تزریق تمسیرولیموس

• دوز توصیه شده تزریقی Temsirolimus 25 میلی گرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی در یک دوره 30-60 دقیقه ای یک بار در هفته تجویز می شود. تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول درمان شود. (2.1)
• قبل از درمان آنتی هیستامین توصیه می شود. (2.2)
• کاهش دوز در بیماران با نارسایی خفیف کبدی لازم است. (2.4)
• محتویات ویال تزریقی تمسیرولیموس قبل از رقیق شدن محلول حاصل با 250 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 9/0% ابتدا باید با رقیق کننده بسته رقیق شود. (2.5)

2.1 کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته دوز توصیه شده تزریق Temsirolimus برای کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته 25 میلی گرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی در یک دوره 30 تا 60 دقیقه ای یک بار در هفته تجویز می شود. درمان باید تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه یابد.

2.2 بیماران قبل از درمان باید 25 تا 50 میلی گرم دیفن هیدرامین وریدی (یا آنتی هیستامین مشابه) را تقریباً 30 دقیقه قبل از شروع هر دوز تزریق تمسیرولیموس به صورت پروفیلاکتیک دریافت کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.3 قطع/تنظیم دوز تزریق Temsirolimus باید برای تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) <1000/mm3، تعداد پلاکت <75000/mm3، یا NCI CTCAE درجه 3 یا عوارض جانبی بیشتر انجام شود. هنگامی که سمیت ها به درجه 2 یا کمتر از بین رفت، تزریق Temsirolimus ممکن است با کاهش دوز 5 میلی گرم در هفته به دوز کمتر از 15 میلی گرم در هفته مجدداً شروع شود.

2.4 دستورالعمل های اصلاح دوز نارسایی کبدی: در درمان بیماران مبتلا به نارسایی کبدی احتیاط کنید. اگر باید در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین > 1-1.5×ULN یا AST >ULN اما بیلی روبین ≤ULN) تزریق تمسیرولیموس انجام شود، دوز تزریقی تمسیرولیموس را به 15 میلی گرم در هفته کاهش دهید. تزریق Temsirolimus در بیماران با بیلی روبین >1.5×ULN منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4: از استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 باید اجتناب شود (مانند. کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، آتازاناویر، ایندیناویر، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین و ووریکونازول). آب گریپ فروت همچنین ممکن است غلظت پلاسمایی سیرولیموس (یک متابولیت اصلی تمسیرولیموس) را افزایش دهد و باید از مصرف آن اجتناب شود. اگر بر اساس مطالعات فارماکوکینتیک، بیماران باید همزمان از یک مهارکننده قوی CYP3A4 استفاده کنند، باید دوز تزریقی Temsirolimus را به 12.5 میلی گرم در هفته کاهش داد. این دوز تزریقی Temsirolimus برای تنظیم AUC در محدوده مشاهده شده بدون مهارکننده پیش بینی شده است. با این حال، هیچ داده بالینی در مورد این تنظیم دوز در بیمارانی که مهارکننده‌های قوی CYP3A4 دریافت می‌کنند، وجود ندارد. اگر مهارکننده قوی قطع شود، باید یک دوره شستشوی تقریباً 1 هفته ای در نظر گرفته شود تا دوز تزریقی Temsirolimus به دوز مورد استفاده قبل از شروع مهارکننده قوی CYP3A4 تنظیم شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و تداخلات دارویی (7.2: InducantP3A) Conducits از CYP3A4 مراجعه کنید. از القا کننده های قوی CYP3A4 باید اجتناب شود (مثلاً دگزامتازون، فنی توئین، کاربامازپین، ریفامپین، ریفابوتین، ریفامپاسین، فنوباربیتال). اگر بر اساس مطالعات فارماکوکینتیک، بیماران باید یک القاء کننده قوی CYP3A4 را همزمان تجویز کنند، افزایش دوز تزریقی Temsirolimus از 25 میلی گرم در هفته به 50 میلی گرم در هفته باید در نظر گرفته شود. پیش‌بینی می‌شود که این دوز تزریقی تمسیرولیموس، AUC را در محدوده مشاهده‌شده بدون القاکننده تنظیم کند. با این حال، هیچ داده بالینی در مورد این تنظیم دوز در بیمارانی که القا کننده های قوی CYP3A4 دریافت می کنند، وجود ندارد. اگر القا کننده قوی قطع شود، دوز تمسیرولیموس باید به دوز استفاده شده قبل از شروع القای قوی CYP3A4 برگردانده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.5 دستورالعمل برای آماده سازی Temsirolimus تزریقی یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های ویژه قابل اجرا و دفع را دنبال کنید. تزریق تمسیرولیموس باید در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) و دور از نور نگهداری شود. در حین کار و تهیه مواد افزودنی، تزریق تمسیرولیموس باید از نور بیش از حد اتاق و نور خورشید محافظت شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. به منظور به حداقل رساندن مواجهه بیمار با نرم کننده DEHP (دی-2-اتیل هگزیل فتالات)، که ممکن است از کیسه ها یا مجموعه های تزریق پی وی سی شسته شود، رقت تزریقی نهایی تمسیرولیموس برای انفوزیون باید در بطری ها (شیشه، پلی پروپیلن) یا کیسه های پلاستیکی (پلی اتیل پلی مینین الول از طریق ادغام پلی پروپیلن) نگهداری شود. مجموعه ها تزریق تمسیرولیموس تزریق 25 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر باید قبل از رقیق‌سازی بیشتر در تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP، با رقیق‌کننده عرضه‌شده رقیق شود. لطفاً توجه داشته باشید که هر دو ویال تزریقی و رقیق کننده Temsirolimus حاوی پر شدن بیش از حد هستند تا از برداشتن حجم توصیه شده اطمینان حاصل شود. این فرآیند رقیق سازی دو مرحله ای را به صورت آسپتیک دنبال کنید. مرحله 1: رقیق سازی TEMSIROLIMUS تزریقی 25 MG/ML با رقیق کننده عرضه شده

