Telotristat Ethyl — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: Telotristat Ethyl
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2026-08-06

موارد مصرف

Xermelo برای درمان اسهال سندرم کارسینوئید در ترکیب با درمان آنالوگ سوماتوستاتین (SSA) در بزرگسالانی که به اندازه کافی توسط درمان SSA کنترل نشده اند، نشان داده شده است. Xermelo یک مهارکننده تریپتوفان هیدروکسیلاز است که برای درمان اسهال سندرم کارسینوئید در ترکیب با درمان آنالوگ سوماتوستاتین (SSA) در بزرگسالانی که به اندازه کافی توسط درمان SSA کنترل نمی شوند، نشان داده شده است. (1)

دوز و روش مصرف

دوز توصیه شده Xermelo در بیماران بزرگسال 250 میلی گرم سه بار در روز برای بیمارانی است که اسهال آنها به اندازه کافی با درمان SSA کنترل نمی شود. نحوه مصرف Xermelo را با غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هنگامی که اکتروتید کوتاه اثر همراه با Xermelo استفاده می شود، اکتروتید کوتاه اثر را حداقل 30 دقیقه پس از تجویز Xermelo تجویز کنید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. در صورت فراموشی یک نوبت، نوبت بعدی را در زمان مشخص مصرف کنید. برای جبران دوز فراموش شده، 2 دوز را همزمان مصرف نکنید. در صورت بروز یبوست شدید، Xermelo را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده Xermelo در بیماران بزرگسال 250 میلی گرم سه بار در روز برای بیمارانی است که اسهال آنها به اندازه کافی با درمان SSA کنترل نمی شود. ( 2 ) Xermelo را با غذا مصرف کنید. ( 2 ) هنگامی که اکتروتید کوتاه اثر همراه با Xermelo استفاده می شود، اکتروتید کوتاه اثر را حداقل 30 دقیقه پس از تجویز Xermelo تجویز کنید. (2، 7.3) در صورت بروز یبوست شدید، Xermelo را قطع کنید. ( 2 , 5.1 )

اشکال و قدرت‌های دارویی

قرص: 250 میلی گرم تلوتریستات اتیل; سفید تا مایل به سفید، پوشش داده شده و بیضی شکل با علامت T-E در یک طرف و 250 در سمت دیگر برجسته شده است. قرص: 250 میلی گرم تلوتریستات اتیل (3)

موارد منع مصرف

Xermelo در بیماران با سابقه واکنش حساسیت مفرط به تلوتریستات منع مصرف دارد. واکنش ها شامل آنژیوادم، بثورات و خارش است. سابقه حساسیت به تلوتریستات. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی یبوست: Xermelo دفعات دفع مدفوع را کاهش می دهد. بیماران را از نظر یبوست و/یا درد شدید مداوم یا بدتر شکم تحت نظر بگیرید. در صورت بروز یبوست یا درد شکم مصرف Xermelo را قطع کنید. (5.1)

5.1 یبوست Xermelo دفعات حرکت روده را کاهش می دهد و ممکن است منجر به یبوست شود. عوارض جدی یبوست در طول آزمایشات بالینی و پس از بازاریابی گزارش شده است. در یک کارآزمایی 12 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، که در آن بیماران 4 یا بیشتر حرکات روده در روز داشتند، 2 نفر از 45 بیمار تحت درمان با دوز بالاتر از توصیه‌شده Xermelo، یبوست را گزارش کردند. در یک بیمار یبوست جدی بود که منجر به بستری شدن در بیمارستان شد. در طول دوره تمدید 36 هفته ای با دوز بالاتر از دوز توصیه شده Xermelo، 10 بیمار از 115 بیمار یبوست را گزارش کردند، همراه با گزارش های فردی از سوراخ شدن روده، انسداد، و مدفوع. در کارآزمایی 12 هفته‌ای دیگر با کنترل دارونما که در آن بیماران کمتر از 4 دفع مدفوع در روز داشتند، 4 نفر از 25 بیمار تحت درمان با دوز توصیه شده Xermelo یبوست را گزارش کردند. عوارض جدی یبوست در بیماران تحت درمان با Xermelo با دوز توصیه شده (به عنوان مثال، انسداد روده) نیز در شرایط پس از فروش گزارش شده است. اکثر بیماران دارای عوامل خطر اضافی، از جمله بیماری زمینه‌ای و مصرف همزمان داروهای یبوست بودند. با توجه به اینکه بیماران مبتلا به تومورهای کارسینوئید متاستاتیک ممکن است یکپارچگی دیواره دستگاه گوارش را مختل کنند، از نظر ایجاد یبوست و/یا درد شدید، مداوم یا بدتر شکم در بیمارانی که Xermelo مصرف می کنند، نظارت کنید. در صورت بروز یبوست شدید یا درد شدید و مداوم یا بدتر شکم، مصرف Xermelo را قطع کنید [به دوز و نحوه مصرف (2)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

تداخلات دارویی

سوبستراهای CYP3A4 (مانند میدازولام) و سوبستراهای CYP2B6 (مانند بوپروپیون، افاویرنز): اثربخشی داروهای همزمان ممکن است کاهش یابد. پاسخ بیماران را کنترل کنید و در صورت لزوم دوز داروی همزمان را افزایش دهید. (7.1)

7.1 سوبستراهای CYP3A4 مصرف همزمان Xermelo ممکن است اثربخشی داروهایی را که سوبستراهای CYP3A4 هستند (مانند میدازولام) با کاهش مواجهه سیستمیک آنها کاهش دهد. هنگام مصرف همزمان با Xermelo، پاسخ بیماران به سوبستراهای CYP3A4 را کنترل کنید و در صورت لزوم، دوز داروی متقابل را افزایش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 سوبستراهای CYP2B6 مصرف همزمان Xermelo ممکن است اثربخشی داروهایی را که سوبستراهای CYP2B6 هستند (مانند بوپروپیون، افاویرنز) با کاهش مواجهه سیستمیک آنها کاهش دهد. هنگام مصرف همزمان با Xermelo، پاسخ بیماران به سوبستراهای CYP2B6 را بررسی کنید و در صورت لزوم دوز داروی متقابل را افزایش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 اکتروتید کوتاه اثر تجویز همزمان اکتروتید کوتاه اثر با Xermelo به طور قابل توجهی مواجهه سیستمیک تلوتریستات اتیل و تلوتریستات، متابولیت فعال را کاهش داد. اگر درمان با اکتروتید کوتاه اثر همراه با Xermelo مورد نیاز است، اکتروتید کوتاه اثر را حداقل 30 دقیقه پس از تجویز Xermelo تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی

شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) عبارتند از تهوع، سردرد، افزایش GGT، افسردگی، نفخ، کاهش اشتها، ادم محیطی و تب. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با TerSera Therapeutics LLC به شماره 1-844-334-4035 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 بالینی تماس بگیرید. کارآزمایی‌های یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با میزان آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در عمل را منعکس نمی کند. Xermelo در یک کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما روی 90 بیمار مبتلا به تومورهای متاستاتیک عصبی غدد درون ریز و اسهال سندرم کارسینوئید مورد مطالعه قرار گرفت. بیماران با وجود استفاده از درمان SSA با دوز ثابت برای حداقل 3 ماه، روزانه بین 4 تا 12 حرکات روده را گزارش کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. دارونما یا Xermelo 250 میلی گرم سه بار در روز به مدت 12 هفته تجویز شد. داروهای ضد اسهال همزمان (مانند لوپرامید) توسط 43% (به ترتیب 36% و 51% در گروه دارونما و Xermelo)، داروهای جایگزین آنزیم پانکراس توسط 39% (36% و 42% در گروه دارونما و Xermelo (به ترتیب 29% و 29% داروهای مخدر) استفاده شد. 33٪ در گروه دارونما و Xermelo، به ترتیب) از بیماران در طول دوره 12 هفته ای دوسوکور از محاکمه جدول 1 زیر، عوارض جانبی را فهرست می‌کند که با بروز حداقل 5% در گروه Xermelo (N=45) و با بروزی بیشتر از دارونما (N=45) در طول دوره 12 هفته‌ای کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما رخ می‌دهد. جدول 1: درصد عوارض جانبی متداول a بر اساس گروه درمانی در هفته 12 در یک کارآزمایی بالینی دوسوکور کنترل شده با دارونما روی بیماران مبتلا به اسهال سندرم کارسینوئید، بروز حداقل 5 درصد در گروه Xermelo و با بروز بیشتر از دارونما b، شامل افسردگی، خلق افسرده، بازدارنده سه زمان و کاهش روزانه، N=45 (%) دارونما، N=45 (%) تهوع 13 11 سردرد 11 4 افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT) 9 0 افسردگی b 9 7 ادم محیطی 7 2 نفخ شکم 7 2 کاهش اشتها 7 4 پیرکسی 7 4 در سایر بیماران مبتلا به سندروم بالینی کمتر از سندروم 4 کارسینروئید کنترل شده با پلاسبو حرکات روده در روز، عوارض جانبی اضافی زیر، که در جدول 1 ذکر نشده است، درد شکم (شامل بالا و پایین درد شکم، اتساع شکم و درد گوارشی) و یبوست در حداقل 5 درصد از بیماران در گروه تحت درمان با Xermelo و با شیوع بیشتر از دارونما گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش های نامطلوب کمتر رایج: در زیر فهرستی از عوارض جانبی مشاهده شده در کمتر از 5 درصد از بیماران دریافت کننده Xermelo در طول دوره 12 هفته ای کارآزمایی بالینی با دارونما مشاهده می شود: بررسی ها: افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز. فکالوما در یکی از بیماران تحت درمان با Xermelo (با دوز بالاتر از توصیه شده) در طول دوره تمدید برچسب باز 36 هفته ای پس از دوره 12 هفته ای دوسوکور کارآزمایی گزارش شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید Xermelo شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. دستگاه گوارش: انسداد روده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] اختلالات سیستم ایمنی: آنژیوادم اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: خارش، راش

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده انسانی در مورد مصرف Xermelo در زنان باردار وجود ندارد تا خطرات مرتبط با دارو را مشخص کند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، با تجویز خوراکی تلوتریستات اتیل به موش ها در طول اندام زایی در دوزهای تا 750 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 9 برابر قرار گرفتن در معرض RHD [دوز توصیه شده برای انسان]) هیچ تأثیری بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. درمان خرگوش‌های باردار با تلوتریستات اتیل خوراکی در طول اندام‌زایی باعث ایجاد سمیت مادری و از دست دادن پس از لانه‌گزینی در دوزهای 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بالاتر (تقریباً 15 برابر قرار گرفتن در معرض در RHD) و کاهش وزن جنین در mg/kg 500 در روز (تقریباً 3 برابر RHD) شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، افزایش مرگ و میر در فرزندان موش در طی روزهای 0 تا 4 پس از تولد با دوز خوراکی 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5 برابر قرار گرفتن در معرض در RHD) مشاهده شد که در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی داده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی یک مطالعه رشد جنینی روی موش‌ها با تلوتریستات اتیل خوراکی با دوزهای تا 750 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 9 برابر AUC [منطقه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما] برای متابولیت فعال در RHD) در طول اندام‌زایی، هیچ آسیبی به رشد جنین و جنین وارد نکرد. در خرگوش‌های باردار تحت درمان خوراکی با تلوتریستات اتیل در طول اندام‌زایی، افزایش بروز از دست دادن پس از لانه‌گزینی در دوزهای 250 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 15 برابر AUC برای متابولیت فعال در RHD) و کاهش وزن جنین در 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم متابولیت فعال در روز (ap 3 برابر متابولیت فعال در AUC 3 برابر بیشتر از AUC). RHD) مشاهده شد. اثرات نامطلوب بر رشد جنین و جنین با سمیت مادری (اختلال افزایش وزن و/یا مرگ و میر) در دوزهای 250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز همراه بود. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین در mg/kg/day 125 مشاهده نشد (تقریباً 5 برابر AUC برای متابولیت فعال در RHD). یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها با استفاده از تجویز خوراکی 100، 200 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تلوتریستات اتیل در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی انجام شد. افزایش بروز مرگ و میر نوزادان در روزهای 0 تا 4 پس از زایمان با دوز 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مادر (تقریباً 5 برابر AUC برای متابولیت فعال در RHD) مشاهده شد. هیچ ناهنجاری رشدی یا تأثیری بر رشد، یادگیری و حافظه یا عملکرد تولید مثلی از طریق بلوغ فرزندان در دوزهای مادری تا 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در فرزندان زنده مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تلوتریستات اتیل در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. اثرات مواجهه موضعی گوارشی و سیستمیک با تلوتریستات اتیل بر روی نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند ناشناخته است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به Xermelo و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از Xermelo یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزاد شیرخوار را از نظر علائم یبوست تحت نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Xermelo در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 45 بیمار در کارآزمایی بالینی Xermelo، 19 (42%) بیمار 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی خفیف، متوسط یا شدید کلیوی که نیاز به دیالیز ندارند، تنظیم دوز Xermelo ضروری نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد Xermelo در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند (eGFR <15 ml/min/1.73 m2) وجود ندارد.

