تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید

قرص های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید برای درمان فشار خون بالا و کاهش فشار خون اندیکاسیون دارند. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی‌های کنترل‌شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده‌ای از کلاس‌های دارویی، از جمله طبقاتی که این دارو عمدتاً به آن‌ها تعلق دارد، دیده شده است. هیچ کارآزمایی کنترل شده ای وجود ندارد که کاهش خطر را با قرص های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید نشان دهد. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از یک دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است راهنمای انتخاب درمان باشد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. قرص های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید برای درمان اولیه برای درمان فشار خون بالا توصیه نمی شوند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. قرص تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید ممکن است به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون استفاده شود.

• قرص های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید ترکیبی از یک مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین II (ARB) و یک دیورتیک تیازیدی هستند که برای درمان فشار خون به تنهایی یا با سایر داروهای ضد فشار خون برای کاهش فشار خون مورد استفاده قرار می گیرند. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد (1).
• قرص های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید برای درمان اولیه اندیکاسیون ندارند (1).

• دوز شروع معمول 80 میلی گرم / 12.5 میلی گرم یک بار در روز است (2.1)
• در صورت نیاز تا 160 میلی گرم/25 میلی گرم تیتر کنید (2.1)
• بیماران مبتلا به اختلالات انسدادی صفراوی یا نارسایی کبدی را با mg 40/12.5 (2.2) شروع کنید.

2.1 اطلاعات مربوط به دوز، بیمار را که فشار خونش به اندازه کافی کنترل نمی شود با تک درمانی 80 میلی گرم تلمیزارتان و قرص هیدروکلروتیازید 80 میلی گرم/12.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع کنید. در صورت لزوم می توان دوز را تا 160 میلی گرم در 25 میلی گرم پس از 2 تا 4 هفته افزایش داد. بیمار را شروع کنید که فشار خونش با 25 میلی گرم یک بار در روز هیدروکلروتیازید به اندازه کافی کنترل نمی شود، یا تحت کنترل است اما هیپوکالمی را با این رژیم با قرص تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید 80 میلی گرم / 12.5 میلی گرم یک بار در روز تجربه می کند. در صورت لزوم می توان دوز را تا 160 میلی گرم در 25 میلی گرم پس از 2 تا 4 هفته افزایش داد. بیمارانی که بر اساس اجزای جداگانه (تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید) تیتر شده اند، ممکن است به جای آن دوز مربوط به قرص تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید را دریافت کنند. قرص های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید ممکن است همراه با سایر داروهای کاهنده فشار خون تجویز شوند.

2.2 تنظیم دوز برای نارسایی کبدی بیماران مبتلا به اختلالات انسدادی صفراوی یا نارسایی کبدی را تحت نظارت دقیق پزشکی با استفاده از ترکیب mg/12.5 mg 40 شروع کنید. قرص های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.3 دستورالعمل های مهم تجویز قرص های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید را نباید بلافاصله قبل از مصرف از تاول ها یا بطری ها خارج کرد.

· قرص های 40 میلی گرم/12.5 میلی گرم، مستطیلی، دولایه، دولایه و بدون پوشش با یک لایه سفید تا سفید و یک لایه خالدار صورتی که با علامت "L199" برجسته شده است. لایه رنگ سفید تا سفید ممکن است دارای لکه های صورتی باشد. 80 میلی گرم / 12.5 میلی گرم، قرص مستطیلی، دولایه دو محدب، بدون پوشش، با یک لایه سفید تا سفید و یک لایه خالدار صورتی که با علامت "L200" برجسته شده است. لایه رنگ سفید تا سفید ممکن است دارای لکه های صورتی باشد. · قرص‌های 80 میلی‌گرم/25 میلی‌گرم، مستطیلی، دولایه‌ای دولایه، بدون پوشش، با یک لایه سفید تا سفید و یک لایه خال‌دار زرد که با «L201» بریده‌شده با لایه‌های رنگ سفید تا مایل به سفید ممکن است حاوی لکه‌های زرد باشد. قرص: 40 میلی گرم / 12.5 میلی گرم، 80 میلی گرم / 12.5 میلی گرم، 80 میلی گرم / 25 میلی گرم (3)

