تنوفوویر آلافنامید

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی که بیشتر از متداول ترین واکنش ها است] (5). 10% همه درجات) سردرد است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. به شماره 1-800-GILEAD-5 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش‌های نامطلوب در افراد بالغ مبتلا به هپاتیت B مزمن و بیماری کبد جبران‌شده ارزیابی ایمنی VEMLIDY بر اساس داده‌های تلفیقی از طریق تجزیه و تحلیل داده‌های هفته 96 از 1298 فرد در دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده فعال، کارآزمایی 108 و آزمودنی‌های کارآزمایی با بیماری مزمن B و 110 نفر بود. در مجموع 866 نفر VEMLIDY 25 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ارزیابی ایمنی بیشتر بر اساس داده‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های 108 و 110 از افرادی بود که به دریافت درمان کور اولیه خود تا هفته 120 ادامه دادند و به‌علاوه از افرادی که VEMLIDY برچسب باز را از هفته 96 تا هفته 120 دریافت کردند (n = 361 در VEMLIDY باقی ماندند). n = 180 از TDF به VEMLIDY در هفته 96 تغییر یافت. بر اساس تجزیه و تحلیل هفته 96، شایع ترین واکنش نامطلوب (همه درجه ها) در حداقل 10٪ از افراد در گروه VEMLIDY سردرد گزارش شده بود. نسبت افرادی که درمان با VEMLIDY یا TDF را به دلیل عوارض جانبی با هر شدتی قطع کردند، به ترتیب 1.5٪ و 0.9٪ بود. جدول 1 فراوانی عوارض جانبی (همه درجات) را بیشتر یا مساوی 5% در گروه VEMLIDY نشان می دهد. جدول 1 واکنش‌های جانبی فراوانی واکنش‌های جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی اضطراری درمان، صرف‌نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، است. (همه نمرات) در ≥5% از افراد مبتلا به عفونت مزمن HBV و بیماری کبد جبرانی در کارآزمایی‌های 108 و 110 (تحلیل هفته 96 فاز دوسوکور) گزارش شده است. درد شکم، درد زیر شکم و حساسیت شکمی. 9% 6% سرفه 8% 8% کمردرد 6% 6% خستگی 6% 5% تهوع 6% 6% آرترالژی 5% 6% اسهال 5% 5% سوء هاضمه 5% 5% عوارض جانبی اضافی که در کمتر از 5% از افراد در کارآزمایی ها و استفراغ های 108 شامل شد. مشخصات ایمنی VEMLIDY در افرادی که درمان کور را تا هفته 120 ادامه دادند، مشابه هفته 96 بود. مشخصات ایمنی VEMLIDY در افرادی که در مرحله برچسب باز تا هفته 120 در VEMLIDY باقی ماندند مشابه افرادی بود که در هفته 96 از TDF به VEMLIDY تغییر مکان دادند. تست‌های آزمایشگاهی کلیه در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از کارآزمایی‌های 108 و 110 در افراد بالغ مبتلا به هپاتیت B مزمن و میانگین کلیرانس کراتینین بین 106 و 105 میلی‌لیتر در دقیقه (به ترتیب برای گروه‌های VEMLIDY و TDF)، میانگین کراتینین سرم سرم به میزان کمتر از 0.1 میلی گرم کاهش یافت. 0.1 میلی گرم در دسی لیتر در هر دو گروه درمانی در هفته 96. میانگین تغییر از پایه تا هفته 96 در کلیرانس تخمینی کراتینین 1.2- میلی لیتر در دقیقه در گروه VEMLIDY و -4.8 میلی لیتر در دقیقه در گروه دریافت کننده TDF بود. در افرادی که بیش از هفته 96 در کارآزمایی های 108 و 110 تحت درمان کور باقی ماندند، تغییر مقادیر پارامترهای آزمایشگاهی کلیه از سطح پایه در هر گروه در هفته 120 مشابه با هفته 96 بود. در مرحله برچسب باز، میانگین تغییر در کلیرانس تخمینی کراتینین با روش Cockcroft-Gault از هفته 96 تا هفته 120 در افرادی که در VEMLIDY باقی مانده بودند - 0.6 میلی لیتر در دقیقه و در افرادی که در هفته 96 از TDF به VEMLIDY تغییر دادند، +1.8 میلی لیتر در دقیقه بود. میانگین کراتینین سرم و مقادیر متوسط ​​فسفر سرم در هفته 120 مشابه با هفته 96 در افرادی بود که در VEMLIDY باقی ماندند و در افرادی که از TDF به VEMLIDY تغییر دادند. اهمیت بالینی طولانی مدت این تغییرات آزمایشگاهی کلیه در فرکانس واکنش های جانبی بین VEMLIDY و TDF مشخص نیست. اثرات تراکم مواد معدنی استخوان در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از کارآزمایی‌های 108 و 110، میانگین درصد تغییر در تراکم معدنی استخوان (BMD) از ابتدای شروع تا هفته 96 همانطور که توسط جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DXA) ارزیابی شد -0.7٪ با VEMLIDY در مقایسه با T-3-DF6-٪ در مقایسه با T-2mbarine-٪ و -٪ بود. -2.5٪ در کل باسن. کاهش تراکم استخوان 5% یا بیشتر در ستون فقرات کمری توسط 11% از افراد VEMLIDY و 25% از افراد TDF در هفته 96 تجربه شد. کاهش تراکم استخوان 7% یا بیشتر در گردن فمور توسط 5% از افراد VEMLIDY و 13% از افراد TDF در هفته 96 تجربه شد. در افرادی که در کارآزمایی‌های 108 و 110 بیش از هفته 96 تحت درمان کور باقی ماندند، میانگین درصد تغییر در BMD در هر گروه در هفته 120 مشابه با هفته 96 بود. در مرحله برچسب باز، میانگین درصد تغییر در تراکم استخوان از هفته 96 تا هفته 120 در افرادی که در VEMLIDY باقی مانده بودند 0.6% در ستون فقرات کمری و 0% در کل باسن بود، در مقایسه با 1.7% در ستون فقرات کمری و 0.6% در کل باسن در افرادی که از TDMLIDY به TDMLIDY تغییر کرده بودند. اهمیت بالینی طولانی مدت این تغییرات BMD شناخته شده نیست. ناهنجاری های آزمایشگاهی فراوانی ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجات 3-4) که در حداقل 2% از افراد دریافت کننده VEMLIDY در کارآزمایی های 108 و 110 رخ می دهد در جدول 2 ارائه شده است. 108 و 110 (تحلیل هفته 96 فاز دو سو کور. ) فرکانس های ناهنجاری پارامترهای آزمایشگاهی بر اساس ناهنجاری های آزمایشگاهی اورژانسی هستند. VEMLIDY (N = 866) TDF (N = 432) ULN = حد بالای ALT طبیعی (> 5 × ULN) 8٪ 10٪ LDL-کلسترول (ناشتا) (> 190 میلی گرم در دسی لیتر) 6٪ 1٪ گلیکوزوری (≥3% + 5% ASTUL) 5% N کراتین کیناز (≥10 × ULN) 3% 3% آمیلاز سرم (> 2.0 × ULN) 3% 3% بروز کلی شعله ور شدن ALT درمان کور (تعریف شده به عنوان ALT تایید شده سرم بیشتر از 2 × پایه و بیشتر از 10 × خط پایانی پس از ULN ویزیت ها، با یا بدون علائم مرتبط بین VEMLIDY (0.6٪) و TDF (0.9٪) تا هفته 96 مشابه بود. عودهای ALT به طور کلی با افزایش همزمان بیلی روبین همراه نبودند، در 12 هفته اول درمان رخ دادند