• هر ویال تزریقی Temsirolimus ابتدا باید با 1.8 میلی لیتر رقیق کننده در بسته مخلوط شود. محلول حاصل حاوی 30 میلی گرم در 3 میلی لیتر (10 میلی گرم در میلی لیتر) است.
• با وارونگی ویال به خوبی مخلوط کنید. زمان کافی برای فروکش کردن حباب های هوا در نظر بگیرید. محلول باید شفاف تا کمی کدر، محلول بی رنگ تا زرد روشن، اساساً عاری از ذرات بصری باشد. مخلوط کنسانتره-رقیق کننده تا 24 ساعت در دمای زیر 25 درجه سانتیگراد پایدار است. مرحله 2: رقیق کردن مخلوط کنسانتره-رقیق کننده با تزریق 0.9% کلرید سدیم، USP
• دقیقاً مقدار مورد نیاز مخلوط کنسانتره-رقیق کننده حاوی تمسیرولیموس 10 میلی گرم در میلی لیتر همانطور که در مرحله 1 تهیه شده است از ویال (یعنی 2.5 میلی لیتر برای دوز تمسیرولیموس 25 میلی گرم) برداشته و سپس در کیسه انفوزیون حاوی 250 میلی لیتر از 0.9 درصد سدیم کلرید USP رقیق کنید.
• با وارونگی کیسه یا بطری مخلوط کنید، از تکان دادن زیاد خودداری کنید، زیرا ممکن است باعث ایجاد کف شود. محلول به دست آمده باید قبل از تجویز از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شود. مخلوط تزریق تمسیرولیموس در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP باید از نور بیش از حد اتاق و نور خورشید محافظت شود. تزریق Temsirolimus به صورت انفوزیون داخل وریدی در یک دوره 30 تا 60 دقیقه ای یک بار در هفته تجویز می شود. استفاده از پمپ انفوزیون روش ترجیحی تجویز برای اطمینان از تحویل دقیق محصول است. مواد تجویزی مناسب باید از شیشه، پلی اولفین یا پلی اتیلن تشکیل شده باشد تا از از دست دادن بیش از حد محصول و استخراج دی اتیل هگزیل فتالات (DEHP) جلوگیری شود. مواد مصرفی باید از لوله های غیر DEHP و غیر پلی وینیل کلراید (PVC) با فیلتر مناسب تشکیل شده باشد. در مواردی که باید از یک مجموعه مدیریت PVC استفاده شود، نباید حاوی DEHP باشد. یک فیلتر پلی اتر سولفون خطی با اندازه منافذ نه بیشتر از 5 میکرون برای تجویز توصیه می شود تا از احتمال تزریق ذرات بزرگتر از 5 میکرون جلوگیری شود. اگر مجموعه تجویزی موجود فاقد فیلتر درون خطی باشد، باید قبل از رسیدن مواد افزودنی به رگ بیمار، یک فیلتر پلی اتر سولفون به مجموعه اضافه شود (یعنی یک فیلتر انتهایی). فیلترهای انتهایی مختلفی را می توان استفاده کرد که از اندازه منافذ فیلتر از 0.2 میکرون تا 5 میکرون متغیر است. استفاده از هر دو فیلتر داخلی و انتهایی توصیه نمی شود. تزریق تمسیرولیموس، زمانی که رقیق شود، حاوی پلی سوربات 80 است که به افزایش سرعت استخراج DEHP از PVC معروف است. این باید در هنگام تهیه و تجویز تزریق Temsirolimus در نظر گرفته شود، از جمله زمان ذخیره سازی سپری شده در تماس مستقیم با PVC پس از تشکیل. سازگاری ها و ناسازگاری ها تزریق رقیق نشده Temsirolimus نباید مستقیماً به محلول های انفوزیون آبی اضافه شود. افزودن مستقیم Temsirolimus تزریقی به محلول های آبی باعث رسوب دارو می شود. همیشه قبل از افزودن به محلول های تزریقی، تزریق تمسیرولیموس را با DILUENT برای تزریق تمسیرولیموس ترکیب کنید. توصیه می شود تزریق تمسیرولیموس به صورت تزریقی کلرید سدیم 9/0 درصد پس از ترکیب با رقیق کننده انجام شود. پایداری تزریق Temsirolimus در سایر محلول های انفوزیونی ارزیابی نشده است. افزودن سایر داروها یا عوامل تغذیه ای به مواد افزودنی تزریقی تمسیرولیموس در تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد ارزیابی نشده است و باید از آن اجتناب شود. تمسیرولیموس توسط اسیدها و بازها تجزیه می شود، بنابراین باید از ترکیب تمسیرولیموس با عواملی که قادر به تغییر pH محلول هستند اجتناب شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش‌های حساسیت مفرط/انفوزیون (از جمله برخی از واکنش‌های کشنده و تهدیدکننده حیات) می‌توانند در اوایل اولین انفوزیون تزریقی تمسیرولیموس رخ دهند. بیماران باید در طول انفوزیون تحت نظر باشند. (5.1)
• برای درمان واکنش های حساسیتی، تزریق Temsirolimus را قطع کرده و با آنتی هیستامین درمان کنید. تزریق تمسیرولیموس ممکن است با صلاحدید پزشک و با سرعت کمتری دوباره شروع شود. (5.1)
• نارسایی کبدی: هنگام درمان بیماران با نارسایی خفیف کبدی احتیاط کنید و دوز را کاهش دهید. (2.4، 5.2)
• هیپرگلیسمی و هیپرلیپیدمی محتمل است و ممکن است نیاز به درمان داشته باشد. پروفایل گلوکز و چربی را کنترل کنید. (5.3، 5.6)
• عفونت ممکن است از سرکوب سیستم ایمنی ایجاد شود. (5.4)
• علائم یا تغییرات رادیوگرافیک بیماری بینابینی ریه (ILD) را بررسی کنید. در صورت مشکوک بودن به ILD، تزریق Temsirolimus را قطع کنید و از کورتیکواستروئیدها و/یا آنتی بیوتیک ها استفاده کنید. (5.5)
• سوراخ شدن روده ممکن است رخ دهد. تب، درد شکم، مدفوع خونی و/یا شکم حاد را به سرعت ارزیابی کنید. (5.7)
• نارسایی کلیه، گاهی کشنده، رخ داده است. عملکرد کلیه را در ابتدا و در حین تزریق Temsirolimus کنترل کنید. (5.8)
• به دلیل ترمیم غیر طبیعی زخم، تزریق تمسیرولیموس را در دوره بعد از عمل با احتیاط مصرف کنید. (5.9)
• پروتئینوری و سندرم نفروتیک ممکن است رخ دهد. قبل از شروع درمان تزریقی تمسیرولیموس و پس از آن، پروتئین ادرار را کنترل کنید. در بیماران مبتلا به سندرم نفروتیک، تزریق Temsirolimus را قطع کنید. (5.11)
• از واکسیناسیون زنده و تماس نزدیک با کسانی که واکسن زنده دریافت کرده اند باید اجتناب شود. (5.14)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به بیماران در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.15، 8.1، 8.3)
• بیماران مسن ممکن است بیشتر دچار عوارض جانبی خاصی از جمله اسهال، ادم و ذات الریه شوند. (5.16)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط/ انفوزیون واکنش های حساسیت مفرط/ انفوزیون، شامل اما نه محدود به برافروختگی، درد قفسه سینه، تنگی نفس، افت فشار خون، آپنه، از دست دادن هوشیاری، حساسیت مفرط و آنافیلاکسی، با تجویز تمسیرولیموس همراه بوده است. این واکنش ها می توانند در اولین انفوزیون خیلی زود رخ دهند، اما ممکن است با انفوزیون های بعدی نیز رخ دهند. بیماران باید در طول انفوزیون تحت نظر باشند و مراقبت های حمایتی مناسب باید در دسترس باشد. انفوزیون تمسیرولیموس باید در تمام بیماران با واکنش شدید انفوزیون قطع شود و درمان دارویی مناسب انجام شود. تزریق تمسیرولیموس باید با احتیاط در افراد مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده به تمسیرولیموس یا متابولیت های آن (از جمله سیرولیموس)، پلی سوربات 80 یا هر جزء دیگر (از جمله مواد کمکی) تزریقی تمسیرولیموس استفاده شود. قبل از شروع انفوزیون داخل وریدی تمسیرولیموس باید یک آنتی هیستامین H 1 به بیماران داده شود. تزریق تمسیرولیموس در بیمارانی که حساسیت مفرط شناخته شده به آنتی هیستامین دارند یا بیمارانی که به دلایل پزشکی دیگر نمی توانند آنتی هیستامین دریافت کنند باید با احتیاط مصرف شود. اگر بیمار در حین انفوزیون تزریقی Temsirolimus واکنش حساسیت نشان داد، انفوزیون باید قطع شود و بیمار باید حداقل 30 تا 60 دقیقه (بسته به شدت واکنش) تحت نظر باشد. بنا به صلاحدید پزشک، درمان ممکن است با تجویز یک آنتاگونیست گیرنده H 1 (مانند دیفن هیدرامین) از سر گرفته شود، اگر قبلاً تجویز نشده باشد [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]، و/یا یک آنتاگونیست گیرنده H2 (مانند 20 میلی گرم 50 میلی گرم فاموتیدین داخل وریدی) 30 دقیقه قبل از شروع مجدد انفوزیون Temsirolimus. سپس ممکن است انفوزیون با سرعت کمتری (تا 60 دقیقه) از سر گرفته شود. قبل از ادامه درمان تمسیرولیموس در بیمارانی که واکنش‌های شدید یا تهدیدکننده حیات دارند، باید ارزیابی سود و خطر انجام شود.

