Telisotuzumab Vedotin

فقط برای انفوزیون داخل وریدی. (2.5) دوز توصیه شده EMRELIS 1.9 mg/kg است که به صورت داخل وریدی هر 2 هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز می شود. (2.2) EMRELIS را قبل از انفوزیون داخل وریدی بازسازی و رقیق کنید. (2.5)

2.1 Patient Selection Select patients for treatment with EMRELIS based on the presence of high c-Met protein overexpression [≥50% of tumor cells with strong (3+) staining] in patients with non-squamous NSCLC [see Indications and Usage ( 1 ) and Clinical Studies ( 14 )] . Information on FDA-approved tests for the detection of high c-Met protein overexpression is available at: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده EMRELIS 1.9 میلی گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر 190 میلی گرم برای بیماران بیشتر یا مساوی 100 کیلوگرم) است که به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه هر 2 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تجویز می شود.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده برای واکنش‌های جانبی در جدول 1 ارائه شده است. بیمارانی که قادر به تحمل mg/kg 1 نیستند. اصلاحات دوز توصیه شده EMRELIS برای عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2. اصلاحات دوز EMRELIS و مدیریت عوارض جانبی شدت واکنش نامطلوب یک نوروپاتی محیطی اصلاح دوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1 تا زمانی که EMRELIS تا 5 تا 3 تا 3 درصد بازیابی می شود مراجعه کنید]] ≤1. EMRELIS را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. درجه 4 EMRELIS را برای همیشه قطع کنید. بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 1 از EMRELIS خودداری کنید و به محض مشکوک شدن به ILD/پنومونیت کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید. EMRELIS را با وضوح رادیوگرافی از سر بگیرید. درجه ≥2 EMRELIS را برای همیشه قطع کنید. کراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 2 امرلیس را متوقف کنید. بیماران را برای معاینه و درمان چشمی به یک متخصص چشم ارجاع دهید (به عنوان مثال، قطره های چشمی روان کننده و/یا استروئیدی). EMRELIS را با همان دوز با صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی از سر بگیرید. درجه 3 یا 4 بیماران را برای معاینه و درمان چشمی (مانند قطره های روان کننده و/یا استروئیدی چشم) به یک متخصص چشم ارجاع دهید. EMRELIS را برای همیشه قطع کنید. واکنش‌های مرتبط با انفوزیون (IRR) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] درجه 1-3 انفوزیون EMRELIS را قطع کنید و درمان حمایتی را انجام دهید. انفوزیون را با کاهش 50 درصدی از سر بگیرید. میزان انفوزیون را در صورت تحمل برای دوزهای بعدی افزایش دهید. برای بیمارانی که IRR را تجربه می کنند، قبل از تمام دوزهای بعدی، پیش داروها را تجویز کنید (جدول 3 را ببینید). درجه 4 EMRELIS را برای همیشه قطع کنید. درمان حمایتی را انجام دهید. ادم محیطی [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه ≥2 اولین وقوع EMRELIS را تا زمان بهبودی تا درجه 1 ≤ خودداری کنید. EMRELIS را در همان سطح دوز از سر بگیرید. وقوع بعدی EMRELIS را تا زمان بهبودی تا درجه 1 ≤ خودداری کنید. EMRELIS را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. سایر واکنش های نامطلوب [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 اولین وقوع EMRELIS را تا زمان