تلمیزارتان و آملودیپین

قرص تلمیزارتان و آملودیپین یک مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین II (ARB) و یک بلوک کننده کانال کلسیمی دی هیدروپیریدینی (DHP-CCB) است که برای درمان فشار خون به تنهایی یا با سایر داروهای ضد فشار خون برای کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. (1) قرص های تلمیزارتان و آملودیپین به عنوان درمان اولیه در بیمارانی که احتمالاً برای دستیابی به اهداف فشار خون خود به داروهای ضد فشار خون متعدد نیاز دارند نشان داده می شوند (1) قرص های تلمیزارتان و آملودیپین برای درمان فشار خون به تنهایی یا با سایر داروهای ضد فشار خون برای کاهش فشار خون اندیکاسیون دارند. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی‌های کنترل‌شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده‌ای از کلاس‌های دارویی از جمله مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II و مسدودکننده‌های کانال کلسیم دی‌هیدروپیریدین دیده شده است. هیچ کارآزمایی کنترل شده ای وجود ندارد که کاهش خطر را با قرص های تلمیزارتان و آملودیپین نشان دهد. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از یک دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. قرص های تلمیزارتان و آملودیپین نیز ممکن است به عنوان درمان اولیه در بیمارانی که احتمالاً برای رسیدن به اهداف فشار خون خود به داروهای متعددی نیاز دارند، استفاده شود. انتخاب قرص های تلمیزارتان و آملودیپین به عنوان درمان اولیه فشار خون را بر اساس ارزیابی فواید و خطرات بالقوه از جمله اینکه آیا بیمار احتمالاً دوز شروع قرص تلمیزارتان و آملودیپین را تحمل می کند، قرار دهید. بیماران مبتلا به فشار خون متوسط ​​یا شدید در معرض خطر نسبتاً بالایی برای حوادث قلبی عروقی (مانند سکته مغزی، حملات قلبی و نارسایی قلبی)، نارسایی کلیه و مشکلات بینایی هستند، بنابراین درمان سریع از نظر بالینی مرتبط است. هنگام تصمیم گیری در مورد استفاده از قرص های تلمیزارتان و آملودیپین به عنوان درمان اولیه، فشار خون پایه بیمار، هدف هدف و احتمال افزایشی دستیابی به هدف را با ترکیبی در مقایسه با تک درمانی در نظر بگیرید. اهداف فشار خون فردی ممکن است بر اساس خطر بیمار متفاوت باشد. داده‌های یک کارآزمایی فاکتوریل با چند دوز 8 هفته‌ای، کنترل‌شده با دارونما، تخمین‌هایی از احتمال دستیابی به فشار خون با قرص‌های تلمیزارتان و آملودیپین در مقایسه با تلمیزارتان یا آملودیپین تک‌درمانی و دارونما ارائه می‌دهد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. شکل‌های زیر تخمین‌هایی از احتمال دستیابی به کنترل فشار خون سیستولیک و دیاستولیک با قرص‌های تلمیزارتان و آملودیپین 80/10 میلی‌گرم، بر اساس فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک پایه ارائه می‌کنند. منحنی هر گروه درمانی با مدل‌سازی رگرسیون لجستیک برآورد شد. احتمال تخمین زده شده در دم سمت راست هر منحنی به دلیل تعداد کمی از افراد با فشار خون پایه بالا، کمتر قابل اعتماد است. شکل 1a: احتمال دستیابی به فشار خون سیستولیک <140 میلی متر جیوه در هفته 8 شکل 1b: احتمال دستیابی به فشار خون سیستولیک <130 میلی متر جیوه در هفته 8 شکل 2a: احتمال دستیابی به فشار خون دیاستولیک در هفته 8 <90 میلی متر جیوه احتمال دستیابی به فشار خون دیاستولیک کمتر از 80 میلی‌متر جیوه در هفته 8 شکل‌های بالا تخمینی از احتمال دستیابی به فشار خون هدفمند در هفته هشتم را نشان می‌دهند. برای مثال، یک بیمار با فشار خون پایه 160/110 میلی‌متر جیوه تقریباً 16 درصد احتمال دستیابی به هدف کمتر از 140 میلی‌متر جیوه (سیستولیک) و 16 درصد احتمال دستیابی به کمتر از 90 میلی‌متر جیوه (دیاستولیک) در دارونما دارد. احتمال دستیابی به همین اهداف در تلمیزارتان حدود 46 درصد (سیستولیک) و 26 درصد (دیاستولیک) است. احتمال دستیابی به همین اهداف در آملودیپین حدود 69 درصد (سیستولیک) و 22 درصد (دیاستولیک) است. این احتمال برای سیستولیک 79% و برای دیاستولیک 55% با قرص تلمیزارتان و آملودیپین افزایش می یابد. a Fig 2 Fig 3 fig4

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی از قرار گرفتن در معرض جنین یا نوزاد خودداری کنید (5.1) هیپوتانسیون: قبل از شروع درمان هرگونه کاهش حجم یا نمک را اصلاح کنید. علائم و نشانه های افت فشار خون را رعایت کنید. افت فشار خون علامت دار ممکن است، به ویژه در بیماران مبتلا به تنگی شدید آئورت (5.2) در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (5.4) یا نارسایی شدید کلیوی (5.5) به آرامی تیتر کنید: مانیتور برای بدتر شدن (5.8) اجتناب از مصرف همزمان با مهارکننده ACE (5.6) انفارکتوس میوکارد: تشدید آنژین و انفارکتوس حاد میوکارد می تواند پس از شروع یا افزایش دوز تلمیزارتان و آملودیپین، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی شدید عروق کرونر ایجاد شود (5.7).

5.1 سمیت جنینی استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، قرص های تلمیزارتان و آملودیپین را در اسرع وقت قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید.

5.2 کاهش فشار خون تلمیزارتان در بیماران با سیستم فعال رنین-آنژیوتانسین، مانند بیمارانی که حجم یا نمک ندارند (به عنوان مثال، کسانی که تحت درمان با دوزهای بالای دیورتیک ها هستند)، ممکن است پس از شروع درمان با قرص های تلمیزارتان و آملودیپین، افت فشار خون علامتی ایجاد شود. این وضعیت را قبل از تجویز قرص تلمیزارتان و آملودیپین اصلاح کنید یا تحت نظارت دقیق پزشکی با دوز کاهش یافته شروع کنید. اگر افت فشار خون رخ داد، بیمار را در وضعیت خوابیده به پشت قرار دهید و در صورت لزوم، انفوزیون داخل وریدی نرمال سالین بدهید. پاسخ افت فشار خون گذرا منع مصرفی برای درمان بیشتر نیست، که معمولاً پس از تثبیت فشار خون می‌توان بدون مشکل ادامه داد. آملودیپین افت فشار خون علامتی به ویژه در بیماران مبتلا به تنگی شدید آئورت امکان پذیر است. به دلیل شروع تدریجی اثر، افت فشار خون حاد بعید است.

5.3 هیپرکالمی Telmisartan هیپرکالمی ممکن است در بیمارانی که ARB مصرف می کنند، به ویژه در بیماران مبتلا به نارسایی پیشرفته کلیوی، نارسایی قلبی، تحت درمان جایگزین کلیه، یا مکمل های پتاسیم، دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، جایگزین های نمک حاوی پتاسیم یا سایر داروهایی که سطح پتاسیم را افزایش می دهند، رخ دهد. برای تشخیص عدم تعادل الکترولیتی احتمالی، به ویژه در بیماران در معرض خطر، تعیین دوره ای الکترولیت های سرم را در نظر بگیرید.

