هیدروکلراید تناپانور

IBSRELA برای درمان سندرم روده تحریک پذیر همراه با یبوست (IBS-C) در بزرگسالان نشان داده شده است. IBSRELA یک مهارکننده مبدل سدیم/هیدروژن 3 (NHE3) است که برای درمان سندرم روده تحریک پذیر همراه با یبوست (IBS-C) در بزرگسالان نشان داده شده است. (1)

دوز توصیه شده IBSRELA در بزرگسالان 50 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. دوز توصیه شده برای بزرگسالان 50 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. (2) بلافاصله قبل از صبحانه یا اولین وعده غذایی روز و بلافاصله قبل از شام مصرف شود. (2) دستورالعمل های تجویز IBSRELA را بلافاصله قبل از صبحانه یا اولین وعده غذایی روز و بلافاصله قبل از شام مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. اگر یک نوبت فراموش شد، دوز فراموش شده را نادیده بگیرید و نوبت بعدی را در زمان معمول مصرف کنید. 2 دوز را همزمان مصرف نکنید.

قرص: 50 میلی گرم تناپانور به صورت یک قرص بیضی شکل، سفید تا مایل به سفید با علامت "50" در یک طرف و "5791" در طرف دیگر ارائه می شود. قرص: 50 میلی گرم تناپانور. (3) تصویر

IBSRELA در موارد زیر منع مصرف دارد: بیماران کمتر از 6 سال به دلیل خطر کم آبی جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به انسداد مکانیکی گوارشی شناخته شده یا مشکوک. بیماران اطفال کمتر از 6 سال. (4، 5.1، 8.4) بیماران مبتلا به انسداد مکانیکی دستگاه گوارش شناخته شده یا مشکوک. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اسهال: بیماران ممکن است اسهال شدید را تجربه کنند. در صورت بروز اسهال شدید، دوز دارو را به حالت تعلیق درآورید و بیمار را آبرسانی کنید. (5.2)

5.1 خطر کم آبی شدید در بیماران اطفال IBSRELA در بیماران زیر 6 سال منع مصرف دارد. ایمنی و اثربخشی IBSRELA در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است. در موش های صحرایی جوان (کمتر از 1 هفته؛ سن تقریبی انسان معادل کمتر از 2 سال)، کاهش وزن بدن و مرگ و میر رخ داده است، فرض بر این است که به دلیل کم آبی بدن، پس از تجویز خوراکی تناپانور باشد. هیچ اطلاعاتی در مورد موشهای صحرایی جوان (سن انسان معادل 2 سال تا کمتر از 12 سال) در دسترس نیست. از مصرف IBSRELA در بیماران 6 سال تا کمتر از 12 سال خودداری کنید. اگرچه هیچ داده‌ای در مورد موش‌های نوجوان مسن‌تر وجود ندارد، با توجه به مرگ و میر در موش‌های جوان‌تر و فقدان داده‌های ایمنی و اثربخشی بالینی در بیماران اطفال، از استفاده از IBSRELA در بیماران 6 سال تا کمتر از 12 سال اجتناب کنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.

5.2 اسهال اسهال شایع ترین واکنش نامطلوب در دو کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما برای IBS-C بود. اسهال شدید در 2.5 درصد از بیماران تحت درمان با IBSRELA گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز اسهال شدید، دوز دارو را به حالت تعلیق درآورید و بیمار را آبرسانی کنید.

سوبستراهای OATP2B1: بالقوه برای کاهش مواجهه با داروی همزمان (مانند انالاپریل). علائم مربوط به از دست دادن اثربخشی را کنترل کنید و دوز داروی مصرف شده همزمان را در صورت نیاز تنظیم کنید. (7.1)

7.1 سوبستراهای OATP2B1 تناپانور یک مهارکننده انتقال دهنده جذب روده ای، OATP2B1 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهایی که سوبستراهای OATP2B1 هستند ممکن است در صورت مصرف همزمان با IBSRELA باعث کاهش مواجهه شوند. علائم مربوط به از دست دادن اثربخشی را بررسی کنید و دوز داروی مصرفی همزمان را در صورت نیاز تنظیم کنید. انالاپریل سوبسترای OATP2B1 است. هنگامی که انالاپریل با تناپانور (30 میلی گرم دو بار در روز به مدت پنج روز، دوز 0.6 برابر دوز توصیه شده) تجویز شد، حداکثر قرار گرفتن در معرض (C max) انالاپریل و متابولیت فعال آن، انالاپریلات، تقریباً 70٪ کاهش یافت و مجموع مواجهه سیستمیک (AUC) تقریباً 65٪ در مقایسه با enalaprilse به تنهایی کاهش یافت. فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . هنگامی که IBSRELA با انالاپریل تجویز می شود فشار خون را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز انالاپریل را افزایش دهید.

شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) اسهال، اتساع شکم، نفخ شکم و سرگیجه است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Ardelyx به شماره 1-844-427-7352 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی شرح داده شده در زیر، منعکس کننده داده های 1203 بیمار بزرگسال مبتلا به IBS-C در دو کارآزمایی بالینی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2) است. بیماران برای دریافت دارونما یا IBSRELA 50 میلی گرم دو بار در روز تا 52 هفته تصادفی شدند. ویژگی های دموگرافیک بین گروه های درمانی در دو کارآزمایی قابل مقایسه بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در حداقل 2 درصد از بیماران در بیماران تحت درمان با IBSRELA و با بروز بیشتر از دارونما در طول دوره درمان 26 هفته ای دوسوکور با دارونما کنترل شده کارآزمایی 1 در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: شایع ترین عوارض جانبی در حداقل 2% بیماران در بیماران تحت درمان با IBSRELA و با بروز بیشتر از دارونما در بیماران مبتلا به IBS-C در کارآزمایی 1 (26 هفته) گزارش شده است. سرگیجه 2 <1 مشخصات واکنش جانبی در طول 12 هفته دوسوکور کنترل شده با دارونما مشابه بود دوره درمان کارآزمایی 2 (610 بیمار: 309 بیمار تحت درمان با IBSRELA و 301 تحت درمان با دارونما) با اسهال (15٪ با IBSRELA در مقابل 2٪ با دارونما) و اتساع شکم (2٪ با IBSRELA در مقابل 0٪ با دارونما) به عنوان شایع ترین واکنش های جانبی. واکنش نامطلوب با علاقه ویژه - اسهال شدید اسهال شدید در 2.5٪ از بیماران تحت درمان با IBSRELA در مقایسه با 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما در طول 26 هفته کارآزمایی 1 و 12 هفته کارآزمایی 2 گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در کارآزمایی‌های 1 و 2، 368 بیمار (31%) با نارسایی اولیه کلیوی (تعریف شده به عنوان eGFR کمتر از 90 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) وجود داشت. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، اسهال، از جمله اسهال شدید، در 20٪ (194/39) از بیماران تحت درمان با IBSRELA و 0.6٪ (1/174) از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه در ابتدا، اسهال، از جمله اسهال شدید، در 13٪ (53/407) از بیماران تحت درمان با IBSRELA و 3.5٪ (15/426) از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. هیچ تفاوت دیگری در مشخصات ایمنی در زیر گروه نارسایی کلیوی گزارش نشد. بروز اسهال و اسهال شدید در بیماران تحت درمان با IBSRELA با شدت نارسایی کلیوی مطابقت نداشت. عوارض جانبی که منجر به قطع می شود قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 7.6 درصد از بیماران تحت درمان با IBSRELA و 0.8 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما در طول 26 هفته کارآزمایی 1 و 12 هفته کارآزمایی 2 رخ داده است. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع شد اسهال بود: 6.5٪ از بیماران تحت درمان با IBSRELA در مقایسه با 0.7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی کمتر شایع واکنش های جانبی گزارش شده در کمتر از 2 درصد از بیماران تحت درمان با IBSRELA و با بروز بیشتر از دارونما در طول 26 هفته کارآزمایی 1 و 12 هفته کارآزمایی 2 عبارتند از: خونریزی مقعدی و صداهای غیر طبیعی دستگاه گوارش. هیپرکالمی در یک کارآزمایی با جمعیت بیمار دیگر مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (تعریف شده توسط eGFR از 25 تا 70 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) و دیابت نوع 2، سه واکنش جانبی جدی هیپرکالمی که منجر به بستری شدن در بیمارستان شد در 3 بیمار (2 بیمار تحت درمان با IBSRELA و 1 بیمار تحت درمان با دارونما) گزارش شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید IBSRELA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های افزایش حساسیت: خارش، بثورات پوستی و کهیر