بهبودی به درجه 1 ≤ خودداری کنید. EMRELIS را با همان دوز از سر بگیرید. وقوع بعدی EMRELIS را تا زمان بهبودی تا درجه 1 ≤ خودداری کنید. EMRELIS را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. درجه 4 EMRELIS را برای همیشه قطع کنید. a عوارض جانبی با استفاده از معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی مؤسسه ملی سرطان (NCI CTCAE) نسخه 4.03 2 درجه‌بندی شدند. جدول 3: پیش‌داروهای توصیه شده برای بیمارانی که واکنش‌های مرتبط با انفوزیون را تجربه می‌کنند، نمونه‌های دارویی کلاس E یا مسیر دوز معادل پنجره دوز تجویز قبل از تجویز EMRELIS آنتی هیستامین H1 دیفن هیدرامین 25 تا 50 میلی‌گرم به صورت داخل وریدی یا خوراکی 20 دقیقه قبل از هر 20 دقیقه آنتی‌فیومین تجویز کنید. فاموتیدین 20 میلی گرم داخل وریدی یا خوراکی 30-60 دقیقه تجویز شود قبل از هر انفوزیون ضد تب استامینوفن 650 تا 1000 میلی گرم به صورت داخل وریدی یا خوراکی 30 تا 60 دقیقه قبل از هر انفوزیون گلوکوکورتیکوئید متیل پردنیزولون 125 میلی گرم یا معادل آن به صورت داخل وریدی 30 تا 60 دقیقه قبل از هر انفوزیون تزریق شود. جزء رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را مطابق با الزامات محلی دنبال کنید. 1 قبل از انفوزیون داخل وریدی، EMRELIS را دوباره ساخته و رقیق کنید. بازسازی EMRELIS لیوفیلیزه قبل از بازسازی، اجازه دهید ویال پس از خارج کردن ویال از شرایط نگهداری به دمای اتاق برسد. دوز توصیه شده را بر اساس وزن بیمار برای تعیین تعداد ویال های مورد نیاز محاسبه کنید. برای بیماران با وزن بیشتر یا مساوی 100 کیلوگرم، از دوز 190 میلی گرم استفاده کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. ممکن است برای دستیابی به دوز محاسبه شده به بیش از یک ویال نیاز باشد. با استفاده از یک سرنگ استریل، آب استریل برای تزریق را با استفاده از حجم ارائه شده در جدول 4، به آرامی داخل ویال EMRELIS حاوی پودر لیوفیلیزه، که ظاهری شبیه کیک کامل یا تکه تکه دارد، تزریق کنید. محلول بازسازی شده دارای غلظت 20 میلی گرم در میلی لیتر EMRELIS است. جدول 4. حجم های بازسازی دوز ویال حجم آب استریل برای تزریق مورد نیاز برای بازسازی ویال 20 میلی گرم 1.1 میلی لیتر 100 میلی گرم ویال 5.2 میلی لیتر ویال را به آرامی بچرخانید تا کاملا حل شود. تکان نخورید. محلول بازسازی شده را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. محلول باید شفاف تا کمی مادی و بی رنگ تا کمی زرد به نظر برسد. اگر محلول بازسازی شده تغییر رنگ داده، کدر یا حاوی ذرات قابل مشاهده است، ویال را دور بیندازید. بلافاصله از EMRELIS بازسازی شده استفاده کنید. در صورت عدم استفاده فوراً، ویال های EMRELIS بازسازی شده را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) حداکثر تا 24 ساعت از زمان بازسازی نگهداری کنید. یخ نزنید. هر ویال EMRELIS فقط برای یک بار مصرف در نظر گرفته شده است. هر داروی استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. رقت در کیسه انفوزیون حجم دوز مورد نیاز (mL) محلول EMRELIS بازسازی شده را بر اساس دوز تجویز شده محاسبه کنید. حجم دوز محاسبه شده (mL) محلول بازسازی شده را با استفاده از یک سرنگ استریل از ویال EMRELIS خارج کنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال (ها) را دور بریزید. مقدار محاسبه شده محلول بازسازی شده را در کیسه تزریقی کلرید سدیم 0.9% تزریق کنید تا غلظت نهایی EMRELIS بین mg/mL 1 و mg/ml 10 باشد. فقط از تزریق کلرید سدیم 0.9% استفاده کنید. کیسه تزریق را به آرامی