تناپانور

XPHOZAH برای کاهش فسفر سرم در بزرگسالان مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (CKD) تحت دیالیز به عنوان درمان اضافی در بیمارانی که پاسخ ناکافی به بایندرهای فسفات دارند یا به هر دوزی از بایندر فسفات تحمل نمی کنند، نشان داده شده است. XPHOZAH یک مهارکننده مبدل هیدروژن سدیم 3 (NHE3) است که برای کاهش فسفر سرم در بزرگسالان مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (CKD) تحت دیالیز به عنوان درمان اضافی در بیمارانی که پاسخ ناکافی به بایندرهای فسفات دارند یا به هر دوزی از بایندر فسفات عدم تحمل دارند نشان داده شده است (1).

دوز توصیه شده: 30 میلی گرم خوراکی دو بار در روز قبل از وعده های غذایی صبح و عصر (2.1). سطوح فسفر و تحمل سرم را با تنظیم دوز مدیریت کنید (2.1). درست قبل از اولین و آخرین وعده غذایی در روز مصرف کنید (2.2). به بیماران آموزش دهید که درست قبل از جلسه همودیالیز مصرف نکنند و در عوض درست قبل از وعده غذایی بعدی بعد از دیالیز مصرف کنند (2.2).

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده 30 میلی گرم خوراکی دو بار در روز قبل از وعده های غذایی صبح و عصر است. فسفر سرم را کنترل کرده و دوز را در صورت نیاز برای مدیریت تحمل دستگاه گوارش تنظیم کنید.

2.2 دستورالعمل های تجویز به بیماران دستور دهید تا XPHOZAH را درست قبل از اولین و آخرین وعده های غذایی در روز مصرف کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. به بیماران دستور دهید که XPHOZAH را درست قبل از جلسه همودیالیز مصرف نکنند، و در عوض درست قبل از وعده غذایی بعدی بعد از دیالیز مصرف کنند، زیرا بیماران ممکن است پس از مصرف XPHOZAH دچار اسهال شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیمارانی که یک نوبت را فراموش می کنند آموزش دهید که دوز فراموش شده را نادیده بگیرند و دوز بعدی را در زمان معمول مصرف کنند.

قرص های XPHOZAH به صورت: 10 میلی گرم تناپانور موجود است که به صورت یک قرص زرد، بیضی شکل و دو محدب روکش شده با فیلم ارائه می شود که با علامت " " در یک طرف و "T10" در سمت دیگر برجسته شده است. 20 میلی گرم تناپانور به صورت یک قرص قهوه ای رنگ، بیضی شکل، روکش شده دو محدب با علامت " " در یک طرف و "T20" در طرف دیگر عرضه می شود. 30 میلی گرم تناپانور به صورت یک قرص روکش دار قرمز، بیضی شکل و دو محدب با علامت " " در یک طرف و "T30" در طرف دیگر عرضه می شود. قرص ها: 10 میلی گرم، 20 میلی گرم، 30 میلی گرم (3). تصویر تصویر تصویر

XPHOZAH در بیماران زیر 6 سال به دلیل خطر اسهال و کم آبی شدید منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید. XPHOZAH در بیماران مبتلا به انسداد مکانیکی گوارشی شناخته شده یا مشکوک منع مصرف دارد. بیماران اطفال زیر 6 سال (4). بیماران مبتلا به انسداد مکانیکی گوارشی شناخته شده یا مشکوک (4).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماران ممکن است اسهال شدید را تجربه کنند (5.1).

5.1 اسهال اسهال شایع ترین واکنش جانبی در بیماران تحت درمان با XPHOZAH با CKD تحت دیالیز بود [به دوز و نحوه تجویز (2)، موارد منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. در کارآزمایی‌های بالینی، اسهال در 53 درصد از بیماران گزارش شد، در 5 درصد به صورت شدید گزارش شد و در کمتر از 1 درصد بیماران با کم آبی و هیپوناترمی همراه بود. در بیمارانی که دچار اسهال شدید می شوند، درمان با XPHOZAH باید قطع شود.