و بدون عود برطرف شدند. بر اساس تجزیه و تحلیل هفته 120، فراوانی ناهنجاری های آزمایشگاهی در افرادی که در مرحله برچسب باز روی VEMLIDY باقی مانده بودند مشابه مواردی بود که در افرادی که از TDF به VEMLIDY در هفته 96 تغییر کردند. افزایش آمیلاز و لیپاز و پانکراتیت در هفته 96، در کارآزمایی های 108 و 110، هشت نفر تحت درمان با VEMLIDY با سطوح آمیلاز بالا علائم مرتبطی مانند حالت تهوع، کمردرد داشتند. حساسیت، درد و اتساع شکم؛ و پانکراتیت صفراوی و پانکراتیت. از این هشت نفر، دو نفر VEMLIDY را به دلیل افزایش آمیلاز و/یا لیپاز قطع کردند. زمانی که VEMLIDY دوباره شروع شد، یک مورد عود عوارض جانبی را تجربه کرد. هیچ یک از افراد تحت درمان با TDF علائم مرتبط یا درمان را متوقف نکردند. از هفته 96 تا هفته 120، یک آزمودنی دیگر که VEMLIDY با برچسب باز را ادامه داد و هیچ یک از افرادی که از TDF به VEMLIDY تغییر مکان دادند، سطوح آمیلاز و علائم مرتبط با آن را افزایش ندادند. تغییرات لیپیدهای سرم از سطح پایه در کلسترول تام، کلسترول HDL، کلسترول LDL، تری گلیسیرید و نسبت کلسترول تام به HDL در میان افراد تحت درمان با VEMLIDY و TDF در کارآزمایی های 108 و 110 در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3 اختلالات چربی: میانگین تغییر از سطح پایه در پارامترهای لیپیدی در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV و بیماری کبد جبرانی در کارآزمایی‌های 108 و 110 (تجزیه و تحلیل هفته 96) VEMLIDY (N = 866) TDF (N = 432) خط پایه هفته 96 در هفته پایه 96 تغییر میلی‌گرم در هفته پایه - 96 میلی‌گرم است. برای افراد دارای ارزش پایه و هفته 96 نسبت به خط پایه تغییر می کند. میلی گرم در دسی لیتر تغییر کلسترول تام (ناشتا) 188 [n=835] -1 [n=742] 193 [n=423] -25 [n=368] HDL-کلسترول (ناشتا) 60 [n=835] -5 [n=740] 61 -1-18 کلسترول = LD3 (روزه دار) 116 [n=835] +7 [n=741] 120 [n=423] -10 [n=368] تری گلیسیرید (ناشتا) 102 [n=836] +13 [n=743] 102 [n=423] -7 [n=368] کلستراتول کل [n=368] HDL [n=740] 3 [n=423] 0 [n=368] در مرحله برچسب باز، پارامترهای لیپیدی در هفته 120 در افرادی که در VEMLIDY باقی مانده بودند مشابه موارد در هفته 96 بود. در افرادی که از TDF به VEMLIDY تغییر مکان دادند، میانگین تغییر کلسترول کل از هفته 96 به هفته 120 23 میلی گرم در دسی لیتر، HDL-کلسترول، کلسترول HDL/mg/dL، mg/dL 5 mg/dL بود. تری گلیسیرید 30 میلی گرم در دسی لیتر و نسبت کلسترول تام به HDL 0 میلی گرم در دسی لیتر بود. واکنش های نامطلوب در افراد بالغ سرکوب شده از نظر ویروسی مبتلا به هپاتیت B مزمن ایمنی VEMLIDY در بزرگسالان سرکوب شده از نظر ویروس شناسی بر اساس داده های هفته 48 از یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده فعال (کارآزمایی 4018) است که در آن افراد TDF22 به صورت تصادفی در خط پایه تغییر یافتند (MLID22 = MLIDYNY) برای ادامه درمان TDF خود (N=245). عوارض جانبی مشاهده شده با VEMLIDY در کارآزمایی 4018 مشابه موارد کارآزمایی 108 و 110 بود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. آزمایشات آزمایشگاهی کلیه، اثرات تراکم استخوان و لیپیدهای سرم در بزرگسالان سرکوب شده از نظر ویروسی در کارآزمایی 4018، تغییرات نسبت به سطح پایه در عملکرد کلیه، BMD و پارامترهای چربی در گروه‌های VEMLIDY و TDF در هفته 48 مشابه موارد مشاهده شده در کارآزمایی‌های 116 و 19 هفته بود. عوارض جانبی در افراد بالغ مبتلا به هپاتیت B مزمن و نارسایی کلیوی در یک کارآزمایی با برچسب باز (کارآزمایی 4035) در افراد بالغ مبتلا به هپاتیت B مزمن که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند و به VEMLIDY 25 میلی گرم تغییر یافتند، ایمنی VEMLIDY در 78 فرد مورد بررسی قرار گرفت. 15 و 59 میلی لیتر در دقیقه به روش Cockcroft-Gault. بخش A، گروه 1) و 15 فرد مبتلا به ESRD (کلرانس کراتینین تخمینی کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) که همودیالیز مزمن دریافت کردند (بخش A، کوهورت 2). ایمنی VEMLIDY، از جمله تغییرات از سطح پایه در عملکرد کلیوی، تراکم استخوان و پارامترهای چربی، مشابه آنچه در کارآزمایی‌های بالینی VEMLIDY در افراد مبتلا به بیماری کبدی جبران‌شده اما بدون نارسایی کلیوی مشاهده شد، بود [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. عوارض جانبی در کودکان مبتلا به هپاتیت B مزمن ایمنی VEMLIDY در کودکان مبتلا به HBV که بدون درمان و تجربه درمان در سنین 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 35 کیلوگرم (کوهورت 1؛ 6 تا 2 سال وزن کمتر از 70 کیلوگرم و وزن کمتر از 2 کیلوگرم و وزن کمتر از 2 کیلوگرم) مورد بررسی قرار گرفت. (گروه 2، گروه 1: N=18) تا هفته 24 در یک کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 1092). سپس آزمودنی‌ها برای دریافت VEMLIDY با برچسب باز واجد شرایط بودند. داده های ایمنی تا هفته 96 در دسترس هستند [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. مشخصات ایمنی VEMLIDY مشابه با بزرگسالان بود. اثرات تراکم مواد معدنی استخوان در میان افراد گروه 1 و کوهورت 2، گروه 1 تحت درمان با VEMLIDY و دارونما، میانگین درصد تغییر در تراکم استخوان از ابتدای شروع تا هفته 24 1.6% (N=48) و 1.9% (N=23) برای ستون فقرات کمری و 1.3% برای کل ستون فقرات کمری و 1.3% برای کل (N=50/2) بود (N=50% N) بدن، به ترتیب. در هفته 24، میانگین تغییرات از امتیاز Z BMD پایه 0.01 و 0.07- برای ستون فقرات کمری، و 0.04- و 0.04- برای کل بدن، برای گروه VEMLIDY و دارونما بود. در هفته 24، کاهش BMD 4٪ یا بیشتر در ستون فقرات کمری و کل بدن به ترتیب توسط 6٪ و 2٪ از افراد VEMLIDY تجربه شد. در مرحله برچسب باز، میانگین درصد تغییر در BMD و BMD Z-نمرات ستون فقرات کمری و کل بدن از ابتدای شروع تا هفته 96 در افرادی که در VEMLIDY باقی مانده بودند در مقایسه با افرادی که از دارونما به VEMLIDY تغییر دادند مشابه بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید VEMLIDY یا سایر محصولات حاوی تنوفوویر آلافنامید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آنژیوادم، کهیر اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه، نکروز حاد توبولار، توبولوپاتی پروگزیمال کلیه و سندرم فانکونی