برعکس کنید تا محلول کاملا مخلوط شود. تکان نخورید. پس از آماده کردن دوز برای انفوزیون، محتویات کیسه را از نظر ذرات بررسی کرده و در صورت وجود آن را دور بریزید. اگر بلافاصله استفاده نشود، محلول رقیق شده را می توان تا پایان مصرف در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت و 4 ساعت دیگر در دمای اتاق 9 تا 30 درجه سانتی گراد (48 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. یخ نزنید. روش مصرف اگر محلول تزریقی آماده شده در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری می شد، اجازه دهید محلول قبل از تجویز به دمای اتاق برسد. از طریق انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه با استفاده از یک خط انفوزیون اختصاصی با فیلتر 0.20 یا 0.22 میکرونی ساخته شده از پلی اتر سولفون (PES)، پلی وینیلیدین فلوراید (PVDF) یا پلی آمید (PA) تجویز کنید. EMRELIS را با سایر داروها مخلوط نکنید یا داروهای دیگر را از طریق همان خط داخل وریدی تجویز نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نوروپاتی محیطی: بیماران را از نظر نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده تحت نظر بگیرید. بر اساس شدت، دارو را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم EMRELIS را قطع کنید. (5.1) بیماری بینابینی ریه (ILD)/ ذات الریه: ILD/پنومونیت شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده ممکن است رخ دهد. EMRELIS را بر اساس شدت قطع کنید یا به طور دائم قطع کنید. (5.2) اختلالات سطح چشم: بیماران را از نظر علائم یا علائم اختلالات سطح چشم، از جمله تغییرات بینایی، تحت نظر بگیرید. EMRELIS را بر اساس شدت قطع کنید یا به طور دائم قطع کنید. (5.3) واکنش های مربوط به تزریق (IRR): بیماران را از نظر IRR تحت نظر بگیرید. توقف، کاهش سرعت انفوزیون، یا قطع دائم EMRELIS بر اساس شدت. برای بیمارانی که IRR را تجربه می کنند، قبل از انفوزیون های بعدی، پیش داروها را تجویز کنید. (5.4) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.5)

5.1 نوروپاتی محیطی EMRELIS می تواند باعث نوروپاتی محیطی، از جمله نوروپاتی حسی محیطی و نوروپاتی حرکتی محیطی شود. در جمعیت ایمنی [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، نوروپاتی محیطی در 51٪ از بیماران تحت درمان با EMRELIS، از جمله درجه 3 در 11٪ رخ داده است. این عوارض جانبی شامل نوروپاتی حسی محیطی در 45 درصد بیماران و نوروپاتی حرکتی محیطی در 9 درصد بود. میانگین زمان شروع نوروپاتی محیطی 105 روز (محدوده: 1 تا 472 روز) بود. نوروپاتی محیطی منجر به قطع دائمی EMRELIS در 13 درصد از بیماران شد. زمان متوسط ​​تا شروع نوروپاتی محیطی که منجر به قطع درمان شد 249 روز (محدوده: 57 تا 519 روز) بود. از 7 بیمار مبتلا به نوروپاتی حرکتی که تا آخرین دوز EMRELIS ادامه داشت، 6 بیمار 30 روز پس از آخرین دوز خود علائم درجه 1 یا 2 پایدار داشتند. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر شده مانند هیپواستزی، بی حسی، پارستزی، احساس سوزش، درد نوروپاتیک یا ضعف عضلانی تحت نظر بگیرید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم EMRELIS را بر اساس شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 بیماری بینابینی ریه / پنومونیت EMRELIS می تواند باعث بیماری ریه بینابینی (ILD)/پنومونیت شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده شود. در جمعیت ایمنی [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، ILD/پنومونیت در 10٪ از بیماران تحت درمان با EMRELIS