تلاوانسین هیدروکلراید

عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست (cSSSI): mg/kg 10 با انفوزیون IV طی 60 دقیقه هر 24 ساعت به مدت 7 تا 14 روز (2.1) تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی. (2.3) پنومونی باکتریایی اکتسابی و مرتبط با ونتیلاتور (HABP/VABP): mg/kg 10 با انفوزیون IV طی 60 دقیقه هر 24 ساعت به مدت 7 تا 21 روز (2.2) تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی. ( 2.3 ) a با استفاده از فرمول Cockcroft-Gault و وزن ایده آل بدن (IBW) محاسبه کنید. اگر < IBW باشد از وزن واقعی بدن استفاده کنید. ( 12.3 ) کلیرانس کراتینین a (CrCl) (mL/min) رژیم دوز VIBATIV > 50 mg/kg 10 هر 24 ساعت 30-50 mg/kg 7.5 هر 24 ساعت 10-<30 mg/kg 10 هر 48 ساعت توصیه می شود برای بیماران با داده های ناکافی C در دسترس هستند میلی لیتر در دقیقه، از جمله بیماران تحت همودیالیز.

2.1 عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست دوز توصیه شده برای VIBATIV mg/kg 10 است که در یک دوره 60 دقیقه ای در بیماران بالای 18 سال از طریق انفوزیون داخل وریدی هر 24 ساعت یک بار به مدت 7 تا 14 روز تجویز می شود. طول مدت درمان باید بر اساس شدت و محل عفونت و پیشرفت بالینی بیمار تعیین شود.

2.2 پنومونی باکتریایی اکتسابی بیمارستانی/پنومونی باکتریایی مرتبط با ونتیلاتور (HABP/VABP) دوز توصیه شده برای VIBATIV 10 میلی گرم بر کیلوگرم است که در مدت 60 دقیقه در بیماران بالای 18 سال با انفوزیون داخل وریدی هر 7 تا 22 ساعت یک بار به مدت 7 تا 24 ساعت یکبار تجویز می شود. طول مدت درمان باید بر اساس شدت عفونت و پیشرفت بالینی بیمار تعیین شود.

2.3 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از آنجایی که تلاوانسین عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود، تنظیم دوز برای بیمارانی که کلیرانس کراتینین آنها ≤50 میلی لیتر در دقیقه است، همانطور که در جدول 1 فهرست شده است، لازم است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 1: تنظیم دوز در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی با استفاده از فرمول Cockcroft-Gault و وزن ایده آل بدن (IBW) محاسبه کنید. اگر وزن واقعی بدن کمتر از IBW باشد از وزن واقعی بدن استفاده کنید. ( 12.3 ) کلیرنس کراتینین a (CrCl) (mL/min) رژیم دوز VIBATIV > 50 mg/kg 10 هر 24 ساعت 30-50 mg/kg 7.5 هر 24 ساعت 10-<30 mg/kg 10 هر 48 ساعت توصیه می‌شود. بیماری کلیوی (CrCl <10 میلی لیتر در دقیقه)، از جمله بیماران تحت همودیالیز.

2.4 آماده سازی و تجویز ویال 750 میلی گرمی: محتویات یک ویال 750 میلی گرمی VIBATIV را با 45 میلی لیتر تزریق دکستروز 5 درصد، USP بازسازی کنید. آب استریل برای تزریق، USP; یا 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP. محلول حاصل دارای غلظت 15 میلی گرم بر میلی لیتر (حجم کل تقریباً 0/50 میلی لیتر) است. برای به حداقل رساندن کف در هنگام بازسازی محصول، اجازه دهید خلاء ویال رقیق کننده را از سرنگ به داخل ویال بکشد. رقیق کننده را به زور داخل ویال تزریق نکنید. ویال را به شدت تکان ندهید و محلول انفوزیون نهایی را تکان ندهید. از فرمول زیر می توان برای محاسبه حجم محلول VIBATIV بازسازی شده مورد نیاز برای تهیه دوز استفاده کرد: دوز Telavancin (mg) = 10 mg/kg یا 7.5 mg/kg x وزن بیمار (به کیلوگرم) (به جدول 1 مراجعه کنید) حجم محلول بازسازی شده (mL) = دوز Telavancin (mg) 15 mg/mL برای دوزهای 150 تا 800 میلی گرم، باید قبل از 10 میلی لیتر حجم مناسب از محلول در 10 میلی لیتر رقیق شود. به تزریق. دوزهای کمتر از 150 میلی گرم یا بیشتر از 800 میلی گرم باید بیشتر در حجمی رقیق شوند که منجر به غلظت نهایی 0.6 تا 8 میلی گرم در میلی لیتر شود. محلول های تزریقی مناسب عبارتند از: تزریق دکستروز 5%، USP. 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP; یا Lactated Ringer's Injection، USP. محلول دوز باید به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت 60 دقیقه تجویز شود. زمان بازسازی معمولاً کمتر از 2 دقیقه است، اما گاهی اوقات می تواند تا 20 دقیقه طول بکشد. کاملاً مخلوط کنید تا دوباره تشکیل شود و بررسی کنید که آیا محتویات کاملاً حل شده است یا خیر. فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز به صورت چشمی از نظر وجود ذرات بازرسی شوند. اگر وکیوم رقیق کننده را به داخل ویال نکشید ویال را دور بیندازید. از آنجایی که هیچ گونه ماده نگهدارنده یا باکتریواستاتیک در این محصول وجود ندارد، در تهیه محلول وریدی نهایی باید از تکنیک آسپتیک استفاده شود. مطالعات نشان داده است که محلول بازسازی شده در ویال باید ظرف 12 ساعت در دمای اتاق یا ظرف 7 روز در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود. محلول رقیق شده (دوز) در کیسه انفوزیون باید ظرف 12 ساعت در دمای اتاق نگهداری شود یا در مدت 7 روز در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) استفاده شود. با این حال، کل زمان در ویال به اضافه زمان در کیسه انفوزیون نباید از 12 ساعت در دمای اتاق و 7 روز در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تجاوز کند. محلول رقیق شده (دوز) در کیسه انفوزیون نیز می تواند در دمای -30 تا -10 درجه سانتیگراد (22- تا 14 درجه فارنهایت) تا 32 روز نگهداری شود. VIBATIV به صورت داخل وریدی تجویز می شود. از آنجایی که اطلاعات محدودی در مورد سازگاری VIBATIV با سایر مواد IV در دسترس است، افزودنی ها یا سایر داروها نباید به ویال های تک دوز VIBATIV اضافه شوند یا به طور همزمان از طریق همان خط IV تزریق شوند. اگر از همان خط داخل وریدی برای انفوزیون متوالی داروهای اضافی استفاده شود، خط باید قبل و بعد از انفوزیون VIBATIV با تزریق دکستروز 5%، USP شسته شود. 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP; یا Lactated Ringer's Injection، USP.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کاهش اثربخشی در بین بیماران تحت درمان برای عفونت‌های پوستی و ساختاری پوست با نارسایی متوسط/شدید کلیوی: هنگام انتخاب درمان ضد باکتریایی برای بیماران با CrCl پایه ≤50 میلی‌لیتر در دقیقه، این داده‌ها را در نظر بگیرید. (5.2) تداخل تست انعقاد: تلاوانسین با برخی از آزمایش‌های انعقاد آزمایشگاهی، از جمله زمان پروترومبین، نسبت نرمال شده بین‌المللی و زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال تداخل می‌کند. (5.5، 7.1) واکنش‌های حساسیت مفرط: واکنش‌های حساسیت مفرط جدی و بالقوه کشنده، از جمله واکنش‌های آنافیلاکتیک، ممکن است پس از اولین یا دوزهای بعدی رخ دهد. VIBATIV باید با احتیاط در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده به وانکومایسین استفاده شود. (5.6، 6.2) واکنش های مربوط به انفوزیون: برای به حداقل رساندن واکنش های مربوط به انفوزیون، VIBATIV را حداقل به مدت 60 دقیقه تجویز کنید. (5.7) کلستریدیوم دیفیسیل اسهال مرتبط: ممکن است از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. بررسی کنید که آیا اسهال رخ داده است. (5.8) طولانی شدن QTc: از مصرف در بیماران در معرض خطر خودداری شود. در بیمارانی که داروهایی مصرف می کنند که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند، با احتیاط مصرف شود. (5.10)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران مبتلا به HABP/VABP و نارسایی کلیوی متوسط تا شدید قبلی (CrCl ≤50 میلی لیتر در دقیقه) در تجزیه و تحلیل بیماران (طبقه بندی شده بر اساس درمان دریافت شده) در دو کارآزمایی ترکیبی HABP/VABP با اختلالات قبلی (CrCl ≤50mL/min) میلی لیتر در دقیقه)، مرگ و میر ناشی از همه علل در طی 28 روز پس از شروع درمان 95/241 (39٪) در گروه VIBATIV بود، در مقایسه با با 72/243 (30%) در گروه وانکومایسین. مرگ و میر همه علت در 28 روز در بیماران بدون نارسایی کلیوی متوسط/شدید (CrCl> 50 میلی لیتر در دقیقه) 86/510 (17%) در گروه VIBATIV و 92/510 (18%) در گروه وانکومایسین بود. بنابراین، استفاده از VIBATIV در بیماران با CrCl پایه ≤50 میلی‌لیتر در دقیقه تنها زمانی باید در نظر گرفته شود که سود پیش‌بینی‌شده برای بیمار بیشتر از خطر بالقوه باشد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