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض VEMLIDY قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود از APR هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای تنوفوویر آلافنامید (TAF) در مقایسه با نرخ پیش‌زمینه نقص‌های مادرزادی 2.7 درصدی در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی‌دهد (به داده‌ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده بین 15 تا 20 درصد است. در مطالعات حیوانی، هنگامی که تنوفوویر آلافنامید در طول دوره اندامزایی در مواجهه برابر یا 51 برابر (به ترتیب موش ها و خرگوش ها) قرار گرفتن در معرض تنوفوویر آلافنامید در دوز توصیه شده روزانه VEMLIDY، هیچ اثر نامطلوب رشدی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که TDF از طریق شیردهی در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 12 برابر در معرض دوز توصیه شده روزانه VEMLIDY قرار گرفت، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد. داده های انسانی براساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 1330 مواجهه با رژیم های حاوی TAF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 1080 مورد در سه ماهه اول و بیش از 240 مورد در سه ماهه دوم و سوم)، شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده 0.28% و 28% تا 9% CI بود. 4.8٪ (95٪ CI: 2.5٪ تا 8.3٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، با رژیم های حاوی TAF. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند را شامل نمی شود. داده های حیوانی مطالعات رشد جنینی روی موش ها و خرگوش ها هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین نشان نداد. NOAELهای جنینی و جنینی (هیچ سطح عوارض جانبی مشاهده نشده) در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با تنوفوویر آلافنامید مشابه و 51 برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه‌شده روزانه در انسان رخ داد. تنوفوویر آلافنامید به سرعت به تنوفوویر تبدیل می شود. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر مشاهده شده در موش ها و خرگوش ها 54 (موش) و 85 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض تنوفوویر انسانی در دوز توصیه شده روزانه بود. تنوفوویر آلافنامید به صورت خوراکی به موش های باردار (25، 100 یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (10، 30 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 17 و 7 تا 20 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با تنوفوویر آلافنامید تقریباً مشابه (موش) و 51 (خرگوش) برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه‌شده روزانه VEMLIDY در انسان مشاهده نشد. تنوفوویر آلافنامید به سرعت به تنوفوویر تبدیل می شود. قرار گرفتن در معرض تنوفوویر مشاهده شده در موش ها و خرگوش ها 54 (موش) و 85 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض تنوفوویر انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. از آنجایی که تنوفوویر آلافنامید به سرعت به تنوفوویر تبدیل می‌شود و قرار گرفتن در معرض تنوفوویر کمتر در موش‌ها و موش‌ها پس از تجویز تنوفوویر آلافنامید در مقایسه با TDF، یک پیش‌داروی دیگر برای تجویز تنوفوویر، مشاهده شد، یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها فقط با TDF انجام شد. دوزهای تا 600 میلی گرم / کیلوگرم / روز از طریق شیردهی اجرا شد. هیچ عوارض جانبی در روز هفتم بارداری [و روز 20 شیردهی] در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 12 [18] برابر بیشتر از مواجهه با دوز توصیه شده روزانه VEMLIDY در فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده ها از ادبیات منتشر شده وجود TAF و تنوفوویر را در شیر انسان گزارش می دهند. داده های مقالات منتشر شده اثرات نامطلوب TAF را بر روی یک کودک شیرده گزارش نکرده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات TAF بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به VEMLIDY و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از VEMLIDY یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان فارماکوکینتیک، ایمنی و اثربخشی VEMLIDY برای درمان عفونت مزمن HBV در بیماران کودکان بین سنین 6 تا کمتر از 18 سال و با وزن حداقل 25 کیلوگرم (N=59) در کارآزمایی 1092 تا 96 هفته ثابت شده است. هیچ تفاوت معناداری بالینی در فارماکوکینتیک یا ایمنی در مقایسه با موارد مشاهده شده در بزرگسالان مشاهده نشد [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی VEMLIDY در کودکان مبتلا به عفونت مزمن HBV که کمتر از 6 سال سن دارند یا وزن آنها کمتر از 25 کیلوگرم است ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در کارآزمایی های بالینی، VEMLIDY بر روی 89 فرد 65 سال و بالاتر تجویز شد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد مسن و افراد 18 تا کمتر از 65 سال مشاهده نشده است.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید یا در بیماران مبتلا به ESRD (کلرانس کراتینین تخمینی زیر 15 میلی لیتر در دقیقه) که همودیالیز مزمن دریافت می کنند، نیازی به تنظیم دوز VEMLIDY نیست. در روزهای همودیالیز، VEMLIDY را پس از اتمام درمان همودیالیز تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. ایمنی و اثربخشی VEMLIDY در افراد بالغ مبتلا به HBV با نارسایی مزمن کلیوی متوسط تا شدید (کلیرانس کراتینین تخمین زده شده بین 15 تا 59 میلی لیتر در دقیقه با روش Cockcroft-Gault) و ESRD (کلرانس تخمینی کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در هر دقیقه Cockroft-Gault) بود. به ترتیب در 78 و 15 نفر در یک برچسب باز ارزیابی شد آزمایشی (محاکمه 4035، قسمت A). به طور کلی، 98٪ از افراد HBV DNA <20 IU/mL را در هفته 24 به دست آوردند (کوهورت 1، 97٪؛ کوهورت 2، 100٪) و ایمنی VEMLIDY مشابه آن چیزی بود که در کارآزمایی های بالینی VEMLIDY در افراد