5.4 بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی تلمیزارتان از آنجایی که اکثر تلمیزارتان از طریق دفع صفراوی دفع می شود، می توان انتظار داشت که بیماران مبتلا به اختلالات انسدادی صفراوی یا نارسایی کبدی کاهش کلیرانس داشته باشند. تلمیزارتان را با دوزهای پایین شروع کنید و به آرامی در این بیماران تیتر کنید [به دوز و تجویز (2.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. آملودیپین آملودیپین به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود و نیمه عمر حذف پلاسما (t 1/2) در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی 56 ساعت است. از آنجایی که بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس آملودیپین کاهش یافته است، آملودیپین را شروع کنید یا در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی آملودیپین را با دوز 2.5 میلی گرم اضافه کنید. کمترین دوز قرص تلمیزارتان و آملودیپین 40/5 میلی گرم است. بنابراین، درمان اولیه با تلمیزارتان و قرص آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.5 اختلال در عملکرد کلیه تلمیزارتان به عنوان یک نتیجه از مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، تغییرات در عملکرد کلیه در افراد مستعد را پیش بینی کنید. در بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب شدید یا اختلال عملکرد کلیوی)، درمان با مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (ACE) و آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین با الیگوری و/یا نارسایی پیش رونده مرگ و میر (یا رازوتا) همراه بوده است. نتایج مشابهی ممکن است در بیماران تحت درمان با تلمیزارتان پیش بینی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعات مربوط به مهارکننده های ACE در بیماران مبتلا به تنگی یک طرفه یا دو طرفه شریان کلیوی، افزایش کراتینین سرم یا نیتروژن اوره خون مشاهده شد. استفاده طولانی مدت از تلمیزارتان در بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی یک طرفه یا دو طرفه وجود نداشته است، اما پیش بینی می شود که اثری مشابه با مهارکننده های ACE داشته باشد.

5.6 انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAS) تلمیزارتان انسداد دوگانه RAS با مسدودکننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیوی (از جمله نارسایی تک درمانی حاد کلیوی) همراه است. کارآزمایی ONTARGET 25620 بیمار بالای 55 سال مبتلا به بیماری آترواسکلروتیک یا دیابت با آسیب اندام انتهایی را مورد مطالعه قرار داد، آنها را به طور تصادفی به تلمیزارتان، فقط رامیپریل یا ترکیبی تقسیم کرد و آنها را به طور متوسط ​​56 ماه دنبال کرد. بیمارانی که ترکیبی از تلمیزارتان و رامی‌پریل را دریافت می‌کردند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری نداشتند، اما در مقایسه با گروه‌هایی که تلمیزارتان به تنهایی یا رامی‌پریل دریافت می‌کردند، افزایش بروز اختلال عملکرد کلیوی (مانند نارسایی حاد کلیوی) را تجربه کردند. در اکثر بیماران هیچ فایده ای با استفاده همزمان از دو مهارکننده RAS وجود ندارد. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که از تلمیزارتان و آملودیپین و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با تلمیزارتان و آملودیپین خودداری کنید. از مصرف همزمان آلیسکیرن با تلمیزارتان و آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) خودداری کنید.

5.7 خطر انفارکتوس میوکارد یا افزایش آنژین آملودیپین تشدید آنژین صدری و انفارکتوس حاد میوکارد می تواند پس از شروع یا افزایش دوز قرص تلمیزارتان و آملودیپین، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی شدید عروق کرونر ایجاد شود.

5.8 نارسایی قلبی آملودیپین بیماران مبتلا به نارسایی قلبی را از نزدیک تحت نظر بگیرید. آملودیپین (5 تا 10 میلی گرم در روز) در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما روی 1153 بیمار مبتلا به نارسایی قلبی کلاس III یا IV NYHA با دوزهای ثابت مهارکننده ACE، دیگوکسین و دیورتیک ها مورد مطالعه قرار گرفته است. پیگیری حداقل 6 ماه با میانگین حدود 14 ماه بود. هیچ اثر نامطلوب کلی بر بقا یا عوارض قلبی (همانطور که توسط آریتمی تهدید کننده زندگی، انفارکتوس حاد میوکارد، یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل بدتر شدن نارسایی قلبی تعریف شده است) وجود نداشت. آملودیپین در چهار مطالعه 8 تا 12 هفته ای بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی کلاس II/III NYHA، که در مجموع 697 بیمار را شامل شد، با دارونما مقایسه شده است. در این مطالعات، شواهدی مبنی بر بدتر شدن نارسایی قلبی بر اساس معیارهای تحمل ورزش، طبقه بندی NYHA، علائم یا LVEF وجود نداشت. در مطالعه PRAISE-2، 1654 بیمار مبتلا به نارسایی قلبی کلاس III NYHA (80%) یا IV (20%) بدون شواهدی از بیماری ایسکمیک زمینه‌ای، در دوزهای ثابت مهارکننده ACE (99%)، دیژیتالیس (99%) و دیورتیک‌ها (99%) به صورت تصادفی 1:1 برای دریافت دارونما یا آملودیپین 3 ماه دنبال شدند. در حالی که هیچ تفاوت آماری معنی داری بین آملودیپین و دارونما در نقطه پایانی اولیه مرگ و میر همه علل وجود نداشت (حدود 95٪ اطمینان از 8٪ کاهش تا 29٪ افزایش در آملودیپین)، گزارش های بیشتری از ادم ریوی در بیماران دریافت کننده آملودیپین وجود داشت.