8.7 نارسایی کبدی مواجهه سیستمیک با تلوتریستات اتیل و متابولیت فعال آن، تلوتریستات، در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) و نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) (3.2 و 5.0 برابر) به طور قابل توجهی در مقایسه با بیماران دارای عملکرد کبدی نرمال افزایش یافت. فارماکولوژی (12.3)]. Xermelo در بیماران با نارسایی متوسط و شدید کبدی توصیه نمی شود. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز Xermelo نیست. با این حال، نظارت بیشتر بر عوارض جانبی مرتبط با Xermelo (به عنوان مثال، یبوست) در این بیماران توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

بارداری

خلاصه خطر هیچ داده انسانی در مورد مصرف Xermelo در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، با تجویز خوراکی تلوتریستات اتیل به موش ها در طول اندام زایی در دوزهای تا 750 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 9 برابر قرار گرفتن در معرض RHD [دوز توصیه شده برای انسان]) هیچ تأثیری بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. درمان خرگوش‌های باردار با تلوتریستات اتیل خوراکی در طول اندام‌زایی باعث ایجاد سمیت مادری و از دست دادن پس از لانه‌گزینی در دوزهای 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بالاتر (تقریباً 15 برابر قرار گرفتن در معرض در RHD) و کاهش وزن جنین در mg/kg 500 در روز (تقریباً 3 برابر RHD) شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، افزایش مرگ و میر در فرزندان موش در طی روزهای 0 تا 4 پس از تولد با دوز خوراکی 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5 برابر قرار گرفتن در معرض در RHD) مشاهده شد که در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی داده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی یک مطالعه رشد جنینی روی موش‌ها با تلوتریستات اتیل خوراکی با دوزهای تا 750 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 9 برابر AUC [منطقه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما] برای متابولیت فعال در RHD) در طول اندام‌زایی، هیچ آسیبی به رشد جنین و جنین وارد نکرد. در خرگوش‌های باردار تحت درمان خوراکی با تلوتریستات اتیل در طول اندام‌زایی، افزایش بروز از دست دادن پس از لانه‌گزینی در دوزهای 250 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 15 برابر AUC برای متابولیت فعال در RHD) و کاهش وزن جنین در 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم متابولیت فعال در روز (ap 3 برابر متابولیت فعال در AUC 3 برابر بیشتر از AUC). RHD) مشاهده شد. اثرات نامطلوب بر رشد جنین و جنین با سمیت مادری (اختلال افزایش وزن و/یا مرگ و میر) در دوزهای 250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز همراه بود. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین در mg/kg/day 125 مشاهده نشد (تقریباً 5 برابر AUC برای متابولیت فعال در RHD). یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها با استفاده از تجویز خوراکی 100، 200 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تلوتریستات اتیل در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی انجام شد. افزایش بروز مرگ و میر نوزادان در روزهای 0 تا 4 پس از زایمان با دوز 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مادر (تقریباً 5 برابر AUC برای متابولیت فعال در RHD) مشاهده شد. هیچ ناهنجاری رشدی یا تأثیری بر رشد، یادگیری و حافظه یا عملکرد تولید مثلی از طریق بلوغ فرزندان در دوزهای مادری تا 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در فرزندان زنده مشاهده نشد.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی Xermelo در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

از 45 بیمار در یک کارآزمایی بالینی Xermelo، 19 (42٪) بیمار 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

توضیحات

قرص Xermelo (telotristat ethyl) حاوی تلوتریستات اتیل به عنوان تلوتریستات اتیپرات، یک مهار کننده تریپتوفان هیدروکسیلاز است. تلوتریستات اتیپرات نمک هیپورات تلوتریستات اتیل است [(S)-اتیل 2-آمینو-3-(4-(2-آمینو-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethonhoxy)-2,2,2-trifluoroethonhoxy) تحت هیدرولیز به متابولیت فعال، (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)propanoicyl) اسید فرمول مولکولی تلوتریستات اتیپرات C 27 H 26 ClF 3 N 6 O 3 است.