قرص های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید منع مصرف دارند: · در بیمارانی که به هر یک از اجزای این فرآورده حساس هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. · در بیماران مبتلا به آنوری. · برای تجویز همزمان با آلیسکیرن در بیماران مبتلا به دیابت [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

• حساسیت به تلمیزارتان یا هر جزء (4)
• آنوری (4)
• تجویز همزمان با آلیسکیرن در بیماران دیابتی (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اجتناب از قرار گرفتن در معرض جنین یا نوزاد (5.1) · کاهش حجم یا نمک صحیح قبل از شروع درمان. علائم و نشانه های افت فشار خون (5.2) · نظارت بر عملکرد کلیه و پتاسیم در بیماران مستعد (5.3) · مشاهده علائم بالینی عدم تعادل مایعات یا الکترولیت ها (5.4) · واکنش حساسیت بیش از حد (5.5) · نزدیک بینی حاد و گلوکوم با زاویه بسته ثانویه (5).

5.1 مسمومیت جنینی تلمیسارتان استفاده از داروهایی که بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری اثر می‌گذارند، عملکرد کلیوی جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. در صورت تشخیص بارداری، مصرف قرص تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید. هیدروکلروتیازید تیازیدها از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر می شوند. عوارض جانبی عبارتند از زردی جنین یا نوزاد و ترومبوسیتوپنی [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.2 افت فشار خون در بیماران با حجم یا کمبود نمک در بیماران با سیستم فعال رنین-آنژیوتانسین، مانند بیمارانی که حجم یا نمک ندارند (به عنوان مثال، کسانی که با دوزهای بالای دیورتیک ها درمان می شوند)، افت فشار خون علامتی ممکن است پس از شروع درمان با تلمیزارتان و قرص هیدروکلروتی رخ دهد. کاهش حجم یا نمک را قبل از تجویز قرص تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید اصلاح کنید.

5.3 اختلال در عملکرد کلیه تغییرات در عملکرد کلیه از جمله نارسایی حاد کلیه می تواند توسط داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند و توسط دیورتیک ها ایجاد شود. بیمارانی که عملکرد کلیه آنها ممکن است تا حدی به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی، بیماری مزمن کلیه، نارسایی احتقانی شدید قلب یا کاهش حجم) ممکن است در معرض خطر ویژه ابتلا به الیگوری، آزوتمی پیشرونده یا نارسایی حاد کلیوی با قرص تلمیزارتان و هیدروکلروتی باشند. عملکرد کلیه را در این بیماران به صورت دوره ای کنترل کنید. در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه در قرص های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید دارند، درمان را متوقف یا قطع کنید.

5.4 الکترولیت ها و اختلالات متابولیک داروهایی، از جمله تلمیزارتان، که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند، می توانند باعث هیپرکالمی شوند، به ویژه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، دیابت، یا استفاده ترکیبی با سایر مسدودکننده های گیرنده آنژیوتانسین یا مهارکننده های ACE و استفاده همزمان از سایر داروهای سرمی که باعث افزایش سطح سرمی می شوند. (7.1، 7.4)]. هیدروکلروتیازید می تواند باعث هیپوکالمی و هیپوناترمی شود. نشان داده شده است که تیازیدها باعث افزایش دفع ادراری منیزیم می شوند. این ممکن است منجر به هیپومنیزیمی شود. هیپومنیزیمی می تواند منجر به هیپوکالمی شود که علیرغم پر شدن پتاسیم ممکن است درمان آن دشوار باشد. الکترولیت های سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با استفاده از درمان ترکیبی تلمیزارتان/هیدروکلروتیازید، هیچ‌کدام از بیمارانی که mg/12.5 mg 40، mg/12.5 mg 80، یا mg/25 80 mg تجویز کردند، کاهش پتاسیم ≥1.4 mEq/L را تجربه نکردند و هیچ بیمار هیپرکالمی را تجربه نکرد. هیدروکلروتیازید دفع کلسیم از طریق ادرار را کاهش می دهد و ممکن است باعث افزایش کلسیم سرم شود. هیدروکلروتیازید ممکن است تحمل گلوکز را تغییر دهد و سطح سرمی کلسترول و تری گلیسیرید را افزایش دهد. هیپراوریسمی ممکن است در بیماران خاصی که تحت درمان با تیازید قرار می گیرند، رخ دهد یا نقرس آشکار ایجاد شود. از آنجایی که تلمیزارتان اسید اوریک را کاهش می دهد، تلمیزارتان در ترکیب با هیدروکلروتیازید هیپراوریسمی ناشی از دیورتیک ها را کاهش می دهد.