رخ داد که شامل درجه 3 در 3٪ و درجه 4 در 0.6٪ بود. 3 مورد کشنده ILD/پنومونیت در بیمارانی که EMRELIS دریافت کردند وجود داشت. میانگین زمان شروع ILD/پنومونیت 48 روز (محدوده: 23 تا 85 روز) بود. ILD/پنومونیت منجر به قطع دائمی EMRELIS در 7 درصد از بیماران شد. زمان متوسط ​​تا شروع ILD/پنومونیت که منجر به قطع درمان شد 46 روز (محدوده: 23 تا 85 روز) بود. به بیماران توصیه کنید که فورا سرفه، تنگی نفس، تب و/یا هرگونه علائم تنفسی جدید یا بدتر را گزارش کنند. بیماران را از نظر علائم و نشانه های ILD/پنومونیت تحت نظر بگیرید. EMRELIS را بر اساس شدت قطع کنید یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 اختلالات سطح چشم EMRELIS می تواند باعث اختلالات سطح چشم از جمله تاری دید، اختلال بینایی، کراتیت و خشکی چشم شود. در جمعیت ایمنی [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، اختلالات سطح چشمی در 25 درصد بیماران تحت درمان با EMRELIS رخ داده است. شایع ترین اختلالات سطح چشمی، تاری دید (15%)، کراتیت (11%) و خشکی چشم (5%) بود. اختلالات سطح چشمی درجه 3 در 1.2٪ از بیماران [تاری دید (1.2٪)، و کراتیت (0.6٪]) رخ داده است. میانگین زمان شروع اختلالات سطح چشم 47 روز (محدوده: 1 تا 319 روز) بود. در طول درمان با EMRELIS بیماران را از نظر اختلالات سطح چشمی پایش کنید. EMRELIS را متوقف کنید و بیماران را برای معاینه چشمی و درمان بیمارانی که دچار سمیت چشمی درجه 2 ≥ می‌شوند به یک متخصص چشم ارجاع دهید. EMRELIS را بر اساس شدت قطع کنید یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 انفوزیون - واکنش های مرتبط EMRELIS می تواند واکنش های مربوط به انفوزیون (IRR) ایجاد کند. علائم و نشانه های IRR شامل تنگی نفس، گرگرفتگی، لرز، حالت تهوع، ناراحتی قفسه سینه و افت فشار خون است. میانگین زمان شروع IRR 28 روز (محدوده: 1 تا 43 روز) بود. در جمعیت ایمنی، [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، IRR در 3٪ از بیماران تحت درمان با EMRELIS از جمله درجه 3 در 1.2٪ و درجه 4 در 0.6٪ رخ داد. IRR منجر به قطع دائمی EMRELIS در 0.6٪ از بیماران شد. در طول انفوزیون EMRELIS بیماران را از نظر علائم و نشانه های واکنش های انفوزیون تحت نظر بگیرید. توقف، کاهش سرعت انفوزیون، یا قطع دائم EMRELIS بر اساس شدت [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. برای بیمارانی که IRR را تجربه می کنند، قبل از انفوزیون های بعدی، پیش داروها را تجویز کنید. 5. 5 سمیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته ها در حیوانات، EMRELIS در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. جزء مولکولی کوچک EMRELIS، MMAE، که بر روی موش‌ها تجویز می‌شود، باعث ایجاد پیامدهای رشدی نامطلوب، از جمله مرگ‌ومیر جنین-جنین و ناهنجاری‌های ساختاری، در مواجهه‌های مشابه با مواردی که از نظر بالینی در دوز توصیه شده رخ می‌دهد، شد. به بیماران در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با EMRELIS و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با EMRELIS و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: نوروپاتی محیطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلالات سطح چشمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] انفوزیون مجدد (IR) اقدامات احتیاطی (5.4)] شایع ترین واکنش های جانبی (≥20%) نوروپاتی محیطی، خستگی، کاهش اشتها و ادم محیطی بود. (6.1) شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥2%) کاهش لنفوسیت، افزایش