5.2 نارسایی کبدی ایمنی و فارماکوکینتیک تزریق Temsirolimus در یک مطالعه فاز 1 افزایش دوز در 110 بیمار با درجات مختلف نارسایی کبدی مورد بررسی قرار گرفت. بیماران با بیلی روبین پایه >1.5×ULN سمیت بیشتری نسبت به بیماران با بیلی روبین پایه ≤1.5×ULN هنگام درمان با تزریق تمسیرولیموس تجربه کردند. فراوانی کلی عوارض جانبی درجه 3 و مرگ و میر، از جمله مرگ و میر ناشی از بیماری پیشرونده، در بیماران با بیلی روبین پایه > 1.5×ULN به دلیل افزایش خطر مرگ بیشتر بود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگام درمان بیماران با نارسایی خفیف کبدی احتیاط کنید. غلظت تمسیرولیموس و متابولیت آن سیرولیموس در بیماران با سطوح AST یا بیلی روبین بالا افزایش یافت. اگر تزریق تمسیرولیموس در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین >1-1.5×ULN یا AST >ULN اما بیلی روبین ≤ULN) باید تزریق شود، دوز تزریقی تمسیرولیموس را به 15 میلی گرم در هفته کاهش دهید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.3 هیپرگلیسمی/عدم تحمل گلوکز استفاده از تزریق Temsirolimus احتمالاً منجر به افزایش گلوکز سرم می شود. در کارآزمایی فاز 3، 89٪ از بیمارانی که تزریق Temsirolimus را دریافت کردند، حداقل یک بار گلوکز سرم بالا را در حین درمان داشتند، و 26٪ از بیماران هیپرگلیسمی را به عنوان یک عارضه جانبی گزارش کردند. این ممکن است منجر به نیاز به افزایش دوز یا شروع درمان با انسولین و/یا داروی خوراکی هیپوگلیسمی شود. گلوکز سرم باید قبل و در طول درمان با تزریق Temsirolimus آزمایش شود. باید به بیماران توصیه شود که تشنگی بیش از حد یا افزایش حجم یا تکرر ادرار را گزارش کنند.

5.4 عفونت ها استفاده از تزریق Temsirolimus ممکن است منجر به سرکوب سیستم ایمنی شود. بیماران باید به دقت از نظر بروز عفونت ها، از جمله عفونت های فرصت طلب، تحت نظر قرار گیرند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. پنوموسیستیس جیرووسی پنومونی (PJP)، از جمله مرگ و میر، در بیمارانی که تمسیرولیموس دریافت کرده اند گزارش شده است. این ممکن است با مصرف همزمان کورتیکواستروئیدها یا سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی همراه باشد. در صورت نیاز به مصرف همزمان کورتیکواستروئیدها یا سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی، پیشگیری از PJP باید در نظر گرفته شود.