در مطالعه طرح فاکتوریل کنترل شده با پلاسبو، شایع ترین دلایل قطع درمان با قرص های تلمیزارتان و آملودیپین ادم محیطی، سرگیجه و افت فشار خون بود که هر کدام منجر به قطع 0.5% از بیماران تحت درمان با قرص تلمیزارتان و آملودیپین شد. عوارض جانبی که با بروز ≥2% بیشتر از قرص های تلمیزارتان و آملودیپین نسبت به دارونما رخ داد، ادم محیطی (4.8% در مقابل 0%)، سرگیجه (3% در مقابل 2.2%) و کمردرد (2.2% در مقابل 0%) بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Lupin Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-399-2561 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. قرص تلمیزارتان و آملودیپین مصرف همزمان تلمیزارتان و آملودیپین از نظر ایمنی در بیش از 3700 بیمار مبتلا به فشار خون بالا ارزیابی شده است. تقریباً 1900 نفر از این بیماران حداقل به مدت 6 ماه و بیش از 160 نفر از این بیماران حداقل به مدت یک سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی عموماً خفیف و گذرا بوده و فقط به ندرت نیاز به قطع درمان داشته است. در مطالعه طرح فاکتوریل کنترل شده با دارونما، جمعیت تحت درمان با ترکیب تلمیزارتان و آملودیپین میانگین سنی 53 سال داشتند و تقریباً 50 درصد مرد، 79 درصد قفقازی، 17 درصد سیاه پوست و 4 درصد آسیایی بودند. بیماران دوزهای 20/2.5 میلی گرم تا 80/10 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز دریافت کردند. فراوانی عوارض جانبی به جنسیت، سن یا نژاد ارتباطی نداشت. عوارض جانبی که در کارآزمایی طراحی فاکتوریل کنترل شده با پلاسبو در 2% از بیماران تحت درمان با تلمیزارتان و آملودیپین و با شیوع بالاتر در بیماران تحت درمان با تلمیزارتان و آملودیپین (789=n) نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما (46=n) رخ داد، ادم محیطی (8% vsszi) (4% vsszi). 2.2٪، و کمردرد (2.2٪ در مقابل 0٪). ادم (غیر از ادم محیطی)، افت فشار خون و سنکوپ در کمتر از 2% بیماران تحت درمان با قرص تلمیزارتان و آملودیپین گزارش شده است. در کارآزمایی طراحی فاکتوریل کنترل شده با پلاسبو، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 2.2 درصد از کل سلول های درمان بیماران در بیماران تحت درمان با تلمیزارتان/آملودیپین و در 4.3 درصد در گروه تحت درمان با دارونما رخ داد. شایع ترین دلایل قطع درمان با قرص های تلمیزارتان و آملودیپین ادم محیطی، سرگیجه و افت فشار خون (هر کدام ≤0.5٪) بود. ادم محیطی یک واکنش نامطلوب شناخته شده و وابسته به دوز آملودیپین است، اما تلمیزارتان نیست. در مطالعه طرح فاکتوریل، بروز ادم محیطی در طول دوره درمان تصادفی 8 هفته ای، دوسوکور با آملودیپین 10 میلی گرم تک درمانی بالاترین میزان را داشت. هنگامی که تلمیزارتان همراه با آملودیپین 10 میلی گرم استفاده شد، بروز به طور قابل توجهی کمتر بود. جدول 1: بروز ادم محیطی در طول دوره درمان 8 هفته ای تلمیسارتان پلاسبو 40 میلی گرم 80 میلی گرم آملودیپین پلاسبو 5 میلی گرم 10 میلی گرم 0% 0.7% 17.8% 0.8% 1.4% 6.2% 0.7% 2.1% بیش از Temlmisl در هنر 11 ارزیابی شده است. 3700 بیمار، از جمله 1900 بیمار برای بیش از 6 ماه و بیش از 1300 برای بیش از یک سال درمان شده اند. تجارب نامطلوب عموماً ماهیت خفیف و گذرا داشته و به ندرت نیاز به قطع درمان داشته است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما شامل 1041 بیمار تحت درمان با دوزهای مختلف تک‌تراپی تلمیزارتان (20 تا 160 میلی‌گرم) تا 12 هفته، بروز کلی عوارض جانبی مشابه بیماران تحت درمان با دارونما بود. عوارض جانبی که با بروز ≥1٪ در بیماران تحت درمان با تلمیزارتان و با نرخ بیشتری نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما رخ می دهد، صرف نظر از ارتباط سببی آنها، در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: عوارض جانبی با شیوع ≥1% در بیماران تحت درمان با تلمیزارتان و با نرخ بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما تلمیزارتان n = 1455 % دارونما n = 380 % عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7 6 کمردرد 3 1 سینوزاریت 3 1 3 1 سینوسی 20 علاوه بر عوارض جانبی در جدول، رویدادهای زیر با نرخ ≥1٪ رخ داده اند اما حداقل به اندازه اغلب در گروه دارونما: علائم شبه آنفلوانزا، سوء هاضمه، میالژی، عفونت ادراری، درد شکمی، سردرد، سرگیجه، درد، خستگی، سرفه، فشار خون بالا، درد قفسه سینه، حالت تهوع و ادم محیطی. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 2.8٪ از 1455 بیمار تحت درمان با قرص telmisartan و 6.1٪ از 380 بیمار دارونما در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما مورد نیاز بود. بروز عوارض جانبی وابسته به دوز نبود و با جنس، سن یا نژاد بیماران ارتباطی نداشت. بروز سرفه با تلمیزارتان در 6 کارآزمایی کنترل شده با دارونما مشابه موارد ذکر شده برای بیماران تحت درمان با دارونما (1.6%) بود. علاوه بر موارد ذکر شده در بالا، عوارض جانبی که در بیش از 0.3٪ از 3500 بیمار تحت درمان با تک درمانی تلمیسارتان در کارآزمایی های کنترل شده یا باز رخ داده است، در زیر فهرست شده است. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادها ارتباط علّی با قرص های تلمیزارتان دارند یا خیر: سیستم عصبی خودمختار: ناتوانی جنسی، افزایش تعریق، برافروختگی بدن به طور کلی: آلرژی، تب، درد پا، ناراحتی قلبی عروقی: تپش قلب، ادم وابسته، آنژین صدری، تاکی کاردی، انسداد ساق پا: ECG بی خوابی، خواب آلودگی، میگرن، سرگیجه، پارستزی، انقباضات غیرارادی عضلانی، کم هوشی دستگاه گوارش: نفخ، یبوست، ورم معده، استفراغ، خشکی دهان، بواسیر، گاستروانتریت، آنتریت، ریفلاکس معده به مری، اختلال درد معده، درد دندان غیر اختصاصی هیپرکلسترولمی، دیابت شیرین عضلانی اسکلتی: آرتریت، آرترالژی، گرفتگی ساق پا روانپزشکی: اضطراب، افسردگی، عصبی مکانیسم مقاومت: عفونت، عفونت قارچی، آبسه، اوتیت میانی تنفسی: آسم، برونشیت، رینیت، تنگی نفس، اپیستاکسی پوست: درماتیت، راش، اگزمای ادراری، اگزما اختلال عروق مغزی حواس خاص: بینایی غیر طبیعی، ملتحمه، وزوز گوش، گوش درد. در طی مطالعات بالینی اولیه، یک مورد آنژیوادم (در مجموع 3781 بیمار تحت درمان) گزارش شد. یافته های آزمایشگاهی بالینی: در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما، تغییرات مرتبط بالینی در پارامترهای تست آزمایشگاهی استاندارد به ندرت با تجویز قرص تلمیسارتان همراه بود. هموگلوبین کاهش بیش از 2 گرم در دسی لیتر در هموگلوبین در 0.8٪ بیماران telmisartan در مقایسه با 0.3٪ بیماران پلاسبو مشاهده شد. هیچ بیمار درمان را به دلیل کم خونی قطع نکرد. کراتینین افزایش 0.5 میلی گرم در دسی لیتر یا بیشتر در کراتینین در 0.4٪ بیماران telmisartan در مقایسه با 0.3٪ بیماران دارونما مشاهده