مبتلا به بیماری کبدی جبران شده، اما بدون نارسایی کبدی جبران شده و اختلالات کلیوی مشاهده شد. (14.4) ]. ایمنی و اثربخشی elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide 150/150/200/10 mg قبلاً در 55 فرد مبتلا به HIV-1 سرکوب شده از نظر ویروسی با ESRD که همودیالیز مزمن را دریافت کرده بودند در یک کارآزمایی با برچسب باز ارزیابی شده بود (T). مواجهه با تنوفوویر آلافنامید در مقایسه با تنوفوویر آلافنامید 25 میلی گرم و تنوفوویر آلافنامید 10 میلی گرم به عنوان بخشی از الویتگراویر/کوبیسیستات/امتریسیتابین/تنوفوویر آلافنامید مشابه است. در میان افراد مبتلا به ESRD که همودیالیز مزمن دریافت می‌کنند و تنوفوویر آلافنامید دریافت می‌کنند، مواجهه بیشتری با تنوفوویر در افراد آلوده به HBV (کارآزمایی 4035 قسمت A) در مقایسه با افراد آلوده به HIV (محاکمه 1825) مشاهده شد. اهمیت بالینی این مواجهه های بالاتر ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. VEMLIDY در بیماران مبتلا به ESRD (کلرانس کراتینین تخمینی کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه با روش Cockcroft-Gault) که همودیالیز مزمن دریافت نمی کنند توصیه نمی شود، زیرا ایمنی VEMLIDY در این جمعیت ثابت نشده است [دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی را ببینید] (12).

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز VEMLIDY نیست. ایمنی و کارایی VEMLIDY در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده (Child-Pugh B یا C) ثابت نشده است. بنابراین، VEMLIDY در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی جبران نشده (Child-Pugh B یا C) توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر تنوفوویر آلافنامید یک داروی ضد ویروسی در برابر ویروس هپاتیت B است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه کامل QT/QTc روی 48 فرد سالم، تنوفوویر آلافنامید در دوز توصیه شده یا با دوز 5 برابر دوز توصیه شده بر فاصله QT/QTc تأثیری نداشته و فاصله PR را طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک VEMLIDY در جدول 5 ارائه شده است. پارامترهای PK دوز چندگانه تنوفوویر آلافنامید و متابولیت آن تنوفوویر در جدول 6 ارائه شده است. PBMCs = سلول های تک هسته ای خون محیطی. جذب T max (h)

0.48 Effect of high fat meal (relative to fasting): AUC last Ratio Values refer to geometric mean ratio in AUC last [fed/fasted] and (90% confidence interval). High fat meal = ~800 kcal, 50% fat. 1.65 (1.51, 1.81) Distribution % Bound to human plasma proteins 80% Source of protein binding data Ex vivo Blood-to-plasma ratio 1.0 Metabolism Metabolism In vivo, TAF is hydrolyzed within cells to form tenofovir (major metabolite), which is phosphorylated to the active metabolite, tenofovir diphosphate. In vitro studies have shown that TAF is metabolized to tenofovir by CES1 in hepatocytes, and by cathepsin A in PBMCs and macrophages. CES1 (hepatocytes) Cathepsin A (PBMCs) CYP3A (minimal) Elimination Major route of elimination Metabolism (>80% of oral dose) t 1/2 (h) t 1/2 values refer to median terminal plasma half-life. 0.51 % Of dose excreted in urine Dosing in mass balance study: TAF 25 mg (single dose administration of [ 14 C] TAF). <1 % Of dose excreted in feces 31.7 Table 6 Multiple Dose PK Parameters of Tenofovir Alafenamide and its Metabolite Tenofovir Following Oral Administration in Adults with Chronic Hepatitis B Parameter Mean (CV%) Tenofovir Alafenamide From Intensive PK analyses in Trial 108 and Trial 110; N = 8. Tenofovir CV = coefficient of variation; NA = not applicable C max (mcg per mL) 0.27 (63.3) 0.03 (24.6) AUC tau (mcg∙hour per mL) 0.27 (47.8) 0.40 (35.2) C trough (mcg per mL) NA 0.01 (39.6) Specific Populations Geriatric Patients, Race, and Gender Limited data in subjects aged 65 years and over suggest a lack of clinically relevant differences in tenofovir alafenamide or tenofovir pharmacokinetics. No clinically relevant differences in tenofovir alafenamide or tenofovir pharmacokinetics due to race or gender have been identified [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Pediatric Patients Steady-state pharmacokinetics of tenofovir alafenamide and its metabolite tenofovir were evaluated in HBV-infected pediatric subjects aged 6 to less than 18 years (Table 7). Table 7 Multiple Dose PK Parameters of Tenofovir Alafenamide and Tenofovir Following Oral Administration of VEMLIDY 25 mg in HBV-Infected Pediatric Subjects Aged 6 to less than 18 Years Age Group Parameter Mean (CV%) Tenofovir Alafenamide From Intensive PK analyses in Trial 1092: Cohort 1, N=13 except N=11 for AUC tau ; Cohort 2, Group 1, N=5. Tenofovir From Intensive PK analyses in Trial 1092: Cohort 1, N=13; Cohort 2, Group 1, N=5. CV = coefficient of variation; NA = not applicable 12 to <18 Years weighing ≥35 kg C max (mcg per mL) 0.188 (45.0) 0.015 (23.5) AUC tau (mcg∙hour per mL) 0.254 (36.4) 0.244 (28.3) C trough (mcg per mL) NA 0.0079 (35.0) 6 to <12 Years weighing ≥25 kg C max (mcg per mL) 0.388 (96.9) 0.017 (19.6) AUC tau (mcg∙hour per mL) 0.313 (64.8) 0.272 (17.5) C trough (mcg per mL) NA 0.0089 (10.2) Patients with Renal Impairment In a Phase 1, open-label study, tenofovir alafenamide and tenofovir systemic exposures (AUC inf ) were evaluated in subjects with severe renal impairment and in subjects with normal renal function (Table 8). In an open-label trial of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide 150/150/200/10 mg, tenofovir alafenamide and tenofovir AUC were evaluated in a subset of virologically