5.5 بیماری بینابینی ریه مواردی از بیماری ریه بینابینی، که برخی منجر به مرگ می شود، در بیمارانی که تزریق تمسیرولیموس را دریافت کرده بودند، رخ داده است. برخی از بیماران بدون علامت بودند یا حداقل علائم را داشتند و ارتشاح در اسکن توموگرافی کامپیوتری یا رادیوگرافی قفسه سینه تشخیص داده شد. برخی دیگر با علائمی مانند تنگی نفس، سرفه، هیپوکسی و تب مراجعه کردند. برخی از بیماران نیاز به قطع تزریق تمسیرولیموس و/یا درمان با کورتیکواستروئیدها و/یا آنتی بیوتیک ها داشتند، در حالی که برخی از بیماران درمان را بدون مداخله اضافی ادامه دادند. باید به بیماران توصیه شود که هر گونه علائم تنفسی جدید یا بدتر شدن را به سرعت گزارش کنند. توصیه می شود که بیماران قبل از شروع درمان تزریقی تمسیرولیموس، ارزیابی رادیوگرافی پایه را با اسکن توموگرافی کامپیوتری ریه یا رادیوگرافی قفسه سینه انجام دهند. چنین ارزیابی هایی را به صورت دوره ای دنبال کنید، حتی در صورت عدم وجود علائم تنفسی بالینی. توصیه می شود که بیماران از نظر بروز علائم بالینی تنفسی به دقت پیگیری شوند. اگر علائم تنفسی بالینی قابل توجهی ایجاد شد، از تزریق Temsirolimus تا زمان بهبودی علائم و بهبود یافته های رادیوگرافی مرتبط با پنومونیت خودداری کنید. ممکن است درمان تجربی با کورتیکواستروئیدها و/یا آنتی بیوتیک ها در نظر گرفته شود. عفونت های فرصت طلب مانند PJP باید در تشخیص افتراقی در نظر گرفته شوند. برای بیمارانی که نیاز به استفاده از کورتیکواستروئیدها دارند، ممکن است پیشگیری از PJP در نظر گرفته شود.

5.6 هیپرلیپیدمی استفاده از تزریق Temsirolimus احتمالاً منجر به افزایش تری گلیسیرید و کلسترول سرم می شود. در کارآزمایی فاز 3، 87٪ از بیمارانی که تزریق Temsirolimus را دریافت کردند، حداقل یک مقدار کلسترول سرم و 83٪ حداقل یک مقدار تری گلیسیرید سرم بالا داشتند. این ممکن است نیاز به شروع یا افزایش دوز داروهای کاهنده چربی داشته باشد. کلسترول و تری گلیسیرید سرم باید قبل و در طول درمان با تزریق Temsirolimus آزمایش شوند.

5.7 سوراخ شدن روده مواردی از سوراخ شدن روده کشنده در بیمارانی که تزریق Temsirolimus دریافت کرده بودند رخ داد. این بیماران با تب، درد شکم، اسیدوز متابولیک، مدفوع خونی، اسهال و/یا شکم حاد مراجعه کردند. باید به بیماران توصیه شود که هر درد شکمی جدید یا بدتر شده یا خون در مدفوع خود را به سرعت گزارش دهند.

5.8 نارسایی کلیه مواردی از نارسایی حاد کلیوی به سرعت پیشرونده و گاهی کشنده که به وضوح با پیشرفت بیماری مرتبط نبود، در بیمارانی که تزریق تمسیرولیموس را دریافت کردند، رخ داد. برخی از این موارد به دیالیز پاسخ نمی دادند.

5.9 عوارض ترمیم زخم استفاده از تزریق Temsirolimus با بهبود غیر طبیعی زخم همراه است. بنابراین، در استفاده از تزریق Temsirolimus در دوره بعد از عمل باید احتیاط کرد.

5.10 خونریزی داخل مغزی بیماران مبتلا به تومورهای سیستم عصبی مرکزی (تومور CNS اولیه یا متاستازها) و/یا تحت درمان ضد انعقاد ممکن است در حین تزریق Temsirolimus در معرض خطر افزایش خونریزی داخل مغزی (از جمله پیامدهای کشنده) باشند.

5.11 پروتئینوری و سندرم نفروتیک پروتئینوری (از جمله موارد سندرم نفروتیک) در بیماران تحت درمان با تزریق Temsirolimus رخ داده است. قبل از شروع درمان تزریقی تمسیرولیموس و پس از آن، پروتئین ادرار را کنترل کنید. در بیمارانی که دچار سندرم نفروتیک می شوند، تزریق تمسیرولیموس را قطع کنید.

5.12 مصرف همزمان با القا کننده ها یا مهارکننده های متابولیسم CYP3A که متابولیسم CYP3A را القا می کنند: القاء کننده های قوی CYP3A4/5 مانند دگزامتازون، کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، ریفامپین، ریفامپین، ریفاسوراتین و ریفاسوراتین فعال را کاهش می دهند. سیرولیموس اگر نمی توان درمان جایگزین را تجویز کرد، تنظیم دوز باید در نظر گرفته شود. St. John's Wort ممکن است غلظت پلاسمایی تزریقی Temsirolimus را به طور غیر قابل پیش بینی کاهش دهد. بیمارانی که تزریق تمسیرولیموس دریافت می‌کنند نباید سنت جانز را همزمان مصرف کنند. عوامل مهار کننده متابولیسم CYP3A: مهارکننده های قوی CYP3A4 مانند آتازاناویر، کلاریترومایسین، ایندیناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر و تلیترومایسین ممکن است غلظت خونی متابولیت فعال سیرولیموس را افزایش دهند. اگر نمی توان درمان های جایگزین را تجویز کرد، باید تنظیم دوز در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.13 استفاده همزمان از Temsirolimus تزریقی با sunitinib ترکیبی از Temsirolimus تزریقی و Sunitinib منجر به سمیت محدود کننده دوز شد. سمیت های محدود کننده دوز (بثورات ماکولوپاپولار اریتماتوز درجه 3/4، و نقرس/سلولیت نیازمند بستری شدن در بیمارستان) در دو نفر از سه بیمار تحت درمان در گروه اول مطالعه فاز 1 با دوزهای Temsirolimus تزریقی 15 میلی گرم وریدی در هفته و سانیتینیب 1 تا 25 میلی گرم در هفته و به دنبال آن 25 میلی گرم روزانه 25 میلی گرم در هفته مشاهده شد. استراحت).