سوبستراهای OATP2B1: بالقوه برای کاهش مواجهه با داروی همزمان (مانند انالاپریل). علائم مربوط به از دست دادن اثربخشی را بررسی کنید و دوز داروی مصرفی همزمان را در صورت نیاز تنظیم کنید (7.1). سدیم پلی استایرن سولفونات (SPS): مصرف را حداقل سه ساعت جدا کنید (7.2).

7.1 سوبستراهای OATP2B1 تناپانور یک مهارکننده انتقال دهنده جذب روده ای، OATP2B1 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهایی که سوبستراهای OATP2B1 هستند ممکن است در صورت مصرف همزمان با XPHOZAH باعث کاهش مواجهه شوند. علائم مربوط به از دست دادن اثربخشی را کنترل کنید و دوز داروی مصرفی همزمان را در صورت نیاز تنظیم کنید. انالاپریل سوبسترای OATP2B1 است. هنگامی که انالاپریل با XPHOZAH (30 میلی گرم دو بار در روز به مدت پنج روز) تجویز شد، اوج قرار گرفتن در معرض (C max) انالاپریل و متابولیت فعال آن، انالاپریلات، تقریباً 70٪ کاهش یافت و کل مواجهه سیستمیک (AUC) در مقایسه با زمانی که انالاپریل به تنهایی تجویز می شد (3)150 تا 65 درصد کاهش یافت. . با این حال، کاهش مواجهه انالاپریلات با XPHOZAH ممکن است با مواجهه ذاتاً بالاتر مشاهده شده در بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز به دلیل کاهش کلیرانس کلیوی جبران شود. بنابراین، زمانی که انالاپریل با XPHOZAH تجویز می شود، دوز اولیه کمتری از انالاپریل، که در غیر این صورت در بیماران مبتلا به CKD که تحت دیالیز توصیه می شود، توصیه نمی شود.

7.2 سدیم پلی استایرن سولفونات مصرف XPHOZAH و پلی استایرن سولفونات سدیم (SPS) را حداقل به مدت 3 ساعت جدا کنید. SPS به بسیاری از داروهای خوراکی که معمولاً تجویز می شوند متصل می شود.

شایع ترین واکنش جانبی در کارآزمایی های بالینی ترکیبی اسهال بود که 43 تا 53 درصد از بیماران گزارش کردند (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Ardelyx با شماره 1-844-974-6924 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های ایمنی شرح داده‌شده در زیر، منعکس‌کننده داده‌های 754 بزرگسال مبتلا به CKD در مورد دیالیز XPHOZAH در آزمایش‌های بالینی به‌عنوان تک‌تراپی و در ترکیب با بایندرهای فسفات است. از بین 754 بیمار، 258 بیمار حداقل به مدت 26 هفته و 75 نفر حداقل یک سال در معرض تناپانور قرار گرفتند. [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش نامطلوب اسهال، که در 43-53٪ بیماران رخ داد، تنها واکنش نامطلوب گزارش شده در حداقل 5٪ از بیماران مبتلا به CKD تحت درمان با XPHOZAH بود که در طول کارآزمایی ها تحت دیالیز قرار گرفتند. اکثر حوادث اسهال در بیماران تحت درمان با XPHOZAH از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​گزارش شده است و در طول زمان یا با کاهش دوز برطرف می شود. اسهال معمولاً بلافاصله پس از شروع گزارش شد، اما ممکن است در هر زمانی در طول درمان با XPHOZAH رخ دهد. اسهال شدید در 5 درصد از بیماران تحت درمان با XPHOZAH در این کارآزمایی ها گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید XPHOZAH شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های افزایش حساسیت: خارش، بثورات و کهیر

هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف بیش از حد XPHOZAH در بیماران در دسترس نیست. بر اساس داده‌های غیر بالینی، مصرف بیش از حد XPHOZAH ممکن است منجر به عوارض جانبی دستگاه گوارش مانند اسهال شود که در نتیجه داروشناسی اغراق‌آمیز با خطر کم‌آبی بدن در صورت شدید یا طولانی‌مدت اسهال است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