بر اساس داده های غیر بالینی، مصرف بیش از حد IBSRELA ممکن است منجر به عوارض جانبی گوارشی مانند اسهال در نتیجه فارماکولوژی اغراق آمیز با خطر کم آبی بدن در صورت شدید یا طولانی مدت شدن اسهال شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

خلاصه خطر Tenapanor به صورت سیستمی با غلظت های پلاسمایی کمتر از حد کمیت (کمتر از 0.5 نانوگرم در میلی لیتر) پس از مصرف خوراکی جذب می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بنابراین انتظار نمی رود که مصرف مادر منجر به قرار گرفتن جنین در معرض دارو شود. داده های موجود در مورد قرار گرفتن در معرض IBSRELA از تعداد کمی از زنان باردار هیچ خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده است. در مطالعات تولیدمثلی با تناپانور در موش‌های باردار و خرگوش‌ها، هیچ اثر نامطلوبی روی جنین در موش‌ها با 0.1 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان و در خرگوش‌ها با دوزهای تا 8.8 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (بر اساس سطح بدن) مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی در موش ها، تناپانور به صورت خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی در سطوح دوز 1، 10 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. دوزهای 10 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم تناپانور توسط موش های باردار تحمل نشد و با مرگ و میر و مرگ همراه با کاهش وزن همراه بود. حیوانات گروه دوز 10 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم زود قربانی شدند و جنین ها از نظر پارامترهای داخل رحمی و مورفولوژی جنین مورد بررسی قرار نگرفتند. هیچ عوارض جانبی روی جنین با دوز 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 0.1 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان) و در خرگوش در دوزهای تا 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 8.8 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد روی موش، تناپانور با دوزهای تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 7/9 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) تأثیری بر رشد قبل و بعد از زایمان نداشت.

IBSRELA در بیماران کمتر از 6 سال منع مصرف دارد. از IBSRELA در بیماران 6 سال تا کمتر از 12 سال خودداری کنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی IBSRELA در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است. در مطالعات غیر بالینی، مرگ و میر در موش‌های جوان (موش‌های کمتر از 1 هفته تقریباً معادل سن انسان کمتر از 2 سال) به دنبال تجویز خوراکی تناپانور رخ داد، همانطور که در زیر در داده‌های سمیت حیوانی نوجوان توضیح داده شده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه 21 روزه برای یافتن مسمومیت با محدوده دوز خوراکی در موش‌های صحرایی جوان، تناپانور به موش‌های نوزاد (روز بعد از تولد (PND) 5) در دوزهای 5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. تناپانور در نوزادان نر و ماده تحمل نشد و مطالعه در PND 16 به دلیل مرگ و میر و کاهش وزن بدن خاتمه یافت (کاهش 24 تا 29 درصد در ماده ها در گروه های دوز مربوطه و 33 درصد کاهش در نرها در گروه 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، در مقایسه با کنترل). در یک مطالعه یافتن محدوده دوز دوم، دوزهای تناپانور 0.1، 0.5، 2.5، یا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های نوزاد از PND 5 تا PND 24 تجویز شد. مرگ و میرهای مربوط به درمان در 0.5، 2.5 و 5 mg/kg/day مشاهده شد. این مرگ و میرهای زودرس در اوایل PND 8 مشاهده شد، با اکثریت مرگ و میرها بین PND 15 و 25. در گروه 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، میانگین وزن بدن برای مردان مبتلا به PND 23 47 درصد و برای زنان با PND 22 در مقایسه با گروه کنترل، 35 درصد کمتر بود. میانگین طول تیبیا کمی کمتر (5% تا 11%) در مردان و زنان در گروه‌های دوز 0.5، 2.5 و 5 mg/kg/day در PND 25 مشاهده شد و با کاهش وزن بدن در این گروه‌ها ارتباط داشت. وزن پایین طحال، تیموس و/یا تخمدان در دوزهای 0.5، 2.5 و 5 mg/kg/day مشاهده شد. اتساع گوارشی مرتبط با Tenapanor و یافته‌های استخوانی میکروسکوپی افزایش استئوکلاست‌ها، استخوان‌های فرسایش یافته و/یا کاهش استخوان در جناغ جناغ و/یا مفصل استخوان ران در مردان و زنان در گروه‌های دوز 0.5، 2.5 و 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز با دوز قبل از مصرف، مشاهده شد. (5.1) ].