C 9 H 9 NO 3 و وزن مولکولی آن 754.2 است. وزن مولکولی پایه آزاد (تلوتریستات اتیل) 575.0 است. ساختار شیمیایی: Telotristat etiprate یک جامد سفید تا مایل به سفید است. حلالیت تابعی از pH در 25 درجه سانتیگراد است. در pH 1 (0.1N HCl)، حلالیت بیشتر از 71 میلی گرم در میلی لیتر است، در بافر فسفات PH 3، حلالیت 0.30 میلی گرم در میلی لیتر است، در pH 5 تا 9، حلالیت ناچیز است. در حلال های آلی، تلوتریستات اتیپرات آزادانه در متانول، محلول در استون و به ندرت در اتانول محلول است. هر قرص Xermelo حاوی 250 میلی گرم تلوتریستات اتیل (پایه آزاد) است که معادل 328 میلی گرم تلوتریستات اتیپرات است. ترکیبات غیر فعال قرص Xermelo عبارتند از: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سدیم کراسکارملوز، هیدروکسی پروپیل سلولز، لاکتوز بی آب، ماکروگل/PEG، استئارات منیزیم، پلی وینیل الکل [قسمت هیدرولیز شده]، تالک و دی اکسید تیتانیوم. ساختار شیمیایی

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر Telotristat، متابولیت فعال تلوتریستات اتیل، یک مهارکننده تریپتوفان هیدروکسیلاز است که واسطه مرحله محدودکننده سرعت در بیوسنتز سروتونین است. قدرت مهاری تلوتریستات در شرایط آزمایشگاهی نسبت به تریپتوفان هیدروکسیلاز 29 برابر بیشتر از تلوتریستات اتیل است. سروتونین در واسطه ترشح، تحرک، التهاب و احساس دستگاه گوارش نقش دارد و در بیماران مبتلا به سندرم کارسینوئید بیش از حد تولید می شود. از طریق مهار تریپتوفان هیدروکسیلاز، تلوتریستات و تلوتریستات اتیل تولید سروتونین محیطی و دفعات اسهال سندرم کارسینوئید را کاهش می دهند.

12.2 فارماکودینامیک در افراد سالم، تلوتریستات اتیل 500 میلی گرم سه بار در روز (دو برابر دوز توصیه شده) به مدت 14 روز باعث کاهش سروتونین خون و اسید 5-هیدروکسی ایندولاستیک ادرار 24 ساعته (u5-HIAA) از ابتدا شد. کاهش 24 ساعته u5-HIAA در اوایل 5 روز از درمان مشاهده شد. در بیماران مبتلا به تومورهای متاستاتیک عصبی غدد درون ریز و اسهال سندرم کارسینوئید، u5-HIAA 24 ساعته پس از 6 و 12 هفته درمان با Xermelo 250 میلی گرم سه بار در روز از ابتدا کاهش یافت، در حالی که دارونما باعث کاهش u5-HIAA نشد. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 6 برابر دوز توصیه شده 250 میلی گرم، Xermelo فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از یک دوز خوراکی تلوتریستات اتیل به افراد سالم، تلوتریستات اتیل جذب شده و به متابولیت فعال آن، تلوتریستات متابولیزه شد. حداکثر غلظت پلاسمایی تلوتریستات اتیل طی 0.5 تا 2 ساعت و غلظت تلوتریستات در عرض 1 تا 3 ساعت به دست آمد. غلظت پلاسما پس از آن به صورت دو فازی کاهش یافت. پس از تجویز یک دوز 500 میلی گرمی تلوتریستات اتیل (دو برابر دوز توصیه شده) در شرایط ناشتا در افراد سالم، میانگین C max و AUC 0-inf 4.4 نانوگرم بر میلی لیتر و 6.23 نانوگرم بود.