5.5 واکنش حساسیت به هیدروکلروتیازید واکنش های حساسیت مفرط به هیدروکلروتیازید ممکن است در بیماران با یا بدون سابقه آلرژی یا آسم برونش رخ دهد، اما در بیماران با چنین سابقه ای احتمال بیشتری دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.6 نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می تواند یک واکنش خاص ایجاد کند که منجر به نزدیک بینی گذرا حاد و گلوکوم حاد با زاویه بسته شود. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم است و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. گلوکوم حاد زاویه بسته درمان نشده می تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. درمان اولیه قطع هر چه سریعتر هیدروکلروتیازید است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد.

5.7 لوپوس اریتماتوز سیستمیک دیورتیک های تیازیدی گزارش شده است که باعث تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک می شوند.

5.8 بیماران پس از سمپاتکتومی اثرات ضد فشار خون هیدروکلروتیازید ممکن است در بیمار پس از سمپاتکتومی افزایش یابد.

• لیتیوم: خطر سمیت لیتیوم (7.2)
• داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs): کاهش اثرات ادرارآور، ناتریورتیک و ضد فشار خون. افزایش خطر نارسایی کلیه (7.3)
• بلوک دوگانه سیستم رنین آنژیوتانسین: افزایش خطر نارسایی کلیوی، افت فشار خون و هیپرکالمی (7.4)
• داروهای ضد دیابت: ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد (7.6)
• کلستیرامین و کلستیپول: کاهش جذب تیازیدها (7.7)

7.1 عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم مصرف همزمان تلمیزارتان با سایر داروهایی که سطح پتاسیم سرم را افزایش می دهند ممکن است منجر به هیپرکالمی شود. پتاسیم سرم را در چنین بیمارانی کنترل کنید.

7.2 لیتیوم افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم با مصرف همزمان دیورتیک های تیازیدی یا آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II از جمله تلمیزارتان گزارش شده است. سطح لیتیوم را در بیمارانی که قرص های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید و لیتیوم دریافت می کنند، کنترل کنید.

7.3 عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی از جمله مهارکننده های انتخابی سیکلواکسیژناز 2 تلمیسارتان عوامل ضدالتهاب غیر استروئیدی از جمله مهارکننده های انتخابی سیکلواکسیژناز 2 (مهارکننده COX-2): در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که درمان با دیورتیک ها دارند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، با ARB ها، از جمله تلمیزارتان، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. اثر ضد فشار خون ARB ها ممکن است توسط NSAID ها کاهش یابد. بنابراین، در بیمارانی که قرص های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید و NSAID ها دریافت می کنند، عملکرد کلیه و فشار خون را به صورت دوره ای کنترل کنید. هیدروکلروتیازید تجویز یک عامل ضد التهابی غیر استروئیدی، از جمله یک مهارکننده انتخابی COX-2، می تواند اثرات دیورتیک، ناتریورتیک و ضد فشار خون دیورتیک ها را کاهش دهد. بنابراین، هنگامی که از قرص های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید و عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2 به طور همزمان استفاده می شود، برای تعیین اینکه آیا اثر مطلوب دیورتیک به دست آمده است، دقت کنید.

7.4 انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون و تغییرات در عملکرد کلیه مسدود کردن دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAS) با مسدودکننده های آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE، یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی، و مجدد مرتبط است. کارآزمایی ONTARGET 25620 بیمار بالای 55 سال مبتلا به بیماری آترواسکلروتیک یا دیابت با آسیب اندام انتهایی را مورد بررسی قرار داد و آنها را به طور تصادفی به تلمیزارتان (ARB)، فقط رامیپریل (مهارکننده ACE) یا ترکیبی تقسیم کرد و آنها را به مدت 56 ماه پیگیری کرد. بیمارانی که ترکیبی از ARB و مهارکننده ACE را دریافت کردند در مقایسه با تک‌تراپی ARB یا مهارکننده ACE هیچ مزیت اضافی (عدم کاهش خطر مرگ قلبی عروقی، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی) به دست نیاوردند، اما افزایش بروز اختلال عملکرد کلیوی (مانند نارسایی مجدد کلیوی) را در مقایسه با نارسایی حاد تجربه کردند. گروه های تک درمانی به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که از قرص‌های تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با قرص تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید خودداری کنید. از مصرف همزمان آلیسکیرن با تلمیزارتان و قرص هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) خودداری کنید.