5.2 کاهش پاسخ بالینی در بیماران مبتلا به cSSSI و نارسایی کلیوی متوسط/شدید قبلی (CrCl ≤50 میلی‌لیتر در دقیقه) در تجزیه و تحلیل زیرگروهی از کارآزمایی‌های ترکیبی cSSSI، نرخ درمان بالینی در بیماران تحت درمان با VIBATIV در بیماران با CrCl ≤mL0 در بیماران با C > 50 میلی لیتر در دقیقه (جدول 2). کاهش این مقدار در بیماران تحت درمان با وانکومایسین مشاهده نشد. این داده ها را هنگام انتخاب درمان ضد باکتریایی برای استفاده در بیماران مبتلا به cSSSI و با نارسایی متوسط/شدید کلیوی اولیه در نظر بگیرید. جدول 2: درمان بالینی با نارسایی کلیوی از قبل موجود - جمعیت قابل ارزیابی بالینی VIBATIV % (n/N) وانکومایسین % (n/N) کارآزمایی‌های cSSSI CrCl > 50 میلی‌لیتر در دقیقه 87.0% (520/598) 85.9% (524/610 ≥ mL/min 500 ≥% Cr) (58/86) 82.7٪ (67/81)

5.3 سمیت کلیوی در کارآزمایی‌های HABP/VABP و کارآزمایی‌های cSSSI، احتمال بروز عوارض جانبی کلیوی در بیماران مبتلا به بیماری‌های همراه ابتدایی شناخته شده برای مستعد کردن بیماران به اختلال عملکرد کلیه (بیماری کلیوی از قبل، دیابت شیرین، نارسایی احتقانی قلب یا فشار خون بالا) بیشتر بود. نرخ عوارض جانبی کلیوی نیز در بیمارانی که داروهای همزمانی که بر عملکرد کلیه تأثیر می‌گذارند (مانند داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، مهارکننده‌های ACE و دیورتیک‌های لوپ) دریافت می‌کردند، بالاتر بود. عملکرد کلیه (به عنوان مثال، کراتینین سرم، کلیرانس کراتینین) را در تمام بیمارانی که VIBATIV دریافت می کنند، کنترل کنید. مقادیر باید قبل از شروع درمان، در طول درمان (در فواصل 48 تا 72 ساعته یا بیشتر در صورت وجود اندیکاسیون بالینی) و در پایان درمان به دست آید. اگر عملکرد کلیوی کاهش یابد، مزیت ادامه VIBATIV در مقابل قطع و شروع درمان با یک عامل جایگزین باید ارزیابی شود [به دوز و نحوه تجویز (2)، عوارض جانبی (6)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، تجمع حل کننده هیدروکسی پروپیل-بتا سیکلودکسترین می تواند رخ دهد [به بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.4 سمیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانات، VIBATIV ممکن است باعث آسیب جنین شود. VIBATIV باعث پیامدهای رشدی نامطلوب در 3 گونه حیوانی در دوزهای مرتبط بالینی شد. قبل از شروع VIBATIV وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VIBATIV و به مدت 2 روز پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

5.5 تداخل تست انعقادی اگرچه تلاوانسین با انعقاد تداخلی ندارد، اما با آزمایش‌های خاصی که برای نظارت بر انعقاد استفاده می‌شوند تداخل دارد (جدول 3)، هنگامی که با استفاده از نمونه‌هایی که 0 تا 18 ساعت پس از تجویز VIBATIV برای بیمارانی که هر 24 ساعت یک بار تحت درمان قرار می‌گیرند، انجام می‌شود. نمونه های خون برای این آزمایشات انعقادی باید تا حد امکان قبل از دوز بعدی VIBATIV از بیمار جمع آوری شود. نمونه‌های خون برای آزمایش‌های انعقادی که تحت تأثیر VIBATIV قرار نگرفته‌اند ممکن است در هر زمانی جمع‌آوری شوند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که در حین درمان با VIBATIV به نظارت aPTT نیاز دارند، ممکن است یک آزمایش انعقادی غیر وابسته به فسفولیپید مانند سنجش فاکتور Xa (کروموژنیک) یا یک ضد انعقاد جایگزین که نیاز به نظارت aPTT ندارد در نظر گرفته شود. جدول 3: تست های انعقادی تحت تاثیر و بدون تاثیر Telavancin تحت تاثیر Telavancin بدون تاثیر Telavancin زمان پروترومبین / نسبت نرمال بین المللی زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال زمان انعقاد فعال زمان انعقاد سنجش فعالیت فاکتور X بر اساس انعقاد زمان ترومبین زمان خون کامل (مطالعه زمان انقباض Chromboplastin-Lee-White) سنجش فاکتور عملکردی (کروموژنیک). سنجش فعالیت X زمان خونریزی D-dimer محصولات تخریب فیبرین هیچ مدرکی دال بر افزایش خطر خونریزی در کارآزمایی‌های بالینی با VIBATIV مشاهده نشده است. تلاوانسین هیچ تاثیری بر تجمع پلاکتی ندارد. علاوه بر این، هیچ مدرکی دال بر انعقاد بیش از حد دیده نشده است، زیرا افراد سالم دریافت کننده VIBATIV دارای سطوح نرمال D-dimer و محصولات تخریب فیبرین هستند.

