تلمیزارتان، آملودیپین و اینداپامید

موارد زیر در سایر بخش های برچسب گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته است:

• سمیت جنینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• فشار خون پایین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• عدم تعادل الکترولیت و گلوکز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اختلال در عملکرد کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• گلوکوم حاد زاویه بسته، نزدیک بینی حاد و افیوژن مشیمیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• هیپراوریسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش نامطلوب، افت فشار خون علامت دار است. مقادیر کم سدیم و پتاسیم بیشتر با Widaplik در مقایسه با دارونما ثبت شد (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Azurity Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-461-7449 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. داده‌های ایمنی Widaplik از دو مطالعه تصادفی‌سازی و کنترل‌شده به‌دست آمد که شامل 1680 بیمار تصادفی‌سازی‌شده مبتلا به فشار خون بالا بود که 782 نفر از آنها Widaplik دریافت کردند. با توجه به پروفایل های ایمنی ثابت شده داروهای جزء، فقط عوارض جانبی جدی و عوارض جانبی زیر که مورد علاقه خاص هستند ثبت شد: افت فشار خون علامت دار، یافته های غیرطبیعی آزمایشگاهی (سدیم، پتاسیم، اسید اوریک، گلوکز، لیپیدها، کراتینین، eGFR)، سردرد، ادم محیطی، یا دلایل دیگر برای قطع داروی مورد مطالعه. مطالعه 1 در مطالعه 1 (NCT04518306)، 295 بیمار بزرگسال که تحت درمان ضد فشار خون به مدت دو هفته با فشار خون سیستولیک خانگی پایه 130-154 میلی‌متر جیوه بودند، در نسبت 2:2:1 به Widaplik (10 mg/1.25 mg/0.25 mg/0.625 mg/1.5 mg/0.625 mg/0. میلی گرم)، یا دارونما. این مطالعه 4 هفته طول کشید و 232 بیمار را به صورت تصادفی در ویداپلیک و 63 بیمار را به دارونما تقسیم کردند. نسبت بیمارانی که داروی مورد مطالعه را به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند 0% برای Widaplik (10 mg/1.25 mg/0.625 mg)، 5.1% برای Widaplik (20 mg/2.5 mg/1.25 mg) و 1.6 درصد برای دارونما بود. افت فشار خون علامت دار، هیپوناترمی و هیپوکالمی با ویداپلیک بیشتر از دارونما بود (جدول 1 را ببینید). بیشتر موارد از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در > 2 درصد از بیماران تحت درمان با Widaplik در طول دوره درمان 4 هفته ای تحت کنترل دارونما مطالعه 1 Widaplik (10 mg/1.25 mg/0.625 mg) (n=113) Widaplik (20 mg/2.5 mg/2.5 mg/1.25 = پلاسبوماتیک) افت فشار خون n (%) 4 (3.5%) 6 (5.1%) 0 (0%) سدیم <135 mmol/L در هفته 4، n (%) 4 (3.5%) 1 (0.8%) 0 (0%) پتاسیم <3.5 mmol/L در هفته 4، n (%) 4 (3.5%) 6 (5.1%) 1 (1.6%) مطالعه 2 مطالعه 2 (NCT04518293) 2242 بیمار را در 0-3 داروی ضد فشار خون در بازدید غربالگری وارد کرد. پس از یک دوره فعال فعال 4 هفته ای که در طی آن همه بیماران ابتدا به Widaplik (20 میلی گرم / 2.5 میلی گرم / 1.25 میلی گرم) تغییر یافتند، سپس بیماران وارد یک دوره دوسوکور شدند که در آن 2: 1: 1: 1 تصادفی شدند تا یا به Widaplik (20 میلی گرم / 2.5 میلی گرم / 1.25 میلی گرم) یا (میلی گرم / 25 میلی گرم / 25 میلی گرم) (TAamlodi art) ادامه دهند. mg، telmisartan/indapamide (TI) 20 mg/1.25 mg، یا amlodipine/indapamide (AI) 2.5 mg/1.25 mg. پس از 6 هفته در دوره دوسوکور، دوزها در تمام گروه های درمانی دو برابر شد و درمان برای 6 هفته دیگر ادامه یافت. این مطالعه 551 بیمار را به صورت تصادفی در Widaplik و 834 را به یکی از ترکیبات دو دارویی انتخاب کرد. در طول دوره فعال 4 هفته ای ویداپلیک، 3.2 درصد از بیماران افت فشار خون علامت دار داشتند. در طول دوره اجرا، 3.2٪ از بیماران داروی مطالعه را به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند، از جمله 0.8٪ از بیمارانی که به دلیل افت فشار خون علامتدار دارو را قطع کردند. به دلیل این طراحی اجرا شده، نسبت بیماران با عوارض جانبی شرح داده شده در زیر کمتر از حد انتظار است (جدول 2 را ببینید). نسبت بیمارانی که داروی مورد مطالعه را به دلیل یک عارضه جانبی در طول دوره درمان 12 هفته‌ای قطع کردند، برای گروه‌های Widaplik 2.0% و برای گروه‌های telmisartan/indapamide، telmisartan/amlodipine و amlodipine/indapamide 1.4%، 1.1% و 1.4% بود. اغلب عوارض جانبی عموماً شدت خفیف تا متوسط ​​داشتند. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در> 2٪ از بیماران تحت درمان با ویداپلیک در طول دوره درمان 12 هفته ای مطالعه 2 Widaplik (n = 547) Telmisartan / Indapamide (n = 275) Telmisartan / Amlodipine (n = 282) Sydampatic / Amlodipine = 276 افت فشار خون، n (%) 32 (5.9%) 11 (4.0%) 5 (1.8%) 4 (1.4%) سدیم <135 mmol/L در هفته 12، n (%) 40 (7.3%) 19 (6.9%) 9 (3.2%) 10 (3.6%) پتاسیم <3. mmol/L در هفته 12، n (%) 37 (6.8%) 13 (4.7%) 0 (0%) 35 (12.7%)