ساعت در میلی لیتر، به ترتیب برای تلوتریستات اتیل. میانگین Cmax و AUC 0-inf 610 نانوگرم بر میلی لیتر و 2320 نانوگرم بود.
ساعت در میلی لیتر، به ترتیب برای تلوتریستات. حداکثر غلظت پلاسمایی و AUC تلوتریستات اتیل و تلوتریستات پس از تجویز یک دوز تک دوز تلوتریستات اتیل در محدوده 100 میلی گرم (0.4 برابر کمترین دوز توصیه شده تا 1000 میلی گرم [4 برابر بالاترین دوز توصیه شده]) در شرایط ناشتا به نظر می رسد متناسب با دوز باشد. پس از تجویز دوزهای متعدد تلوتریستات اتیل 500 میلی گرم سه بار در روز، تجمع ناچیزی در حالت ثابت برای هر دو تلوتریستات اتیل و تلوتریستات وجود داشت. در بیماران مبتلا به تومورهای متاستاتیک نورواندوکرین و اسهال سندرم کارسینوئید تحت درمان با SSA، میانگین T max برای تلوتریستات اتیل و تلوتریستات به ترتیب تقریباً 1 و 2 ساعت بود. پس از تجویز 500 میلی گرم تلوتریستات اتیل سه بار در روز، با وعده های غذایی در بیماران، میانگین Cmax و AUC 0-6 ساعت تقریباً 7 نانوگرم در میلی لیتر و 22 نانوگرم بود.
hr/ml به ترتیب برای تلوتریستات اتیل. میانگین Cmax و AUC 0-6 ساعت تقریباً 900 نانوگرم در میلی لیتر و 3000 نانوگرم بود.
ساعت در میلی لیتر، به ترتیب برای تلوتریستات. پارامترهای فارماکوکینتیک برای هر دو تلوتریستات اتیل و تلوتریستات با ضریب تغییرات حدود 55 درصد بسیار متغیر بود. اثر غذایی تجویز یک دوز 500 میلی گرمی Xermelo (دو برابر دوز توصیه شده) همراه با غذا منجر به قرار گرفتن در معرض بیشتر هم با اتیل تلوتریستات و هم تلوتریستات شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک با تلوتریستات اتیل، پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب به طور قابل توجهی افزایش یافت، با Cmax، و AUC 0-inf که به ترتیب 112٪ و 264٪ بیشتر از حالت ناشتا بود. پس از تجویز یک دوز 500 میلی گرمی تلوتریستات اتیل تحت شرایط تغذیه در افراد سالم، میانگین Cmax و AUC 0-inf 10.5 نانوگرم بر میلی لیتر و 21.6 نانوگرم بود.
ساعت در میلی لیتر، به ترتیب برای تلوتریستات اتیل. مقادیر C max و AUC 0-inf برای تلوتریستات نیز با یک وعده غذایی پرچرب در مقایسه با حالت ناشتا به ترتیب 47 و 33 درصد افزایش یافت. میانگین C max و AUC 0-inf 908 نانوگرم بر میلی لیتر و 2980 نانوگرم بود.
hr/mL، به ترتیب برای تلوتریستات تحت شرایط تغذیه [به دوز و تجویز (2) مراجعه کنید]. توزیع هم تلوتریستات اتیل و هم تلوتریستات بیش از 99 درصد به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شوند. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که تلوتریستات یک سوبسترا از P-گلیکوپروتئین است. حذف پس از یک دوز خوراکی 500 میلی گرمی تلوتریستات اتیل در افراد سالم، نیمه عمر ظاهری تقریباً 0.6 ساعت برای تلوتریستات اتیل و 5 ساعت برای تلوتریستات بود. کلیرانس کلی ظاهری در حالت پایدار (CL/F ss) پس از دوز خوراکی تلوتریستات اتیل 500 میلی گرم سه بار در روز به مدت 14 روز (دو برابر دوز توصیه شده) در افراد سالم به ترتیب 2.7 و 152 لیتر در ساعت برای تلوتریستات اتیل و تلوتریستات بود. متابولیسم پس از تجویز خوراکی، تلوتریستات اتیل از طریق کربوکسیل استرازها به تلوتریستات، متابولیت فعال آن، هیدرولیز می شود. Telotristat بیشتر متابولیزه می شود. در میان متابولیت های تلوتریستات، قرار گرفتن در معرض سیستمیک با متابولیت اسیدی تلوتریستات دآمینه زدایی شده اکسیداتیو حدود 35 درصد از تلوتریستات بود. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که تلوتریستات اتیل و تلوتریستات سوبستراهای آنزیم های CYP نیستند. دفع پس از یک دوز خوراکی 500 میلی گرمی 14 C-telotristat اتیل، 93.2 درصد از دوز طی 240 ساعت بازیابی شد: 92.8 درصد در مدفوع و کمتر از 0.4 درصد در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص سن و جنس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که سن (18 تا 83 سال) و جنس بر فارماکوکینتیک تلوتریستات تأثیری ندارد. نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض تلوتریستات اتیل و متابولیت فعال آن، تلوتریستات، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی بدون دیالیز (eGFR < 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی به دنبال یک دوز خوراکی خوراکی، مشابه بود (6). Xermelo در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که نیاز به دیالیز دارند (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) مورد مطالعه قرار نگرفت. نارسایی کبدی پس از یک دوز Xermelo 500 میلی گرم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-آخرین) با تلوتریستات اتیل 2.3 و 3.2 برابر در افراد با نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) و متوسط (Child-Pugh B) با نارسایی کبدی طبیعی، 2.3 و 3.2 برابر بیشتر بود. در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، به دنبال یک دوز 250 میلی گرمی Xermelo، مواجهه سیستمیک (AUC 0-آخرین)، 4 برابر بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد بود. در همین مطالعات، آخرین AUC 0 برای تلوتریستات (متابولیت فعال) در افراد دارای نارسایی خفیف، متوسط و شدید کبدی به ترتیب 2.4، 3.5 و 5 برابر بیشتر بود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. در بیماران مبتلا به تومورهای متاستاتیک عصبی غدد درون ریز و اسهال سندرم کارسینوئید، تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که اختلال خفیف کبدی (تعریف شده به عنوان بیلی روبین کل بیشتر از 1 تا 1.5 برابر حد بالای نرمال [ULN] یا AST بیشتر از ULN) بر فارماکوکینتیک تأثیر نمی گذارد. مطالعات برهمکنش دارویی اثر تلوتریستات اتیل بر سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، پتانسیل تلوتریستات اتیل، تلوتریستات و متابولیت اسیدی تلوتریستات برای مهار آنزیم‌های اصلی CYP (1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2D6،3، و 2D6،3، و 2D) القاء CYP1A2 در دوز توصیه شده Xermelo کم است. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، القای بالقوه CYP2B6 در داخل بدن توسط Xermelo را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. اتیل تلوتریستات در شرایط آزمایشگاهی، اما نه تلوتریستات، پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار کرد. با این حال، پتانسیل تداخل دارویی in vivo از طریق مهار BCRP بر اساس مطالعات آزمایشگاهی و یافته‌های in vivo کم است. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، پتانسیل تداخل دارویی در داخل بدن از طریق مهار ناقل کاتیون آلی 1 (OCT1)، OCT2، ناقل آنیون آلی 1 (OAT1)، OAT3، پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی 1B1 (OATP1B1)، OATP1B3، یا انتقال دهنده های نمک صفراوی توسط پمپ های صادراتی نمک صفراوی توسط telotrist کم توصیه می شود. دوز بر اساس نتایج مطالعه آزمایشگاهی، پتانسیل متابولیت اسید تلوتریستات برای مهار ناقل‌های P-gp، BCRP، OCT1، OCT2، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، BSEP و MRP2 در دوز توصیه شده کم است. میدازولام (سوبسترای CYP3A4 حساس) پس از تجویز دوزهای متعدد تلوتریستات اتیل، قرار گرفتن در معرض سیستمیک همزمان با میدازولام به طور قابل توجهی کاهش یافت. هنگامی که 3 میلی گرم میدازولام به صورت خوراکی پس از درمان 5 روزه با تلوتریستات اتیل 500 میلی گرم سه بار در روز (دو برابر دوز توصیه شده) تجویز شد، میانگین Cmax و AUC 0-inf برای میدازولام به ترتیب 25% و 48% در مقایسه با تجویز میدازولام به تنهایی کاهش یافت. میانگین Cmax و AUC 0-inf برای متابولیت فعال، 1'-hydroxymidazolam نیز به ترتیب 34% و 48% کاهش یافت. کاهش مواجهه سیستمیک با میدازولام و متابولیت فعال آن نشان می‌دهد که گلوکورونیداسیون 1'-هیدروکسی‌میدازولام ممکن است توسط تلوتریستات اتیل افزایش یافته باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. فکسوفنادین (سوبسترای حساس به P-gp) اتیل تلوتریستات در شرایط آزمایشگاهی، اما نه تلوتریستات، P-گلیکوپروتئین (P-gp) را مهار کرد. در داوطلبان سالم، Cmax و AUC فکسوفنادین 16 درصد افزایش یافت که یک دوز 180 میلی گرمی فکسوفنادین به صورت خوراکی با دوز نهایی تلوتریستات اتیل 500 میلی گرم سه بار در روز (دو برابر دوز توصیه شده) به مدت 5 روز تجویز شد. تعاملات بالینی معنی دار با بسترهای P-gp بعید است. اثر سایر داروها بر اکتروتید کوتاه اثر تلوتریستات اتیل میانگین C max و AUC 0 آخرین تلوتریستات اتیل به ترتیب 86% و 81% پس از تجویز یک دوز 500 میلی گرمی Xermelo (دو برابر دوز توصیه شده) با تزریق همزمان با دوز کوتاه کاهش یافت. به صورت زیر جلدی در افراد سالم. میانگین Cmax و AUC 0 آخرین تلوتریستات به ترتیب 79% و 68% کاهش یافت. کاهنده اسید معده (مهارکننده پمپ پروتون و آنتاگونیست گیرنده H2) امپرازول: هنگامی که یک دوز 250 میلی گرمی Xermelo با دوز 40 میلی گرم امپرازول یک بار در روز تجویز شد، در مقایسه با تجویز Xermelo به تنهایی، C max و AUC inf تلوتریستات اتیل به ترتیب 68٪ و 185٪ افزایش یافت. پس از مصرف همزمان Xermelo با امپرازول، هیچ تغییر قابل توجهی (<9٪) در AUC و C max متابولیت فعال، تلوتریستات، در مقایسه با تجویز Xermelo به تنهایی مشاهده نشد. این تغییرات در مواجهه با تلوتریستات اتیل و تلوتریستات از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. فاموتیدین: هنگامی که یک دوز 250 میلی گرمی Xermelo با دوز 40 میلی گرم فاموتیدین دو بار در روز تجویز شد، Cmax و AUC inf تلوتریستات اتیل به ترتیب 22% و 111% افزایش یافت. پس از مصرف همزمان Xermelo با فاموتیدین، هیچ تغییر قابل توجهی (<5٪) در AUC و Cmax به متابولیت فعال، تلوتریستات، در مقایسه با تجویز Xermelo به تنهایی مشاهده نشد. این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود.