شد. یک بیمار تحت درمان با تلمیزارتان درمان را به دلیل افزایش کراتینین و نیتروژن اوره خون قطع کرد. آنزیم های کبدی افزایش گاه به گاه شیمی کبد در بیماران تحت درمان با تلمیزارتان رخ داد. تمام افزایش های مشخص شده در فرکانس بالاتر با دارونما رخ داده است. هیچ بیمار تحت درمان با تلمیزارتان درمان را به دلیل عملکرد غیرطبیعی کبد قطع نکرد. آملودیپین آملودیپین از نظر ایمنی در بیش از 11000 بیمار در آزمایشات بالینی ایالات متحده و خارجی مورد ارزیابی قرار گرفته است. بیشتر عوارض جانبی گزارش شده در طول درمان با آملودیپین با شدت خفیف یا متوسط ​​بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده که مستقیماً آملودیپین (1730=n) را در دوزهای تا 10 میلی‌گرم با دارونما (1250=n) مقایسه می‌کردند، قطع آملودیپین به دلیل عوارض جانبی تنها در حدود 1.5٪ از بیماران تحت درمان با آملودیپین مورد نیاز بود و تفاوت معنی‌داری با بیماران تحت درمان با دارونما نداشت (1%). شایع ترین عوارض جانبی سردرد و ادم بود. بروز (%) عوارض جانبی که به روشی وابسته به دوز رخ داده اند در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: بروز (%) عوارض جانبی مرتبط با دوز با آملودیپین در دوزهای 2.5 میلی گرم، 5.0 میلی گرم و 10.0 میلی گرم یا عارضه نامطلوب سربرگ دارونما آملودیپین 2.5 میلی گرم n=275 % آملودیپین 5.0 میلی گرم n=296% n=296% آملودیپین 10.0% n=520 % ادم 1.8 3.0 10.8 0.6 سرگیجه 1.1 3.4 3.4 1.5 گرگرفتگی 0.7 1.4 2.6 0.0 تپش قلب 0.7 1.4 4.5 0.6 سایر تجارب نامطلوب که به وضوح مرتبط نبودند که با بروز بیش از 1% در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما گزارش شده‌اند در جدول 4 ارائه شده‌اند. جدول 4: بروز (%) عوارض جانبی به وضوح مرتبط با دوز نیست اما با بروز> 1% در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما گزارش شده است. 1.6 0.3 خواب آلودگی 1.4 0.6 حوادث زیر در <1% اما >0.1% بیماران در کارآزمایی های بالینی کنترل شده یا در شرایط باز رخ داده است. آزمایشات یا تجربه بازاریابی که در آن رابطه علّی نامشخص است. آنها فهرست شده اند تا پزشک را از یک رابطه احتمالی آگاه کنند: قلبی عروقی: آریتمی (شامل تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون دهلیزی)، برادی کاردی، درد قفسه سینه، افت فشار خون، ایسکمی محیطی، سنکوپ، تاکی کاردی، سرگیجه وضعیتی، افت فشار خون مرکزی و عروقی هیپواستزی، نوروپاتی محیطی، پارستزی، لرزش، سرگیجه دستگاه گوارش: بی اشتهایی، یبوست، سوء هاضمه، ** دیسفاژی، اسهال، نفخ، پانکراتیت، استفراغ، هیپرپلازی لثه، تغییر عادات روده، مالت* درد، درد گرم*، درد پشت، دردهای شدید سختی ها، افزایش وزن، کاهش وزن سیستم اسکلتی عضلانی: آرترالژی، آرتروز، گرفتگی عضلانی،** میالژی روانپزشکی: اختلال عملکرد جنسی (مردان** و زنان)، بی خوابی، عصبی بودن، افسردگی، رویاهای غیرطبیعی، اضطراب، مسخ شخصیت، تغییر خلق و خوی سیستم تنفسی: تنگی نفس،** اپیستاکسی: آنژیوم و آپاندیس پوستی خارش،** راش،** بثورات اریتماتوز، راش ماکولوپاپولار حواس ویژه: دید غیرطبیعی، ورم ملتحمه، دوبینی، درد چشم، وزوز دستگاه ادراری: دفعات دفع ادرار، اختلال در دفع ادرار، شب ادراری سیستم عصبی خودمختار: خشکی دهان، افزایش تعریق متابولیک و تغذیه: هیپرگلیسمی، تشنگی خون‌سازی: لکوپنی، تبخال، ترشحات خونی. **این وقایع در کمتر از 1 درصد در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما رخ دادند، اما بروز این عوارض جانبی در همه مطالعات با دوز چندگانه بین 1 تا 2 درصد بود. وقایع زیر در <0.1% بیماران رخ داد: نارسایی قلبی، بی نظمی نبض، اکستراسیستول، تغییر رنگ پوست، کهیر، خشکی پوست، آلوپسی، درماتیت، ضعف عضلانی، انقباض، آتاکسی، هیپرتونی، میگرن، پوست سرد و لطیف، بی تفاوتی، بی قراری، فراموشی، گاستریت، افزایش اشتها، افزایش اشتها، شل شدن ادرار پاروسمی، انحراف چشایی، تطابق بینایی غیرطبیعی و خشکی دهان. سایر واکنش ها به صورت پراکنده رخ می دهند و نمی توان آنها را از داروها یا بیماری های همزمان مانند انفارکتوس میوکارد و آنژین تشخیص داد. آملودیپین با تغییرات بالینی قابل توجهی در تست های معمول آزمایشگاهی همراه نبوده است. هیچ تغییر بالینی مرتبطی در پتاسیم سرم، گلوکز سرم، تری گلیسیرید تام، کلسترول تام، کلسترول HDL، اسید اوریک، نیتروژن اوره خون یا کراتینین مشاهده نشد. آملودیپین به طور ایمن در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه، نارسایی احتقانی قلب با جبران خوب، بیماری عروق کرونر، بیماری عروق محیطی، دیابت شیرین و پروفایل غیر طبیعی چربی استفاده شده است. عوارض جانبی گزارش شده برای آملودیپین برای نشانه هایی غیر از فشار خون بالا ممکن است در اطلاعات تجویز برای Norvasc یافت شود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید تلمیزارتان یا آملودیپین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تصمیم‌گیری برای گنجاندن این واکنش‌ها در برچسب‌گذاری معمولاً بر اساس یک یا چند عامل زیر است: (1) جدیت واکنش، (2) فراوانی گزارش، یا (3) قدرت ارتباط سببی با تلمیزارتان یا آملودیپین. تلمیسارتان شایع ترین رویدادهای گزارش شده خود به خودی عبارتند از: سردرد، سرگیجه، آستنی، سرفه، حالت تهوع، خستگی، ضعف، ادم، ادم صورت، ادم اندام تحتانی، ادم آنژینوروتیک، کهیر، حساسیت مفرط، افزایش تعریق، اریتم، درد قفسه سینه، فیبریلاسیون دهلیزی، افزایش فشار خون احتقانی، فشار خون بالا، فشار خون بالا، فشار خون بالا (از جمله افت فشار خون وضعیتی)، هیپرکالمی، سنکوپ، سوء هاضمه، اسهال، درد، عفونت دستگاه ادراری، اختلال نعوظ، کمردرد، درد شکم، گرفتگی عضلات (از جمله گرفتگی عضلات پا)، میالژی، برادی کاردی، ائوزینوفیلی، ترومبوسیتوپنی، افزایش اسید اوریک، نارسایی غیرطبیعی کبدی/نارسایی کبدی، افزایش نارسایی کبدی/نارسایی کبدی، نارسایی حاد کبدی، نارسایی مجدد کبدی، نارسایی حاد کبدی، نارسایی مجدد کبدی، اختلالات مزمن کلیه واکنش آنافیلاکتیک، درد تاندون (از جمله تاندونیت، تنوسینوویت)، دارو برآمدگی (مثلاً رویش پوستی سمی که بیشتر به صورت سموم، راش و کهیر گزارش شده است)، هیپوگلیسمی (در بیماران دیابتی)، و آنژیوادم (با پیامد کشنده). موارد نادری از رابدومیولیز در بیمارانی که مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II از جمله تلمیزارتان دریافت می کنند، گزارش شده است. آملودیپین ژنیکوماستی به ندرت گزارش شده است و رابطه علت و معلولی آن نامشخص است. زردی و افزایش آنزیم های کبدی (بیشتر با کلستاز یا هپاتیت مطابقت دارد)، در برخی موارد به اندازه ای شدید که نیاز به بستری شدن دارد، در ارتباط با مصرف آملودیپین گزارش شده است. گزارش پس از بازاریابی همچنین ارتباط احتمالی بین اختلال اکستراپیرامیدال و آملودیپین را نشان داده است.