7.5 دیگوکسین هنگامی که تلمیزارتان با دیگوکسین تجویز شد، افزایش متوسط ​​در اوج غلظت پلاسمایی دیگوکسین (49%) و غلظت پایین (20%) مشاهده شد. سطح دیگوکسین را در بیمارانی که همزمان قرص تلمیزارتان و هیدروکلروتیازید و دیگوکسین مصرف می کنند، کنترل کنید.

7.6 داروهای ضد دیابت (عوامل خوراکی و انسولین) ممکن است تنظیم دوز داروهای ضد دیابت در صورت تجویز همزمان با هیدروکلروتیازید مورد نیاز باشد.

7.7 رزین های کلستیرامین و کلستیپول جذب هیدروکلروتیازید در حضور رزین های تبادل آنیونی مختل می شود. دوز هیدروکلروتیازید و رزین را طوری تنظیم کنید که هیدروکلروتیازید حداقل 4 ساعت قبل یا 4 تا 6 ساعت پس از تجویز رزین تجویز شود.

اطلاعات محدودی در مورد مصرف بیش از حد تلمیسارتان در انسان در دسترس است. محتمل ترین تظاهرات مصرف بیش از حد تلمیزارتان افت فشار خون، سرگیجه و تاکی کاردی است. برادی کاردی ممکن است از تحریک پاراسمپاتیک (واگ) رخ دهد. اگر افت فشار خون علامت دار رخ دهد، درمان حمایتی باید انجام شود. تلمیزارتان با هموفیلتراسیون حذف نمی شود و قابل دیالیز نیست. هیدروکلروتیازید شایع ترین علائم و نشانه های مشاهده شده در بیماران با مصرف بیش از حد هیدروکلروتیازید، علائمی است که ناشی از کاهش الکترولیت (هیپوکالمی، هیپوکلرومی، هیپوناترمی) و کم آبی بدن ناشی از دیورز بیش از حد است. اگر دیجیتالیس نیز تجویز شده باشد، هیپوکالمی ممکن است آریتمی قلبی را تشدید کند. میزان حذف هیدروکلروتیازید با همودیالیز مشخص نشده است. LD 50 خوراکی هیدروکلروتیازید در هر دو موش و موش بیش از 10 گرم بر کیلوگرم است.

Safety and effectiveness of telmisartan and hydrochlorothiazide tablets in pediatric patients have not been established. Neonates with a history of in utero exposure to telmisartan and hydrochlorothiazide tablets : If oliguria or hypotension occurs, support blood pressure and renal perfusion. Exchange transfusions or dialysis may be required as means of reversing hypotension and/or substituting for disordered renal function.

In the controlled clinical trials (n=1017), approximately 20% of patients treated with telmisartan/hydrochlorothiazide were 65 years of age or older, and 5% were 75 years of age or older. No overall differences in effectiveness and safety of telmisartan/hydrochlorothiazide were observed in these patients compared to younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal or cardiac function and of concomitant diseases or other drug therapy.

Telmisartan and hydrochlorothiazide tablets, USP are a combination of telmisartan, an orally active angiotensin II antagonist acting on the AT 1 receptor subtype, and hydrochlorothiazide, a thiazide diuretic. Telmisartan, a non-peptide molecule, is chemically described as 4’-[(1,4’-dimethyl-2’-propyl[2,6’-bi-1H-benzimidazol]-1’-yl)methyl]-[1,1’-biphenyl]-2-carboxylic acid. Its empirical formula is C 33 H 30 N 4 O 2 , its molecular weight is 514.63, and its structural formula is: Telmisartan is a white to slightly yellowish solid. It is practically insoluble in water and in the pH range of 3 to 9, sparingly soluble in strong acid (except insoluble in hydrochloric acid), and soluble in strong base. Hydrochlorothiazide is a white, or practically white, practically odorless, crystalline powder with a molecular weight of 297.74. It is slightly soluble in water, and freely soluble in sodium hydroxide solution. Hydrochlorothiazide is chemically described as 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide. Its empirical formula is C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 , and its structural formula is: Telmisartan and hydrochlorothiazide tablets, USP are formulated for oral administration in three combinations of 40 mg/12.5 mg, 80 mg/12.5 mg, and 80 mg/25 mg telmisartan and hydrochlorothiazide, respectively. The tablets contain the following inactive ingredients: mannitol, sodium hydroxide, meglumine, povidone, sodium stearyl fumarate, lactose monohydrate, magnesium stearate. As coloring agents, the 40 mg/12.5 mg and 80 mg/12.5 mg tablets contain ferric oxide red, and the 80 mg/25 mg tablets contain ferric oxide yellow. Telmisartan and hydrochlorothiazide tablets USP, 80 mg/25 mg are hygroscopic and require protection from moisture. Telmisartan hydrochlorothiazide