suppressed HIV-1 infected subjects with ESRD receiving chronic hemodialysis (Table 8). In a Phase 2, open-label trial, tenofovir alafenamide and tenofovir AUC were evaluated in a subset of virologically suppressed HBV-infected subjects with ESRD receiving chronic hemodialysis (Table 8) [see Use in Specific Populations (8.6) ]. The pharmacokinetics of tenofovir alafenamide were similar among subjects with normal renal function, subjects with severe renal impairment, and subjects with ESRD receiving chronic hemodialysis. Relative to those with normal renal function, increased tenofovir exposures were observed in subjects with severe renal impairment and subjects with ESRD receiving chronic hemodialysis. Within the chronic hemodialysis population, increased tenofovir exposures were observed in subjects with HBV relative to those with HIV. Table 8 Pharmacokinetics of Tenofovir Alafenamide and its Metabolite Tenofovir in Subjects with Renal Impairment as Compared to Subjects with Normal Renal Function Estimated Creatinine Clearance By Cockcroft-Gault method. Mean (CV%) ≥90 mL per minute 25 mg TAF (N=13) PK assessed on a single dose of TAF 25 mg in subjects with normal renal function and in subjects with severe renal impairment. 15–29 mL per minute 25 mg TAF (N=14) <15 mL per minute 25 mg TAF PK assessed on the day prior to hemodialysis of TAF 25 mg. These subjects from Trial 4035 had a median baseline eGFR by Cockcroft-Gault of 7.2 mL/min (range, 4.8 to 12.0). (N=5) <15 mL per minute 10 mg TAF Exposures from TAF 25 mg = exposures from TAF 10 mg as part of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide. PK assessed on the day prior to hemodialysis following 3 consecutive daily doses of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide. These subjects from Trial 1825 had a median baseline eGFR by Cockcroft-Gault of 10.2 mL/min (range, 6.8 to 19.2) . (N=12) CV = coefficient of variation Tenofovir alafenamide AUC (mcg∙hour per mL) 0.27 (49.2) AUC inf . 0.51 (47.3) 0.30 (26.7) AUC last . 0.23 (53.2) C max (mcg per mL) 0.20 (62.1) 0.36 (65.7) 0.23 (48.4) 0.25 (75.4) Tenofovir AUC (mcg∙hour per mL) 0.34 (27.2) 2.07 (47.1) 18.8 (30.4) AUC tau . 8.72 (39.4) , N=10. C max (mcg per mL) 0.01 (36.5) 0.03 (32.4) 0.89 (26.4) 0.44 (40.9) C 24h (mcg per mL) 0.004 (25.6) 0.02 (41.9) 0.89 (26.4) 0.26 (73.2) Patients with Hepatic Impairment Tenofovir alafenamide and tenofovir pharmacokinetics are similar in subjects with mild (Child-Pugh Class A) hepatic impairment and in subjects with normal hepatic function. HIV and/or Hepatitis C Virus Coinfection The pharmacokinetics of tenofovir alafenamide have not been fully evaluated in subjects coinfected with HIV and/or hepatitis C virus. Drug Interaction Studies [see Drug Interactions (7) ] The effects of coadministered drugs on the exposure of tenofovir alafenamide are shown in Table 9. The effects of tenofovir alafenamide on the exposure of coadministered drugs are shown in Table 10 [For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions (7) ]. Information regarding potential drug-drug interactions with HIV antiretrovirals is not provided (see the prescribing information for emtricitabine/tenofovir alafenamide for interactions with HIV antiretrovirals). Table 9 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Tenofovir Alafenamide in the Presence of the Coadministered Drug All interaction studies conducted in healthy subjects. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) Tenofovir Alafenamide (mg) N Geometric Mean Ratio of TAF Pharmacokinetic Parameters (90% CI) All no effect boundaries are 70%–143%. ; No effect = 1.00 C max AUC C min NC = not calculated Carbamazepine 300 twice daily 25 once daily Study conducted with emtricitabine/tenofovir alafenamide. 26 0.43 (0.36, 0.51) 0.45 (0.40, 0.51) NC Cobicistat A representative inhibitor of P-glycoprotein. 150 once daily 8 once daily 12 2.83 (2.20, 3.65) 2.65 (2.29, 3.07) NC Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 once daily 25 once daily Study conducted with emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide. 42 1.03 (0.94, 1.14) 1.32 (1.25, 1.40) NC Sertraline 50 single dose 10 once daily Study conducted with elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide. 19 1.00 (0.86, 1.16) 0.96 (0.89, 1.03) NC Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir 400/100/100+100 voxilaprevir Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. once daily 25 once daily 30 1.32 (1.17, 1.48) 1.52 (1.43, 1.61) NC Table 10 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Tenofovir Alafenamide All interaction studies conducted in healthy subjects. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) Tenofovir Alafenamide (mg) N Geometric Mean Ratio of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI) All no effect boundaries are 70%–143%. ; No effect = 1.00 C max AUC C min NC = not calculated Ledipasvir 90 ledipasvir / 400 sofosbuvir once daily 25 once daily Study conducted with emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide. 41 1.01 (0.97, 1.05) 1.02 (0.97, 1.06) 1.02 (0.98, 1.07) Sofosbuvir 0.96 (0.89, 1.04) 1.05 (1.01, 1.09) NC GS-331007 The predominant circulating nucleoside metabolite of sofosbuvir. 