مکانیسم اثر

تلوتریستات، متابولیت فعال تلوتریستات اتیل، یک مهارکننده تریپتوفان هیدروکسیلاز است که واسطه مرحله محدودکننده سرعت در بیوسنتز سروتونین است. قدرت مهاری تلوتریستات در شرایط آزمایشگاهی نسبت به تریپتوفان هیدروکسیلاز 29 برابر بیشتر از تلوتریستات اتیل است. سروتونین در واسطه ترشح، تحرک، التهاب و احساس دستگاه گوارش نقش دارد و در بیماران مبتلا به سندرم کارسینوئید بیش از حد تولید می شود. از طریق مهار تریپتوفان هیدروکسیلاز، تلوتریستات و تلوتریستات اتیل تولید سروتونین محیطی و دفعات اسهال سندرم کارسینوئید را کاهش می دهند.

فارماکودینامیک

در افراد سالم، تلوتریستات اتیل 500 میلی گرم سه بار در روز (دو برابر دوز توصیه شده) به مدت 14 روز باعث کاهش سروتونین خون کامل و اسید 5-هیدروکسی ایندولاستیک ادرار 24 ساعته (u5-HIAA) از ابتدا شد. کاهش 24 ساعته u5-HIAA در اوایل 5 روز از درمان مشاهده شد. در بیماران مبتلا به تومورهای متاستاتیک عصبی غدد درون ریز و اسهال سندرم کارسینوئید، u5-HIAA 24 ساعته پس از 6 و 12 هفته درمان با Xermelo 250 میلی گرم سه بار در روز از ابتدا کاهش یافت، در حالی که دارونما باعث کاهش u5-HIAA نشد. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 6 برابر دوز توصیه شده 250 میلی گرم، Xermelo فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

فارماکوکینتیک

جذب پس از یک دوز خوراکی تلوتریستات اتیل به افراد سالم، تلوتریستات اتیل جذب شده و به متابولیت فعال آن، تلوتریستات متابولیزه شد. حداکثر غلظت پلاسمایی تلوتریستات اتیل طی 0.5 تا 2 ساعت و غلظت تلوتریستات در عرض 1 تا 3 ساعت به دست آمد. غلظت پلاسما پس از آن به صورت دو فازی کاهش یافت. پس از تجویز یک دوز 500 میلی گرمی تلوتریستات اتیل (دو برابر دوز توصیه شده) در شرایط ناشتا در افراد سالم، میانگین C max و AUC 0-inf 4.4 نانوگرم بر میلی لیتر و 6.23 نانوگرم بود.