Telmisartan and Hydrochlorothiazide Tablets Telmisartan and hydrochlorothiazide tablets are a combination of two drugs with antihypertensive properties: a thiazide diuretic, hydrochlorothiazide, and an angiotensin II receptor blocker (ARB), telmisartan. Telmisartan Angiotensin II is formed from angiotensin I in a reaction catalyzed by angiotensin-converting enzyme (ACE, kininase II). Angiotensin II is the principal pressor agent of the renin-angiotensin system, with effects that include vasoconstriction, stimulation of synthesis and release of aldosterone, cardiac stimulation, and renal reabsorption of sodium. Telmisartan blocks the vasoconstrictor and aldosterone-secreting effects of angiotensin II by selectively blocking the binding of angiotensin II to the AT 1 receptor in many tissues, such as vascular smooth muscle and the adrenal gland. Its action is therefore independent of the pathways for angiotensin II synthesis. There is also an AT 2 receptor found in many tissues, but AT 2 is not known to be associated with cardiovascular homeostasis. Telmisartan has much greater affinity (>3,000-fold) for the AT1 receptor than for the AT 2 receptor. Telmisartan does not inhibit ACE (kininase II) nor does it bind to or block other hormone receptors or ion channels known to be important in cardiovascular regulation. Blockade of the angiotensin II receptor inhibits the negative regulatory feedback of angiotensin II on renin secretion, but the resulting increased plasma renin activity and angiotensin II circulating levels do not overcome the effect of telmisartan on blood pressure. Hydrochlorothiazide Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption, directly increasing excretion of sodium salt and chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly, the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume, with consequent increases in plasma renin activity, increases in aldosterone secretion, increases in urinary potassium loss, and decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II, so co-administration of an ARB tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics. The mechanism of the antihypertensive effect of thiazides is not fully understood.

Telmisartan In normal volunteers, a dose of telmisartan 80 mg inhibited the pressor response to an intravenous infusion of angiotensin II by approximately 90% at peak plasma concentrations with approximately 40% inhibition persisting for 24 hours. Plasma concentration of angiotensin II and plasma renin activity increased in a dose-dependent manner after single administration of telmisartan to healthy subjects and repeated administration to hypertensive patients. The once-daily administration of up to 80 mg telmisartan to healthy subjects did not influence plasma aldosterone concentrations. In multiple dose studies with hypertensive patients, there were no clinically significant changes in electrolytes (serum potassium or sodium) or in metabolic function (including serum levels of cholesterol, triglycerides, HDL, LDL, glucose, or uric acid). The antihypertensive effects of telmisartan have been studied in six placebo-controlled clinical trials including a total of 1773 patients with mild to moderate hypertension (diastolic blood pressure of 95 to 114 mmHg), 1031 of whom were treated with telmisartan. Following once-daily administration of telmisartan, the magnitude of blood pressure reduction from baseline after placebo subtraction was approximately (SBP/DBP) 6 to 8/6 mmHg for 20 mg, 9 to 13/6 to 8 mmHg for 40 mg, and 12 to 13/7 to 8 mmHg for 80 mg. Larger doses (up to 160 mg) did not appear to cause a further decrease in blood pressure. The onset of antihypertensive activity occurs within 3 hours, with a maximal reduction by approximately 4 weeks. At doses of 20, 40, and 80 mg, the antihypertensive effect of once-daily administration of telmisartan was maintained for the full 24-hour dose interval. In 30 hypertensive patients with normal renal function treated for 8 weeks with telmisartan 80 mg or telmisartan 80 mg in combination with hydrochlorothiazide 12.5 mg, there were no clinically significant changes from baseline in renal blood flow, glomerular filtration rate, filtration fraction, renovascular resistance, or creatinine clearance. Hydrochlorothiazide After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours, and lasts approximately 6 to 12 hours. Drug Interactions Hydrochlorothiazide Alcohol, barbiturates, or narcotics : Potentiation of orthostatic hypotension may occur. Skeletal muscle relaxants : Possible increased responsiveness to muscle relaxants such as curare derivatives. Corticosteroids, ACTH : Intensified electrolyte depletion, particularly hypokalemia. Pressor amines (e.g., norepinephrine) : Possible decreased response to pressor amines but not sufficient to preclude their use.