1.08 (1.05, 1.11) 1.08 (1.06, 1.10) 1.10 (1.07, 1.12) Midazolam A sensitive CYP3A4 substrate. 2.5 single dose orally 25 once daily 18 1.02 (0.92, 1.13) 1.13 (1.04, 1.23) NC 1 single dose IV 0.99 (0.89, 1.11) 1.08 (1.04, 1.14) NC Norelgestromin norgestimate 0.180/0.215/0.250 once daily / ethinyl estradiol 0.025 once daily 25 once daily Study conducted with emtricitabine/tenofovir alafenamide. 29 1.17 (1.07, 1.26) 1.12 (1.07, 1.17) 1.16 (1.08, 1.24) Norgestrel 1.10 (1.02, 1.18) 1.09 (1.01, 1.18) 1.11 (1.03, 1.20) Ethinyl estradiol 1.22 (1.15, 1.29) 1.11 (1.07, 1.16) 1.02 (0.93, 1.12) Sertraline 50 single dose 10 once daily Study conducted with elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide. 19 1.14 (0.94, 1.38) 0.93 (0.77, 1.13) NC Sofosbuvir 400 once daily 25 once daily Study conducted with emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide. 30 0.95 (0.86, 1.05) 1.01 (0.97, 1.06) NC GS-331007 1.02 (0.98, 1.06) 1.04 (1.01, 1.06) NC Velpatasvir 100 once daily 1.05 (0.96, 1.16) 1.01 (0.94, 1.07) 1.01 (0.95, 1.09) Voxilaprevir 100+100 Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. once daily 0.96 (0.84, 1.11) 0.94 (0.84, 1.05) 1.02 (0.92, 1.12)

12.4 Microbiology Mechanism of Action Tenofovir alafenamide is a phosphonamidate prodrug of tenofovir (2'-deoxyadenosine monophosphate analog). Tenofovir alafenamide as a lipophilic cell-permeant compound enters primary hepatocytes by passive diffusion and by the hepatic uptake transporters OATP1B1 and OATP1B3. Tenofovir alafenamide is then converted to tenofovir through hydrolysis primarily by carboxylesterase 1 (CES1) in primary hepatocytes. Intracellular tenofovir is subsequently phosphorylated by cellular kinases to the pharmacologically active metabolite tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate inhibits HBV replication through incorporation into viral DNA by the HBV reverse transcriptase, which results in DNA chain-termination. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases that include mitochondrial DNA polymerase γ and there is no evidence of toxicity to mitochondria in cell culture. Antiviral Activity in Cell Culture The antiviral activity of tenofovir alafenamide was assessed in a transient transfection assay using HepG2 cells against a panel of HBV clinical isolates representing genotypes A-H. The EC 50 (50% effective concentration) values for tenofovir alafenamide ranged from 34.7 to 134.4 nM, with an overall mean EC 50 value of 86.6 nM. The CC 50 (50% cytotoxicity concentration) values in HepG2 cells were greater than 44,400 nM. In cell culture combination antiviral activity studies of tenofovir with the HBV nucleoside reverse transcriptase inhibitors entecavir, lamivudine, and telbivudine, no antagonistic activity was observed. Resistance in Clinical Trials Genotypic resistance analysis was performed on paired baseline and on-treatment HBV isolates for subjects who either experienced virologic breakthrough (2 consecutive visits with HBV DNA greater than or equal to 69 IU/mL [400 copies/mL] after having been less than 69 IU/mL, or 1.0-log 10 or greater increase in HBV DNA from nadir) through Week 48, or had HBV DNA greater than or equal to 69 IU/mL at early discontinuation at or after Week 24. In a pooled analysis of treatment-naïve and treatment-experienced subjects receiving VEMLIDY in Trials 108 and 110 [see Clinical Studies (14.2) ] , treatment-emergent amino acid substitutions in the HBV reverse transcriptase domain, all occurring at polymorphic positions, were observed in some HBV isolates evaluated (5/20); however, no specific substitutions occurred at a sufficient frequency to be associated with resistance to VEMLIDY. In virologically suppressed subjects receiving VEMLIDY in Trial 4018 [see Clinical Studies (14.3) ] , no subjects qualified for resistance analysis through 48 weeks of VEMLIDY treatment. In pediatric Trial 1092, 17/70 subjects in Cohort 1 (aged 12 to less than 18 years) and 7/18 subjects in Cohort 2, Group 1 (aged 6 to less than 12 years) receiving VEMLIDY qualified for resistance analysis at Week 96. Results were obtained from 19/24 qualified subjects. No HBV amino acid substitutions known to be associated with resistance to tenofovir alafenamide were detected through 96 weeks of treatment [see Clinical Studies (14.5) ]. Cross-Resistance The antiviral activity of tenofovir alafenamide was evaluated against a panel of isolates containing substitutions associated with HBV nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance in a transient transfection assay using HepG2 cells. HBV isolates expressing the lamivudine resistance-associated substitutions rtM204V/I (±rtL180M±rtV173L) and expressing the entecavir resistance-associated substitutions rtT184G, rtS202G, or rtM250V in the presence of rtL180M and rtM204V showed less than 2-fold reduced susceptibility (within the inter-assay variability) to tenofovir alafenamide. HBV isolates expressing the rtA181T, rtA181V, or rtN236T single substitutions associated with resistance to adefovir also had less than 2-fold changes in EC 50 values; however, the HBV isolate expressing the rtA181V plus rtN236T double substitutions exhibited reduced susceptibility (3.7-fold) to tenofovir alafenamide. The clinical relevance of these substitutions is not known.