5.6 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت مفرط جدی و گاه کشنده، از جمله واکنش های آنافیلاکتیک، ممکن است پس از اولین یا دوزهای بعدی رخ دهد. با اولین علائم بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط، مصرف VIBATIV را قطع کنید. Telavancin یک مشتق نیمه مصنوعی از وانکومایسین است. ناشناخته است که آیا بیماران با واکنش های حساسیت به وانکومایسین واکنش متقاطع به تلاوانسین را تجربه خواهند کرد یا خیر. VIBATIV باید با احتیاط در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده به وانکومایسین استفاده شود [به تجربه پس از بازاریابی مراجعه کنید (6.2)].

5.7 واکنش های مربوط به انفوزیون VIBATIV یک عامل ضد باکتری لیپوگلیکوپپتیدی است و باید در مدت 60 دقیقه تجویز شود تا خطر واکنش های مربوط به انفوزیون کاهش یابد. انفوزیون سریع داخل وریدی گروه گلیکوپپتید از عوامل ضد میکروبی می‌تواند باعث واکنش‌های شبیه به «سندرم مرد قرمز» از جمله: برافروختگی قسمت بالایی بدن، کهیر، خارش یا بثورات پوستی شود. قطع یا کند کردن انفوزیون ممکن است منجر به توقف این واکنش ها شود.

5.8 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل (CDAD) تقریباً با تمام عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور روده بزرگ را تغییر می دهد و ممکن است باعث رشد بیش از حد C. difficile شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های تولید کننده بیش از حد سم از C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شوند، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است به کولکتومی نیاز داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی بیوتیک با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از 2 ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، مصرف مداوم آنتی بیوتیکی که علیه C. difficile انجام نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان آنتی بیوتیکی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.9 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز VIBATIV در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد. مانند سایر داروهای ضد باکتری، استفاده از VIBATIV ممکن است منجر به رشد بیش از حد ارگانیسم های غیر حساس از جمله قارچ ها شود. در طول درمان، بیماران باید به دقت تحت نظر باشند. در صورت بروز سوپر عفونت، اقدامات مناسب باید انجام شود.

5.10 طولانی شدن QTc در مطالعه ای که شامل داوطلبان سالم بود، دوزهای 7.5 و 15 میلی گرم بر کیلوگرم VIBATIV فاصله QTc را طولانی تر کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. هنگام تجویز VIBATIV برای بیمارانی که از داروهایی استفاده می کنند که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند، احتیاط لازم است. بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی، طولانی شدن شناخته شده فاصله QTc، نارسایی قلبی جبران نشده، یا هیپرتروفی شدید بطن چپ در کارآزمایی بالینی VIBATIV وارد نشدند. استفاده از VIBATIV در بیماران مبتلا به این شرایط باید اجتناب شود.