گلوکز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، کاهش فسفر، کاهش سدیم، کاهش هموگلوبین و کاهش کلسیم بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت AbbVie تماس بگیرید. در 1-800-633-9110 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. درخشندگی جمعیت ایمنی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی و زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض EMRELIS در 168 بیمار مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی نوع وحشی EGFR موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با بیان بیش از حد پروتئین c-Met است که EMRELIS را به عنوان یک داروی منفرد در 1.9 میلی گرم در هفته دریافت کردند. مطالعه LUMINOSITY [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در بین بیمارانی که EMRELIS دریافت کردند، 42٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 11٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی بیمارانی که EMRELIS دریافت کردند 64.5 سال (محدوده: 33 تا 83 سال) بود. 70% مرد بودند. 65٪ سفید بودند. 1.8٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 33٪ آسیایی بودند. و 0.6٪ از نژاد اسپانیایی یا لاتین بودند. عوارض جانبی جدی در 35 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی جدی که در ≥2٪ از بیماران رخ می دهد شامل ILD/پنومونیت (5%)، پنومونی (5%)، نوروپاتی محیطی (3.6%) و پلورال افیوژن (2.4%) بود. عوارض جانبی کشنده در 5 درصد بیمارانی که EMRELIS دریافت کردند، از جمله ILD/پنومونیت (1.8 درصد)، ذات الریه (1.2 درصد)، مرگ ناگهانی (1.2 درصد)، اندوکاردیت غیر عفونی (0.6 درصد) و انفارکتوس میوکارد (0.6 درصد) رخ داد. قطع دائم EMRELIS به دلیل عوارض جانبی در 30٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم EMRELIS در ≥2٪ شد شامل نوروپاتی محیطی و ILD/پنومونیت بود. وقفه در دوز به دلیل عوارض جانبی در 44 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥2٪ از بیماران داشتند شامل نوروپاتی محیطی، خستگی، ذات الریه، افزایش ALT، تاری دید، کووید-19، ILD/پنومونیت و کراتیت بود. کاهش دوز به دلیل عوارض جانبی در 28 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥2٪ از بیماران داشتند شامل نوروپاتی محیطی، خستگی و کراتیت بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) نوروپاتی محیطی، خستگی، کاهش اشتها و ادم محیطی بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥2%) کاهش لنفوسیت، افزایش گلوکز، افزایش ALT، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، کاهش فسفر، کاهش سدیم، کاهش هموگلوبین و کاهش کلسیم بود. جدول 5 واکنش های نامطلوب در LUMINOSITY را خلاصه می کند. جدول 5. عوارض جانبی (≥10%) در بیماران مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی نوع وحشی EGFR با بیان بیش از حد پروتئین c-Met در LUMINOSITY واکنش نامطلوب EMRELIS (N=168) همه درجات 1% درجه 3 یا 4 1% اختلالات عمومی 2 سیستم عصبی 1 اختلالات سیستم عصبی 1 عمومی در هر ناحیه شرایط خستگی 2 29 3.6 ادم محیطی 2 22 1.8 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 22 0.6 اختلالات گوارشی تهوع 15 0 یبوست 14 0.6 استفراغ 10 0.6 اختلالات چشمی تاری دید 3 15 1.2 کراتیت 4 11 0.6 عفونت و هجوم ذات الریه 2 13 6 اختلالات تنفسی و مدیایی LD/STINalho 10 3.6 1 رویدادها با استفاده از NCI CTCAE نسخه 4.03 درجه بندی شدند. 2 اصطلاح گروه بندی شده 3 شامل تاری دید، کاهش حدت بینایی، اختلال بینایی است. 4 شامل کیست قرنیه، اختلال قرنیه، فرسایش قرنیه، ادم قرنیه، کدورت قرنیه، کراتیت، کراتیت بینابینی، کراتیت نقطه‌ای است. سایر عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد بیمارانی که EMRELIS دریافت کردند شامل آرترالژی، سرگیجه، خشکی چشم، واکنش مربوط به انفوزیون و فتوفوبیا بود. جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی در LUMINOSITY را نشان می دهد. جدول 6. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥10%) را انتخاب کنید که از پایه در بیماران مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی نوع وحشی EGFR با بیان بیش از حد پروتئین c-Met در ناهنجاری آزمایشگاهی LUMINOSITY EMRELIS (N=168) بدتر شد (N=168). گلوکز افزایش یافت 58 4.8 کلسیم کاهش یافت 47 2.4 آلانین ترانس آمیناز افزایش یافت 41 4.8 گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت 36 4.3 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 34 0.6 فسفر کاهش یافت 33 4.2 سدیم کاهش یافت 30 3.6 آلکالن فسفاتاز افزایش یافت 30 0.6 کراتینین افزایش یافت 16 1.2 پتاسیم کاهش 14 1.2 منیزیم کاهش یافت 14 0.6 منیزیم کاهش 14 0.60 Gluco11. لنفوسیت ها کاهش یافت 37 10 هموگلوبین کاهش یافت 35 3.6 گلبول های سفید کاهش یافت 16 1.2 پلاکت ها کاهش یافت 14 0.6 نوتروفیل‌ها با استفاده از بیماران با بدتر شدن مقادیر آزمایشگاهی از ابتدا و تعداد بیماران با اندازه‌گیری‌های پایه و پس از درمان به عنوان مخرج محاسبه شد.

12.1 مکانیسم اثر Telisotuzumab vedotin-tllv یک ترکیب دارویی آنتی بادی (ADC) با هدایت c-Met است. این آنتی بادی یک IgG1k انسانی است که علیه c-Met، گیرنده سطح سلولی برای فاکتور رشد کبدی، هدایت می شود. مولکول کوچک، MMAE، یک عامل مختل کننده میکروتوبول است که از طریق یک پیوند دهنده قابل شکافت پروتئاز به آنتی بادی متصل می شود. به دنبال اتصال به سلول های بیان کننده c-Met، telisotuzumab vedotin-tllv تحت درونی سازی و برش درون سلولی MMAE قرار می گیرد. MMAE شبکه میکروتوبولی سلول‌های در حال تقسیم فعال را مختل می‌کند و متعاقباً باعث توقف چرخه سلولی و مرگ سلولی آپوپتوز می‌شود. Telisotuzumab vedotin-tllv فعالیت ضد توموری را در مدل‌های پیوند زنوگرافت NSCLC نشان داد.

12.2 روابط واکنش مواجهه با فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ برای اثربخشی و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است. قرار گرفتن در معرض بالای telisotuzumab vedotin-tllv با افزایش نرخ نوروپاتی محیطی درجه 3 و اختلالات سطح چشمی درجه 2 و 3 همراه بود. قرار گرفتن در معرض بالاتر MMAE غیر کونژوگه با افزایش نرخ عوارض جانبی درجه ≥3 و عوارض جانبی کشنده همراه بود. الکتروفیزیولوژی قلب اطلاعات کافی برای توصیف اثر telisotuzumab vedotin-tllv بر فاصله QT وجود ندارد.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای مواجهه با telisotuzumab vedotin-tllv (ADC) و MMAE غیر کونژوگه (جزء سیتوتوکسیک EMRELIS) در جدول 7 خلاصه شده است. قرار گرفتن در معرض پلاسمایی ADC و MMAE غیر کونژوگه به نسبت دوز 6.0.6 به 3.6 افزایش یافته است. 1.7 برابر دوز توصیه شده تایید شده). زمان ADC تا حداکثر غلظت پلاسما (Tmax) در پایان انفوزیون داخل وریدی رخ می دهد در حالی که MMAE Tmax تقریباً 5 روز پس از تجویز EMRELIS رخ می دهد. حداقل تجمع ADC یا MMAE رخ می دهد. جدول 7. پارامترهای قرار گرفتن در معرض Telisotuzumab Vedotin-tllv (ADC) و MMAE غیر کونژوگه در EMRELIS 1.9 