The pharmacokinetic properties of VEMLIDY are provided in Table 5. The multiple dose PK parameters of tenofovir alafenamide and its metabolite tenofovir are provided in Table 6. Table 5 Pharmacokinetic Properties of VEMLIDY Tenofovir Alafenamide CES1 = carboxylesterase 1; PBMCs = peripheral blood mononuclear cells. Absorption T max (h)

0.48 Effect of high fat meal (relative to fasting): AUC last Ratio Values refer to geometric mean ratio in AUC last [fed/fasted] and (90% confidence interval). High fat meal = ~800 kcal, 50% fat. 1.65 (1.51, 1.81) Distribution % Bound to human plasma proteins 80% Source of protein binding data Ex vivo Blood-to-plasma ratio 1.0 Metabolism Metabolism In vivo, TAF is hydrolyzed within cells to form tenofovir (major metabolite), which is phosphorylated to the active metabolite, tenofovir diphosphate. In vitro studies have shown that TAF is metabolized to tenofovir by CES1 in hepatocytes, and by cathepsin A in PBMCs and macrophages. CES1 (hepatocytes) Cathepsin A (PBMCs) CYP3A (minimal) Elimination Major route of elimination Metabolism (>80% of oral dose) t 1/2 (h) t 1/2 values refer to median terminal plasma half-life. 0.51 % Of dose excreted in urine Dosing in mass balance study: TAF 25 mg (single dose administration of [ 14 C] TAF). <1 % Of dose excreted in feces 31.7 Table 6 Multiple Dose PK Parameters of Tenofovir Alafenamide and its Metabolite Tenofovir Following Oral Administration in Adults with Chronic Hepatitis B Parameter Mean (CV%) Tenofovir Alafenamide From Intensive PK analyses in Trial 108 and Trial 110; N = 8. Tenofovir CV = coefficient of variation; NA = not applicable C max (mcg per mL) 0.27 (63.3) 0.03 (24.6) AUC tau (mcg∙hour per mL) 0.27 (47.8) 0.40 (35.2) C trough (mcg per mL) NA 0.01 (39.6) Specific Populations Geriatric Patients, Race, and Gender Limited data in subjects aged 65 years and over suggest a lack of clinically relevant differences in tenofovir alafenamide or tenofovir pharmacokinetics. No clinically relevant differences in tenofovir alafenamide or tenofovir pharmacokinetics due to race or gender have been identified [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Pediatric Patients Steady-state pharmacokinetics of tenofovir alafenamide and its metabolite tenofovir were evaluated in HBV-infected pediatric subjects aged 6 to less than 18 years (Table 7). Table 7 Multiple Dose PK Parameters of Tenofovir Alafenamide and Tenofovir Following Oral Administration of VEMLIDY 25 mg in HBV-Infected Pediatric Subjects Aged 6 to less than 18 Years Age Group Parameter Mean (CV%) Tenofovir Alafenamide From Intensive PK analyses in Trial 1092: Cohort 1, N=13 except N=11 for AUC tau ; Cohort 2, Group 1, N=5. Tenofovir From Intensive PK analyses in Trial 1092: Cohort 1, N=13; Cohort 2, Group 1, N=5. CV = coefficient of variation; NA = not applicable 12 to <18 Years weighing ≥35 kg C max (mcg per mL) 0.188 (45.0) 0.015 (23.5) AUC tau (mcg∙hour per mL) 0.254 (36.4) 0.244 (28.3) C trough (mcg per mL) NA 0.0079 (35.0) 6 to <12 Years weighing ≥25 kg C max (mcg per mL) 0.388 (96.9) 0.017 (19.6) AUC tau (mcg∙hour per mL) 0.313 (64.8) 0.272 (17.5) C trough (mcg per mL) NA 0.0089 (10.2) Patients with Renal Impairment In a Phase 1, open-label study, tenofovir alafenamide and tenofovir systemic exposures (AUC inf ) were evaluated in subjects with severe renal impairment and in subjects with normal renal function (Table 8). In an open-label trial of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide 150/150/200/10 mg, tenofovir alafenamide and tenofovir AUC were evaluated in a subset of virologically suppressed HIV-1 infected subjects with ESRD receiving chronic hemodialysis (Table 8). In a Phase 2, open-label trial, tenofovir alafenamide and tenofovir AUC were evaluated in a subset of virologically suppressed HBV-infected subjects with ESRD receiving chronic hemodialysis (Table 8) [see Use in Specific Populations (8.6) ]. The pharmacokinetics of tenofovir alafenamide were similar among subjects with normal renal function, subjects with severe renal impairment, and subjects with ESRD receiving chronic hemodialysis. Relative to those with normal renal function, increased tenofovir exposures were observed in subjects with severe renal impairment and subjects with ESRD receiving chronic hemodialysis. Within the chronic hemodialysis population, increased tenofovir exposures were observed in subjects with HBV relative to those with HIV. Table 8 Pharmacokinetics of Tenofovir Alafenamide and its Metabolite Tenofovir in Subjects with Renal Impairment as Compared to Subjects with Normal Renal Function Estimated Creatinine Clearance By Cockcroft-Gault method. Mean (CV%) ≥90 mL per minute 25 mg TAF (N=13) PK assessed on a single dose of TAF 25 mg in subjects with normal renal function and in subjects with severe renal impairment. 