عوارض جانبی جدی زیر نیز در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] واکنش‌های مربوط به انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)]، زیرا آزمایش‌های بالینی متفاوتی تحت شرایط بالینی متفاوتی از داروها انجام می‌شوند. نمی توان به طور مستقیم با نرخ در بالینی مقایسه کرد آزمایشات یک داروی دیگر و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. شایع ترین واکنش جانبی (≥10٪ از بیماران تحت درمان با VIBATIV) در کارآزمایی های HABP/VABP اسهال است. در کارآزمایی‌های cSSSI، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥10% بیماران تحت درمان با VIBATIV) عبارتند از: اختلال چشایی، تهوع، استفراغ و ادرار کف‌آلود. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Cumberland Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-877-683-6110 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 کارآزمایی های بالینی عفونت های پیچیده پوست و ساختار پوست را تجربه می کنند دو کارآزمایی بالینی cSSSI فاز 3 (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2) برای VIBATIV شامل 929 بیمار بزرگسال تحت درمان با VIBATIV با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی یک بار در روز بود. میانگین سنی بیماران تحت درمان با VIBATIV 49 سال (محدوده 96-18) بود. در بیمارانی که با VIBATIV درمان می‌شدند، یک غلبه خفیف مرد (56%) و بیماران عمدتاً قفقازی (78%) بودند. در کارآزمایی‌های بالینی cSSSI، کمتر از 1٪ (929/8) بیمارانی که VIBATIV دریافت کردند، مردند و کمتر از 1٪ (938/8) بیماران تحت درمان با وانکومایسین جان باختند. عوارض جانبی جدی در 7٪ (69/929) از بیماران تحت درمان با VIBATIV گزارش شد که اغلب شامل عوارض کلیوی، تنفسی یا قلبی بود. عوارض جانبی جدی در 5% (43/938) از بیماران تحت درمان با وانکومایسین گزارش شده است که اغلب شامل حوادث قلبی، تنفسی یا عفونی می شود. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 8٪ (72/929) از بیماران تحت درمان با VIBATIV رخ داد که شایع ترین رویدادها تهوع و بثورات پوستی (~1٪ هر کدام) بود. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 6٪ (938/53) از بیماران تحت درمان با وانکومایسین رخ داد که شایع ترین رویدادها بثورات پوستی و خارش (~1٪ هر کدام) بود. شایع‌ترین عوارض جانبی که در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با VIBATIV در کارآزمایی‌های فاز 3 cSSSI مشاهده شد، اختلال چشایی، تهوع، استفراغ و ادرار کف‌آلود بود. جدول 4 بروز واکنش های جانبی دارویی اورژانسی را نشان می دهد که در 2% از بیماران تحت درمان با VIBATIV احتمالاً مرتبط با دارو گزارش شده است. جدول 4: بروز واکنش‌های نامطلوب دارویی اورژانسی در بیش از 2% از بیماران تحت درمان در کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2 cSSSI گزارش شده است *به عنوان طعم فلزی یا صابونی توصیف شده است. VIBATIV (N=929) وانکومایسین (N=938) بدن به طور کلی 4% 2% سیستم گوارش تهوع 27% 15% استفراغ 14% 7% اسهال 7% 8% کاهش اشتها متابولیک و تغذیه 3% اختلال سیستم گوارشی 3% اختلال 2% ادرار کف آلود 13% 3% HABP/VABP دو کارآزمایی فاز 3 تصادفی دوسوکور (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2) برای VIBATIV شامل 1503 بیمار بزرگسال تحت درمان با VIBATIV در 10 سال بود. mg/kg IV یک بار در روز یا وانکومایسین با 1 گرم وریدی دو بار در روز. میانگین سنی بیماران تحت درمان با VIBATIV 62 سال (محدوده 18-100) بود که 69 درصد از بیماران سفید پوست و 65 درصد مرد بودند. در گروه ترکیبی VIBATIV، 29٪ بیماران VAP و 71٪ بیماران HAP بودند. جدول 5 مرگ و میر را با استفاده از تخمین های Kaplan-Meier در روز 28 خلاصه می کند که بر اساس کلیرانس کراتینین پایه طبقه بندی شده در چهار گروه طبقه بندی شده اند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط/شدید (CrCl ≤ 50 میلی لیتر در دقیقه) که با VIBATIV برای HABP/VABP تحت درمان قرار گرفتند، در مقایسه با وانکومایسین در هر دو کارآزمایی، افزایش مرگ و میر مشاهده شده داشتند. جدول 5: مرگ و میر 28 روزه* طبقه بندی شده بر اساس ترخیص کراتینین پایه - جمعیت تجزیه و تحلیل همه درمان شده *(تخمین های Kaplan-Meier) CrCl (mL/min) کارآزمایی 1 کارآزمایی 2 VIBATIV N (%) وانکومایسین N (%) تفاوت (95% CI) تفاوت (95% CI) VIBATIV N% (5%) 143 (12.2%) 152 (14.1%) -1.8 (-9.6، 6.0) 181 (10.5%) 181 (18.7%) -8.2 (-15.5، 0.9-) > 80-50-80 (27.4%) 88 (27.4%) 88 (17.7-29.7%) (25.6%) 90 (27.1%) -1.5 (-14.4، 11.3) 30-50 80 (34.7%) 83 (23.1%) 11.5 (2.5-، 25.5) 62 (27.7%) 68 (23.7%) 4.0 (23.7%) 4.0 (11.1-٪) (37.3%) 7.0 (-11.2، 25.2) 38 (61.1%) 41 (42.1%) 19.0 (-2.9، 40.8) عوارض جانبی جدی در 31% بیماران تحت درمان با VIBATIV و 26% از بیمارانی که وانکومایسین دریافت کرده بودند گزارش شد. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 8٪ (60/751) از بیمارانی که VIBATIV دریافت کردند، رخ داد که شایع ترین رویدادها نارسایی حاد کلیوی و طولانی شدن فاصله QTc الکتروکاردیوگرام (~1٪) بود. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 5٪ (40/752) از بیماران مبتلا به وانکومایسین رخ داد که شایع ترین رویدادها شوک سپتیک و نارسایی چند عضوی (<1٪) بود. جدول 6 بروز واکنش های جانبی دارویی اورژانسی را نشان می دهد که در ≥ 5% از بیماران HABP/VABP تحت درمان با VIBATIV احتمالاً مرتبط با دارو گزارش شده است. جدول 6: بروز واکنش های دارویی اورژانسی در درمان گزارش شده در ≥5% از بیماران تحت درمان در کارآزمایی HABP/VABP کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2 VIBATIV (N=751) وانکومایسین (N=752) تهوع 5% 4% استفراغ 5% 4% نارسایی کلیوی S5% و نارسایی عصبی 4% نارسایی کلیوی 4% عفونت‌های ساختاری در کارآزمایی‌های cSSSI، بروز عوارض جانبی کلیوی نشان‌دهنده نارسایی کلیوی (افزایش کراتینین سرم، کلیه اختلال، نارسایی کلیوی و/یا نارسایی کلیه) 30/929 (3%) از بیماران تحت درمان با VIBATIV در مقایسه با 10/938 (1%) بیماران تحت درمان با وانکومایسین بود. در 17 بیمار از 30 بیمار تحت درمان با VIBATIV، این عوارض جانبی تا پایان کارآزمایی ها به طور کامل برطرف نشده بود، در مقایسه با 6 بیمار از 10 بیمار تحت درمان با وانکومایسین. عوارض جانبی جدی نشان دهنده نارسایی کلیوی در 11/929 (1%) از بیماران تحت درمان با VIBATIV در مقایسه با 3/938 (0.3%) از بیماران تحت درمان با وانکومایسین رخ داده است. 12 بیمار تحت درمان با VIBATIV درمان را به دلیل عوارض جانبی نشان دهنده نارسایی کلیوی در مقایسه با 2 بیمار تحت درمان با وانکومایسین قطع کردند. افزایش کراتینین سرم به 1.5 برابر سطح پایه در بین بیماران تحت درمان با VIBATIV با کراتینین سرم پایه طبیعی (15٪) در مقایسه با بیماران تحت درمان با وانکومایسین با کراتینین سرم پایه طبیعی (7٪) بیشتر رخ داد. 15 نفر از 174 (9%) بیمار بالای 65 سال تحت درمان با VIBATIV در مقایسه با 16 نفر از 755 بیمار (2%) کمتر از 65 سال، عوارض جانبی نشان دهنده نارسایی کلیوی داشتند [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.5)]. پنومونی باکتریایی اکتسابی و مرتبط با ونتیلاتور در کارآزمایی‌های HABP/VABP، بروز عوارض جانبی کلیوی (افزایش کراتینین سرم، نارسایی کلیوی، نارسایی کلیوی و/یا نارسایی کلیوی) برای VIBATIV در مقابل vanciny 10% بود. از بیمارانی که حداقل یک عارضه جانبی کلیوی داشتند، 54٪ در هر گروه درمان به طور کامل بهبود یافتند، با عواقب بهبود یافتند، یا در آخرین ویزیت از AE کلیوی بهبود یافتند. سه درصد از بیماران تحت درمان با VIBATIV و 2 درصد از بیماران تحت درمان با وانکومایسین حداقل یک عارضه جانبی جدی کلیوی را تجربه کردند. عوارض جانبی کلیوی منجر به قطع داروی مورد مطالعه در 14 بیمار تحت درمان با VIBATIV (2%) و 7 بیمار تحت درمان با وانکومایسین (1%) شد. افزایش کراتینین سرم تا 1.5 برابر سطح پایه در بین بیماران تحت درمان با VIBATIV (16%) در مقایسه با بیماران تحت درمان با وانکومایسین (10%) بیشتر بود. چهل و چهار نفر از 399 (11.0%) بیماران بالای 65 سال تحت درمان با VIBATIV در مقایسه با 30 نفر از 352 بیمار (8٪) با سن کمتر از 65 سال، عوارض جانبی نشان دهنده نارسایی کلیوی داشتند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید VIBATIV شناسایی شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر ایجاد کرد. واکنش‌های حساسیت شدید پس از اولین یا دوزهای بعدی VIBATIV از جمله واکنش‌های آنافیلاکتیک گزارش شده است. ناشناخته است که آیا بیماران با واکنش های حساسیت به وانکومایسین واکنش متقاطع به تلاوانسین را تجربه خواهند کرد یا خیر. [به واکنش های حساسیت بیش از حد (5.6) مراجعه کنید]