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی با تلمیزارتان، آملودیپین یا اینداپامید گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تلمیسارتان شایع ترین رویدادهای گزارش شده عبارتند از: سردرد، سرگیجه، استنی، سرفه، حالت تهوع، خستگی، ضعف، ادم، ادم صورت، ادم اندام تحتانی، آنژیوادم، کهیر، تعریق افزایش یافته، اریتم، سوء هاضمه، اسهال، درد، اختلال نعوظ، درد شکمی، ethroeniailigios کم خونی، و افزایش CPK، رابدومیولیز، فوران دارویی (به عنوان مثال، رویش پوستی سمی که عمدتاً به عنوان سموم، راش، و کهیر). آملودیپین زردی و افزایش آنزیم های کبدی (بیشتر مطابق با کلستاز یا هپاتیت)، اختلال خارج هرمی. اینداپامید تشدید لوپوس اریتماتوز سیستمیک، افیوژن مشیمیه، نزدیک بینی حاد و گلوکوم با زاویه بسته.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2) بیماران سالمند: موارد شدید هیپوناترمی همراه با هیپوکالمی با استفاده از اینداپامید در زنان مسن گزارش شده است. شروع با دوزهای پایین را برای بیماران بالای 65 سال در نظر بگیرید (8.5) نارسایی کبدی: به دقت نظارت کنید و درمان را با دوزهای پایین شروع کنید (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری Widaplik می تواند باعث آسیب به جنین در صورت تجویز به زن باردار شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد (نگاه کنید به ملاحظات بالینی). اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مطالعات بر روی موش‌ها و خرگوش‌ها سمیت جنینی را تنها در دوزهای سمی تلمیزارتان برای مادر نشان داد (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، مصرف Widaplik را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی ناهنجاری های عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری پرفشاری خون در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنینی/نوزادی تلمیزارتان استفاده از داروهایی که بر روی RAAS در سه ماهه دوم و سوم بارداری اثر می‌گذارند، می‌تواند منجر به موارد زیر شود: الیگوهیدرآمنیوس، کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. در بیمارانی که در دوران بارداری ویداپلیک مصرف می کنند، برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک، آزمایشات سونوگرافی سریال انجام دهید. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، مصرف ویداپلیک را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات دهنده باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه داخل رحمی با ویداپلیک برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیه حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. دیورتیک های اینداپامید از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر می شوند. ممکن است خطرات مرتبط با این استفاده از قبیل زردی جنین یا نوزاد، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی که در بزرگسالان رخ داده است وجود داشته باشد. داده های حیوانی هیچ مطالعه ای در مورد سمیت باروری با Widaplik انجام نشده است. با این حال، این مطالعات برای تلمیزارتان، آملودیپین و اینداپامید به تنهایی انجام شده است. هنگامی که تلمیزارتان به موش‌های باردار با دوز خوراکی تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و برای خرگوش‌های باردار در دوزهای خوراکی تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. در خرگوش ها، مرگ جنینی مرتبط با سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا) در 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [حدود 12 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 80 میلی گرم بر اساس میلی گرم بر متر مربع] مشاهده شد. در موش‌ها، دوزهای تلمیزارتان 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 1.9 برابر MRHD بر اساس میلی‌گرم بر مترمربع)، که در اواخر بارداری و شیردهی تجویز می‌شد، اثرات نامطلوبی در نوزادان، از جمله کاهش وزن کم هنگام تولد، کاهش وزن در هنگام تولد، کاهش وزن کم هنگام تولد، در موش‌ها مشاهده شد. دوزهای بدون اثر مشاهده‌شده برای سمیت رشدی در موش‌ها و خرگوش‌ها، به ترتیب mg/kg/day 5 و 15، حدود 0.64 و 3.7 برابر، بر اساس mg/m2 MHRD telmisartan (80 mg/day) است. آملودیپین هنگامی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها با آملودیپین ماله‌آت به صورت خوراکی با دوزهای تا 10 میلی‌گرم آملودیپین/کیلوگرم در روز (به ترتیب تقریباً 10 و 20 برابر MRHD بر اساس سطح اندام‌زایی در طول دوره‌های اصلی اندام‌زایی) تحت درمان خوراکی قرار گرفتند، هیچ مدرکی دال بر تراتوژنیسیته یا سمیت جنین/جنین یافت نشد. با این حال، برای موش ها، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر). نشان داده شده است که آملودیپین در این دوز هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش ها طولانی می کند. مطالعات تولید مثل اینداپامید در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای تا 6250 برابر دوز درمانی انسان انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین ناشی از اینداپامید نشان نداده است. رشد پس از تولد در موش‌ها و موش‌ها تحت‌تأثیر پیش‌درمان حیوانات والدین در طول بارداری قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ویداپلیک در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات محدود منتشر شده گزارش می دهد که آملودیپین در شیر انسان با دوز متوسط ​​تخمینی نسبی نوزاد 4.2٪ وجود دارد. هیچ اثر نامطلوبی از آملودیپین بر روی نوزاد شیرده مشاهده نشده است. اطلاعاتی در مورد اثرات آملودیپین بر تولید شیر وجود ندارد. اطلاعاتی در مورد وجود تلمیسارتان در شیر انسان وجود ندارد. تلمیسارتان در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). مشخص نیست که آیا اینداپامید در شیر انسان دفع می شود یا خیر. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزاد شیرخوار از جمله افت فشار خون، هیپرکالمی و نارسایی کلیوی، به خانم شیرده توصیه کنید که در طول درمان با ویداپلیک از شیر مادر خودداری کند. داده ها تلمیزارتان در شیر موش های شیرده با غلظت های 1.5 تا 2 برابر غلظت های موجود در پلاسما از 4 تا 8 ساعت پس از تجویز وجود داشت.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Widaplik در بیماران اطفال ثابت نشده است. نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با ویداپلیک در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیه حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد.

