureus (including methicillin-resistant [MRSA] and methicillin-susceptible [MSSA] isolates) Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosus Group (including S. anginosus , S. intermedius , and S. constellatus ) Enterococcus faecalis The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. At least 90% of the following bacteria exhibit an in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoint for tedizolid against isolates of similar genus or organism group. However, the efficacy of SIVEXTRO in treating clinical infections caused by these bacteria has not been established in adequate and well-controlled clinical trials. Aerobic bacteria Gram-positive bacteria Staphylococcus epidermidis (including methicillin-susceptible and methicillin-resistant isolates) Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus lugdunensis Enterococcus faecium Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC

Tedizolid phosphate is a prodrug that is converted by phosphatases to tedizolid, the microbiologically active moiety, following oral and intravenous administration. Only the pharmacokinetic profile of tedizolid is discussed further due to negligible systemic exposure of tedizolid phosphate following oral and intravenous administration. Following multiple once-daily oral or intravenous administration, steady-state concentrations are achieved within approximately three days with tedizolid accumulation of approximately 30% (tedizolid half-life of approximately 12 hours). Pharmacokinetic (PK) parameters of tedizolid following oral and intravenous administration of 200 mg once daily tedizolid phosphate in adults are shown in Table 8 . Table 8: Mean (Standard Deviation) Tedizolid Pharmacokinetic Parameters Following Single and Multiple Oral and Intravenous Administration of 200 mg Once-Daily Tedizolid Phosphate in Adults Pharmacokinetic Parameters of Tedizolid C max , maximum concentration; T max , time to reach C max ; AUC, area under the concentration-time curve; CL, systemic clearance; CL/F, apparent oral clearance Oral Intravenous Single Dose Steady State Single Dose Steady State C max (mcg/mL) 2.0 (0.7) 2.2 (0.6) 2.3 (0.6) 3.0 (0.7) T max (hr) Median (range) 2.5 (1.0 - 8.0) 3.5 (1.0 - 6.0) 1.1 (0.9 - 1.5) 1.2 (0.9 - 1.5) AUC (mcg ∙ hr/mL) AUC is AUC 0- ∞ (AUC from time 0 to infinity) for single-dose administration and AUC 0-24 (AUC from time 0 to 24 hours) for multiple-dose administration 23.8 (6.8) 25.6 (8.5) 26.6 (5.2) 29.2 (6.2) CL or CL/F (L/hr) 7.5 (2.3) 6.9 (1.7) 6.4 (1.2) 5.9 (1.4) Absorption Peak plasma tedizolid concentrations are achieved within approximately 3 hours following oral administration of the oral tablet under fasting conditions or at the end of the 1 hour intravenous infusion of tedizolid phosphate. The absolute bioavailability of the oral tablet is approximately 91% and no dosage adjustment is necessary between intravenous and oral administration. Tedizolid phosphate (oral tablet) may be administered with or without food as total systemic exposure (AUC 0-∞ ) is unchanged between fasted and fed (high-fat, high-calorie) conditions. Distribution Protein binding of tedizolid to human plasma proteins is approximately 70 to 90%. The mean steady state volume of distribution of tedizolid in healthy adults following a single intravenous dose of tedizolid phosphate 200 mg ranged from 67 to 80 L (approximately twice total body water). Tedizolid penetrates into the interstitial space fluid of adipose and skeletal muscle tissue with exposure similar to free drug exposure in plasma. Elimination Metabolism Other than tedizolid, which accounts for approximately 95% of the total radiocarbon AUC in plasma, there are no other significant circulating metabolites in humans. There was no degradation of tedizolid in human liver microsomes indicating tedizolid is unlikely to be a substrate for hepatic CYP450 enzymes. In vitro studies showed that conjugation of tedizolid is mediated via multiple sulfotransferase (SULT) isoforms (SULT1A1, SULT1A2, and SULT2A1). Excretion Following single oral administration of 14C-labeled tedizolid phosphate under fasted conditions in adult healthy volunteers, the majority of elimination occurred via the liver, with 82% of the radioactive dose recovered in feces and 18% in urine, primarily as a non-circulating and microbiologically inactive sulfate conjugate. Most of the elimination of tedizolid (>85%) occurs within 96 hours. Less than 3% of the tedizolid phosphate-administered dose is excreted in feces and urine as unchanged tedizolid. Specific Populations Based on the population pharmacokinetic analysis, there are no clinically relevant demographic or clinical patient factors (including age, gender, race, ethnicity, weight, body mass index, and measures of renal or liver function) that impact the pharmacokinetics of tedizolid. Patients with Hepatic Impairment Following administration of a single 200 mg oral dose of SIVEXTRO, no clinically meaningful changes in mean tedizolid C max and AUC 0- ∞ were observed in adult patients with moderate (n=8) or severe (n=8) hepatic impairment (Child-Pugh Class B and C) compared to 8 matched healthy control subjects. No dose adjustment is necessary for patients with hepatic impairment. Patients with Renal Impairment Following administration of a single 200 mg intravenous dose of SIVEXTRO to 8 adult subjects with severe renal impairment defined