15–29 mL per minute 25 mg TAF (N=14) <15 mL per minute 25 mg TAF PK assessed on the day prior to hemodialysis of TAF 25 mg. These subjects from Trial 4035 had a median baseline eGFR by Cockcroft-Gault of 7.2 mL/min (range, 4.8 to 12.0). (N=5) <15 mL per minute 10 mg TAF Exposures from TAF 25 mg = exposures from TAF 10 mg as part of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide. PK assessed on the day prior to hemodialysis following 3 consecutive daily doses of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide. These subjects from Trial 1825 had a median baseline eGFR by Cockcroft-Gault of 10.2 mL/min (range, 6.8 to 19.2) . (N=12) CV = coefficient of variation Tenofovir alafenamide AUC (mcg∙hour per mL) 0.27 (49.2) AUC inf . 0.51 (47.3) 0.30 (26.7) AUC last . 0.23 (53.2) C max (mcg per mL) 0.20 (62.1) 0.36 (65.7) 0.23 (48.4) 0.25 (75.4) Tenofovir AUC (mcg∙hour per mL) 0.34 (27.2) 2.07 (47.1) 18.8 (30.4) AUC tau . 8.72 (39.4) , N=10. C max (mcg per mL) 0.01 (36.5) 0.03 (32.4) 0.89 (26.4) 0.44 (40.9) C 24h (mcg per mL) 0.004 (25.6) 0.02 (41.9) 0.89 (26.4) 0.26 (73.2) Patients with Hepatic Impairment Tenofovir alafenamide and tenofovir pharmacokinetics are similar in subjects with mild (Child-Pugh Class A) hepatic impairment and in subjects with normal hepatic function. HIV and/or Hepatitis C Virus Coinfection The pharmacokinetics of tenofovir alafenamide have not been fully evaluated in subjects coinfected with HIV and/or hepatitis C virus. Drug Interaction Studies [see Drug Interactions (7) ] The effects of coadministered drugs on the exposure of tenofovir alafenamide are shown in Table 9. The effects of tenofovir alafenamide on the exposure of coadministered drugs are shown in Table 10 [For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions (7) ]. Information regarding potential drug-drug interactions with HIV antiretrovirals is not provided (see the prescribing information for emtricitabine/tenofovir alafenamide for interactions with HIV antiretrovirals). Table 9 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Tenofovir Alafenamide in the Presence of the Coadministered Drug All interaction studies conducted in healthy subjects. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) Tenofovir Alafenamide (mg) N Geometric Mean Ratio of TAF Pharmacokinetic Parameters (90% CI) All no effect boundaries are 70%–143%. ; No effect = 1.00 C max AUC C min NC = not calculated Carbamazepine 300 twice daily 25 once daily Study conducted with emtricitabine/tenofovir alafenamide. 26 0.43 (0.36, 0.51) 0.45 (0.40, 0.51) NC Cobicistat A representative inhibitor of P-glycoprotein. 150 once daily 8 once daily 12 2.83 (2.20, 3.65) 2.65 (2.29, 3.07) NC Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 once daily 25 once daily Study conducted with emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide. 42 1.03 (0.94, 1.14) 1.32 (1.25, 1.40) NC Sertraline 50 single dose 10 once daily Study conducted with elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide. 19 1.00 (0.86, 1.16) 0.96 (0.89, 1.03) NC Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir 400/100/100+100 voxilaprevir Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. once daily 25 once daily 30 1.32 (1.17, 1.48) 1.52 (1.43, 1.61) NC Table 10 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Tenofovir Alafenamide All interaction studies conducted in healthy subjects. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) Tenofovir Alafenamide (mg) N Geometric Mean Ratio of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters (90% CI) All no effect boundaries are 70%–143%. ; No effect = 1.00 C max AUC C min NC = not calculated Ledipasvir 90 ledipasvir / 400 sofosbuvir once daily 25 once daily Study conducted with emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide. 41 1.01 (0.97, 1.05) 1.02 (0.97, 1.06) 1.02 (0.98, 1.07) Sofosbuvir 0.96 (0.89, 1.04) 1.05 (1.01, 1.09) NC GS-331007 The predominant circulating nucleoside metabolite of sofosbuvir. 1.08 (1.05, 1.11) 1.08 (1.06, 1.10) 1.10 (1.07, 1.12) Midazolam A sensitive CYP3A4 substrate. 2.5 single dose orally 25 once daily 18 1.02 (0.92, 1.13) 1.13 (1.04, 1.23) NC 1 single dose IV 0.99 (0.89, 1.11) 1.08 (1.04, 1.14) NC Norelgestromin norgestimate 0.180/0.215/0.250 once daily / ethinyl estradiol 0.025 once daily 25 once daily Study conducted with emtricitabine/tenofovir alafenamide. 29 1.17 (1.07, 1.26) 1.12 (1.07, 1.17) 1.16 (1.08, 1.24) Norgestrel 1.10 (1.02, 1.18) 1.09 (1.01, 1.18) 1.11 (1.03, 1.20) Ethinyl estradiol 1.22 (1.15, 1.29) 1.11 (1.07, 1.16) 1.02 (0.93, 1.12) Sertraline 50 single dose 10 once daily Study conducted with elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide. 19 1.14 (0.94, 1.38) 0.93 (0.77, 1.13) NC Sofosbuvir 400 once daily 25 once daily Study conducted with emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide. 30 0.95 (0.86, 1.05) 1.01 (0.97, 1.06) NC GS-331007 1.02 (0.98, 1.06) 1.04 (1.01, 1.06) NC Velpatasvir 100 once daily 1.05 (0.96, 1.16) 1.01 (0.94, 1.07) 1.01 (0.95, 1.09) Voxilaprevir 100+100 Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. once daily 0.96 (0.84, 1.11) 0.94 (0.84, 1.05) 1.02 (0.92, 1.12)