8.5 استفاده از Widaplik در سالمندان در تجزیه و تحلیل زیر گروهی در افراد بالای 65 سال (176 نفر) اثر ضد فشار خون Widaplik در مقایسه با افراد جوان‌تر تفاوت اساسی نداشت، با این حال تعداد بیماران مسن ثبت‌نام در هر دو مطالعه Widaplik کم بود. تلمیسارتان از مجموع بیمارانی که در مطالعات بالینی تلمیزارتان دریافت کردند، 551 نفر (18.6%) در سنین 65 تا 74 سال و 130 (4.4%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی و ایمنی در این بیماران در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکردند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. آملودیپین مطالعات بالینی با آملودیپین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. از آنجایی که بیماران مسن ممکن است کلیرانس آملودیپین را کاهش داده باشند، آملودیپین را با 2.5 میلی گرم ≤ شروع کنید [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. اینداپامید مطالعات بالینی با اینداپامید شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. موارد شدید هیپوناترمی همراه با هیپوکالمی با اینداپامید در زنان مسن گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

8.6 اختلال کبدی چون تلمیزارتان، آملودیپین و اینداپامید از طریق کبد پاک می شوند، درمان را با کمترین دوز شروع کرده و به آرامی تیتر کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده از دیورتیک های شبه تیازیدی ممکن است به دلیل جابجایی مایعات، کمای کبدی را تسریع کند.

خلاصه خطر ویداپلیک در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد (نگاه کنید به ملاحظات بالینی). اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مطالعات بر روی موش‌ها و خرگوش‌ها سمیت جنینی را تنها در دوزهای سمی تلمیزارتان برای مادر نشان داد (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، مصرف Widaplik را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی ناهنجاری های عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری پرفشاری خون در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنینی/نوزادی تلمیزارتان استفاده از داروهایی که بر روی RAAS در سه ماهه دوم و سوم بارداری اثر می‌گذارند، می‌تواند منجر به موارد زیر شود: الیگوهیدرآمنیوس، کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. در بیمارانی که در دوران بارداری ویداپلیک مصرف می کنند، برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک، آزمایشات سونوگرافی سریال انجام دهید. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، مصرف ویداپلیک را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات دهنده باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه داخل رحمی با ویداپلیک برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیه حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. دیورتیک های اینداپامید از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر می شوند. ممکن است خطرات مرتبط با این استفاده از قبیل زردی جنین یا نوزاد، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی که در بزرگسالان رخ داده است وجود داشته باشد. داده های حیوانی هیچ مطالعه ای در مورد سمیت باروری با Widaplik انجام نشده است. با این حال، این مطالعات برای تلمیزارتان، آملودیپین و اینداپامید به تنهایی انجام شده است. هنگامی که تلمیزارتان به موش‌های باردار با دوز خوراکی تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و برای خرگوش‌های باردار در دوزهای خوراکی تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. در خرگوش ها، مرگ جنینی مرتبط با سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا) در 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [حدود 12 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 80 میلی گرم بر اساس میلی گرم بر متر مربع] مشاهده شد. در موش‌ها، دوزهای تلمیزارتان 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 1.9 برابر MRHD بر اساس میلی‌گرم بر مترمربع)، که در اواخر بارداری و شیردهی تجویز می‌شد، اثرات نامطلوبی در نوزادان، از جمله کاهش وزن کم هنگام تولد، کاهش وزن در هنگام تولد، کاهش وزن کم هنگام تولد، در موش‌ها مشاهده شد. دوزهای بدون اثر مشاهده‌شده برای سمیت رشدی در موش‌ها و خرگوش‌ها، به ترتیب mg/kg/day 5 و 15، حدود 0.64 و 3.7 برابر، بر اساس mg/m2 MHRD telmisartan (80 mg/day) است. آملودیپین هنگامی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها با آملودیپین ماله‌آت به صورت خوراکی با دوزهای تا 10 میلی‌گرم آملودیپین/کیلوگرم در روز (به ترتیب تقریباً 10 و 20 برابر MRHD بر اساس سطح اندام‌زایی در طول دوره‌های اصلی اندام‌زایی) تحت درمان خوراکی قرار گرفتند، هیچ مدرکی دال بر تراتوژنیسیته یا سمیت جنین/جنین یافت نشد. با این حال، برای موش ها، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر). نشان داده شده است که آملودیپین در این دوز هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش ها طولانی می کند. مطالعات تولید مثل اینداپامید در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای تا 6250 برابر دوز درمانی انسان انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین ناشی از اینداپامید نشان نداده است. رشد پس از تولد در موش‌ها و موش‌ها تحت‌تأثیر پیش‌درمان حیوانات والدین در طول بارداری قرار نگرفت.