از 1203 بیمار در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما IBSRELA، 100 نفر (8%) 65 سال و بالاتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد.

قرص IBSRELA (tenapanor) حاوی هیدروکلراید تناپانور به عنوان یک ماده فعال است. Tenapanor hydrochloride یک بازدارنده سدیم/هیدروژن مبدل 3 (NHE3) برای استفاده خوراکی است. نام شیمیایی تناپانور هیدروکلراید 12،15-Dioxa-2،7،9-triazaheptadecanamide است. 17-[[[3-[(4S)-6،8-دی کلرو-1،2،3،4-تتراهیدرو-2-متیل-4-ایزوکینولینیل]فنیل]سولفونیل]آمینو]-N-[2-[2-[2-[[[3-[ (4S)-6،8-دی کلرو-1،2،3،4-تتراهیدرو-2-متیل-4-ایزوکینولینیل] فنیل] سولفونیل] آمینو] اتوکسی] اتوکسی] اتیل]-8-oxo-، هیدروکلراید (1:2). هیدروکلراید تناپانور دارای فرمول مولکولی C 50 H 68 Cl 6 N 8 O 10 S 2، وزن مولکولی 1218 دالتون و ساختار شیمیایی زیر است: هیدروکلراید تناپانور یک جامد آمورف رطوبت رسان سفید تا مایل به سفید تا قهوه ای روشن است. عملاً در آب نامحلول است. قرص IBSRELA حاوی 50 میلی گرم تناپانور (معادل 2/53 میلی گرم تناپانور هیدروکلراید) است. مواد غیرفعال موجود در قرص عبارتند از دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سلولز هیدروکسی پروپیل کم جایگزین، سلولز میکروکریستالی، پروپیل گالات، اسید استئاریک، اسید تارتاریک و عامل پوشش OPADRY® که از هیپروملوز، دی اکسید تیتانیوم و تریاس تشکیل شده است. ساختار شیمیایی

تناپانور یک مهارکننده موضعی مبدل سدیم/هیدروژن 3 (NHE3) است، یک ضد پورتر که در سطح آپیکال روده کوچک و روده بزرگ بیان می‌شود که در درجه اول مسئول جذب سدیم غذایی است. مطالعات آزمایشگاهی و حیوانی نشان می دهد که متابولیت اصلی آن، M1، در برابر NHE3 فعال نیست. تناپانور با مهار NHE3 در سطح آپیکال انتروسیت ها، جذب سدیم را از روده کوچک و روده بزرگ کاهش می دهد و در نتیجه ترشح آب در مجرای روده افزایش می یابد که زمان عبور روده را تسریع می کند و منجر به قوام مدفوع نرم تر می شود. Tenapanor همچنین نشان داده است که با کاهش حساسیت احشایی و با کاهش نفوذپذیری روده در مدل های حیوانی، درد شکم را کاهش می دهد. در مدل موش حساسیت کولون، تناپانور پردردی احشایی را کاهش داد و تحریک پذیری عصبی حسی کولون را عادی کرد.

الکتروفیزیولوژی قلب در 3 برابر میانگین حداکثر قرار گرفتن در معرض M1 در دوز توصیه شده، هیچ اثر مرتبط بالینی بر فاصله QTc وجود نداشت. تجویز اثر غذایی IBSRELA 5 تا 10 دقیقه قبل از غذا باعث افزایش دفع 24 ساعته سدیم مدفوع در مقایسه با مصرف IBSRELA در حالت تغذیه یا ناشتا شد [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. در آزمایشات بالینی، IBSRELA بلافاصله قبل از اولین وعده غذایی در روز و بلافاصله قبل از شام تجویز شد.