ساعت در میلی لیتر، به ترتیب برای تلوتریستات اتیل. میانگین Cmax و AUC 0-inf 610 نانوگرم بر میلی لیتر و 2320 نانوگرم بود.
ساعت در میلی لیتر، به ترتیب برای تلوتریستات. حداکثر غلظت پلاسمایی و AUC تلوتریستات اتیل و تلوتریستات پس از تجویز یک دوز تک دوز تلوتریستات اتیل در محدوده 100 میلی گرم (0.4 برابر کمترین دوز توصیه شده تا 1000 میلی گرم [4 برابر بالاترین دوز توصیه شده]) در شرایط ناشتا به نظر می رسد متناسب با دوز باشد. پس از تجویز دوزهای متعدد تلوتریستات اتیل 500 میلی گرم سه بار در روز، تجمع ناچیزی در حالت ثابت برای هر دو تلوتریستات اتیل و تلوتریستات وجود داشت. در بیماران مبتلا به تومورهای متاستاتیک نورواندوکرین و اسهال سندرم کارسینوئید تحت درمان با SSA، میانگین T max برای تلوتریستات اتیل و تلوتریستات به ترتیب تقریباً 1 و 2 ساعت بود. پس از تجویز 500 میلی گرم تلوتریستات اتیل سه بار در روز، با وعده های غذایی در بیماران، میانگین Cmax و AUC 0-6 ساعت تقریباً 7 نانوگرم در میلی لیتر و 22 نانوگرم بود.
hr/ml به ترتیب برای تلوتریستات اتیل. میانگین Cmax و AUC 0-6 ساعت تقریباً 900 نانوگرم در میلی لیتر و 3000 نانوگرم بود.
ساعت در میلی لیتر، به ترتیب برای تلوتریستات. پارامترهای فارماکوکینتیک برای هر دو تلوتریستات اتیل و تلوتریستات با ضریب تغییرات حدود 55 درصد بسیار متغیر بود. اثر غذایی تجویز یک دوز 500 میلی گرمی Xermelo (دو برابر دوز توصیه شده) همراه با غذا منجر به قرار گرفتن در معرض بیشتر هم با اتیل تلوتریستات و هم تلوتریستات شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک با تلوتریستات اتیل، پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب به طور قابل توجهی افزایش یافت، با Cmax، و AUC 0-inf که به ترتیب 112٪ و 264٪ بیشتر از حالت ناشتا بود. پس از تجویز یک دوز 500 میلی گرمی تلوتریستات اتیل تحت شرایط تغذیه در افراد سالم، میانگین Cmax و AUC 0-inf 10.5 نانوگرم بر میلی لیتر و 21.6 نانوگرم بود.
ساعت در میلی لیتر، به ترتیب برای تلوتریستات اتیل. مقادیر C max و AUC 0-inf برای تلوتریستات نیز با یک وعده غذایی پرچرب در مقایسه با حالت ناشتا به ترتیب 47 و 33 درصد افزایش یافت. میانگین C max و AUC 0-inf 908 نانوگرم بر میلی لیتر و 2980 نانوگرم بود.
hr/mL، به ترتیب برای تلوتریستات تحت شرایط تغذیه [به دوز و تجویز (2) مراجعه کنید]. توزیع هم تلوتریستات اتیل و هم تلوتریستات بیش از 99 درصد به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شوند. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که تلوتریستات یک سوبسترا از P-گلیکوپروتئین است. حذف پس از یک دوز خوراکی 500 میلی گرمی تلوتریستات اتیل در افراد سالم، نیمه عمر ظاهری تقریباً 0.6 ساعت برای تلوتریستات اتیل و 5 ساعت برای تلوتریستات بود. کلیرانس کلی ظاهری در حالت پایدار (CL/F ss) پس از دوز خوراکی تلوتریستات اتیل 500 میلی گرم سه بار در روز به مدت 14 روز (دو برابر دوز توصیه شده) در افراد سالم به ترتیب 2.7 و 152 لیتر در ساعت برای تلوتریستات اتیل و تلوتریستات بود. متابولیسم پس از تجویز خوراکی، تلوتریستات اتیل از طریق کربوکسیل استرازها به تلوتریستات، متابولیت فعال آن، هیدرولیز می شود. Telotristat بیشتر متابولیزه می شود. در میان متابولیت های تلوتریستات، قرار گرفتن در معرض سیستمیک با متابولیت اسیدی تلوتریستات دآمینه زدایی شده اکسیداتیو حدود 35 درصد از تلوتریستات بود. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که تلوتریستات اتیل و تلوتریستات سوبستراهای آنزیم های CYP نیستند. دفع پس از یک دوز خوراکی 500 میلی گرمی 14 C-telotristat اتیل، 93.2 درصد از دوز طی 240 ساعت بازیابی شد: 92.8 درصد در مدفوع و کمتر از 0.4 درصد در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص سن و جنس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که سن (18 تا 83 سال) و جنس بر فارماکوکینتیک تلوتریستات تأثیری ندارد. نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض تلوتریستات اتیل و متابولیت فعال آن، تلوتریستات، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی بدون دیالیز (eGFR < 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی به دنبال یک دوز خوراکی خوراکی، مشابه بود (6). Xermelo در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که نیاز به دیالیز دارند (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) مورد مطالعه قرار نگرفت. نارسایی کبدی پس از یک دوز Xermelo 500 میلی گرم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-آخرین) با تلوتریستات اتیل 2.3 و 3.2 برابر در افراد با نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) و متوسط (Child-Pugh B) با نارسایی کبدی طبیعی، 2.3 و 3.2 برابر بیشتر بود. در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، به دنبال یک دوز 250 میلی گرمی Xermelo، مواجهه سیستمیک (AUC 0-آخرین)، 4 برابر بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد بود. در همین مطالعات، آخرین AUC 0 برای تلوتریستات (متابولیت فعال) در افراد دارای نارسایی خفیف، متوسط و شدید کبدی به ترتیب 2.4، 3.5 و 5 برابر بیشتر بود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. در بیماران مبتلا به تومورهای متاستاتیک عصبی غدد درون ریز و اسهال سندرم کارسینوئید، تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که اختلال خفیف کبدی (تعریف شده به عنوان بیلی روبین کل بیشتر از 1 تا 1.5 برابر حد بالای نرمال [ULN] یا AST بیشتر از ULN) بر فارماکوکینتیک تأثیر نمی گذارد. مطالعات برهمکنش دارویی اثر تلوتریستات اتیل بر سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، پتانسیل تلوتریستات اتیل، تلوتریستات و متابولیت اسیدی تلوتریستات برای مهار آنزیم‌های اصلی CYP (1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2D6،3، و 2D6،3، و 2D) القاء CYP1A2 در دوز توصیه شده Xermelo کم است. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، القای بالقوه CYP2B6 در داخل بدن توسط Xermelo را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. اتیل تلوتریستات در شرایط آزمایشگاهی، اما نه تلوتریستات، پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار کرد. با این حال، پتانسیل تداخل دارویی in vivo از طریق مهار BCRP بر اساس مطالعات آزمایشگاهی و یافته‌های in vivo کم است. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، پتانسیل تداخل دارویی در داخل بدن از طریق مهار ناقل کاتیون آلی 1 (OCT1)، OCT2، ناقل آنیون آلی 1 (OAT1)، OAT3، پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی 1B1 (OATP1B1)، OATP1B3، یا انتقال دهنده های نمک صفراوی توسط پمپ های صادراتی نمک صفراوی توسط telotrist کم توصیه می شود. دوز بر اساس نتایج مطالعه آزمایشگاهی، پتانسیل متابولیت اسید تلوتریستات برای مهار ناقل‌های P-gp، BCRP، OCT1، OCT2، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، BSEP و MRP2 در دوز توصیه شده کم است. میدازولام (سوبسترای CYP3A4 حساس) پس از تجویز دوزهای متعدد تلوتریستات اتیل، قرار گرفتن در معرض سیستمیک همزمان با میدازولام به طور قابل توجهی کاهش یافت. هنگامی که 3 میلی گرم میدازولام به صورت خوراکی پس از درمان 5 روزه با تلوتریستات اتیل 500 میلی گرم سه بار در روز (دو برابر دوز توصیه شده) تجویز شد، میانگین Cmax و AUC 0-inf برای میدازولام به ترتیب 25% و 48% در مقایسه با تجویز میدازولام به تنهایی کاهش یافت. میانگین Cmax و AUC 0-inf برای متابولیت فعال، 1'-hydroxymidazolam نیز به ترتیب 34% و 48% کاهش یافت. کاهش مواجهه سیستمیک با میدازولام و متابولیت فعال آن نشان می‌دهد که گلوکورونیداسیون 1'-هیدروکسی‌میدازولام ممکن است توسط تلوتریستات اتیل افزایش یافته باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. فکسوفنادین (سوبسترای حساس به P-gp) اتیل تلوتریستات در شرایط آزمایشگاهی، اما نه تلوتریستات، P-گلیکوپروتئین (P-gp) را مهار کرد. در داوطلبان سالم، Cmax و AUC فکسوفنادین 16 درصد افزایش یافت که یک دوز 180 میلی گرمی فکسوفنادین به صورت خوراکی با دوز نهایی تلوتریستات اتیل 500 میلی گرم سه بار در روز (دو برابر دوز توصیه شده) به مدت 5 روز تجویز شد. تعاملات بالینی معنی دار با بسترهای P-gp بعید است. اثر سایر داروها بر اکتروتید کوتاه اثر تلوتریستات اتیل میانگین C max و AUC 0 آخرین تلوتریستات اتیل به ترتیب 86% و 81% پس از تجویز یک دوز 500 میلی گرمی Xermelo (دو برابر دوز توصیه شده) با تزریق همزمان با دوز کوتاه کاهش یافت. به صورت زیر جلدی در افراد سالم. میانگین Cmax و AUC 0 آخرین تلوتریستات به ترتیب 79% و 68% کاهش یافت. کاهنده اسید معده (مهارکننده پمپ پروتون و آنتاگونیست گیرنده H2) امپرازول: هنگامی که یک دوز 250 میلی گرمی Xermelo با دوز 40 میلی گرم امپرازول یک بار در روز تجویز شد، در مقایسه با تجویز Xermelo به تنهایی، C max و AUC inf تلوتریستات اتیل به ترتیب 68٪ و 185٪ افزایش یافت. پس از مصرف همزمان Xermelo با امپرازول، هیچ تغییر قابل توجهی (<9٪) در AUC و C max متابولیت فعال، تلوتریستات، در مقایسه با تجویز Xermelo به تنهایی مشاهده نشد. این تغییرات در مواجهه با تلوتریستات اتیل و تلوتریستات از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. فاموتیدین: هنگامی که یک دوز 250 میلی گرمی Xermelo با دوز 40 میلی گرم فاموتیدین دو بار در روز تجویز شد، Cmax و AUC inf تلوتریستات اتیل به ترتیب 22% و 111% افزایش یافت. پس از مصرف همزمان Xermelo با فاموتیدین، هیچ تغییر قابل توجهی (<5٪) در AUC و Cmax به متابولیت فعال، تلوتریستات، در مقایسه با تجویز Xermelo به تنهایی مشاهده نشد. این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال باروری در یک مطالعه 26 هفته ای در موش های تراریخته (Tg.rasH2)، تلوتریستات اتیل در دوزهای خوراکی تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 12 تا 19 برابر AUC برای متابولیت فعال در RHD) تومورزا نبود. در یک مطالعه سرطان‌زایی 2 ساله در موش‌های Sprague-Dawley، تلوتریستات اتیل در دوزهای خوراکی تا 170 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2 تا 5 برابر AUC برای متابولیت فعال در RHD) تومورزا نبود. Telotristat اتیل در آزمایش in vitro ایمز، آزمایش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی با استفاده از سلول‌های تخمدان همستر چینی و آزمایش میکرونوکلئوس موش آزمایشگاهی منفی بود. Telotristat اتیل در دوزهای خوراکی تا mg/kg/day 500 (تقریباً 5 برابر AUC متابولیت فعال در RHD) هیچ تأثیری بر باروری و عملکرد تولیدمثلی موش‌های صحرایی نر یا ماده ندارد.

اطلاعات برای بیماران

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patients: If they experience severe constipation or severe persistent or worsening abdominal pain, to discontinue Xermelo and contact their healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . To take Xermelo with food [see Clinical Pharmacology ( 12.3 ), Clinical Studies ( 14 )] . When short-acting octreotide is used in combination with Xermelo, administer short-acting octreotide at least 30 minutes after administering Xermelo [see Drug Interactions ( 7.3 )] . If a dose is missed, take the next dose at the regular time. Do not take 2 doses at the same time to make up for a missed dose. Distributed by: TerSera Therapeutics LLC, Deerfield, IL 60015 ©2026 TerSera Therapeutics LLC

شرایط نگهداری

ذخیره سازی در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].