12.1 مکانیسم اثر مواد فعال Widaplik 3 مکانیسم مجزا در تنظیم فشار خون را هدف قرار می دهند. تلمیزارتان آنژیوتانسین II از آنژیوتانسین I در واکنشی که توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE، کینیناز II) کاتالیز می شود، تشکیل می شود. آنژیوتانسین II عامل فشار دهنده اصلی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون است که اثراتی از جمله انقباض عروق، تحریک سنتز و آزادسازی آلدوسترون، تحریک قلبی و بازجذب کلیوی سدیم دارد. تلمیزارتان با مسدود کردن انتخابی اتصال آنژیوتانسین II به گیرنده AT 1 در بسیاری از بافت ها، مانند ماهیچه صاف عروق و غده فوق کلیوی، اثرات منقبض کننده عروق و ترشح آلدوسترون آنژیوتانسین II را مسدود می کند. بنابراین عمل آن مستقل از مسیرهای سنتز آنژیوتانسین II است. همچنین یک گیرنده AT 2 در بسیاری از بافت ها یافت می شود، اما AT 2 با هموستاز قلبی عروقی مرتبط نیست. تلمیسارتان میل ترکیبی بسیار بیشتری (بیش از 3000 برابر) برای گیرنده AT 1 نسبت به گیرنده AT 2 دارد. افزایش سطوح پلاسمایی آنژیوتانسین به دنبال مسدود شدن گیرنده AT 1 با تلمیزارتان ممکن است گیرنده AT 2 مسدود نشده را تحریک کند. مسدود کردن سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون با مهارکننده‌های ACE، که بیوسنتز آنژیوتانسین II را از آنژیوتانسین I مهار می‌کند، به طور گسترده در درمان فشار خون بالا استفاده می‌شود. مهارکننده های ACE نیز از تخریب برادی کینین جلوگیری می کنند، واکنشی که توسط ACE نیز کاتالیز می شود. از آنجایی که تلمیزارتان ACE (کینیناز II) را مهار نمی کند، بر پاسخ به برادی کینین تأثیر نمی گذارد. اینکه آیا این تفاوت ارتباط بالینی دارد یا خیر هنوز مشخص نیست. تلمیزارتان به سایر گیرنده های هورمونی یا کانال های یونی که در تنظیم قلب و عروق مهم هستند متصل نمی شود یا آن را مسدود نمی کند. مسدود شدن گیرنده آنژیوتانسین II بازخورد تنظیمی منفی آنژیوتانسین II بر ترشح رنین را مهار می کند، اما افزایش فعالیت رنین پلاسما و سطوح گردش خون آنژیوتانسین II بر اثر تلمیزارتان بر فشار خون غلبه نمی کند. آملودیپین آملودیپین یک مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی است که هجوم یون های کلسیم از طریق غشاء را به ماهیچه صاف عروق و عضله قلب مهار می کند. داده های تجربی نشان می دهد که آملودیپین به هر دو محل اتصال دی هیدروپیریدین و غیر دی هیدروپیریدین متصل می شود. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. آملودیپین به طور انتخابی هجوم یون کلسیم به غشای سلولی را مهار می کند و تأثیر بیشتری بر سلول های ماهیچه صاف عروقی نسبت به سلول های عضله قلب دارد. اثرات اینوتروپیک منفی را می توان در شرایط آزمایشگاهی تشخیص داد، اما چنین اثراتی در حیوانات دست نخورده در دوزهای درمانی دیده نشده است. غلظت کلسیم سرم تحت تأثیر آملودیپین قرار نمی گیرد. در محدوده PH فیزیولوژیک، آملودیپین یک ترکیب یونیزه است (6/8=pKa) و برهمکنش جنبشی آن با گیرنده کانال کلسیم با سرعت تدریجی ارتباط و تفکیک با محل اتصال گیرنده مشخص می‌شود که منجر به شروع تدریجی اثر می‌شود. آملودیپین یک گشادکننده عروق محیطی است که مستقیماً بر روی ماهیچه صاف عروق تأثیر می گذارد و باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش فشار خون می شود. اینداپامید اینداپامید یک دیورتیک شبه تیازیدی است. اگرچه مکانیسم اثر مشخص نیست، به نظر می‌رسد اینداپامید عمدتاً بر روی لوله‌های پیچیده دیستال نفرون اثر می‌گذارد. این دارو با مهار انتقال یون‌های سدیم از طریق لوله‌های کلیوی، دفع سدیم، کلرید و آب را افزایش می‌دهد. اعتقاد بر این است که اثر هیپوولمیک اینداپامید مسئول اثرات مفید قلبی عروقی این دارو است. کاهش حجم پلاسما و مایع خارج سلولی، همراه با کاهش مقاومت عروق محیطی (ثانویه به از دست دادن سدیم، یا سیستم های بازخورد خودتنظیمی عروق)، باعث کاهش فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون بالا می شود که اینداپامید دریافت می کنند. این دارو همچنین ممکن است انسداد کانال کلسیم را در سلول‌های ماهیچه صاف ایجاد کند و در نتیجه باعث اتساع عروق شریانی شود.