Telmisartan Absorption: Following oral administration, peak concentrations (C max ) of telmisartan are reached in 0.5 to 1 hour after dosing. Food slightly reduces the bioavailability of telmisartan, with a reduction in the area under the plasma concentration-time curve (AUC) of approximately 6% with 40 mg and approximately 20% after a 160 mg dose. Telmisartan and hydrochlorothiazide tablets can be administered with or without food. The absolute bioavailability of telmisartan is dose dependent. At 40 mg and 160 mg, the bioavailability was 42% and 58%, respectively. The pharmacokinetics of telmisartan with orally administered telmisartan tablets are nonlinear over the dose range 20 mg to 160 mg, with greater than proportional increases of plasma concentrations (C max and AUC) with increasing doses. Telmisartan shows bi-exponential decay kinetics with a terminal elimination half-life of approximately 24 hours. Trough plasma concentrations of telmisartan with once-daily dosing are approximately 10% to 25% of peak plasma concentrations. Telmisartan has an accumulation index in plasma of 1.5 to 2 upon repeated once-daily dosing. Distribution: Telmisartan is highly bound to plasma proteins (>99.5%), mainly albumin and α 1 -acid glycoprotein. Plasma protein binding is constant over the concentration range achieved with recommended doses. The volume of distribution for telmisartan is approximately 500 liters, indicating additional tissue binding. Metabolism: Telmisartan is metabolized by conjugation to form a pharmacologically inactive acyl glucuronide; the glucuronide of the parent compound is the only metabolite that has been identified in human plasma and urine. After a single dose, the glucuronide represents approximately 11% of the measured radioactivity in plasma. The cytochrome P450 isoenzymes are not involved in the metabolism of telmisartan. Elimination: Following either intravenous or oral administration of 14 C-labeled telmisartan, most of the administered dose (>97%) was eliminated unchanged in feces via biliary excretion; only minute amounts were found in the urine (0.91% and 0.49% of total radioactivity, respectively). Total plasma clearance of telmisartan is >800 mL/min. Terminal half-life and total clearance appear to be independent of dose. Hydrochlorothiazide Hydrochlorothiazide is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. When plasma levels have been followed for at least 24 hours, the plasma half-life has been observed to vary between 5.6 and 14.8 hours. At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours. Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier and is excreted in breast milk. Specific Populations Telmisartan Renal Insufficiency: Telmisartan is not removed from blood by hemofiltration and is not dialyzable [see Warnings and Precautions (5.3) and Use in Specific Populations (8.7)]. Hepatic Insufficiency : In patients with hepatic insufficiency, plasma concentrations of telmisartan are increased, and absolute bioavailability approaches 100% [see Use in Specific Populations (8.6)]. Gender : Plasma concentrations of telmisartan are generally 2 to 3 times higher in females than in males. In clinical trials, however, no significant increases in blood pressure response or in the incidence of orthostatic hypotension were found in women. No dosage adjustment is necessary. Geriatric Patients : The pharmacokinetics of telmisartan do not differ between the elderly and those younger than 65 years of age. Drug Interaction Studies Telmisartan Ramipril: Co-administration of telmisartan 80 mg once daily and ramipril 10 mg once daily to healthy subjects increases steady-state C max and AUC of ramipril 2.3- and 2.1-fold, respectively, and C max and AUC of ramiprilat 2.4- and 1.5-fold, respectively. In contrast, C max and AUC of telmisartan decrease by 31% and 16%, respectively. When co-administering telmisartan and ramipril, the response may be greater because of the possibly additive pharmacodynamic effects of the combined drugs, and also because of the increased exposure to ramipril and ramiprilat in the presence of telmisartan. Other Drugs: Co-administration of telmisartan did not result in a clinically significant interaction with acetaminophen, amlodipine, glyburide, simvastatin, hydrochlorothiazide, warfarin, or ibuprofen. Telmisartan is not metabolized by the cytochrome P450 system and had no effects in vitro on cytochrome P450 enzymes, except for some inhibition of CYP2C19. Telmisartan is not expected to interact with drugs that inhibit cytochrome P450 enzymes; it is also not expected to interact with drugs metabolized by cytochrome P450 enzymes, except for possible inhibition of the metabolism of drugs metabolized by CYP2C19.