خلاصه خطر Tenapanor اساساً به صورت سیستمی جذب نمی شود و غلظت پلاسمایی آن کمتر از حد کمیت (کمتر از 0.5 نانوگرم در میلی لیتر) پس از تجویز خوراکی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بنابراین انتظار نمی رود که مصرف مادر منجر به قرار گرفتن جنین در معرض دارو شود. داده های موجود در مورد قرار گرفتن در معرض XPHOZAH از تعداد کمی از زنان باردار هیچ خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده است. در مطالعات تولیدمثلی با تناپانور در موش‌های باردار و خرگوش‌ها، هیچ اثر نامطلوبی روی جنین در موش‌ها با 0.2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان و در خرگوش‌ها با دوزهای حداکثر 15 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (بر اساس سطح بدن) مشاهده نشد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای زنان مبتلا به CKD در دیالیز با هیپرفسفاتمی ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی در موش ها، تناپانور به صورت خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی در سطوح دوز 1، 10 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. دوزهای 10 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم تناپانور توسط موش های باردار تحمل نشد و با مرگ و میر و مرگ همراه با کاهش وزن همراه بود. حیوانات گروه دوز 10 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم زود قربانی شدند و جنین ها از نظر پارامترهای داخل رحمی و مورفولوژی جنین مورد بررسی قرار نگرفتند. هیچ عوارض جانبی روی جنین در موش‌ها با دوز 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) و در خرگوش‌ها در دوزهای تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 15 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد روی موش، تناپانور با دوزهای تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 16.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) تأثیری بر رشد قبل و بعد از زایمان نداشت.