5.14 واکسیناسیون از استفاده از واکسن های زنده و تماس نزدیک با افرادی که واکسن زنده دریافت کرده اند باید در طول درمان با تزریق تمسیرولیموس اجتناب شود. نمونه هایی از واکسن های زنده عبارتند از: واکسن های آنفولانزای داخل بینی، سرخک، اوریون، سرخجه، فلج اطفال خوراکی، BCG، تب زرد، واریسلا و تیفوئید TY21a.

5.15 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، تزریق Temsirolimus در صورت تزریق به یک زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی روزانه تمسیرولیموس به حیوانات باردار در طول اندام زایی باعث اثرات نامطلوب جنینی-جنی در موش‌ها و خرگوش‌ها به ترتیب تقریباً 0.04 و 0.12 برابر AUC در بیماران در دوز توصیه‌شده برای انسان شد. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق Temsirolimus و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق Temsirolimus و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.16 بیماران مسن بر اساس نتایج یک مطالعه فاز 3، بیماران مسن ممکن است بیشتر دچار عوارض جانبی خاصی از جمله اسهال، ادم و ذات الریه شوند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر با تزریق Temsirolimus در کارآزمایی‌های بالینی همراه بوده است و در بخش‌های دیگر برچسب با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].

• واکنش‌های حساسیت مفرط/انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• نارسایی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• هیپرگلیسمی/عدم تحمل گلوکز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• عفونت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• بیماری ریه بینابینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• هیپرلیپیدمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سوراخ شدن روده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• نارسایی کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• عوارض بهبود زخم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• خونریزی داخل مغزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 30%) مشاهده شده با تزریق Temsirolimus عبارتند از: بثورات پوستی، آستنی، موکوزیت، حالت تهوع، ادم و بی اشتهایی. شایع ترین (≥30%) ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده با تزریق Temsirolimus عبارتند از: کم خونی، هیپرگلیسمی، هیپرلیپیدمی، هیپرتری گلیسریدمی، لنفوپنی، افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش کراتینین سرم، هیپوفسفاتمی، ترومبوسیتوپنی، افزایش سطح AST، و. شایع ترین عوارض جانبی (شود 30 ٪) بثورات پوستی، آستنی، موکوزیت، تهوع، ادم و بی اشتهایی است. شایع‌ترین ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (شیوع 30 درصد) کم‌خونی، هیپرگلیسمی، هیپرلیپیدمی، هیپرتری‌گلیسریدمی، افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش کراتینین سرم، لنفوپنی، هیپوفسفاتمی، ترومبوسیتوپنی، افزایش AST و لکوپنی است. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. در فاز 3 مطالعه تصادفی، برچسب باز، اینترفرون آلفا (IFN-α) به تنهایی، تزریق تمسیرولیموس به تنهایی، و تزریق تمسیرولیموس و IFN-α، در مجموع 616 بیمار تحت درمان قرار گرفتند. دویست بیمار هفتگی IFN-α، 208 نفر تزریق تمسیرولیموس 25 میلی گرم در هفته، و 208 بیمار ترکیبی از تزریق تمسیرولیموس و IFN-α به صورت هفتگی دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. درمان با ترکیب 15 میلی گرم Temsirolimus و IFN-α با افزایش بروز عوارض جانبی متعدد همراه بود و در مقایسه با IFN-α به تنهایی منجر به افزایش قابل توجهی در بقای کلی نشد. جدول 1 درصد بیمارانی را که عوارض جانبی اضطراری درمان را تجربه می کنند نشان می دهد. واکنش های گزارش شده در حداقل 10 درصد از بیمارانی که 25 میلی گرم Temsirolimus را به تنهایی یا IFN-α به تنهایی دریافت کردند، فهرست شده است. جدول 2 درصد بیمارانی را که ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده را تجربه می کنند نشان می دهد. داده های مربوط به همان واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی در بازوی IFN-α به تنهایی برای مقایسه نشان داده شده است: جدول 1 - عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 10٪ از بیمارانی که 25 میلی گرم IV Temsirolimus یا IFN-α در کارآزمایی تصادفی شده دریافت کردند واکنش نامطلوب Temsirolimus تزریق 25 میلی گرم n=208 IFN-α n=200% همه درجات درجه* n (٪ ) درجات 3 و 4* n (%) اختلالات عمومی استنی ادم یک درد پیرکسی کاهش وزن سردرد درد قفسه سینه لرز 106 (51) 73 (35) 59 (28) 50 (24) 39 (19) 31 (15) 34 (16) 17 (8) 23 (11) 7 (3) 10 (5) 1 (1) 3 (1) 1 (1) 2 (1) 1 (1) 127 (64) 21 (11) 31 (11) 31 (150) 18 (9) 59 (30) 52 (26) 1 (1) 4 (2) 7 (4) 4 (2) 0 (0) 2 (1) 3 (2) اختلالات گوارشی موکوزیت b بی اشتهایی تهوع اسهال درد شکم یبوست یبوست 712 (4) 86 (4) (27) 44 (21) 42 (20) 40 (19) 6 (3) 6 (3) 5 (2) 3 (1) 9 (4) 0 (0) 4 (2) 19 (10) 87 (44) 82 (41) 40 (20) 34 (17) 36 (18) 57 (29) 0 (0) 8 (4) 9 (5) 4 (2) 3 (2) 1 (1) 5 (3) عفونت ها عفونت های مجاری ادراری 2 عفونت مجاری ادراری 2 (15) 25 (12) 20 (10) 6 (3) 3 (1) 0 (0) 0 (0) 19 (10) 24 (12) 3 (2) 4 (2) 4 (2) 3 (2) 0 (0) 0 (0) اختلالات اسکلتی عضلانی و همبندی (18) 16 (8) 6 (3) 2 (1) 1 (1) 28 (14) 29 (15) 29 (15) 7 (4) 2 (1) 2 (1) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس سرفه اپیستاکسی 58 (28) 53 (26) 25 (12) 18 (9) 2 (1) 0 (211) 0 (24) 4 (6) 0 (0) 0 (0) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش و خارش ناخن اختلال خشکی پوست آکنه 97 (47) 40 (19) 28 (14) 22 (11) 21 (10) 10 (5) 1 (1) 0 (0) 1 (1) 0 (0) 1 (1) (1) 14 (7) 2 (1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) اختلالات سیستم عصبی دیسژئوزی f بی خوابی افسردگی 41 (20) 24 (12) 9 (4) 0 (0) 1 (1) 0 (0) 17 (9) 30 (15) 27 (14) 0 (0) 0 (0) 24 (0) عمومی 4 (CTCAE)، نسخه 3.0. a شامل ادم، ادم صورت، و ادم محیطی می‌شود b شامل استوماتیت آفتی، گلوسیت، زخم دهان، موکوزیت و استوماتیت c شامل عفونت‌هایی است که به‌طور دیگری مشخص نشده‌اند (NOS) و عفونت‌های زیر که به‌ندرت به‌عنوان موجودات متمایز رخ داده‌اند: آبسه، برونشیت، سلولیت، هرپس سیمپلکس و هرپس زوستر d شامل سیستیت، سوزش ادرار، هماچوری، تکرر ادرار و عفونت مجاری ادراری شامل اگزما، درماتیت لایه بردار، بثورات ماکولوپاپولار، بثورات خارش دار، بثورات پوستی، از دست دادن مزه و راش های مزه ای انحراف واکنش های جانبی انتخاب شده زیر کمتر گزارش شده است (<10%). اختلالات گوارشی – خونریزی گوارشی (1%)، خونریزی مقعدی (1%) اختلالات چشمی – التهاب ملتحمه (شامل اختلال اشک ریزش) (8%) سیستم ایمنی – واکنش‌های نوع ادم آنژیونورتیک (از جمله برخی از بیمارانی که واکنش‌های تاخیری را در دو ماه پس از درمان مشاهده کرده‌اند) دریافت کرده‌اند. تزریق و مهارکننده های ACE همزمان. عفونت – پنومونی (8%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (7%)، عفونت زخم/عفونت زخم پس از عمل (1%)، سپسیس (1%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز - دیابت شیرین (5%) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن – افیوژن پلور – افیوژن پلور – 7% فشار خون بالا (7%) عروق (از جمله ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه [از جمله پیامدهای کشنده]) (2%)، ترومبوفلبیت (1%)، افیوژن پریکارد (1%) اختلالات سیستم عصبی - تشنج (1%). جدول 2 - بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده در بیمارانی که 25 میلی گرم IV Temsirolimus تزریق یا IFN-α در کارآزمایی تصادفی شده ناهنجاری آزمایشگاهی تزریق Temsirolimus تزریق 25 میلی گرم n=208 IFN-α n=200% همه گریدها (3% همه)*n نمرات* n (٪ ) درجات 3 و 4* n (٪ ) هر 208 (100) 162 (78) 195 (98) 144 (72) هماتولوژی هموگلوبین کاهش لنفوسیت ها کاهش یافته** نوتروفیل ها کاهش یافته** پلاکت ها کاهش لکوسیت ها کاهش یافته 195 (94) 110 (53) 39 (19) 84 (40) 67 (32) 41 (20) 33 (16) 10 (5) 3 (1) 1 (1) (53) 1 (1) 51 (26) 93 (47) 43 (22) 48 (24) 19 (10) 0 (0) 11 (6) شیمی آلکالین فسفاتاز افزایش AST افزایش کراتینین افزایش گلوکز افزایش فسفر افزایش افزایش کلسترول کاهش بیلی روباس کل تری گلیسیریدها پتاسیم را افزایش دادند 141 (68) 79 (38) 119 (57) 186 (89) 102 (49) 16 (8) 181 (87) 173 (83) 43 (21) 7 (3) 53 (8) 233 (1) 5 (2) 92 (44) 11 (5) 111 (56) 103 (52) 97 (49) 128 (64) 61 (31) 25 (13) 95 (48) 144 (72) 15 (8) 13 (7) (7) (7) (7) (14) (2) 2 (1) 69 (35) 0 (0) *NCI CTC نسخه 3.0 **سمیت درجه 1 ممکن است برای لنفوسیت ها و لنفوسیت ها کمتر گزارش شده باشد نوتروفیل ها 6.2 پس از بازاریابی و سایر تجربیات بالینی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید تزریق Temsirolimus شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به آسانی تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی زیر در بیماران دریافت کننده تمسیرولیموس مشاهده شده است: آنژیوادم، رابدومیولیز، سندرم استیونز-جانسون، و سندرم درد منطقه ای پیچیده (دیستروفی سمپاتیک رفلکس). همچنین گزارش‌های پس از بازاریابی از تزریق تمسیرولیموس که منجر به تورم، درد، گرما و اریتم می‌شود، وجود دارد.