بیماران بالای 75 سال یا بیماران نارسایی کبدی: با آملودیپین شروع کنید یا آملودیپین 2.5 میلی گرمی را به تلمیزارتان اضافه کنید (2.5، 8.5، 8.6) شیردهی: در طول درمان با تلمیزارتان و قرص آملودیپین از شیردهی خودداری کنید (82).

8.1 خلاصه خطر بارداری قرص های تلمیزارتان و آملودیپین در صورت تجویز به زن باردار می توانند باعث آسیب به جنین شوند. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مطالعات روی موش‌ها و خرگوش‌ها با تلمیزارتان سمیت جنینی را فقط در دوزهای سمی برای مادر نشان داد (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هنگامی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی به‌ترتیب با دوزهای تقریباً 10 و 20 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) به‌صورت خوراکی با آملودیپین مالئات درمان شدند، هیچ شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی مشاهده نشد. با این حال، برای موش، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر). نشان داده شده است که آملودیپین در این دوز هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش ها طولانی می کند (به داده ها مراجعه کنید). در صورت تشخیص بارداری، مصرف قرص تلمیزارتان و آملودیپین را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی ناهنجاری های عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان). فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی: استفاده از داروهایی که بر روی RAS در سه ماهه دوم و سوم بارداری اثر می‌گذارند، می‌تواند منجر به موارد زیر شود: الیگوهیدرآمنیوس، کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. در بیمارانی که در دوران بارداری از قرص های تلمیزارتان و آملودیپین استفاده می کنند، برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک، آزمایشات سونوگرافی سریال انجام دهید. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص تلمیزارتان و آملودیپین را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات بخش باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با قرص های تلمیزارتان و آملودیپین برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیه حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیوی مورد نیاز باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. داده های حیوانی: هیچ مطالعه ای درباره سمیت باروری با ترکیب تلمیسارتان و آملودیپین بسیلات انجام نشده است. با این حال، این مطالعات برای تلمیزارتان و آملودیپین بسیلات به تنهایی انجام شده است. تلمیزارتان: هنگامی که تلمیزارتان به موش های باردار در دوزهای خوراکی تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و در خرگوش های باردار در دوزهای خوراکی تا 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. در خرگوش ها، مرگ جنینی مرتبط با سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا) در 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [حدود 12 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 80 میلی گرم بر اساس میلی گرم بر متر مربع] مشاهده شد. در موش‌ها، دوزهای تلمیزارتان 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 1.9 برابر MRHD بر اساس میلی‌گرم بر مترمربع)، که در اواخر بارداری و شیردهی تجویز می‌شد، اثرات نامطلوبی در نوزادان، از جمله کاهش وزن کم هنگام تولد، کاهش وزن در هنگام تولد، کاهش وزن کم هنگام تولد، در موش‌ها مشاهده شد. دوزهای بدون اثر مشاهده‌شده برای سمیت رشدی در موش‌ها و خرگوش‌ها، به ترتیب 5 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، حدود 0.64 و 3.7 برابر، بر اساس mg/m2، حداکثر دوز توصیه‌شده تلمیزارتان (80 میلی‌گرم در روز) برای انسان است. آملودیپین: هنگامی که موش‌ها و خرگوش‌های باردار با دوزهای تا 10 میلی‌گرم آملودیپین/کیلوگرم آملودیپین (به ترتیب 10 و 20 برابر MRHD بر اساس سطح بدن) در دوره‌های اصلی اندام‌زایی به‌صورت خوراکی تحت درمان خوراکی آملودیپین ماله‌آت قرار گرفتند، شواهدی دال بر تراتوژنیسیته یا سمیت جنین/جنین یافت نشد. با این حال، برای موش ها، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر). نشان داده شده است که آملودیپین در این دوز هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش ها طولانی می کند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود قرص های تلمیزارتان و آملودیپین یا تلمیزارتان در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات محدود منتشر شده گزارش می دهند که آملودیپین در شیر انسان وجود دارد. با این حال، اطلاعات کافی برای تعیین اثرات آملودیپین بر روی شیرخوار شیرخوار وجود ندارد. اطلاعاتی در مورد اثرات آملودیپین بر تولید شیر وجود ندارد. تلمیسارتان در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزاد شیرخوار از جمله افت فشار خون، هیپرکالمی و نارسایی کلیوی، به خانم شیرده توصیه کنید در طول درمان با قرص تلمیزارتان و آملودیپین از شیر مادر خودداری کند. داده ها: تلمیزارتان در شیر موش‌های شیرده با غلظت‌های 1.5 تا 2 برابر غلظت‌های موجود در پلاسما از 4 تا 8 ساعت پس از تجویز وجود داشت.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص تلمیزارتان و آملودیپین در بیماران اطفال ثابت نشده است. نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با تلمیزارتان و آملودیپین در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیه حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد.

8.5 استفاده از قرص های تلمیزارتان و آملودیپین در دوران سالمندی از مجموع 3282 بیمار مبتلا به فشار خون بالا که ترکیبی از تلمیزارتان/آملودیپین دریافت کردند در مطالعات بالینی، 605 بیمار (18%) 65 سال یا بیشتر داشتند و از این تعداد، 88 (3%) بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی قرص های تلمیزارتان و آملودیپین در این جمعیت بیمار مشاهده نشد. تلمیسارتان از مجموع بیمارانی که در مطالعات بالینی تلمیزارتان دریافت کردند، 551 نفر (18.6%) در سنین 65 تا 74 سال و 130 (4.4%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی و ایمنی در این بیماران در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکردند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. آملودیپین مطالعات بالینی قرص‌های آملودیپین بیسیلات تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نمی‌شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین با افزایش AUC تقریباً 40 تا 60 درصد کاهش یافته و ممکن است دوز اولیه کمتری لازم باشد. از آنجایی که بیماران 75 ساله و بالاتر کاهش کلیرانس آملودیپین دارند، آملودیپین را شروع کنید یا آملودیپین 2.5 میلی گرمی را به تلمیزارتان اضافه کنید. کمترین دوز قرص تلمیزارتان و آملودیپین 40/5 میلی گرم است. بنابراین، درمان اولیه با قرص های تلمیزارتان و آملودیپین در بیماران 75 ساله و بالاتر توصیه نمی شود [به دوز و مصرف (2.5) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی را در بیماران مبتلا به اختلالات انسدادی صفراوی یا نارسایی کبدی به دقت کنترل کنید و به آرامی بالا ببرید [به دوز و تجویز (2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. از آنجایی که بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس آملودیپین کاهش یافته است، آملودیپین را شروع کنید یا آملودیپین 2.5 میلی گرمی را به تلمیزارتان اضافه کنید. کمترین دوز قرص تلمیزارتان و آملودیپین 40/5 میلی گرم است. بنابراین، درمان اولیه با تلمیزارتان و قرص آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به دوز و مصرف (2.4) مراجعه کنید].

8.7 نژاد میزان کاهش فشار خون در بیماران سیاهپوست به چیزی نزدیک شد که در بیماران غیرسیاه پوست مشاهده شد اما تعداد بیماران سیاه پوست محدود بود (237 از 1461 بیمار).