جذب پس از تجویز خوراکی دو بار در روز، تناپانور حداقل جذب می شود. غلظت پلاسمایی تناپانور در اکثر نمونه‌های افراد سالم به دنبال تجویز خوراکی یک‌بار و مکرر IBSRELA 50 میلی‌گرم دو بار در روز، کمتر از حد کمیت (کمتر از 0.5 نانوگرم در میلی‌لیتر) بود. بنابراین، پارامترهای فارماکوکینتیک استاندارد مانند سطح زیر منحنی (AUC)، حداکثر غلظت (C max) و نیمه عمر (t 1/2) را نمی توان تعیین کرد. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما تناپانور و متابولیت اصلی آن، M1، به ترتیب در شرایط آزمایشگاهی 99% و 97% است. متابولیسم حذف Tenapanor عمدتاً توسط CYP3A4/5 متابولیزه می شود و سطوح پایین متابولیت اصلی آن M1 در پلاسما شناسایی می شود. C max M1 تقریباً 13 نانوگرم در میلی لیتر پس از دوز تک دوز IBSRELA 50 میلی گرم و 15 نانوگرم در میلی لیتر در حالت پایدار پس از دوز مکرر IBSRELA 50 میلی گرم دو بار در روز در افراد سالم است. دفع پس از تجویز یک دوز 15 میلی گرمی رادیواکتیو 14 C-tenapanor به افراد سالم، تقریباً 70٪ از رادیواکتیویته در مدت 120 ساعت پس از دوز و 79٪ در عرض 240 ساعت پس از دوز از طریق مدفوع دفع شد، که عمدتاً به عنوان داروی اصلی که 65٪ از دوز را در 14 ساعت تشکیل می دهد. تقریباً 9٪ از دوز تجویز شده در ادرار، عمدتاً به عنوان متابولیت، بازیابی شد. M1 بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود که 1.5٪ از دوز را در 144 ساعت پس از مصرف تشکیل می دهد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پس از یک دوز 100 میلی گرمی تناپانور در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B)، غلظت پلاسمایی تناپانور عمدتاً کمتر از حد کمی بود (<0.5 نانوگرم در میلی لیتر) و پارامتر فارماکوکینتیکی نمی تواند تعیین تکیه کند. میانگین هندسی AUC و Cmax متابولیت اصلی M1 در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​در مقایسه با افراد سالم به ترتیب تقریباً 33% و 27% کمتر بود. کاهش مواجهه سیستمیک M1 از نظر بالینی مرتبط نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بر اساس یک مقایسه مطالعات متقابل، غلظت پلاسمایی M1 در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت همودیالیز (eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) تفاوت قابل توجهی با افراد سالمی که دوزهای قابل مقایسه IBSRELA دریافت کردند، نداشت. مطالعات تداخل دارویی با واسطه متابولیسم CYP تداخلات دارویی تناپانور و M1 CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکردند. Tenapanor و M1 CYP1A2 و CYP2B6 را در شرایط آزمایشگاهی القا نکردند. هنگامی که IBSRELA 50 میلی گرم دو بار در روز به مدت 13 روز در افراد سالم تجویز شد، هیچ مهار یا القای قابل توجهی از آنزیم CYP3A4 با استفاده از میدازولام به عنوان سوبسترا مشاهده نشد. پس از تجویز همزمان یک دوز IBSRELA 50 میلی گرم با دوزهای مکرر ایتراکونازول 200 میلی گرم، یک مهار کننده CYP3A4، میانگین AUC و Cmax M1 در افراد سالم 50 درصد کاهش یافت. کاهش مواجهه سیستمیک M1 از نظر بالینی مرتبط نیست. غلظت پلاسمایی تناپانور بیشتر از حد کمیت (کمتر از 0.5 نانوگرم در میلی لیتر) پس از تجویز همزمان ایتراکونازول بود. هنگامی که تناپانور 30 ​​میلی گرم دو بار در روز (با دوز 0.6 برابر دوز توصیه شده) به مدت 12 روز در افراد سالم تجویز شد، اثر قابل توجهی بر فعالیت CYP2C9 با استفاده از وارفارین به عنوان سوبسترا مشاهده نشد. تداخلات دارویی با واسطه انتقال دهنده غشایی Tenapanor OATP2B1 را مهار می کند، اما مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، و OATP1B3 نیست. M1 P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT2، MATE1 و MATE2-K را مهار نکرد. M1 زیرلایه P-gp است. Tenapanor زیرلایه P-gp، BCRP، OATP1B1، و OATP1B3 نیست. M1 زیرلایه BCRP، OAT1، OAT3، OCT2، MATE1 و MATE2-K