بیماران اطفال: ایمنی و اثربخشی آن ثابت نشده است. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانات، VIBATIV ممکن است باعث آسیب جنین شود. هیچ داده‌ای در مورد استفاده از VIBATIV در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات رشد جنین و جنین بر روی موش‌ها، خرگوش‌ها و خوک‌های کوچک، تلاوانسین پتانسیل ایجاد ناهنجاری‌های اندام و اسکلتی را در صورت تزریق داخل وریدی در طول دوره اندام‌زایی در دوزهایی که تقریباً 1 تا 2 برابر بیشتر از انسان در حداکثر دوز بالینی توصیه شده ارائه می‌کند، نشان داد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌های صحرایی، خرگوش و خوک‌های کوچک، تلاوانسین پتانسیل ایجاد ناهنجاری‌های اندام و اسکلتی را در صورت تزریق داخل وریدی در طول دوره اندام‌زایی به ترتیب تا 150، 45، یا 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز نشان داد. این دوزها منجر به سطوح مواجهه تقریباً 1 تا 2 برابر میزان قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در حداکثر دوز بالینی توصیه شده شد. ناهنجاری‌های مشاهده‌شده در کمتر از 1% (اما وجود نداشت یا با نرخ‌های پایین‌تر در گروه‌های کنترل تاریخی یا همزمان)، شامل براکیملیا (موش‌ها و خرگوش‌ها)، سینداکتیلی (موش‌های صحرایی، مینی خوک)، آداکتیلی (خرگوش‌ها) و پلی‌داکتیلی (مینی خوک‌ها). یافته‌های اضافی در خرگوش‌ها شامل خم شدن پنجه جلویی و عدم وجود اولنا، و در خوک‌های کوچک شامل انگشت‌های بد شکل و تغییر شکل پای جلویی بود. وزن بدن جنین در موش‌ها کاهش یافت. در یک مطالعه رشد قبل از تولد/پری ناتال، موش‌های باردار از شروع اندام‌زایی تا شیردهی، تلاوانسین وریدی را تا 150 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً همان AUC مشاهده‌شده در حداکثر دوز بالینی) دریافت کردند. فرزندان کاهش وزن بدن جنین و افزایش تعداد نوزادان مرده را نشان دادند. براکیملیا نیز مشاهده شد. نقاط عطف رشد و باروری توله ها تحت تأثیر قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تلاوانسین در شیر انسان، اثرات آن بر کودک شیرده، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به VIBATIV و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از طریق VIBATIV یا بیماری های زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع VIBATIV وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. پیشگیری از بارداری زنان VIBATIV ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و تا 2 روز پس از دوز نهایی از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. ناباروری مردان بر اساس یافته‌های موش‌ها، VIBATIV ممکن است باروری مردان را مختل کند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. اثر بر باروری در موش‌ها برگشت‌پذیر بود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VIBATIV در بیماران اطفال ثابت نشده است. به ویژه، نگرانی در مورد پیامدهای بالینی ضعیف در بیماران کودکان زیر یک سال به دلیل عملکرد نابالغ کلیه وجود دارد. افزایش مرگ و میر در بیماران بالغ با HABP/VABP و نارسایی کلیوی و کاهش پاسخ بالینی در بزرگسالان مبتلا به cSSSI و نارسایی کلیوی مشاهده شد [به جعبه هشدار و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان از 929 بیمار تحت درمان با VIBATIV با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز در کارآزمایی های بالینی cSSSI، 174 نفر (19%) بالای 65 سال و 87 نفر (9%) بالای 75 سال سن داشتند. در کارآزمایی‌های cSSSI، نرخ درمان بالینی کمتری در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با افراد کمتر از 65 سال مشاهده شد. به طور کلی، عوارض جانبی اورژانسی درمان با فرکانس های مشابه در بیماران ≥65 (75٪ بیماران) و کمتر از 65 سال (83٪ از بیماران) رخ داد. از 174 (9%) بیمار بالای 65 سال تحت درمان با VIBATIV، عوارض جانبی نشان دهنده نارسایی کلیوی در مقایسه با 16 نفر از 755 (2%) بیمار کمتر از 65 سال داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، کارآزمایی های بالینی (14.1) مراجعه کنید. از 749 بیمار HABP/VABP تحت درمان با VIBATIV با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز در کارآزمایی های بالینی HABP/VABP، 397 نفر (53%) بالای 65 سال و 230 (31%) بالای 75 سال سن داشتند. عوارض جانبی اورژانسی درمان و همچنین مرگ و میر و سایر عوارض جانبی جدی در بیماران بالای 65 سال بیشتر از افراد کمتر از 65 سال در هر دو گروه درمان رخ داده است. تلاوانسین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، باید در انتخاب دوز در این گروه سنی دقت شود. میانگین مقادیر AUC پلاسما تلاوانسین در افراد جوان و مسن سالم مشابه بود. تنظیم دوز برای بیماران مسن باید بر اساس عملکرد کلیه باشد [به دوز و نحوه تجویز (2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کارآزمایی های HABP/VABP و cSSSI شامل بیماران با عملکرد طبیعی کلیه و بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی بود. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی زمینه ای یا عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه، بروز عوارض جانبی کلیوی بالاتری داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در مطالعات HABP/VABP، میزان مرگ و میر بالاتری در بیماران تحت درمان با VIBATIV با CrCl پایه ≤50 میلی لیتر در دقیقه مشاهده شد. استفاده از VIBATIV در بیمارانی که از قبل نارسایی کلیوی متوسط/شدید دارند باید تنها زمانی در نظر گرفته شود که سود مورد انتظار برای بیمار بیشتر از خطر بالقوه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، ) مراجعه کنید. بیماران تحت درمان با VIBATIV در مطالعات cSSSI با کلیرانس پایه کراتینین ≤50 میلی لیتر در دقیقه، نرخ درمان بالینی کمتری داشتند. این داده ها را هنگام انتخاب درمان ضد باکتریایی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط/شدید (CrCl ≤50 میلی لیتر در دقیقه) در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ≤50 میلی لیتر در دقیقه لازم است [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. اطلاعات کافی برای انجام توصیه‌های تنظیم دوز خاص برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (CrCl <10 میلی‌لیتر در دقیقه)، از جمله بیمارانی که همودیالیز می‌شوند، وجود ندارد. هیدروکسی پروپیل بتا سیکلودکسترین از طریق ادرار دفع می شود و ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تجمع یابد. کراتینین سرم باید به دقت کنترل شود و در صورت مشکوک بودن به سمیت کلیوی، یک عامل جایگزین باید در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کارآزمایی های HABP/VABP و cSSSI شامل بیمارانی با عملکرد طبیعی کبد و با نارسایی کبدی بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، تنظیم دوز توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر تلاوانسین یک داروی ضد باکتری است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک به نظر می رسد فعالیت ضد میکروبی تلاوانسین با نسبت مساحت زیر منحنی غلظت-زمان به حداقل غلظت بازدارنده (AUC/MIC) برای استافیلوکوکوس اورئوس بر اساس مدل های حیوانی عفونت، بهترین ارتباط را دارد. آنالیزهای مواجهه-پاسخ آزمایشات بالینی از دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 24 ساعت پشتیبانی می کند. الکتروفیزیولوژی قلب اثر تلاوانسین بر رپلاریزاسیون قلب در یک مطالعه موازی تصادفی، دوسوکور، چند دوز، کنترل شده مثبت و کنترل شده با دارونما مورد بررسی قرار گرفت (160=n). افراد سالم VIBATIV 7.5 mg/kg، VIBATIV 15 mg/kg، شاهد مثبت یا دارونما را به مدت 60 دقیقه یک بار در روز به مدت 3 روز دریافت کردند. بر اساس درونیابی داده‌های VIBATIV mg/kg 7.5 و mg/kg 15، میانگین حداکثر افزایش طول QTc اصلاح شده با دارونما در پایان انفوزیون 12-15 میلی‌ثانیه برای VIBATIV 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 22 میلی‌ثانیه برای کنترل مثبت تخمین زده شد. 1 ساعت پس از انفوزیون، حداکثر افزایش QTc برای VIBATIV 6-9 میلی‌ثانیه و برای کنترل مثبت 15 میلی‌ثانیه بود. جدول 7: میانگین و حداکثر تغییرات QTcF از پایه نسبت به دارونما 1 Fridericia اصلاح شد. 2 حد بالای اطمینان (CL) از فاصله اطمینان 90٪ دو طرفه (CI) در تفاوت از دارونما (میلی ثانیه) QTcF 1 تغییر از میانگین پایه (90 درصد بالای حد اطمینان 2) میلی‌ثانیه حداکثر (90 درصد بالای حد اطمینان) میلی‌گرم IVBATk1.5 میلی‌ثانیه msec. 11.6 (16) VIBATIV 15 mg/kg 4.6 (8) 15.1 (20) کنترل مثبت 9.5 (13) 21.6 (26) ECG قبل و در طول دوره درمان در بیماران انجام شد. دریافت VIBATIV mg/kg 10 در 3 مطالعه cSSSI برای نظارت بر فواصل QTc. در این کارآزمایی‌ها، 214 نفر از 1029 (21%) بیمار اختصاص داده شده به درمان با VIBATIV و 164 نفر از 1033 (16%) اختصاص داده شده به وانکومایسین، داروهایی را دریافت کردند که باعث طولانی‌تر شدن فاصله QTc می‌شوند و با خطر قطعی یا احتمالی تورساد د پوینتز مرتبط هستند. بروز طولانی شدن QTc بیش از 60 میلی ثانیه در گروه VIBATIV 1.5% (15 بیمار) و در گروه وانکومایسین 0.6% (6 بیمار) بود. نه نفر از 15 بیمار VIBATIV داروهایی را دریافت کردند که می‌دانستند فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند و به طور قطع یا احتمالاً با خطر تورساد د پوینت همراه هستند، در مقایسه با 1 نفر از 6 بیمار که وانکومایسین دریافت کردند. تعداد مشابهی از بیماران در هر گروه درمانی (کمتر از 1%) که داروی همزمان دریافت نکردند که باعث طولانی‌تر کردن فاصله QTc می‌شد، افزایش بیش از 60 میلی‌ثانیه را نسبت به شروع مطالعه تجربه کردند. در یک تجزیه و تحلیل جداگانه، 1 بیمار در گروه VIBATIV و 2 بیمار در گروه وانکومایسین QTc> 500 میلی ثانیه را تجربه کردند. هیچ عارضه جانبی قلبی به طولانی شدن فاصله QTc نسبت داده نشد. در مطالعات فاز 3 HABP/VABP، بروز طولانی شدن QTc > 60 میلی‌ثانیه یا میانگین مقدار > 500 میلی‌ثانیه، 8 درصد (52 بیمار) در گروه تلاوانسین و 7 درصد (48 بیمار) در گروه وانکومایسین بود.