خلاصه خطر قرص های تلمیزارتان و آملودیپین در صورت تجویز به زن باردار می توانند باعث آسیب به جنین شوند. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مطالعات روی موش‌ها و خرگوش‌ها با تلمیزارتان سمیت جنینی را فقط در دوزهای سمی برای مادر نشان داد (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هنگامی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی به‌ترتیب با دوزهای تقریباً 10 و 20 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) به‌صورت خوراکی با آملودیپین مالئات درمان شدند، هیچ شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی مشاهده نشد. با این حال، برای موش، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر). نشان داده شده است که آملودیپین در این دوز هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش ها طولانی می کند (به داده ها مراجعه کنید). در صورت تشخیص بارداری، مصرف قرص تلمیزارتان و آملودیپین را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی ناهنجاری های عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان). فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی: استفاده از داروهایی که بر روی RAS در سه ماهه دوم و سوم بارداری اثر می‌گذارند می‌تواند منجر به موارد زیر شود: الیگوهیدرآمنیوس، کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. در بیمارانی که در دوران بارداری از قرص های تلمیزارتان و آملودیپین استفاده می کنند، برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک، آزمایشات سونوگرافی سریال انجام دهید. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص تلمیزارتان و آملودیپین را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات بخش باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با قرص های تلمیزارتان و آملودیپین برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیه حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیوی مورد نیاز باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. داده های حیوانی: هیچ مطالعه ای درباره سمیت باروری با ترکیب تلمیسارتان و آملودیپین بسیلات انجام نشده است. با این حال، این مطالعات برای تلمیزارتان و آملودیپین بسیلات به تنهایی انجام شده است. تلمیزارتان: هنگامی که تلمیزارتان به موش های باردار در دوزهای خوراکی تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و در خرگوش های باردار در دوزهای خوراکی تا 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. در خرگوش ها، مرگ جنینی مرتبط با سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا) در 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [حدود 12 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 80 میلی گرم بر اساس میلی گرم بر متر مربع] مشاهده شد. در موش‌ها، دوزهای تلمیزارتان 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 1.9 برابر MRHD بر اساس میلی‌گرم بر مترمربع)، که در اواخر بارداری و شیردهی تجویز می‌شد، اثرات نامطلوبی در نوزادان، از جمله کاهش وزن کم هنگام تولد، کاهش وزن در هنگام تولد، کاهش وزن کم هنگام تولد، در موش‌ها مشاهده شد. دوزهای بدون اثر مشاهده‌شده برای سمیت رشدی در موش‌ها و خرگوش‌ها، به ترتیب 5 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، حدود 0.64 و 3.7 برابر، بر اساس mg/m2، حداکثر دوز توصیه‌شده تلمیزارتان (80 میلی‌گرم در روز) برای انسان است. آملودیپین: هنگامی که موش‌ها و خرگوش‌های باردار با دوزهای تا 10 میلی‌گرم آملودیپین/کیلوگرم آملودیپین (به ترتیب 10 و 20 برابر MRHD بر اساس سطح بدن) در دوره‌های اصلی اندام‌زایی به‌صورت خوراکی تحت درمان خوراکی آملودیپین ماله‌آت قرار گرفتند، شواهدی دال بر تراتوژنیسیته یا سمیت جنین/جنین یافت نشد. با این حال، برای موش ها، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر). نشان داده شده است که آملودیپین در این دوز هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش ها طولانی می کند.

12.1 مکانیسم اثر تلمیزارتان آنژیوتانسین II از آنژیوتانسین I در واکنشی که توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE، کینیناز II) کاتالیز می شود، تشکیل می شود. آنژیوتانسین II عامل فشار دهنده اصلی سیستم رنین-آنژیوتانسین است که اثراتی از جمله انقباض عروق، تحریک سنتز و آزادسازی آلدوسترون، تحریک قلبی و بازجذب کلیوی سدیم دارد. تلمیزارتان با مسدود کردن انتخابی اتصال آنژیوتانسین II به گیرنده AT 1 در بسیاری از بافت ها، مانند ماهیچه صاف عروق و غده فوق کلیوی، اثرات منقبض کننده عروق و ترشح آلدوسترون آنژیوتانسین II را مسدود می کند. بنابراین عمل آن مستقل از مسیرهای سنتز آنژیوتانسین II است. همچنین یک گیرنده AT 2 در بسیاری از بافت ها یافت می شود، اما AT 2 با هموستاز قلبی عروقی مرتبط نیست. تلمیسارتان میل ترکیبی بسیار بیشتری (بیش از 3000 برابر) برای گیرنده AT 1 نسبت به گیرنده AT 2 دارد. مسدود کردن سیستم رنین-آنژیوتانسین با مهارکننده‌های ACE، که بیوسنتز آنژیوتانسین II را از آنژیوتانسین I مهار می‌کند، به طور گسترده در درمان فشار خون بالا استفاده می‌شود. مهارکننده های ACE نیز از تخریب برادی کینین جلوگیری می کنند، واکنشی که توسط ACE نیز کاتالیز می شود. از آنجایی که تلمیزارتان ACE (کینیناز II) را مهار نمی کند، بر پاسخ به برادی کینین تأثیر نمی گذارد. اینکه آیا این تفاوت ارتباط بالینی دارد یا خیر هنوز مشخص نیست. تلمیزارتان به سایر گیرنده های هورمونی یا کانال های یونی که در تنظیم قلب و عروق مهم هستند متصل نمی شود یا آن را مسدود نمی کند. مسدود شدن گیرنده آنژیوتانسین II بازخورد تنظیمی منفی آنژیوتانسین II بر ترشح رنین را مهار می کند، اما افزایش فعالیت رنین پلاسما و سطوح گردش خون آنژیوتانسین II بر اثر تلمیزارتان بر فشار خون غلبه نمی کند. آملودیپین آملودیپین یک مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی است که هجوم یون های کلسیم از طریق غشاء را به ماهیچه صاف عروق و عضله قلب مهار می کند. داده های تجربی نشان می دهد که آملودیپین به هر دو محل اتصال دی هیدروپیریدین و غیر دی هیدروپیریدین متصل می شود. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. آملودیپین به طور انتخابی هجوم یون کلسیم به غشای سلولی را مهار می کند و تأثیر بیشتری بر سلول های ماهیچه صاف عروقی نسبت به سلول های عضله قلب دارد. اثرات اینوتروپیک منفی را می توان در شرایط آزمایشگاهی تشخیص داد، اما چنین اثراتی در حیوانات دست نخورده در دوزهای درمانی دیده نشده است. غلظت کلسیم سرم تحت تأثیر آملودیپین قرار نمی گیرد. در محدوده PH فیزیولوژیک، آملودیپین یک ترکیب یونیزه است (6/8=pKa) و برهمکنش جنبشی آن با گیرنده کانال کلسیم با سرعت تدریجی ارتباط و تفکیک با محل اتصال گیرنده مشخص می‌شود که منجر به شروع تدریجی اثر می‌شود. آملودیپین یک گشادکننده عروق محیطی است که مستقیماً بر روی ماهیچه صاف عروق تأثیر می گذارد و باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش فشار خون می شود.