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Telmisartan and Hydrochlorothiazide No carcinogenicity, mutagenicity, or fertility studies have been conducted with the combination of telmisartan and hydrochlorothiazide. Telmisartan There was no evidence of carcinogenicity when telmisartan was administered in the diet to mice and rats for up to 2 years. The highest doses administered to mice (1000 mg/kg/day) and rats (100 mg/kg/day) are, on a mg/m 2 basis, about 59 and 13 times, respectively, the maximum recommended human dose (MRHD) of telmisartan. These same doses have been shown to provide average systemic exposures to telmisartan >100 times and >25 times, respectively, the systemic exposure in humans receiving the MRHD of telmisartan (80 mg/day). Genotoxicity assays did not reveal any telmisartan-related effects at either the gene or chromosome level. These assays included bacterial mutagenicity tests with Salmonella and E. coli (Ames), a gene mutation test with Chinese hamster V79 cells, a cytogenetic test with human lymphocytes, and a mouse micronucleus test. No drug-related effects on the reproductive performance of male and female rats were noted at 100 mg/kg/day (the highest dose administered), about 13 times, on a mg/m 2 basis, the MRHD of telmisartan. This dose in the rat resulted in an average systemic exposure (telmisartan AUC as determined on day 6 of pregnancy) at least 50 times the average systemic exposure in humans at the MRHD (80 mg/day). Hydrochlorothiazide Two-year feeding studies in mice and rats conducted under the auspices of the National Toxicology Program (NTP) uncovered no evidence of a carcinogenic potential of hydrochlorothiazide in female mice (at doses of up to approximately 600 mg/kg/day) or in male and female rats (at doses of up to approximately 100 mg/kg/day). The NTP, however, found equivocal evidence for hepatocarcinogenicity in male mice. Hydrochlorothiazide was not genotoxic in vitro in the Ames mutagenicity assay of Salmonella typhimurium strains TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, and TA 1538 and in the Chinese Hamster Ovary (CHO) test for chromosomal aberrations, or in vivo in assays using mouse germinal cell chromosomes, Chinese hamster bone marrow chromosomes, and the Drosophila sex-linked recessive lethal trait gene. Positive test results were obtained in the in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) assay, in the Mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) assay, and in the Aspergillus nidulans non-disjunction assay. Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed, via their diet, to doses of up to 100 and 4 mg/kg, respectively, prior to mating and throughout gestation.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Pregnancy Advise female patients of childbearing age about the consequences of exposure to telmisartan and hydrochlorothiazide tablets during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Tell patients to report pregnancies to their physicians as soon as possible [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.1)]. Lactation Advise nursing women not to breastfeed during treatment with telmisartan and hydrochlorothiazide tablets [see Use in Specific Populations (8.2)]. Symptomatic Hypotension and Syncope Advise patients that lightheadedness can occur, especially during the first days of therapy, and to report it to their healthcare provider. Inform patients that inadequate fluid intake, excessive perspiration, diarrhea, or vomiting can lead to an excessive fall in blood pressure, with the same consequences of lightheadedness and possible syncope. Advise patients to contact their healthcare provider if syncope occurs [see Warnings and Precautions (5.2)] . Potassium Supplements Advise patients not to use potassium supplements or salt substitutes that contain potassium without consulting the prescribing healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.4) and Drug Interactions (7.1)]. Acute Myopia and Secondary Angle-Closure Glaucoma Advise patients to discontinue telmisartan and hydrochlorothiazide tablets and seek immediate medical attention if they experience symptoms of Acute Myopia or Secondary Angle-Closure Glaucoma [see Warnings and Precautions (5.6] . Manufactured by: Alembic Pharmaceuticals Limited (Formulation Division), Panelav 389350, Gujarat, India Manufactured for: Alembic Pharmaceuticals, Inc. Bedminster, NJ 07921, USA Revised: 09/2023