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته ADC MMAE غیر کونژوگه C max 29 (43) میکروگرم در میلی لیتر 2.2 (53) ng/mL-3 تا01، AUC میکروگرم ساعت در میلی لیتر 405 (64) نانوگرم ساعت در میلی لیتر C max = حداکثر غلظت AUC 0- tau = سطح زیر منحنی غلظت-زمان از زمان صفر تا 14 روز (2 هفته) توزیع حجم تخمینی توزیع 3.4 لیتر است. (16.5% CV) برای telisotuzumab vedotin-tllv. اتصال به پروتئین پلاسما MMAE از 68% تا 82% در شرایط آزمایشگاهی متغیر است. حذف نیمه عمر حذف تقریباً 3 روز برای ADC و تقریباً 4 روز برای MMAE است. کلیرانس تخمینی (CL) 1.3 L/day (31.5% CV) برای ADC و 76 L/day (52.1% CV) برای MMAE است. متابولیسم Telisotuzumab vedotin-tllv کاتابولیسم در انسان مطالعه نشده است. با این حال، انتظار می رود که تحت کاتابولیسم به پپتیدهای کوچک، اسیدهای آمینه، MMAE غیر کونژوگه، و کاتابولیت های مرتبط با MMAE غیر کونژوگه قرار گیرد. MMAE عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ADC یا MMAE غیر کونژوگه بر اساس سن (30 تا 87 سال)، جنس، نژاد (65٪ سفیدپوست، 32٪ آسیایی و 3٪ سیاه پوست)، وزن بدن (34 تا 144 کیلوگرم)، تخمین خفیف یا متوسط ​​نارسایی کلیوی (CLcr930/min) مشاهده نشد. Cockcroft-Gault) یا نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل ≤ULN و AST >ULN یا کل بیلی روبین > ULN و ≤1.5 x ULN و هر AST). اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی‌لیتر در دقیقه)، بیماری کلیوی در مرحله پایانی با یا بدون دیالیز، یا نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 × ULN و هر AST) بر روی فارماکوکینتیک تلیزوتوزوماب ودوتین MMAEconjug شده ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل: هیچ مطالعه بالینی پتانسیل تداخلات دارو و دارو را ارزیابی نکرده است. مهارکننده قوی CYP3A4: پیش‌بینی می‌شود که MMAE AUC به دنبال مصرف همزمان EMRELIS با کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A) 1.4 برابر افزایش یابد. القا کننده قوی CYP3A4: پیش بینی می شود که MMAE AUC به دنبال مصرف همزمان EMRELIS با ریفامپیسین (یک القاء کننده قوی CYP3A) تا 70 درصد کاهش یابد. سوبسترای حساس CYP3A: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میدازولام (یک سوبسترای حساس CYP3A) هنگام استفاده همزمان با EMRELIS پیش بینی نمی شود. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): MMAE یک سوبسترا و یک مهارکننده CYP3A4/5 است. سیستم های انتقال دهنده: MMAE سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) است.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش مانع از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعه شرح داده شده در زیر با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله موارد EMRELIS یا سایر محصولات telisotuzumab می‌شود. پس از تجویز EMRELIS در LUMINOSITY، 22٪ (60/269) از بیماران برای آنتی بادی های اورژانس درمان علیه telisotuzumab vedotin-tllv در یک یا چند نقطه زمانی پس از شروع آزمایش مثبت شدند. از بین کسانی که تست آنتی بادی ضد دارو مثبت بودند، آنتی بادی های خنثی کننده در 38٪ (23/60) از بیماران شناسایی شد. توسعه آنتی بادی های ضد دارو و آنتی بادی های خنثی کننده منجر به کاهش 17 درصدی کلیرانس telisotuzumab vedotin-tllv شد. داده های کافی برای ارزیابی اینکه آیا تغییرات فارماکوکینتیک مرتبط با آنتی بادی anti-telisotuzumab vedotin-tllv مشاهده شده بر ایمنی و اثربخشی EMRELIS تأثیر می گذارد وجود ندارد.