12.3 فارماکوکینتیک میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک تلاوانسین (10 میلی گرم بر کیلوگرم) پس از یک انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای یکباره و چندگانه (10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 24 ساعت) در جدول 8 خلاصه شده است. جدول 8: پارامترهای فارماکوکینتیک تلاوانسین در بزرگسالان سالم، mg/kg 10 C max = حداکثر غلظت پلاسما. AUC = منطقه تحت دوره تمرکز-زمان. t 1/2 = نیمه عمر حذف نهایی. Cl = ترخیص کالا از گمرک; V ss = حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار. -- 1 داده در دسترس نیست تک دوز (n=42) دوز چندگانه (n=36) C max (mcg/mL) 93.6 ± 14.2 108 ± 26 AUC 0-∞ (mcg⋅hr/mL) 747 ± 129 ---2 ⋅ ساعت AUC (60 AUC) ± 107 780 ± 125 تن 1/2 (ساعت) 8.0 ± 1.5 8.1 ± 1.5 Cl (mL/hr/kg) 13.9 ± 2.9 13.1 ± 2.0 V ss (mL/kg) 145 ± 1.4 pharmaco در بزرگسالان 23 ± 145 pharmaco تلاوانسین تجویز شده به صورت داخل وریدی زیر دوزهای منفرد خطی بود از 5 تا 12.5 میلی گرم بر کیلوگرم و دوزهای متعدد از 7.5 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز تا 7 روز تجویز می شود. غلظت پایدار با سومین دوز روزانه به دست آمد. توزیع تلاوانسین به روشی مستقل از غلظت به پروتئین های پلاسمای انسانی، عمدتاً به آلبومین سرم متصل می شود. میانگین اتصال تقریباً 90٪ است و تحت تأثیر نارسایی کلیوی یا کبدی قرار نمی گیرد. غلظت تلاوانسین در مایع پوششی اپیتلیال ریوی (ELF) و ماکروفاژهای آلوئولی (AM) از طریق جمع آوری مایع لاواژ برونکوآلوئولار در زمان های مختلف پس از تجویز VIBATIV 10 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 3 روز به بزرگسالان سالم اندازه گیری شد. غلظت Telavancin در ELF و AM از MIC 90 برای استافیلوکوکوس اورئوس (0.5 میکروگرم در میلی لیتر) برای حداقل 24 ساعت پس از دوز بیشتر بود. غلظت تلاوانسین در مایع تاول پوستی 40 درصد از غلظت پلاسما (نسبت AUC 0-24 ساعت) پس از 3 دوز روزانه mg/kg 7.5 VIBATIV در بزرگسالان جوان سالم بود. متابولیسم هیچ متابولیت تلاوانسین در مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم‌های کبد انسان، برش‌های کبد، سلول‌های کبدی و کسر S9 کلیه شناسایی نشد. هیچ یک از ایزوفرم های نوترکیب CYP 450 نشان داده نشد که تلاوانسین را در میکروزوم های کبد انسان متابولیزه کند: CYP 1A2، 2C9، 2C19، 2D6، 3A4، 3A5، 4A11. انتظار نمی رود که کلیرانس تلاوانسین توسط مهار کننده های هیچ یک از این آنزیم ها تغییر کند. در یک مطالعه تعادل جرم در افراد مرد با استفاده از تلاوانسین نشاندار شده با رادیواکتیو، 3 متابولیت هیدروکسیله با متابولیت غالب (THRX-651540) شناسایی شد که کمتر از 10٪ از رادیواکتیویته در ادرار و کمتر از 2٪ از رادیواکتیویته در پلاسما را تشکیل می دهد. مسیر متابولیک تلاوانسین شناسایی نشده است. دفع تلاوانسین در درجه اول توسط کلیه دفع می شود. در یک مطالعه تعادل جرم، تقریباً 76٪ از دوز تجویز شده از ادرار و کمتر از 1٪ از دوز از مدفوع (جمع آوری شده تا 216 ساعت) بر اساس رادیواکتیویته کل بازیابی شد. جمعیت‌های خاص بیماران سالمند تأثیر سن بر فارماکوکینتیک تلاوانسین در افراد جوان سالم (محدوده 42-21 سال) و افراد مسن (محدوده 83-65 سال) مورد بررسی قرار گرفت. میانگین CrCl افراد مسن 66 میلی لیتر در دقیقه بود. سن به تنهایی تأثیر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک تلاوانسین ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.5)]. بیماران اطفال فارماکوکینتیک تلاوانسین در بیماران کمتر از 18 سال مطالعه نشده است. جنسیت تأثیر جنسیت بر فارماکوکینتیک تلاوانسین در افراد سالم مرد (8 نفر) و زن (8 نفر) مورد بررسی قرار گرفت. فارماکوکینتیک تلاوانسین در مردان و زنان مشابه بود. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک تلاوانسین در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی و افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی پس از تجویز یک دوز 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم تلاوانسین (28=n) مورد بررسی قرار گرفت. میانگین مقادیر AUC 0-∞ برای افراد دارای CrCl > 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه، CrCl 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه و CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه، به ترتیب تقریباً 13، 29 درصد و 118 درصد بیشتر از افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی بود. تنظیم دوز در بیماران با CrCl ≤50 میلی لیتر در دقیقه مورد نیاز است [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. کلیرانس کراتینین از کراتینین سرم بر اساس فرمول Cockcroft-Gault برآورد شد: CrCl = [140 – سن (سال)] x وزن بدن ایده‌آل (کیلوگرم)* {x 0.85 برای بیماران زن} [72 x کراتینین سرم (mg/dL)] *از وزن واقعی بدن اگر <وزن ایده‌آل بدن (IBW) IBW (مرد) = 50 کیلوگرم + قد 0.9 کیلوگرم بر سانتی‌متر بیش از 15 سانتی‌متر (15 سانتی‌متر) استفاده کنید. 0.9 کیلوگرم بر سانتی متر بیش از قد 152 سانتی متر پس از تجویز یک دوز از VIBATIV 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم به افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی، تقریباً 5.9 درصد از دوز تجویز شده تلاوانسین پس از 4 ساعت همودیالیز در دیالیز بازیابی شد. اثرات دیالیز صفاقی مطالعه نشده است. پس از یک دوز داخل وریدی VIBATIV 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم، کلیرانس هیدروکسی پروپیل-بتا-سیکلودکسترین در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش یافت که منجر به مواجهه بیشتر با هیدروکسی پروپیل-بتا-سیکلودکسترین شد. در افراد با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید، میانگین مقادیر کلیرانس به ترتیب 38%، 59% و 82% کمتر از افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی بود. انفوزیون های متعدد VIBATIV ممکن است منجر به تجمع هیدروکسی پروپیل بتا سیکلودکسترین شود. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک تلاوانسین در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​(8 نفر، Child-Pugh B) در مقایسه با افراد سالم با عملکرد کبدی نرمال مطابق با جنسیت، سن و وزن تغییری نکرد. فارماکوکینتیک تلاوانسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) ارزیابی نشده است. تداخلات دارویی I در شرایط آزمایشگاهی فعالیت مهاری تلاوانسین علیه آنزیم های CYP 450 زیر در میکروزوم های کبد انسان مورد بررسی قرار گرفت: CYP 1A2، 2C9، 2C19، 2D6، و 3A4/5. Telavancin CYP 3A4/5 را در غلظت‌های بالقوه مرتبط بالینی مهار کرد. پس از ارزیابی بیشتر در یک کارآزمایی بالینی فاز 1، مشخص شد که تلاوانسین متابولیسم میدازولام، یک سوبسترای حساس CYP3A را مهار نمی کند (به زیر مراجعه کنید). میدازولام تأثیر تلاوانسین بر فارماکوکینتیک میدازولام (سوبسترای CYP 3A4/5) در 16 فرد بالغ سالم پس از تجویز تک دوز VIBATIV 10 میلی گرم بر کیلوگرم، میدازولام داخل وریدی 1 میلی گرم و هر دو مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج نشان داد که تلاوانسین تأثیری بر فارماکوکینتیک میدازولام و میدازولام تأثیری بر فارماکوکینتیک تلاوانسین نداشت. آزترئونام تاثیر تلاوانسین بر فارماکوکینتیک آزترونام در 11 فرد بالغ سالم پس از تجویز تک دوز VIBATIV 10 میلی گرم بر کیلوگرم، آزترونام 2 گرم و هر دو مورد ارزیابی قرار گرفت. تلاوانسین هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک آزترئونام و آزترئونام تأثیری بر فارماکوکینتیک تلاوانسین نداشت. در صورت مصرف همزمان هر دو دارو، هیچ تنظیم دوز تلاوانسین یا آزترئونام توصیه نمی شود. پیپراسیلین-تازوباکتام تأثیر تلاوانسین بر فارماکوکینتیک پیپراسیلین-تازوباکتام در 12 فرد بالغ سالم پس از تجویز یک دوز از VIBATIV 10 میلی گرم بر کیلوگرم، پیپراسیلین-تازوباکتام 4.5 گرم و هر دو مورد ارزیابی قرار گرفت. تلاوانسین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک پیپراسیلین تازوباکتام و پیپراسیلین تازوباکتام هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک تلاوانسین نداشت. در صورت مصرف همزمان هر دو دارو، هیچ تنظیم دوز تلاوانسین یا پیپراسیلین تازوباکتام توصیه نمی شود.