شیردهی: از شیر دادن خودداری کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، تمسیرولیموس در صورت تجویز به زن باردار می‌تواند باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. اگرچه هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از Temsirolimus تزریقی در زنان باردار وجود ندارد، اطلاعات محدودی در مورد استفاده از sirolimus، متابولیت فعال تمسیرولیموس، در دوران بارداری وجود دارد. با این حال، این داده ها برای اطلاع از خطرات مرتبط با مواد مخدر از پیامدهای رشد نامطلوب کافی نیستند. در مطالعات تولیدمثلی حیوانی، تجویز خوراکی روزانه تمسیرولیموس به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی باعث اثرات نامطلوب جنینی-جنی به ترتیب تقریباً 0.04 و 0.12 برابر AUC در بیماران در دوز توصیه شده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی Temsirolimus که روزانه به‌عنوان یک فرمول خوراکی در سراسر اندام‌زایی تجویز می‌شود، باعث ایجاد اثرات نامطلوب جنینی-جنی در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه‌های زیر درمانی انسان می‌شود. عوارض جانبی جنین-جنین در موش‌ها شامل کاهش وزن جنین و کاهش استخوان‌سازی بود و در خرگوش‌ها شامل کاهش وزن جنین، امفالوسل، استرنابراهای دوشاخه، دنده‌های بریدگی و استخوان‌بندی ناقص در موش‌ها، اثرات نامطلوب جنین-جنین در دوز خوراکی 22.2 میلی‌گرم در روز مشاهده شد. 0.04 برابر AUC در بیماران مبتلا به سرطان در انسان توصیه می شود دوز). در خرگوش‌ها، اثرات نامطلوب جنینی در دوز خوراکی 2/7 میلی‌گرم بر متر مربع در روز (تقریباً 12/0 برابر AUC در بیماران مبتلا به سرطان در دوز توصیه‌شده برای انسان) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تزریق Temsirolimus یا متابولیت های آن در شیر انسان، یا اثرات آنها بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. مقادیر کمی سیرولیموس، متابولیت فعال تمسیرولیموس، در شیر موش‌های شیرده که سیرولیموس تجویز شده بود، وجود داشت. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده از تزریق تمسیرولیموس، به خانم شیرده توصیه کنید که در طول درمان با تزریق تمسیرولیموس و تا 3 هفته پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری پیشگیری از بارداری زنان تزریق Temsirolimus می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به مصرف در جمعیت خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق Temsirolimus و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شرکای بالقوه باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق Temsirolimus و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری بر اساس یافته های مطالعات باروری حیوانات، باروری مردان و زنان ممکن است با تزریق Temsirolimus به خطر بیفتد. مشخص نیست که آیا اثرات بر باروری در مطالعات حیوانی برگشت پذیر بوده است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان اطلاعات محدودی در مورد استفاده از تمسیرولیموس در بیماران اطفال در دسترس است. اثربخشی تمسیرولیموس در بیماران اطفال مبتلا به تومورهای جامد عودکننده/نسوز پیشرفته ثابت نشده است. تزریق تمسیرولیموس در 71 بیمار (59 بیمار 1 تا 17 ساله و 12 بیمار 18 تا 21 ساله) با تومورهای جامد عودکننده/نسوز در یک مطالعه ایمنی و فارماکودینامیک اکتشافی فاز 1-2 مورد مطالعه قرار گرفت. در فاز 1، 19 بیمار اطفال با تومورهای جامد عودکننده/نسوز پیشرفته، تزریق تمسیرولیموس را در دوزهای 10 میلی گرم بر متر مربع تا 150 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای یک بار در هفته در سیکل های سه هفته ای دریافت کردند. در فاز 2، 52 بیمار اطفال مبتلا به نوروبلاستوما عودکننده/عودکننده، رابدومیوسارکوم یا گلیوم درجه بالا، تزریق تمسیرولیموس را با دوز هفتگی mg/m2 75 دریافت کردند. یکی از 19 بیمار مبتلا به نوروبلاستوما به پاسخ نسبی دست یافت. هیچ پاسخ عینی در بیماران کودکان مبتلا به رابدومیوسارکوم عود کننده/عود یا گلیوم درجه بالا وجود نداشت. عوارض جانبی مرتبط با تزریق Temsirolimus مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) در بیماران اطفال دریافت کننده دوز 75 میلی گرم بر متر مربع شامل ترومبوسیتوپنی، عفونت ها، استنی/خستگی، تب، درد، لکوپنی، بثورات پوستی، کم خونی، چربی خون، افزایش سرفه، استوماتیت، بی اشتهایی، افزایش سطح پلاسمایی آمینوترانسفراز، آلانین فرات و آسپارت‌فرات بود. هیپرکلسترولمی، هیپرگلیسمی، درد شکم، سردرد، آرترالژی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، تهوع و استفراغ، نوتروپنی، هیپوکالمی و هیپوفسفاتمی. فارماکوکینتیک: در فاز 1 کارآزمایی اطفال ذکر شده در بالا، مواجهه سیستمیک کل دوز تک دوز (AUC) تمسیرولیموس و سیرولیموس نسبت به دوز در محدوده دوز 10 تا 150 میلی گرم بر متر مربع کمتر بود. در بخش فاز 2، دوز چندگانه (روز 1، چرخه 2) فارماکوکینتیک تزریق Temsirolimus 75 mg/m2 در 35 بیمار دیگر در سنین 28 روز تا 21 سال (سن متوسط ​​8 سال) مشخص شد. میانگین هندسی تنظیم شده سطح بدن تمسیرولیموس و سیرولیموس به ترتیب 9.45 L/h/m2 و 9.26 L/h/m2 بود. میانگین نیمه عمر حذف تمسیرولیموس و سیرولیموس به ترتیب 31 ساعت و 44 ساعت بود. مواجهه (AUCss) با تمسیرولیموس و سیرولیموس به ترتیب تقریباً 6 برابر و 2 برابر بیشتر از مواجهه در بیماران بزرگسال دریافت کننده انفوزیون داخل وریدی 25 میلی گرم بود.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی تزریق Temsirolimus شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. بر اساس نتایج یک مطالعه فاز 3، بیماران مسن ممکن است بیشتر دچار عوارض جانبی خاصی از جمله اسهال، ادم و ذات الریه شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ مطالعه بالینی با تزریق Temsirolimus در بیماران با کاهش عملکرد کلیه انجام نشد. کمتر از 5 درصد از کل رادیواکتیویته در افراد سالم به دنبال دوز 25 میلی گرمی داخل وریدی تمسیرولیموس نشاندار شده با [14C] در ادرار دفع شد. انتظار نمی رود که نارسایی کلیوی به طور قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض دارو تأثیر بگذارد، و هیچ تنظیم دوز تزریق Temsirolimus در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود. تزریق Temsirolimus در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است.