12.2 فارماکودینامیک Widaplik ترکیبی از سه دارو با خواص ضد فشار خون است: یک آنتاگونیست کلسیم دی هیدروپیریدین (آنتاگونیست یون کلسیم یا مسدود کننده کانال آهسته)، آملودیپین بسیلات، یک مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین II، تلمیزارتان و یک دی‌آپامی شبه تیازید. هر سه جزء با کاهش مقاومت محیطی، فشار خون را کاهش می‌دهند، اما از طریق مکانیسم‌های مکمل، هر کدام در محل جداگانه‌ای کار می‌کنند و مسیرهای مؤثر متفاوتی را مسدود می‌کنند. Widaplik در مواردی غیر از فشار خون بالا مورد مطالعه قرار نگرفته است. تلمیزارتان دوز خوراکی 80 میلی گرم تلمیزارتان، دوزی بالاتر از ویداپلیک، پاسخ پرسور آنژیوتانسین II را تا حدود 90 درصد در اوج غلظت پلاسمایی مهار کرد و تقریباً 40 درصد مهار آن به مدت 24 ساعت ادامه داشت. غلظت پلاسمایی آنژیوتانسین II و فعالیت رنین پلاسما (PRA) به صورت وابسته به دوز پس از تجویز یکبار تلمیزارتان به افراد سالم و تجویز مکرر در بیماران مبتلا به فشار خون بالا افزایش یافت. تجویز یک بار در روز تا 80 میلی گرم تلمیزارتان به افراد سالم بر غلظت آلدوسترون پلاسما تأثیری نداشت. در مطالعات با دوزهای متعدد با بیماران مبتلا به فشار خون، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در الکترولیت ها (پتاسیم یا سدیم سرم)، یا در عملکرد متابولیک (شامل سطوح سرمی کلسترول، تری گلیسیرید، HDL، LDL، گلوکز، یا اسید اوریک) مشاهده نشد. در 30 بیمار مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه که به مدت 8 هفته با تلمیزارتان 80 میلی گرم یا تلمیزارتان 80 میلی گرم در ترکیب با هیدروکلروتیازید 12.5 میلی گرم تحت درمان قرار گرفتند، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در جریان خون کلیوی، میزان فیلتراسیون گلومرولی، کسر فیلتراسیون، مقاومت به رنواسکولار یا شفافیت رنوکراتین مشاهده نشد. آملودیپین پس از تجویز دوزهای درمانی به بیماران مبتلا به فشار خون بالا، آملودیپین باعث اتساع عروق می شود که در نتیجه فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده کاهش می یابد. این کاهش فشار خون با تغییر قابل توجهی در ضربان قلب یا سطح کاتکول آمین پلاسما با دوز مزمن همراه نیست. با تجویز مزمن یک بار در روز، اثر ضد فشار خون حداقل به مدت 24 ساعت حفظ می شود. غلظت پلاسما با اثر در بیماران جوان و مسن همبستگی دارد. میزان کاهش فشار خون با آملودیپین نیز با ارتفاع ارتفاع قبل از درمان در ارتباط است. بنابراین، افراد مبتلا به فشار خون متوسط ​​(فشار دیاستولیک 105 تا 114 میلی‌متر جیوه) حدود 50 درصد پاسخ بیشتری نسبت به بیماران مبتلا به فشار خون خفیف (فشار دیاستولیک 90 تا 104 میلی‌متر جیوه) داشتند. افراد دارای فشار خون نرمال هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون (1/-2 میلی متر جیوه) نداشتند. در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی آملودیپین منجر به کاهش مقاومت عروق کلیوی و افزایش سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان موثر پلاسمای کلیه بدون تغییر در کسر فیلتراسیون یا پروتئینوری شد. همانند سایر مسدود کننده های کانال کلسیم، اندازه گیری همودینامیک عملکرد قلب در حالت استراحت و در حین ورزش (یا راه رفتن) در بیماران با عملکرد طبیعی بطن تحت درمان با آملودیپین عموماً افزایش اندکی در شاخص قلبی بدون تأثیر قابل توجهی بر dP/dt یا فشار یا حجم دیاستولیک انتهای بطن چپ نشان داده است. در مطالعات همودینامیکی، آملودیپین با اثر اینوتروپیک منفی در صورت تجویز در محدوده دوز درمانی برای حیوانات دست نخورده و انسان، حتی در صورت تجویز همزمان با بتابلوکرها در انسان، همراه نبوده است. یافته های مشابه، با این حال، در بیماران عادی یا با جبران نارسایی قلبی با عوامل دارای اثرات اینوتروپیک منفی قابل توجهی مشاهده شده است. آملودیپین عملکرد گره سینوسی دهلیزی یا هدایت دهلیزی را در حیوانات دست نخورده یا انسان تغییر نمی دهد. در مطالعات بالینی که در آنها آملودیپین همراه با بتابلوکرها در بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا آنژین تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی از پارامترهای الکتروکاردیوگرافی مشاهده نشد. تداخلات دارویی فارماکودینامیک سیلدنافیل هنگامی که آملودیپین و سیلدنافیل به صورت ترکیبی استفاده شدند، هر دارو به طور مستقل اثر کاهش فشار خون خود را اعمال می کرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی ویداپلیک (40 mg/5 mg/2.5 mg) به افراد سالم در حالت ناشتا، میزان جذب (AUC) و سرعت جذب (Cmax) تلمیسارتان 750ng.h/mL, 7/mL و 6 AUC بود. آملودیپین 102000 pg.h/mL و 2850 pg/mL بود و AUC و C max اینداپامید 2170ng.h/mL و 144ng/mL بود. به ترتیب. حداکثر غلظت پلاسمایی تلمیزارتان، آملودیپین و اینداپامید در شرایط ناشتا به ترتیب در حدود 1.8 ساعت، 7.5 ساعت و 0.9 ساعت به دست می آید. تأثیر غذا یک مطالعه تأثیر غذا شامل تجویز ویداپلیک (40 میلی‌گرم/5 میلی‌گرم/2.5 میلی‌گرم) به افراد سالم پس از یک صبحانه پرچرب و پر کالری نشان داد که C max تلمیسارتان 41 درصد کاهش یافت، در حالی که AUC بدون تغییر باقی ماند، Cmax و AUC آملودیپین در شرایط مصرف ناشتا و در مقایسه با مصرف ناشتا باقی ماند. T max تلمیزارتان، آملودیپین و اینداپامید به ترتیب تقریباً 2 ساعت، 1 ساعت و 1.5 ساعت در شرایط تغذیه به تاخیر افتاد. توزیع Telmisartan Telmisartan به پروتئین های پلاسما (> 99.5٪) به طور عمده به آلبومین و گلیکوپروتئین α1 اسید متصل می شود. اتصال به پروتئین پلاسما در محدوده غلظت بدست آمده با دوزهای توصیه شده ثابت است. حجم توزیع تلمیزارتان تقریباً 500 لیتر است که نشان دهنده اتصال اضافی به بافت است. آملودیپین حجم ظاهری توزیع آملودیپین 21 لیتر بر کیلوگرم است. تقریباً 93 درصد آملودیپین در گردش در بیماران مبتلا به فشار خون به پروتئین های پلاسما متصل می شود. اینداپامید