خلاصه خطر XPHOZAH در بیماران کمتر از 6 سال منع مصرف دارد. در مطالعات غیر بالینی، مرگ و میر در موشهای صحرایی جوان (موشهای کمتر از 1 هفته) رخ داد. معادل سن تقریبی انسان کمتر از 2 سال) و در موش های جوان مسن تر (تقریبا معادل سن انسان 2 سال) پس از تجویز خوراکی تناپانور، همانطور که در زیر در داده های سمیت حیوانی نوجوان توضیح داده شده است. ایمنی و اثربخشی XPHOZAH در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه 21 روزه برای یافتن مسمومیت با محدوده دوز خوراکی در موش‌های صحرایی جوان، تناپانور به موش‌های نوزاد (روز بعد از تولد (PND) 5) در دوزهای 5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. تناپانور در نوزادان نر و ماده تحمل نشد و مطالعه در PND 16 به دلیل مرگ و میر و کاهش وزن بدن خاتمه یافت (کاهش 24 تا 29 درصد در ماده ها در گروه های دوز مربوطه و 33 درصد کاهش در نرها در گروه 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، در مقایسه با کنترل). در یک مطالعه یافتن محدوده دوز دوم، دوزهای تناپانور 0.1، 0.5، 2.5، یا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های نوزاد از PND 5 تا PND 24 تجویز شد. مرگ و میرهای مربوط به درمان در 0.5، 2.5 و 5 mg/kg/day مشاهده شد. این مرگ و میرهای زودرس در اوایل PND 8 مشاهده شد، با اکثریت مرگ و میرها بین PND 15 و 25. در گروه 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، میانگین وزن بدن برای مردان مبتلا به PND 23 47 درصد و برای زنان با PND 22 در مقایسه با گروه کنترل، 35 درصد کمتر بود. میانگین طول تیبیا کمی کمتر (5% تا 11%) در مردان و زنان در گروه‌های دوز 0.5، 2.5 و 5 mg/kg/day در PND 25 مشاهده شد و با کاهش وزن بدن در این گروه‌ها ارتباط داشت. وزن پایین طحال، تیموس و/یا تخمدان در دوزهای 0.5، 2.5 و 5 mg/kg/day مشاهده شد. اتساع گوارشی مرتبط با Tenapanor و یافته‌های استخوان میکروسکوپی افزایش استئوکلاست‌ها، فرسایش استخوان، و/یا کاهش استخوان در جناغ جناغ و/یا مفصل استخوان ران در مردان و زنان در گروه‌های دوز 0.5، 2.5 و 5 mg/kg/day مشاهده شد. در موش‌های نوجوانی که تناپانور را با 0.03، 0.1 یا 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در PND 5 تا PND 61 تجویز کردند، مرگ‌ومیرهای مربوط به درمان در 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. میانگین افزایش وزن بدن کمتر در گروه 0.3 mg/kg/day مردان و زنان در مقایسه با گروه کنترل در درجه اول در طول PND 12-24 مشاهده شد، اما به طور پراکنده در طول باقیمانده دوره دوز ادامه یافت. میانگین مصرف کمتر غذا در این گروه در طول PND 21-33 مشاهده شد. در نتیجه، میانگین وزن بدن در مردان و زنان به ترتیب تا 15.8% و 16.8% کمتر از گروه کنترل بود. بیشترین تفاوت در PND 24 برای مردان و PND 21 برای زنان بود. میانگین وزن بدن در مردان گروه 0.3 mg/kg/day تنها 3.9 درصد کمتر از گروه کنترل در PND 61 بود. هیچ اثر مرتبط با تناپانور بر میانگین وزن بدن، افزایش وزن بدن یا مصرف غذا در گروه 0.03 و 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مردان و زنان وجود نداشت. سطح دوز 0.1 mg/kg/day به عنوان سطح بدون مشاهده عوارض جانبی (NOAEL) برای سمیت نوجوانان تناپانور در نظر گرفته شد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. در یک مطالعه یافتن محدوده دوز خوراکی 21 روزه در موش‌های جوان مسن‌تر (از شیر گرفته شده) که تناپانور با دوز 0.1، 1، یا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز روی PND 21 تا PND 41 (تقریبا معادل سن انسان بین 2 تا 12 سال) تجویز شد، مرگ‌های مربوط به درمان در طول مطالعه اول در 1 روز مرگ مشاهده شد. mg/kg/day مردان و 5 mg/kg/day مردان و زنان. مدفوع آبکی، کاهش مصرف غذا و میانگین وزن بدن کمتر نیز در گروه‌های 1 و 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. در موش‌های جوان از شیر گرفته شده که تناپانور را با دوز 0.1، 0.3 و 0.7 (نر) یا 1 (ماده) میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در PND 21 تا PND 80 تجویز کردند، هیچ مرگ و میر مشاهده نشد. کاهش قابل توجهی در میانگین وزن بدن در مردان 0.3 و 0.7 mg/kg/day در طول دوره دوز مشاهده شد (تا 20.3 درصد کمتر از شاهد) و در زنان 1 mg/kg/day بین PND 23 تا 35 (تا 16.7 درصد کمتر از شاهد)، با مصرف غذا 21.9 به PND به طور قابل توجهی کاهش یافت. همچنین کاهش در طول تیبیا بین 76 و 80 PND در مردان 0.3 و 0.7 mg/kg/day و بین PND 36 و 64 در مردان 0.7 mg/kg/day وجود داشت که در طول دوره بهبودی 14 روزه مشاهده نشد. NOAEL برای سمیت نوجوانان تناپانور 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در نظر گرفته شد.