12.2 فارماکودینامیک قرص های تلمیزارتان و آملودیپین نشان داده شده است که قرص های تلمیزارتان و آملودیپین در کاهش فشار خون موثر هستند. قرص تلمیزارتان و آملودیپین ترکیبی از دو دارو با خواص ضد فشار خون است: یک آنتاگونیست کلسیم دی هیدروپیریدین (آنتاگونیست یون کلسیم یا مسدود کننده کانال آهسته)، آملودیپین بسیلات، و یک مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین II، تلمیزارتان. هر دو تلمیزارتان و آملودیپین با کاهش مقاومت محیطی، اما از طریق مکانیسم های مکمل، فشار خون را کاهش می دهند. تلمیزارتان در داوطلبان عادی، دوز 80 میلی گرمی تلمیزارتان، پاسخ پرسور به انفوزیون داخل وریدی آنژیوتانسین II را تا حدود 90 درصد در اوج غلظت پلاسمایی با حدود 40 درصد مهار به مدت 24 ساعت مهار کرد. غلظت پلاسمایی آنژیوتانسین II و فعالیت رنین پلاسما (PRA) به صورت وابسته به دوز پس از تجویز یکبار تلمیزارتان به افراد سالم و تجویز مکرر در بیماران مبتلا به فشار خون بالا افزایش یافت. تجویز یک بار در روز تا 80 میلی گرم تلمیزارتان به افراد سالم بر غلظت آلدوسترون پلاسما تأثیری نداشت. در مطالعات با دوزهای متعدد با بیماران مبتلا به فشار خون، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در الکترولیت ها (پتاسیم یا سدیم سرم)، یا در عملکرد متابولیک (شامل سطوح سرمی کلسترول، تری گلیسیرید، HDL، LDL، گلوکز، یا اسید اوریک) مشاهده نشد. در 30 بیمار مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه که به مدت 8 هفته با تلمیزارتان 80 میلی گرم یا تلمیزارتان 80 میلی گرم در ترکیب با هیدروکلروتیازید 12.5 میلی گرم تحت درمان قرار گرفتند، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در جریان خون کلیوی، میزان فیلتراسیون گلومرولی، کسر فیلتراسیون، مقاومت به رنواسکولار یا شفافیت رنوکراتین مشاهده نشد. تلمیسارتان نشانه هایی به غیر از فشار خون بالا دارد که در بروشور بسته قرص Micardis® (تلمیسارتان) یافت می شود. آملودیپین پس از تجویز دوزهای درمانی به بیماران مبتلا به فشار خون بالا، آملودیپین باعث اتساع عروق می شود که در نتیجه فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده کاهش می یابد. این کاهش فشار خون با تغییر قابل توجهی در ضربان قلب یا سطح کاتکول آمین پلاسما با دوز مزمن همراه نیست. اگرچه تجویز داخل وریدی آملودیپین حاد باعث کاهش فشار خون شریانی و افزایش ضربان قلب در مطالعات همودینامیک بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار می شود، اما تجویز خوراکی مزمن آملودیپین در آزمایشات بالینی منجر به تغییرات بالینی قابل توجهی در ضربان قلب یا فشار خون در بیماران مبتلا به آنژین با فشار خون نرمال نشد. با تجویز مزمن یک بار در روز، اثر ضد فشار خون حداقل به مدت 24 ساعت حفظ می شود. غلظت پلاسما با اثر در بیماران جوان و مسن همبستگی دارد. میزان کاهش فشار خون با آملودیپین نیز با ارتفاع ارتفاع قبل از درمان در ارتباط است. بنابراین، افراد مبتلا به فشار خون متوسط ​​(فشار دیاستولیک 105 تا 114 میلی‌متر جیوه) حدود 50 درصد پاسخ بیشتری نسبت به بیماران مبتلا به فشار خون خفیف (فشار دیاستولیک 90 تا 104 میلی‌متر جیوه) داشتند. افراد دارای فشار خون نرمال هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون (1/-2 میلی متر جیوه) نداشتند. در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی آملودیپین منجر به کاهش مقاومت عروق کلیوی و افزایش سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان موثر پلاسمای کلیه بدون تغییر در کسر فیلتراسیون یا پروتئینوری شد. همانند سایر مسدود کننده های کانال کلسیم، اندازه گیری همودینامیک عملکرد قلب در حالت استراحت و در حین ورزش (یا راه رفتن) در بیماران با عملکرد طبیعی بطن تحت درمان با آملودیپین عموماً افزایش اندکی در شاخص قلبی بدون تأثیر قابل توجهی بر dP/dt یا فشار یا حجم دیاستولیک انتهای بطن چپ نشان داده است. در مطالعات همودینامیکی، آملودیپین با اثر اینوتروپیک منفی در صورت تجویز در محدوده دوز درمانی برای حیوانات دست نخورده و انسان، حتی در صورت تجویز همزمان با بتابلوکرها در انسان، همراه نبوده است. یافته های مشابه، با این حال، در بیماران عادی یا با جبران نارسایی قلبی با عوامل دارای اثرات اینوتروپیک منفی قابل توجهی مشاهده شده است. آملودیپین عملکرد گره سینوسی دهلیزی یا هدایت دهلیزی را در حیوانات دست نخورده یا انسان تغییر نمی دهد. در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار، تجویز داخل وریدی 10 میلی گرم به طور قابل توجهی هدایت A-H و H-V و زمان بهبودی گره سینوسی پس از ضربان را تغییر نداد. نتایج مشابهی در بیمارانی که آملودیپین و بتابلوکرهای همزمان دریافت می کردند به دست آمد. در مطالعات بالینی که در آنها آملودیپین همراه با بتابلوکرها در بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا آنژین تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی از پارامترهای الکتروکاردیوگرافی مشاهده نشد. در آزمایش‌های بالینی تنها با بیماران آنژین، درمان با آملودیپین فواصل الکتروکاردیوگرافی را تغییر نداد یا درجات بالاتری از بلوک‌های AV را ایجاد نکرد. آملودیپین دارای نشانه هایی غیر از فشار خون بالا است که در بروشور بسته Norvasc ® یافت می شود.

12.3 Pharmacokinetics Telmisartan and Amlodipine Tablets The pharmacokinetics of amlodipine and telmisartan when combined are similar to the pharmacokinetics of amlodipine and telmisartan when administered separately. After administering telmisartan and amlodipine tablets 80/10 mg with a high-fat meal, the total area under the plasma concentration-time curve (AUC) and C max for telmisartan decreased by about 24% and 60%, respectively. For amlodipine, AUC and C max were not altered [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2.1 )]. Telmisartan Following oral administration, peak concentrations (C max ) of telmisartan are reached in 0.5 to 1 hour after dosing. Food slightly reduces the bioavailability of telmisartan, with a reduction in the area under the plasma concentration-time curve (AUC) of about 6% with the 40 mg tablet and about 20% after a 160 mg dose. The absolute bioavailability of telmisartan is dose dependent. At 40 and 160 mg the bioavailability was 42% and 58%, respectively. The pharmacokinetics of orally administered telmisartan are nonlinear over the dose range 20 to 160 mg, with greater than proportional increases of plasma concentrations (C max and AUC) with increasing doses. Telmisartan shows bi-exponential decay kinetics with a terminal elimination half life of approximately 24 hours. Trough plasma concentrations of telmisartan with once daily dosing are about 10% to 25% of peak plasma concentrations. Telmisartan has an accumulation index in plasma of 1.5 to 2.0 upon repeated once daily dosing. Amlodipine Peak plasma concentrations of amlodipine are reached 6 to 12 hours after administration of amlodipine alone. Absolute bioavailability has been estimated to be between 64% and 90%. The bioavailability of amlodipine is not altered by the presence of food. Elimination of amlodipine from the plasma is biphasic with a terminal elimination half-life of about 30 to 50 hours. Steady state plasma levels of amlodipine are reached after 7 to 8 days of consecutive daily dosing. Distribution Telmisartan: Telmisartan is highly bound to plasma proteins (>99.5%), mainly albumin and α 1 - acid glycoprotein. Plasma protein binding is constant over the concentration range achieved with recommended doses. The volume of distribution for telmisartan is approximately 500 liters indicating additional tissue binding. Amlodipine: The apparent volume of distribution of amlodipine is 21 L/kg. Approximately 93% of circulating amlodipine is bound to plasma proteins in hypertensive patients. Metabolism and Elimination Telmisartan: Following either intravenous or oral administration of 14 C-labeled telmisartan, most of the administered dose (>97%) was eliminated unchanged in feces via biliary excretion; only minute amounts were found in the urine (0.91% and 0.49% of total radioactivity, respectively). Telmisartan is metabolized by conjugation to form a pharmacologically inactive acylglucuronide; the glucuronide of the parent compound is the only metabolite that has been identified in human plasma and urine. After a single dose, the glucuronide represents approximately 11% of the measured radioactivity in plasma. The cytochrome P450 isoenzymes are not involved in the metabolism of telmisartan. Total plasma clearance of telmisartan is >800 mL/min. Terminal half-life and total clearance appear to be independent of dose. Amlodipine: Amlodipine is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism with 10% of the parent compound and 60% of the metabolites excreted in the urine. Specific Populations Renal Insufficiency: Telmisartan No dosage adjustment is necessary in patients with decreased renal function. Telmisartan is not removed from blood by hemofiltration [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.5 )]. Amlodipine The pharmacokinetics of amlodipine are not significantly influenced by renal impairment. Patients with renal failure may therefore receive the usual initial dose. Hepatic Insufficiency: Telmisartan In patients with hepatic insufficiency, plasma concentrations of telmisartan are increased, and absolute bioavailability approaches 100% [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.4 ) and USE IN SPECIFIC POPULATIONS ( 8.6 )]. Amlodipine Patients with hepatic insufficiency have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase in AUC of approximately 40% to 60%. Therefore, start with a low initial dose of amlodipine. Gender: Plasma concentrations of telmisartan are generally 2 to 3 times higher in females than in males. In clinical trials, however, no significant increases in blood pressure response or in the incidence of orthostatic hypotension were found in women. No dosage adjustment is necessary. Geriatric Patients: Telmisartan The pharmacokinetics of telmisartan do not differ between the elderly and those younger than 65 years [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2.1 )]. Amlodipine Elderly patients have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase in AUC of approximately 40% to 60%. Therefore, start with a low initial dose of amlodipine [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2.5 )]. Drug Interaction Studies Telmisartan: Ramipril and Ramiprilat Co-administration of telmisartan 80 mg once daily and ramipril 10 mg once daily to healthy subjects increases steady-state Cmax and AUC of ramipril 2.3-and 2.1-fold, respectively, and Cmax and AUC of ramiprilat 2.4-and 1.5-fold, respectively. In contrast, C max and AUC of telmisartan decrease by 31% and 16%, respectively. When co-administering telmisartan and ramipril, the response may be greater because of the possibly additive pharmacodynamic effects of the combined drugs, and also because of the increased exposure to ramipril and ramiprilat in the presence of telmisartan. Other Drugs Co-administration of telmisartan did not result in a clinically significant interaction with acetaminophen, amlodipine, glyburide, simvastatin, hydrochlorothiazide, warfarin, or ibuprofen. Telmisartan is not metabolized by the cytochrome P450 system and had no effects in vitro on cytochrome P450 enzymes, except for some inhibition of CYP2C19. Telmisartan is not expected to interact with drugs that inhibit cytochrome P450 enzymes; it is also not expected to interact with drugs metabolized by cytochrome P450 enzymes, except for possible inhibition of the metabolism of drugs metabolized by CYP2C19.