8.7 نارسایی کبدی تزریق Temsirolimus در یک مطالعه فاز 1 افزایش دوز در 110 بیمار با درجات مختلف نارسایی کبدی مطابق با سطح AST و بیلی روبین و بیماران پیوند کبد مورد ارزیابی قرار گرفت (جدول 3). بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید، در طول مطالعه، میزان عوارض جانبی و مرگ و میر، از جمله مرگ و میر ناشی از بیماری پیشرونده، افزایش یافته بودند (جدول 3). جدول 3 - عوارض جانبی در بیماران مبتلا به بدخیمی های پیشرفته به علاوه عملکرد کبدی طبیعی یا مختل عملکرد کبد * محدوده دوز تزریقی تمسیرولیموس درجه عوارض جانبی درجه ≥ 3** n (٪ ) مرگ *** n (٪ ) نرمال (20.5 -25) (8.0) خفیف (n=39) 10 - 25 32 (82.1) 5 (12.8) متوسط (n=20) 10 - 25 19 (95.0) 8 (40.0) شدید (n=24) 7.5 - 15 23 (13ver20.8) ترانسپلان (n=2) 10 1 (50.0) 0 (0) *گروه های عملکرد کبدی: نرمال = بیلی روبین و AST ≤ULN. خفیف = بیلی روبین >1 – 1.5×ULN یا AST >ULN اما بیلی روبین ≤ULN. متوسط ​​= بیلی روبین > 1.5 – 3×ULN. شدید = بیلی روبین >3×ULN. پیوند کبد = هر گونه بیلی روبین و AST. ** معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3.0، از جمله همه علیت. ***شامل مرگ و میر ناشی از بیماری پیشرونده و عوارض جانبی است. تزریق Temsirolimus در بیماران با بیلی روبین >1.5×ULN منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هنگام درمان بیماران با نارسایی خفیف کبدی احتیاط کنید. اگر تزریق تمسیرولیموس باید در بیمارانی با نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین >1-1.5×ULN یا AST >ULN اما بیلی روبین ≤ULN) انجام شود، دوز تزریقی تمسیرولیموس را به 15 میلی گرم در هفته کاهش دهید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. از آنجایی که نیاز به تنظیم دوز بر اساس عملکرد کبدی وجود دارد، ارزیابی سطح AST و بیلی روبین قبل از شروع تزریق تمسیرولیموس و پس از آن به صورت دوره ای توصیه می شود.