از 1010 بیمار بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کلیه تحت دیالیز در دو کارآزمایی بالینی ترک تصادفی تصادفی دوسوکور و کنترل شده با دارونما برای XPHOZAH (TEN-02-201 و TEN-02-301) و همچنین یک سوم تصادفی، سه سوکور، سه سوکور، 2-0-20-02-TEN-TEN-Control، تصادفی شده و تحت درمان قرار گرفتند. XPHOZAH در ترکیب با بایندرهای فسفات، 282 (28%) 65 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی XPHOZAH شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

قرص XPHOZAH (tenapanor) حاوی هیدروکلراید تناپانور به عنوان یک ماده فعال است. Tenapanor hydrochloride یک بازدارنده سدیم/هیدروژن مبدل 3 (NHE3) برای استفاده خوراکی است. نام شیمیایی تناپانور هیدروکلراید 12،15-Dioxa-2،7،9-triazaheptadecanamide است. 17-[[[3-[(4S)-6،8-دی کلرو-1،2،3،4-تتراهیدرو-2-متیل-4-ایزوکینولینیل]فنیل]سولفونیل]آمینو]-N-[2-[2-[2-[[[3-[ (4S)-6،8-دی کلرو-1،2،3،4-تتراهیدرو-2-متیل-4-ایزوکینولینیل] فنیل] سولفونیل] آمینو] اتوکسی] اتوکسی] اتیل]-8-oxo-، هیدروکلراید (1:2). هیدروکلراید تناپانور دارای فرمول مولکولی C 50 H 68 Cl 6 N 8 O 10 S 2، وزن مولکولی 1218 دالتون و ساختار شیمیایی زیر است: هیدروکلراید تناپانور یک جامد آمورف رطوبت رسان سفید تا مایل به سفید تا قهوه ای روشن است. عملاً در آب نامحلول است. قرص XPHOZAH حاوی معادل 10، 20 یا 30 میلی گرم تناپانور است (به ترتیب 10.6، 21.3 و 31.9 میلی گرم تناپانور هیدروکلراید ارائه می شود). مواد غیرفعال موجود در قرص عبارتند از دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سلولز هیدروکسی پروپیل کم جانشین، سلولز میکروکریستالی، پروپیل گالات، اسید استئاریک، اسید تارتاریک، و عامل پوشش دهنده OPADRY® که از هیپروملوز، تیتانیوم دی اکسید، میلی گرم و دی اکسید یلو و تریاس تشکیل شده است. قرص های 20 میلی گرمی]، اکسید آهن قرمز به عنوان رنگ دهنده [قرص های 20 میلی گرم و 30 میلی گرم] و اکسید آهن سیاه به عنوان رنگ کننده [قرص 30 میلی گرم]. ساختار شیمیایی

تناپانور یک مهارکننده موضعی است که مبدل سدیم/هیدروژن 3 (NHE3) را هدف قرار می‌دهد، یک ضد پورتر که در سطح آپیکال اپیتلیوم روده کوچک و کولون بیان می‌شود. مهار NHE3 توسط تناپانور منجر به کاهش جذب سدیم و کاهش جذب فسفات با کاهش نفوذپذیری فسفات از طریق مسیر پاراسلولی می‌شود.

الکتروفیزیولوژی قلب در 3 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض متابولیت اصلی غیرفعال دارویی تناپانور (M1) در دوز توصیه شده، هیچ اثر بالینی مرتبطی بر QTc وجود نداشت. تجویز اثر غذایی XPHOZAH 5 تا 10 دقیقه قبل از غذا باعث افزایش دفع 24 ساعته فسفر مدفوع در مقایسه با مصرف XPHOZAH در حالت تغذیه یا ناشتا شد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. در آزمایشات بالینی، XPHOZAH درست قبل از اولین وعده غذایی و درست قبل از شام تجویز شد. نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک XPHOZAH در 20 فرد با عملکرد نارسایی کبدی نرمال یا متوسط ​​(Child-Pugh B) پس از یک دوز 100 میلی گرمی مورد مطالعه قرار گرفت. در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، میانگین هندسی Cmax متابولیت M1 غیرفعال دارویی، در افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی تقریباً 27 تا 35 درصد کمتر بود. Tenapanor حداقل فراهمی زیستی سیستمیک را در افراد دارای عملکرد کبدی نرمال و نارسایی کبدی متوسط، با غلظت پلاسمایی زیر حد کمیت (کمتر از 0.5 نانوگرم در میلی لیتر) در اکثر نمونه ها نشان داد.