اینداپامید ترجیحا و به صورت برگشت پذیر توسط گلبول های قرمز خون محیطی جذب می شود. نسبت خون کامل به پلاسما در زمان حداکثر غلظت تقریباً 6:1 است و در 8 ساعت به 3.5:1 کاهش می یابد. از 71 تا 79 درصد اینداپامید موجود در پلاسما به طور برگشت پذیر به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متابولیسم و ​​دفع تلمیزارتان به دنبال تجویز داخل وریدی یا خوراکی تلمیزارتان با نشاندار C 14، بیشتر دوز تجویز شده (بیش از 97٪) بدون تغییر در مدفوع از طریق دفع صفراوی دفع شد. تنها مقادیر دقیقه در ادرار یافت شد (به ترتیب 0.91٪ و 0.49٪ از کل رادیواکتیویته). تلمیزارتان از طریق کونژوگه متابولیزه می شود و یک آسیل گلوکورونید غیر فعال دارویی تشکیل می دهد. گلوکورونید ترکیب اصلی تنها متابولیتی است که در پلاسما و ادرار انسان شناسایی شده است. پس از یک دوز واحد، گلوکورونید تقریباً 11٪ از رادیواکتیویته اندازه گیری شده در پلاسما را نشان می دهد. ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 در متابولیسم تلمیزارتان نقشی ندارند. کلیرانس پلاسمایی تلمیزارتان بیش از 800 میلی لیتر در دقیقه است. به نظر می رسد نیمه عمر نهایی و کلیرانس کلی مستقل از دوز باشد. آملودیپین آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود و 10٪ از ترکیب اصلی و 60٪ از متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شوند. دفع آملودیپین از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی آن حدود 30 تا 50 ساعت است. سطوح پلاسمایی حالت پایدار آملودیپین پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. اینداپامید اینداپامید یک داروی متابولیزه شده گسترده است که تنها حدود 7 درصد از کل دوز تجویز شده را در 48 ساعت اول پس از مصرف به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار بازیابی می کند. دفع ادراری اینداپامید و متابولیت های نشاندار شده با 14 C دو فازی است و نیمه عمر نهایی دفع رادیواکتیویته کل 26 ساعت است. حداقل 70٪ از یک دوز خوراکی توسط کلیه ها و 23٪ اضافی توسط دستگاه گوارش، احتمالاً از طریق مجاری صفراوی، دفع می شود. نیمه عمر اینداپامید در خون کامل تقریباً 14 ساعت است. جمعیت های خاص بیماران سالمند تلمیسارتان: فارماکوکینتیک تلمیزارتان بین افراد مسن و افراد جوان تر از 65 سال متفاوت نیست. آملودیپین: بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین کاهش یافته و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. اینداپامید: فارماکوکینتیک اینداپامید در بیماران سالمند ناشناخته است. بیماران مرد و زن تلمیزارتان: غلظت پلاسمایی تلمیزارتان به طور کلی در زنان 2 تا 3 برابر بیشتر از مردان است. با این حال، در کارآزمایی‌های بالینی، هیچ افزایش قابل توجهی در پاسخ فشار خون یا بروز افت فشار خون ارتواستاتیک در زنان مشاهده نشد. هیچ تنظیم دوز لازم نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تلمیزارتان: نارسایی کلیوی باعث افزایش AUC تلمیزارتان نمی شود. تلمیزارتان با همودیالیز از خون خارج نمی شود. آملودیپین: فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. اینداپامید: اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک اینداپامید ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تلمیسارتان: در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، غلظت پلاسمایی تلمیزارتان افزایش می یابد و فراهمی زیستی مطلق به 100٪ نزدیک می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. آملودیپین: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. اینداپامید: اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک اینداپامید ناشناخته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی Telmisartan Ramipril و Ramiprilat: مصرف همزمان تلمیزارتان 80 میلی گرم یک بار در روز و رامیپریل 10 میلی گرم یک بار در روز به افراد سالم Cmax و AUC رامیپریل را به ترتیب 2.3 و 2.1 برابر در حالت پایدار و Cmax و AUC رامیپریل را به ترتیب 2.4 و 1.5 برابر افزایش می دهد. در مقابل، C max و AUC تلمیسارتان به ترتیب 31% و 16% کاهش می یابد. هنگام مصرف همزمان تلمیسارتان و رامیپریل، پاسخ ممکن است به دلیل اثرات فارماکودینامیکی احتمالی افزایشی داروهای ترکیبی و همچنین به دلیل افزایش مواجهه با رامیپریل و رامیپریل در حضور تلمیسارتان بیشتر باشد. سایر داروها: مصرف همزمان تلمیزارتان منجر به تداخل بالینی قابل توجهی با استامینوفن، آملودیپین، گلیبورید، سیمواستاتین، هیدروکلروتیازید، وارفارین یا ایبوپروفن نشد. تلمیزارتان توسط سیستم سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود و هیچ اثری در شرایط آزمایشگاهی بر روی آنزیم های سیتوکروم P450 نداشت، به جز برخی از مهار CYP2C19. انتظار نمی رود تلمیزارتان با داروهایی که آنزیم های سیتوکروم P450 را مهار می کنند تداخل داشته باشد. همچنین انتظار نمی رود که با داروهای متابولیزه شده توسط آنزیم های سیتوکروم P450 تداخل داشته باشد، به جز برای مهار احتمالی متابولیسم داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C19. آملودیپین داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که آملودیپین هیچ تاثیری بر اتصال دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین به پروتئین پلاسمای انسانی ندارد. تأثیر سایر داروها بر آملودیپین. مصرف همزمان سایمتیدین، آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم، سیلدنافیل و آب گریپ فروت تأثیری بر قرار گرفتن در معرض آملودیپین ندارد. مهارکننده های CYP3A: تجویز همزمان 180 میلی گرم روزانه دیلتیازم با 5 میلی گرم آملودیپین در بیماران مسن فشار خون بالا منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت آملودیپین در پلاسما را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. تأثیر آملودیپین بر سایر داروها آملودیپین