Telmisartan and Amlodipine Tablets The pharmacokinetics of amlodipine and telmisartan when combined are similar to the pharmacokinetics of amlodipine and telmisartan when administered separately. After administering telmisartan and amlodipine tablets 80/10 mg with a high-fat meal, the total area under the plasma concentration-time curve (AUC) and C max for telmisartan decreased by about 24% and 60%, respectively. For amlodipine, AUC and C max were not altered [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2.1 )]. Telmisartan Following oral administration, peak concentrations (C max ) of telmisartan are reached in 0.5 to 1 hour after dosing. Food slightly reduces the bioavailability of telmisartan, with a reduction in the area under the plasma concentration-time curve (AUC) of about 6% with the 40 mg tablet and about 20% after a 160 mg dose. The absolute bioavailability of telmisartan is dose dependent. At 40 and 160 mg the bioavailability was 42% and 58%, respectively. The pharmacokinetics of orally administered telmisartan are nonlinear over the dose range 20 to 160 mg, with greater than proportional increases of plasma concentrations (C max and AUC) with increasing doses. Telmisartan shows bi-exponential decay kinetics with a terminal elimination half life of approximately 24 hours. Trough plasma concentrations of telmisartan with once daily dosing are about 10% to 25% of peak plasma concentrations. Telmisartan has an accumulation index in plasma of 1.5 to 2.0 upon repeated once daily dosing. Amlodipine Peak plasma concentrations of amlodipine are reached 6 to 12 hours after administration of amlodipine alone. Absolute bioavailability has been estimated to be between 64% and 90%. The bioavailability of amlodipine is not altered by the presence of food. Elimination of amlodipine from the plasma is biphasic with a terminal elimination half-life of about 30 to 50 hours. Steady state plasma levels of amlodipine are reached after 7 to 8 days of consecutive daily dosing. Distribution Telmisartan: Telmisartan is highly bound to plasma proteins (>99.5%), mainly albumin and α 1 - acid glycoprotein. Plasma protein binding is constant over the concentration range achieved with recommended doses. The volume of distribution for telmisartan is approximately 500 liters indicating additional tissue binding. Amlodipine: The apparent volume of distribution of amlodipine is 21 L/kg. Approximately 93% of circulating amlodipine is bound to plasma proteins in hypertensive patients. Metabolism and Elimination Telmisartan: Following either intravenous or oral administration of 14 C-labeled telmisartan, most of the administered dose (>97%) was eliminated unchanged in feces via biliary excretion; only minute amounts were found in the urine (0.91% and 0.49% of total radioactivity, respectively). Telmisartan is metabolized by conjugation to form a pharmacologically inactive acylglucuronide; the glucuronide of the parent compound is the only metabolite that has been identified in human plasma and urine. After a single dose, the glucuronide represents approximately 11% of the measured radioactivity in plasma. The cytochrome P450 isoenzymes are not involved in the metabolism of telmisartan. Total plasma clearance of telmisartan is >800 mL/min. Terminal half-life and total clearance appear to be independent of dose. Amlodipine: Amlodipine is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism with 10% of the parent compound and 60% of the metabolites excreted in the urine. Specific Populations Renal Insufficiency: Telmisartan No dosage adjustment is necessary in patients with decreased renal function. Telmisartan is not removed from blood by hemofiltration [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.5 )]. Amlodipine The pharmacokinetics of amlodipine are not significantly influenced by renal impairment. Patients with renal failure may therefore receive the usual initial dose. Hepatic Insufficiency: Telmisartan In patients with hepatic insufficiency, plasma concentrations of telmisartan are increased, and absolute bioavailability approaches 100% [see WARNINGS AND PRECAUTIONS ( 5.4 ) and USE IN SPECIFIC POPULATIONS ( 8.6 )]. Amlodipine Patients with hepatic insufficiency have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase in AUC of approximately 40% to 60%. Therefore, start with a low initial dose of amlodipine. Gender: Plasma concentrations of telmisartan are generally 2 to 3 times higher in females than in males. In clinical trials, however, no significant increases in blood pressure response or in the incidence of orthostatic hypotension were found in women. No dosage adjustment is necessary. Geriatric Patients: Telmisartan The pharmacokinetics of telmisartan do not differ between the elderly and those younger than 65 years [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2.1 )]. Amlodipine Elderly patients have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase in AUC of approximately 40% to 60%. Therefore, start with a low initial dose of amlodipine [see DOSAGE AND ADMINISTRATION ( 2.5 )]. Drug Interaction Studies Telmisartan: Ramipril and Ramiprilat Co-administration of telmisartan 80 mg once daily and ramipril 10 mg once daily to healthy subjects increases steady-state Cmax and AUC of ramipril 2.3-and 2.1-fold, respectively, and Cmax and AUC of ramiprilat 2.4-and 1.5-fold, respectively. In contrast, C max and AUC of telmisartan decrease by 31% and 16%, respectively. When co-administering telmisartan and ramipril, the response may be greater because of the possibly additive pharmacodynamic effects of the combined drugs, and also because of the increased exposure to ramipril and ramiprilat in the presence of telmisartan. Other Drugs Co-administration of telmisartan did not result in a clinically significant interaction with acetaminophen, amlodipine, glyburide, simvastatin, hydrochlorothiazide, warfarin, or ibuprofen. Telmisartan is not metabolized by the cytochrome P450 system and had no effects in vitro on cytochrome P450 enzymes, except for some inhibition of CYP2C19. Telmisartan is not expected to interact with drugs that inhibit cytochrome P450 enzymes; it is also not expected to interact with drugs metabolized by cytochrome P450 enzymes, except for possible inhibition of the metabolism of drugs metabolized by CYP2C19.