جذب پس از تجویز خوراکی دو بار در روز، تناپانور حداقل جذب می شود. غلظت پلاسمایی تناپانور در اکثر نمونه‌های آزمودنی‌ها پس از تجویز خوراکی 30 میلی‌گرم تناپانور دو بار در روز، کمتر از حد کمیت (کمتر از 0.5 نانوگرم در میلی‌لیتر) بود. بنابراین، پارامترهای فارماکوکینتیک استاندارد مانند سطح زیر منحنی (AUC)، حداکثر غلظت (C max) و نیمه عمر (t 1/2) را نمی توان تعیین کرد. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما تناپانور و متابولیت اصلی آن، M1، به ترتیب در شرایط آزمایشگاهی 99% و 97% است. متابولیسم حذف Tenapanor عمدتاً توسط CYP3A4/5 متابولیزه می شود و سطوح پایین متابولیت اصلی آن M1 در پلاسما شناسایی می شود. Cmax M1 تقریباً 3 نانوگرم در میلی لیتر پس از یک دوز XPHOZAH 30 میلی گرم و 14 نانوگرم در میلی لیتر در حالت پایدار پس از دوز مکرر XPHOZAH 30 میلی گرم دو بار در روز در افراد سالم است. بر اساس یک مقایسه مطالعات متقابل، غلظت حالت پایدار پلاسمایی M1 در بیماران CKD تحت دیالیز (eGFR کمتر از 15 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 مترمربع) تفاوت قابل‌توجهی با افراد سالمی که دوزهای مشابه XPHOZAH دریافت کردند، نداشت. دفع پس از تجویز تک دوز 15 میلی گرمی رادیواکتیو 14 C-XPHOZAH به افراد سالم، تقریباً 70 درصد از رادیواکتیویته طی 120 ساعت پس از دوز (79 درصد تا 240 ساعت پس از دوز) از طریق مدفوع دفع شد، که عمدتاً به عنوان داروی اصلی که 65 درصد از دوز 4 ساعت پس از 14 را تشکیل می دهد. تقریباً 9٪ از دوز تجویز شده در ادرار، عمدتاً به عنوان متابولیت، بازیابی شد. M1 بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود که 1.5٪ از دوز را در 144 ساعت پس از مصرف تشکیل می دهد. مطالعات تداخل دارویی با واسطه متابولیسم CYP تداخلات دارویی تناپانور و M1 CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکردند. Tenapanor و M1 CYP1A2 و CYP2B6 را در شرایط آزمایشگاهی القا نکردند. هنگامی که XPHOZAH 50 میلی گرم دو بار در روز به مدت 13 روز در افراد سالم تجویز شد، هیچ مهار یا القای قابل توجهی از آنزیم CYP3A4 با استفاده از میدازولام به عنوان سوبسترا مشاهده نشد. هنگامی که تناپانور 50 میلی گرم دو بار در روز به مدت 12 روز در افراد سالم تجویز شد، اثر قابل توجهی بر فعالیت PepT1 با استفاده از سفادروکسیل به عنوان سوبسترا مشاهده نشد. هیچ اثر قابل توجهی بر فعالیت P-gp و CYP2C9 با استفاده از دیگوکسین و وارفارین به عنوان سوبسترا هنگامی که تناپانور 30 ​​میلی گرم دو بار در روز به مدت 12 روز در افراد سالم تجویز شد مشاهده نشد. پس از تجویز همزمان یک دوز XPHOZAH 50 میلی گرم با دوزهای مکرر ایتراکونازول 200 میلی گرم، یک مهارکننده CYP3A4، میانگین AUC و Cmax M1 در افراد سالم 50 درصد کاهش یافت. غلظت پلاسمایی تناپانور بیشتر از حد کمیت (کمتر از 0.5 نانوگرم در میلی لیتر) پس از تجویز همزمان ایتراکونازول بود. پس از تجویز یک دوز 20 میلی گرمی انالاپریل با تناپانور (30 میلی گرم BID) در حالت پایدار، میانگین AUC و C max انالاپریل به ترتیب 64% و 69% در افراد سالم کاهش یافت. میانگین AUC و C max انالاپریلات به ترتیب 52% و 68% در افراد سالم کاهش یافت. تداخلات دارویی با واسطه انتقال دهنده غشایی Tenapanor OATP2B1 را مهار می کند، اما مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، و PEPT1 نیست. M1 P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT2، MATE1 و MATE2-K را مهار نکرد. Tenapanor زیرلایه P-gp، BCRP، OATP1B1، و OATP1B3 نیست. M1 زیرلایه ای از P-gp است. برهمکنش با بایندرهای فسفات مطالعات آزمایشگاهی پتانسیل تناپانور را برای اتصال به کربنات sevelamer نشان داد، اما پتانسیل اتصال به کربنات کلسیم یا استات کلسیم را پیشنهاد نکرد. در یک مطالعه بالینی، به نظر نمی رسد که تعامل فارماکودینامیک بین کربنات sevelamer (800 میلی گرم TID) و تناپانور (14 mg BID) وجود داشته باشد.