as eGFR <30 mL/min/1.73 m 2 , the C max was essentially unchanged and AUC 0- ∞ was decreased by less than 10% compared to 8 matched healthy control adult subjects. Hemodialysis does not result in meaningful removal of tedizolid from systemic circulation, as assessed in subjects with end-stage renal disease (eGFR <15 mL/min/1.73 m 2 ). No dosage adjustment is necessary in patients with renal impairment or patients on hemodialysis. Geriatric Patients The pharmacokinetics of tedizolid were evaluated in a Phase 1 study conducted in elderly healthy volunteers (age 65 years and older, with at least 5 subjects at least 75 years old; n=14) compared to younger control subjects (25 to 45 years old; n=14) following administration of a single oral dose of SIVEXTRO 200 mg. There were no clinically meaningful differences in tedizolid C max and AUC 0- ∞ between elderly subjects and younger control subjects. No dosage adjustment of SIVEXTRO is necessary in elderly patients. Male and Female Patients The impact of gender on the pharmacokinetics of SIVEXTRO was evaluated in clinical trials of adult healthy males and females and in a population pharmacokinetics analysis. The pharmacokinetics of tedizolid were similar in males and females. No dosage adjustment of SIVEXTRO is necessary based on gender. Pediatric Patients The pharmacokinetics of tedizolid was evaluated in clinical studies in pediatric patients from birth (includes neonates who are at least 26 weeks gestational age and weighing at least 1 kg) to less than 18 years of age (N=249). Compared to adult patients, tedizolid exposures are higher in pediatric patients (12 to <18 years of age, mean weight: 59.7 kg, weight range: 28 kg to 126 kg in Pediatric Trial 1) following multiple dose administration of a once daily dose of 200 mg IV or oral SIVEXTRO (geometric mean C max 3.1 vs. 2.0 mcg/mL, AUC 24h 28.6 vs. 21.0 mcg*h/mL); however, this increase in exposure is not considered clinically significant. The predicted steady state mean pharmacokinetic parameters of tedizolid by the pediatric weight-based dosage in Table 2 and Table 3 are shown in Table 9 . Table 9: Geometric Mean (% CV) Predicted Steady-State Exposures Following Multiple Dose Administration of IV or Oral Tedizolid Phosphate Based Upon the Weight-Banded Dosage in Pediatric Patients Birth Pediatric patients from birth (includes neonates at least 26 weeks gestational age). to Less than 18 Years Weight (kg) Dosage Regimen Total Daily Dose Route Steady-State AUC 24h (mcg·hr/mL) AUC 0-24 = 2 X AUC 0-12 for twice daily dosing. Steady-State C max (mcg/mL) AUC, area under the concentration-time curve; C max , maximum concentration; %CV, coefficient of variation. 1 to less than 2 3 mg/kg Twice daily 6 mg to less than12 mg IV 33.1 (29.8) 2.3 (17.2) 2 to less than 3 6 mg Twice daily 12 mg IV 20.8 (25.6) 1.8 (15.9) 3 to less than 6 12 mg Twice daily 24 mg IV 26.4 (34.4) 2.4 (20.7) 6 to less than 10 20 mg Twice daily 40 mg IV 22.5 (43.9) 2.2 (20.4) 10 to less than 14 30 mg Twice daily 60 mg IV 27.6 (32.1) 2.7 (19.6) 14 to less than 20 40 mg Twice daily 80 mg IV 28.4 (22.1) 2.7 (13.0) 20 to less than 35 60 mg Twice daily 120 mg IV 31.4 (29.9) 2.6 (21.6) At least 35 200 mg Once daily 200 mg IV 30.6 (29.7) 3.8 (23.9) Oral (tablet) 29.3 (29.7) 2.5 (24.4) Drug Interaction Studies Drug Metabolizing Enzymes Transformation via Phase 1 hepatic oxidative metabolism is not a significant pathway for elimination of SIVEXTRO. Neither SIVEXTRO nor tedizolid detectably inhibited or induced the metabolism of selected CYP enzyme substrates, suggesting that drug-drug interactions based on oxidative metabolism are unlikely. Membrane Transporters Coadministration of multiple oral doses of SIVEXTRO (200 mg once daily) increased the C max and AUC of rosuvastatin (10 mg single oral dose), a known BCRP substrate, by approximately 55% and 70%, respectively, in healthy adult subjects [see Drug Interactions (7) ] . No clinically relevant interactions are expected to occur with drug efflux transporter P-gp and drug uptake transporters OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, and OCT2 based on in vitro studies. Monoamine Oxidase Inhibition Tedizolid is a reversible inhibitor of monoamine oxidase (MAO) in vitro . The interaction with MAO inhibitors could not be evaluated in Phase 2 and 3 trials, as subjects taking such medications were excluded from the trials. Adrenergic Agents Two placebo-controlled crossover studies were conducted to assess the potential of 200 mg oral SIVEXTRO at steady state to enhance pressor responses to pseudoephedrine and tyramine in healthy adults. No meaningful changes in blood pressure or heart rate were seen with pseudoephedrine. The median tyramine dose required to cause an increase in systolic blood pressure of ≥30 mmHg from pre-dose baseline was 325 mg with SIVEXTRO compared to 425 mg with placebo. Palpitations were reported in 21/29 (72.4%) adult subjects exposed to SIVEXTRO compared to 13/28 (46.4%) exposed to placebo in the tyramine challenge study. Serotonergic Agents In Phase 3 trials, subjects taking serotonergic agents including antidepressants such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), tricyclic antidepressants, and serotonin 5-hydroxytryptamine (5-HT1) receptor agonists (triptans), meperidine, or buspirone were excluded [see Drug Interactions (7) and Warnings and Precautions (5.1) ] .