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار واکنش های آلرژیک (حساسیت بیش از حد/انفوزیون) بیماران باید از احتمال بروز واکنش های آلرژیک جدی، از جمله آنافیلاکسی (شامل واکنش های تهدید کننده زندگی و کشنده)، علیرغم درمان اولیه با آنتی هیستامین ها، مطلع شوند و فوراً هرگونه عارضه قبل از تنفس و یا دیدن را گزارش کنند. ]. افزایش سطح گلوکز خون بیماران احتمالاً در حین مصرف تزریق Temsirolimus سطح گلوکز خون را افزایش می دهند. این ممکن است منجر به نیاز به شروع یا افزایش دوز انسولین و/یا عوامل هیپوگلیسمی شود. بیماران باید راهنمایی شوند تا هرگونه تشنگی بیش از حد یا تکرر ادرار را به پزشک خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. عفونت ها باید به بیماران اطلاع داده شود که در حین درمان با تزریق Temsirolimus ممکن است بیشتر مستعد ابتلا به عفونت باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بیماران بینابینی ریه باید در مورد احتمال ابتلا به بیماری ریه بینابینی، یک التهاب مزمن ریه، که به ندرت ممکن است منجر به مرگ شود، هشدار داده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. بیماران، از جمله کسانی که کورتیکواستروئیدها یا داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مصرف می کنند یا مصرف می کنند، باید به پزشک خود دستور دهند که هر گونه علائم تنفسی جدید یا بدتر شده را فوراً گزارش کنند. افزایش تری گلیسیرید و/یا کلسترول خون بیماران احتمالاً در طول درمان تزریقی Temsirolimus افزایش تری گلیسیرید و/یا کلسترول را تجربه خواهند کرد. این ممکن است نیاز به شروع یا افزایش دوز داروهای کاهنده چربی داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. سوراخ شدن روده به بیماران باید در مورد احتمال سوراخ شدن روده هشدار داد. باید به بیماران دستور داده شود که هر گونه درد شکمی جدید یا بدتر شده یا خون در مدفوع خود را به سرعت گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه باید از خطر نارسایی کلیه مطلع شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. عوارض ترمیم زخم در صورت انجام جراحی در عرض چند هفته پس از شروع درمان یا در طول درمان، بیماران باید از احتمال بهبود غیرطبیعی زخم مطلع شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. خونریزی داخل مغزی بیماران مبتلا به تومورهای CNS و/یا داروهای ضد انعقاد باید از افزایش خطر ابتلا به خونریزی داخل مغزی (از جمله پیامدهای کشنده) در حین تزریق Temsirolimus مطلع شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. پروتئینوری و سندرم نفروتیک به بیماران توصیه کنید که درمان با تزریق Temsirolimus ممکن است نیاز به نظارت بر پروتئینوری و سندرم نفروتیک داشته باشد و برای علائم و نشانه های سندرم نفروتیک با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. داروهایی که می توانند با تزریق تمسیرولیموس تداخل داشته باشند برخی از داروها می توانند با تجزیه یا متابولیسم تزریق تمسیرولیموس تداخل داشته باشند. به ویژه، بیماران باید در صورت مصرف هر یک از موارد زیر به پزشک خود اطلاع دهند: مهارکننده های پروتئاز، داروهای ضد صرع از جمله کاربامازپین، فنی توئین و باربیتورات ها، St. John's Wort، ریفامپیسین، ریفابوتین، نفازودون یا مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین که برای درمان افسردگی، آنتی‌بیوتیک‌ها یا داروهای ضد قارچی مورد استفاده برای درمان عفونت‌ها استفاده می‌شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. واکسیناسیون به بیماران توصیه شود که واکسیناسیون ممکن است در حین درمان با تزریق تمسیرولیموس کمتر موثر باشد. علاوه بر این، باید از استفاده از واکسن‌های زنده و تماس نزدیک با کسانی که واکسن‌های زنده دریافت کرده‌اند، در حین تزریق Temsirolimus اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که تزریق تمسیرولیموس می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق Temsirolimus و به مدت 3 ماه پس از دریافت آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. به مردان دارای شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق Temsirolimus و به مدت 3 ماه پس از دریافت آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با تزریق Temsirolimus و به مدت 3 هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به بیماران توصیه کنید که باروری مردان و زنان ممکن است با درمان با تزریق Temsirolimus به خطر بیفتد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید] و سم شناسی غیر بالینی (13.1)]. بیماران مسن به بیماران مسن باید توصیه شود که ممکن است بیشتر دچار عوارض جانبی خاصی از جمله اسهال، ادم و ذات الریه شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]. تولید کننده: GLAND PHARMA LIMITED Visakhapatnam INDIA کد شماره AP/DRUGS/03/2011 تاریخ تجدید نظر: جولای 2018