12.4 Microbiology Telavancin is a semisynthetic, lipoglycopeptide antibiotic. Telavancin exerts concentration-dependent, bactericidal activity against Gram-positive organisms in vitro , as demonstrated by time-kill assays and MBC/MIC (minimum bactericidal concentration/minimum inhibitory concentration) ratios using broth dilution methodology. In vitro studies demonstrated a telavancin post-antibiotic effect ranging from 1 to 6 hours against S. aureus and other Grampositive pathogens. Mechanism of Action Telavancin inhibits cell wall biosynthesis by binding to late-stage peptidoglycan precursors, including lipid II. Telavancin also binds to the bacterial membrane and disrupts membrane barrier function. Interactions with Other Antibacterial Drugs In vitro investigations demonstrated no antagonism between telavancin and amikacin, aztreonam, cefepime, ceftriaxone, ciprofloxacin, gentamicin, imipenem, meropenem, oxacillin, piperacillin/tazobactam, rifampin, and trimethoprim/sulfamethoxazole when tested in various combinations against telavancin-susceptible staphylococci, streptococci, and enterococci. This information is not available for other bacteria. Cross-Resistance Some vancomycin-resistant enterococci have a reduced susceptibility to telavancin. There is no known crossresistance between telavancin and other classes of antibacterial drugs. Antibacterial Activity Telavancin has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms both in vitro and in clinical infections as described in the Indications and Usage section [ see Indications and Usage ( 1 ) ]: Gram-Positive Bacteria Staphylococcus aureus (including methicillin-resistant isolates) Entero c occus faecalis (vancomycin-susceptible isolates only) Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosus group (includes S. anginosus, S. intermedius, and S. constellatus ) Streptococcus pyogenes Greater than 90% of the following microorganisms exhibit an in vitro MIC less than or equal to the telavancinsusceptible breakpoint for organisms of similar genus. The safety and effectiveness of telavancin in treating clinical infections due to these microorganisms have not been established in adequate and well-controlled clinical trials. Gram-Positive Bacteria Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates only) Staphylococcus haemolyticus Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis Staphylococcus epidermidis Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC .

The mean pharmacokinetic parameters of telavancin (10 mg/kg) after a single and multiple 60-minute intravenous infusions (10 mg/kg every 24 hours) are summarized in Table 8 . Table 8: Pharmacokinetic Parameters of Telavancin in Healthy Adults, 10 mg/kg C max = maximum plasma concentration; AUC = area under concentration-time course; t 1/2 = terminal elimination half-life; Cl = clearance; V ss = apparent volume of distribution at steady state; -- 1 Data not available Single Dose (n=42) Multiple Dose (n=36) C max (mcg/mL) 93.6 ± 14.2 108 ± 26 AUC 0-∞ (mcg⋅hr/mL) 747 ± 129 -- 1 AUC 0-24h (mcg⋅hr/mL) 666 ± 107 780 ± 125 t 1/2 (hr) 8.0 ± 1.5 8.1 ± 1.5 Cl (mL/hr/kg) 13.9 ± 2.9 13.1 ± 2.0 V ss (mL/kg) 145 ± 23 133 ± 24 In healthy young adults, the pharmacokinetics of telavancin administered intravenously were linear following single doses from 5 to 12.5 mg/kg and multiple doses from 7.5 to 15 mg/kg administered once daily for up to 7 days. Steadystate concentrations were achieved by the third daily dose. Distribution Telavancin binds to human plasma proteins, primarily to serum albumin, in a concentration-independent manner. The mean binding is approximately 90% and is not affected by renal or hepatic impairment. Concentrations of telavancin in pulmonary epithelial lining fluid (ELF) and alveolar macrophages (AM) were measured through collection of bronchoalveolar lavage fluid at various times following administration of VIBATIV 10 mg/kg once daily for 3 days to healthy adults. Telavancin concentrations in ELF and AM exceeded the MIC 90 for S. aureus (0.5 mcg/mL) for at least 24 hours following dosing. Concentrations of telavancin in skin blister fluid were 40% of those in plasma (AUC 0-24hr ratio) after 3 daily doses of 7.5 mg/kg VIBATIV in healthy young adults. Metabolism No metabolites of telavancin were detected in in vitro studies using human liver microsomes, liver slices, hepatocytes, and kidney S9 fraction. None of the following recombinant CYP 450 isoforms were shown to metabolize telavancin in human liver microsomes: CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 3A5, 4A11. The clearance of telavancin is not expected to be altered by inhibitors of any of these enzymes. In a mass balance study in male subjects using radiolabeled telavancin, 3 hydroxylated metabolites were identified with the predominant metabolite (THRX-651540) accounting for <10% of the radioactivity in urine and <2% of the radioactivity in plasma. The metabolic pathway for telavancin has not been identified. Excretion Telavancin is primarily eliminated by the kidney. In a mass balance study, approximately 76% of the administered dose was recovered from urine and <1% of the dose was recovered from feces (collected up to 216 hours) based on total radioactivity. Specific Populations Geriatric Patients The impact of age on the pharmacokinetics of telavancin was evaluated in healthy young (range 21-42 years) and elderly (range 65-83 years) subjects. The mean CrCl of elderly subjects was 66 mL/min. Age alone did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of telavancin [ see Use in Specific Populations ( 8.5 ) ]. Pediatric Patients The pharmacokinetics of telavancin in patients less than 18 years of age have not been studied. Gender The impact of gender on the pharmacokinetics of telavancin was evaluated in healthy male (n=8) and female (n=8) subjects. The pharmacokinetics of telavancin were similar in males and females. No dosage adjustment is recommended based on gender. Renal Impairment The pharmacokinetics of telavancin were evaluated in subjects with normal renal function and subjects with varying degrees of renal impairment following administration of a single dose of telavancin 7.5 mg/kg (n=28). The mean AUC 0-∞ values were approximately 13%, 29%, and 118% higher for subjects with CrCl >50 to 80 mL/min, CrCl 30 to 50 mL/min, and CrCl <30 mL/min, respectively, compared with subjects with normal renal function. Dosage adjustment is required in patients with CrCl ≤50 mL/min [ see Dosage and Administration ( 2 ) ]. Creatinine clearance was estimated from serum creatinine based on the Cockcroft-Gault formula: CrCl = [140 – age (years)] x ideal body weight (kg)* {x 0.85 for female patients} [72 x serum creatinine (mg/dL)] *Use actual body weight if < ideal body weight (IBW) IBW (male) = 50 kg + 0.9 kg/cm over 152 cm height IBW (female) = 45.5 kg + 0.9 kg/cm over 152 cm height Following administration of a single dose of VIBATIV 7.5 mg/kg to subjects with end-stage renal disease, approximately 5.9% of the administered dose of telavancin was recovered in the dialysate following 4 hours of hemodialysis. The effects of peritoneal dialysis have not been studied. Following a single intravenous dose of VIBATIV 7.5 mg/kg, the clearance of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin was reduced in subjects with renal impairment, resulting in a higher exposure to hydroxypropyl-beta-cyclodextrin. In subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, the mean clearance values were 38%, 59%, and 82% lower, respectively, compared with subjects with normal renal function. Multiple infusions of VIBATIV may result in accumulation of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin. Hepatic Impairment The pharmacokinetics of telavancin were not altered in subjects with moderate hepatic impairment (n= 8, Child-Pugh B) compared with healthy subjects with normal hepatic function matched for gender, age, and weight. The pharmacokinetics of telavancin have not been evaluated in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C). Drug I nteractions In Vitro The inhibitory activity of telavancin against the following CYP 450 enzymes was evaluated in human liver microsomes: CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4/5. Telavancin inhibited CYP 3A4/5 at potentially clinically relevant concentrations. Upon further evaluation in a Phase 1 clinical trial, telavancin was found not to inhibit the metabolism of midazolam, a sensitive CYP3A substrate (see below). Midazolam The impact of telavancin on the pharmacokinetics of midazolam (CYP 3A4/5 substrate) was evaluated in 16 healthy adult subjects following administration of a single dose of VIBATIV 10 mg/kg, intravenous midazolam 1 mg, and both. The results showed that telavancin had no impact on the pharmacokinetics of midazolam and midazolam had no effect on the pharmacokinetics of telavancin. Aztreonam The impact of telavancin on the pharmacokinetics of aztreonam was evaluated in 11 healthy adult subjects following administration of a single dose of VIBATIV 10 mg/kg, aztreonam 2 g, and both. Telavancin had no impact on the pharmacokinetics of aztreonam and aztreonam had no effect on the pharmacokinetics of telavancin. No dosage adjustment of telavancin or aztreonam is recommended when both drugs are coadministered. Piperacillin-tazobactam The impact of telavancin on the pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam was evaluated in 12 healthy adult subjects following administration of a single dose of VIBATIV 10 mg/kg, piperacillin-tazobactam 4.5 g, and both. Telavancin had no impact on the pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam and piperacillin-tazobactam had no effect on the pharmacokinetics of telavancin. No dosage adjustment of telavancin or piperacillin-tazobactam is recommended when both drugs are coadministered.