یک مهارکننده ضعیف CYP3A است و ممکن است قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A را افزایش دهد. آملودیپین همزمان بر قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین، دیگوکسین، اتانول و زمان پاسخ پروترومبین وارفارین تاثیری ندارد. سیمواستاتین: تجویز همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به افزایش 77 درصدی قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین در مقایسه با سیمواستاتین به تنهایی شد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین: یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه (N = 11) نشان داد که به طور متوسط ​​40٪ افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین در صورت درمان همزمان با آملودیپین [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. تاکرولیموس: یک مطالعه آینده‌نگر در داوطلبان چینی سالم (N = 9) با بیانگرهای CYP3A5، افزایش 2.5 تا 4 برابری در قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را هنگام تجویز همزمان با آملودیپین در مقایسه با تاکرولیموس به تنهایی نشان داد. این یافته در افراد غیر بیان کننده CYP3A5 مشاهده نشد (N=6). با این حال، افزایش 3 برابری قرار گرفتن در معرض پلاسما با تاکرولیموس در یک بیمار پیوند کلیه (غیر بیان کننده CYP3A5) با شروع آملودیپین برای درمان فشار خون بالا پس از پیوند و در نتیجه کاهش دوز تاکرولیموس گزارش شده است. صرف نظر از وضعیت ژنوتیپ CYP3A5، امکان تداخل با این داروها را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

Absorption Following single-dose oral administration of Widaplik (40 mg/5 mg/2.5 mg) to healthy subjects in the fasted state, the extent of absorption (AUC) and rate of absorption (C max ) of telmisartan was 750 ng.h/mL and 64.7 ng/mL, the AUC and C max of amlodipine was 102,000 pg.h/mL and 2,850 pg/mL, and the AUC and C max of indapamide was 2,170 ng.h/mL and 144 ng/mL, respectively. The peak plasma concentrations of telmisartan, amlodipine and indapamide are achieved at approximately 1.8 hours, 7.5 hours, and 0.9 hours, respectively, under fasting conditions. Effect of Food A food-effect study involving administration of Widaplik (40 mg/5 mg/2.5 mg) to healthy subjects after a high-fat, high calorie breakfast indicated that the C max of telmisartan decreased 41%, while AUC remained unchanged, the C max and AUC of amlodipine and indapamide remained unchanged, when compared to administration under fasting conditions. The T max of telmisartan, amlodipine and indapamide was delayed by approximately 2 hours, 1 hour, and 1.5 hours, respectively, under fed conditions. Distribution Telmisartan Telmisartan is highly bound to plasma proteins (>99.5%), mainly albumin and α1-acid glycoprotein. Plasma protein binding is constant over the concentration range achieved with recommended doses. The volume of distribution for telmisartan is approximately 500 L indicating additional tissue binding. Amlodipine The apparent volume of distribution of amlodipine is 21 L/kg. Approximately 93% of circulating amlodipine is bound to plasma proteins in hypertensive patients. Indapamide Indapamide is preferentially and reversibly taken up by the erythrocytes in the peripheral blood. The whole blood/plasma ratio is approximately 6:1 at the time of peak concentration and decreases to 3.5:1 at eight hours. From 71 to 79% of the indapamide in plasma is reversibly bound to plasma proteins. Metabolism and Elimination Telmisartan Following either intravenous or oral administration of 14 C-labeled telmisartan, most of the administered dose (>97%) was eliminated unchanged in feces via biliary excretion; only minute amounts were found in the urine (0.91% and 0.49% of total radioactivity, respectively). Telmisartan is metabolized by conjugation to form a pharmacologically inactive acylglucuronide; the glucuronide of the parent compound is the only metabolite that has been identified in human plasma and urine. After a single dose, the glucuronide represents approximately 11% of the measured radioactivity in plasma. The cytochrome P450 isoenzymes are not involved in the metabolism of telmisartan. Total plasma clearance of telmisartan is >800 mL/min. Terminal half-life and total clearance appear to be independent of dose. Amlodipine Amlodipine is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism with 10% of the parent compound and 60% of the metabolites excreted in the urine. Elimination of amlodipine from the plasma is biphasic with a terminal elimination half-life of about 30 to 50 hours. Steady state plasma levels of amlodipine are reached after 7 to 8 days of consecutive daily dosing. Indapamide Indapamide is an extensively metabolized drug, with only about 7% of the total dose administered, recovered in the urine as unchanged drug during the first 48 hours after administration. The urinary elimination of 14 C-labeled indapamide and metabolites is biphasic with a terminal half-life of excretion of total radioactivity of 26 hours. A minimum of 70% of a single oral dose is eliminated by the kidneys and an additional 23% by the gastrointestinal tract, probably including the biliary route. The half-life of indapamide in whole blood is