نیست. هنگامی که IBSRELA 50 میلی گرم دو بار در روز به مدت 12 روز در افراد سالم تجویز شد، اثر قابل توجهی بر فعالیت PepT1 با استفاده از سفادروکسیل به عنوان سوبسترا مشاهده نشد. هنگامی که تناپانور 30 ​​میلی گرم دو بار در روز (با دوز 0.6 برابر دوز توصیه شده) به مدت 12 روز در افراد سالم تجویز شد، هیچ اثر قابل توجهی بر فعالیت P-gp با استفاده از دیگوکسین به عنوان سوبسترا مشاهده نشد. پس از تجویز یک دوز 20 میلی گرمی انالاپریل (سوبسترای OATP2B1) با تناپانور 30 ​​میلی گرم دو بار در روز (دوز 0.6 برابر دوز توصیه شده) در حالت پایدار در افراد سالم، میانگین AUC و C max انالاپریل به ترتیب 69% و 6 کاهش یافت. میانگین AUC و C max انالاپریلات به ترتیب 52% و 68% کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری پتانسیل سرطان زایی تناپانور در یک مطالعه سرطان زایی 6 ماهه در موش Tg rasH2 و در یک مطالعه سرطان زایی 2 ساله در موش مورد بررسی قرار گرفت. تناپانور در دوزهای خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5/4 برابر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) در موش های نر و 800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 39 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) برای موش های ماده، تومورزا نبود. تناپانور در دوزهای خوراکی تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.5 برابر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) در موش های نر و ماده تومورزا نبود. متابولیت اصلی تناپانور، M1، در موش‌های Tg rasH2 در دوزهای خوراکی تا 165 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 8 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) تومورزا نبود. در لنفوسیت های خون محیطی کشت شده انسان یا داخل سنجش میکرونوکلئوس داخل بدن در موش و موش صحرایی اختلال باروری Tenapanor در دوزهای خوراکی تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.97 برابر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) و در موش های ماده در دوزهای خوراکی تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن انسان (تقریباً 4 برابر سطح بدن) تأثیری بر باروری یا عملکرد باروری در موش های نر نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کنند. اسهال به بیماران دستور دهید که IBSRELA را قطع کنند و در صورت تجربه اسهال شدید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بلع تصادفی مصرف تصادفی IBSRELA در کودکان، به ویژه کودکان کمتر از 6 سال، ممکن است منجر به اسهال شدید و کم آبی بدن شود. به بیماران آموزش دهید که IBSRELA را به طور ایمن و دور از دسترس کودکان نگهداری کنند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. دستورالعمل های مدیریت و جابجایی به بیماران دستور می دهد: برای مصرف IBSRELA بلافاصله قبل از صبحانه یا اولین وعده غذایی در روز و بلافاصله قبل از شام [به مقدار و نحوه مصرف (2) مراجعه کنید]. اگر یک نوبت فراموش شد، دوز فراموش شده را نادیده بگیرید و نوبت بعدی را در زمان معمول مصرف کنید. 2 دوز را به طور همزمان مصرف نکنید [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. برای نگهداری IBSRELA در جای خشک. از رطوبت محافظت کنید. در بطری اصلی نگهداری شود. ماده خشک کننده را از بطری خارج نکنید. از تقسیم بندی یا بسته بندی مجدد خودداری کنید. بطری ها را محکم بسته نگه دارید [نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16) را ببینید].

ذخیره سازی در دمای اتاق، بین 68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت (20 تا 25 درجه سانتیگراد) نگهداری شود. در ظرف اصلی نگهداری شود و از رطوبت محافظت شود. در ظرف IBSRELA را محکم بسته و در جای خشک نگهداری کنید. ماده خشک کننده را از بطری خارج نکنید. از تقسیم بندی یا بسته بندی مجدد خودداری کنید. تصویر