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری پتانسیل سرطان زایی تناپانور در یک مطالعه سرطان زایی 6 ماهه در موش Tg rasH2 و در یک مطالعه سرطان زایی 2 ساله در موش مورد بررسی قرار گرفت. تناپانور در دوزهای خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5/7 برابر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) در موش های نر و 800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 65 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) برای موش های ماده، تومورزا نبود. تناپانور در دوزهای خوراکی تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.8 برابر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) در موش های نر و ماده تومورزا نبود. متابولیت اصلی تناپانور، M1، در موش‌های Tg rasH2 در دوزهای خوراکی تا 165 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 13.3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) تومورزا نبود. جهش‌زایی تناپانور در سنجش‌های جهش معکوس باکتریایی (ایمز)، سنجش انحراف کروموزومی در شرایط آزمایشگاهی در لنفوسیت‌های خون محیطی انسان یا سنجش‌های میکرونوکلئوس in vivo در موش و موش، ژنوتوکسیک نبود. متابولیت M1 تناپانور در روش ایمز و در روش میکرونوکلئوس آزمایشگاهی با استفاده از سلول‌های L5178Y ژنوتوکسیک نبود. اختلال باروری Tenapanor در دوزهای خوراکی تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1.6 برابر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) و در موش های ماده در دوزهای خوراکی تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 4 برابر سطح توصیه شده بدن) تأثیری بر باروری یا عملکرد باروری در موش های صحرایی نر نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید: اسهال به بیماران آموزش دهید که در صورت تجربه اسهال شدید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید که از نرم کننده ها یا ملین های مدفوع همراه با XPHOZAH استفاده نکنند. دستورالعمل های مدیریت و جابجایی به بیماران دستور می دهد: برای مصرف XPHOZAH درست قبل از اولین و آخرین وعده های غذایی در روز [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. باید به بیماران توصیه شود که XPHOZAH را درست قبل از جلسه همودیالیز مصرف نکنند و XPHOZAH را درست قبل از وعده غذایی بعدی مصرف کنند، زیرا ممکن است برخی از بیماران پس از مصرف XPHOZAH دچار اسهال شوند. در صورت فراموشی یک نوبت، دوز را درست قبل از وعده غذایی بعدی مصرف کنید. 2 دوز را به طور همزمان مصرف نکنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. برای نگهداری XPHOZAH در جای خشک. از رطوبت محافظت کنید. در بطری اصلی نگهداری شود. ماده خشک کننده را از بطری خارج نکنید. بطری ها را محکم بسته نگه دارید [نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16) را ببینید].

ذخیره سازی در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. بطری را محکم بسته نگه دارید تا از رطوبت محافظت شود. در بطری اصلی همراه با ماده خشک کن نگهداری و توزیع شود. تصویر تصویر تصویر