approximately 14 hours. Specific Populations Geriatric Patients Telmisartan : The pharmacokinetics of telmisartan do not differ between the elderly and those younger than 65 years. Amlodipine : Elderly patients have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase in AUC of approximately 40% to 60%. Indapamide: The pharmacokinetics of indapamide in geriatric patients is unknown. Male and Female Patients Telmisartan: Plasma concentrations of telmisartan are generally 2 to 3 times higher in females than in males. In clinical trials, however, no significant increases in blood pressure response or in the incidence of orthostatic hypotension were found in women. No dosage adjustment is necessary. Patients with Renal Impairment Telmisartan: Renal impairment does not increase the AUC of telmisartan. Telmisartan is not removed from blood by hemodialysis. Amlodipine: The pharmacokinetics of amlodipine are not significantly influenced by renal impairment. Indapamide: The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of indapamide is unknown. Patients with Hepatic Impairment Telmisartan : In patients with hepatic insufficiency, plasma concentrations of telmisartan are increased, and absolute bioavailability approaches 100% [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Amlodipine : Patients with hepatic insufficiency have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase in AUC of approximately 40% to 60%. Indapamide: The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of indapamide is unknown [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Drug Interaction Studies Telmisartan Ramipril and Ramiprilat : Co-administration of telmisartan 80 mg once daily and ramipril 10 mg once daily to healthy subjects increases steady-state C max and AUC of ramipril 2.3- and 2.1-fold, respectively, and C max and AUC of ramiprilat 2.4- and 1.5-fold, respectively. In contrast, C max and AUC of telmisartan decrease by 31% and 16%, respectively. When co-administering telmisartan and ramipril, the response may be greater because of the possibly additive pharmacodynamic effects of the combined drugs, and also because of the increased exposure to ramipril and ramiprilat in the presence of telmisartan. Other Drugs : Co-administration of telmisartan did not result in a clinically significant interaction with acetaminophen, amlodipine, glyburide, simvastatin, hydrochlorothiazide, warfarin, or ibuprofen. Telmisartan is not metabolized by the cytochrome P450 system and had no effects in vitro on cytochrome P450 enzymes, except for some inhibition of CYP2C19. Telmisartan is not expected to interact with drugs that inhibit cytochrome P450 enzymes; it is also not expected to interact with drugs metabolized by cytochrome P450 enzymes, except for possible inhibition of the metabolism of drugs metabolized by CYP2C19. Amlodipine In vitro data indicate that amlodipine has no effect on the human plasma protein binding of digoxin, phenytoin, warfarin, and indomethacin. Impact of other drugs on amlodipine Co-administered cimetidine, magnesium- and aluminum hydroxide antacids, sildenafil, and grapefruit juice have no impact on the exposure to amlodipine. CYP3A inhibitors: Co-administration of a 180 mg daily dose of diltiazem with 5 mg amlodipine in elderly hypertensive patients resulted in a 60% increase in amlodipine systemic exposure. Erythromycin co-administration in healthy volunteers did not significantly change amlodipine systemic exposure. However, strong inhibitors of CYP3A (e.g., itraconazole, clarithromycin) may increase the plasma concentrations of amlodipine to a greater extent [see Drug Interactions ( 7.2 )]. Impact of amlodipine on other drugs Amlodipine is a weak inhibitor of CYP3A and may increase exposure to CYP3A substrates. Co-administered amlodipine does not affect the exposure to atorvastatin, digoxin, ethanol and the warfarin prothrombin response time. Simvastatin : Co-administration of multiple doses of 10 mg of amlodipine with 80 mg simvastatin resulted in a 77% increase in exposure to simvastatin compared to simvastatin alone [see Drug Interactions ( 7.2 )]. Cyclosporine : A prospective study in renal transplant patients (N=11) showed on an average of 40% increase in trough cyclosporine levels when concomitantly treated with amlodipine [see Drug Interactions ( 7.2 )]. Tacrolimus : A prospective study in healthy Chinese volunteers (N=9) with CYP3A5 expressers showed a 2.5- to 4-fold increase in tacrolimus exposure when concomitantly administered with amlodipine compared to tacrolimus alone. This finding was not observed in CYP3A5 non-expressers (N= 6). However, a 3-fold increase in plasma exposure to tacrolimus in a renal transplant patient (CYP3A5 non-expresser) upon initiation of amlodipine for the treatment of post-transplant hypertension resulting in reduction of tacrolimus dose has been reported. Irrespective of the CYP3A5 genotype status, the possibility of an interaction cannot be excluded with these drugs [see Drug Interactions ( 7.2 )].