تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: می تواند شامل نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی باشد. از تجویز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با مصرف همزمان یا اخیر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید. (5.2) آزمایش HIV: قبل از شروع درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، آزمایش آنتی بادی HIV باید به همه بیماران آلوده به HBV ارائه شود. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات فقط باید به عنوان بخشی از یک رژیم ترکیبی ضدرتروویروسی مناسب در بیماران آلوده به HIV با یا بدون عفونت همزمان HBV استفاده شود. (5.3) سندرم بازسازي ايمني: ممكن است نياز به ارزيابي و درمان بيشتري داشته باشد. (5.4) کاهش تراکم مواد معدنی استخوان (BMD): ارزیابی BMD را در بیماران با سابقه شکستگی پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا از دست دادن استخوان در نظر بگیرید. (5.5) اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در بیمارانی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، درمان را متوقف کنید. (5.6)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران مبتلا به عفونت HBV همه بیماران باید قبل یا هنگام شروع تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای وجود ویروس هپاتیت B مزمن (HBV) آزمایش شوند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. قطع درمان ضد HBV، از جمله تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، ممکن است با تشدید حاد شدید هپاتیت B همراه باشد. بیماران آلوده به HBV که مصرف تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع می‌کنند باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل تا چند ماه پس از قطع درمان تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت لزوم، از سرگیری درمان ضد هپاتیت B به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز ضروری است، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود.

5.2 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی تنوفوویر اصولاً توسط کلیه دفع می شود. نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی (آسیب لوله کلیوی با هیپوفسفاتمی شدید)، با استفاده از تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع و در طول استفاده از تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس تخمینی کراتینین، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه بیماران ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. تنظیم فاصله دوز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و نظارت دقیق بر عملکرد کلیه در همه بیماران با کلیرانس کراتینین زیر 50 میلی لیتر در دقیقه توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. هیچ داده ایمنی یا اثربخشی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را با استفاده از این دستورالعمل‌های دوز دریافت کرده‌اند در دسترس نیست، بنابراین فواید بالقوه درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید در برابر خطر بالقوه سمیت کلیوی ارزیابی شود. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید با استفاده همزمان یا اخیر از یک عامل نفروتوکسیک (مانند داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی با دوز بالا یا چندگانه [NSAIDs]) اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی حاد کلیه پس از شروع دوز بالا یا چند NSAID در بیماران آلوده به HIV با عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه که در TDF ثابت به نظر می رسید گزارش شده است. برخی از بیماران نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان جایگزینی کلیه داشتند. در صورت نیاز، در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند، باید جایگزین‌های NSAIDs در نظر گرفته شود. درد استخوانی مداوم یا بدتر، درد در اندام‌ها، شکستگی‌ها و/یا درد یا ضعف عضلانی ممکن است از تظاهرات توبولوپاتی پروگزیمال کلیه باشد و باید باعث ارزیابی عملکرد کلیه در بیماران در معرض خطر اختلال عملکرد کلیه شود.

5.3 بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV به دلیل خطر ایجاد مقاومت به HIV-1، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات فقط باید در بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV همزمان به عنوان بخشی از یک رژیم ترکیبی ضدرتروویروسی مناسب استفاده شود. قبل از شروع درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، آزمایش آنتی بادی HIV-1 باید برای همه بیماران آلوده به HBV ارائه شود. همچنین توصیه می شود که همه بیماران مبتلا به HIV-1 قبل از شروع درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات از نظر وجود هپاتیت B مزمن آزمایش شوند.

5.4 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماران آلوده به HIV-1 كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي، از جمله تنوفووير ديزوپروكسيل فومارات درمان شده اند، گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیماران آلوده به HIV-1 که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP]، یا ارزیابی بیشتر و درمان سل)، واکنش التهابی نشان دهند. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.5 نقص از دست دادن استخوان و مینرالیزاسیون تراکم مواد معدنی استخوان در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان آلوده به HIV-1، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با کاهش اندکی بیشتر در تراکم معدنی استخوان (BMD) و افزایش نشانگرهای بیوشیمیایی متابولیسم استخوان همراه بود که نشان دهنده افزایش گردش استخوانی [aS. سطح سرمی هورمون پاراتیروئید و سطح ویتامین D 1.25 نیز در افراد دریافت کننده تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات بالاتر بود. کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در افراد اطفال انجام شد. در شرایط عادی، BMD در بیماران اطفال به سرعت افزایش می یابد. در افراد مبتلا به HIV-1 در سنین 2 سال تا کمتر از 18 سال، اثرات استخوانی مشابه موارد مشاهده شده در افراد بالغ بود و نشان دهنده افزایش گردش استخوان است. افزایش کل BMD بدن در کودکان مبتلا به HIV-1 تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود. روندهای مشابهی در کودکان مبتلا به HBV مزمن در سنین 12 سال تا کمتر از 18 سال مشاهده شد. در تمام کارآزمایی‌های کودکان، رشد طبیعی اسکلتی (قد) در طول مدت کارآزمایی‌های بالینی تحت تأثیر قرار نگرفت [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اثرات تغییرات مرتبط با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی آینده در بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر ناشناخته است. اثر طولانی مدت BMD پایین ستون فقرات و کل بدن بر رشد اسکلتی در بیماران اطفال، و به ویژه، اثرات قرار گرفتن در معرض طولانی مدت در کودکان کوچکتر ناشناخته است. اگر چه اثر مکمل با کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، چنین مکملی ممکن است مفید باشد. ارزیابی BMD باید برای بیماران بزرگسال و کودکانی که سابقه شکستگی استخوان پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا تحلیل استخوان دارند در نظر گرفته شود. در صورت مشکوک بودن به ناهنجاری های استخوانی، باید مشاوره مناسب انجام شود. نقص‌های معدنی‌سازی مواردی از استئومالاسی مرتبط با توبولوپاتی پروگزیمال کلیه، که به صورت درد استخوان یا درد در اندام‌ها ظاهر می‌شود و ممکن است منجر به شکستگی شود، در ارتباط با مصرف تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. آرترالژی و درد یا ضعف عضلانی نیز در موارد توبولوپاتی پروگزیمال کلیه گزارش شده است. هیپوفسفاتمی و استئومالاسی ثانویه به توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال باید در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند و در حین دریافت محصولات حاوی محصولات حاوی TDF با علائم پایدار یا بدتر شدن استخوان یا عضله مراجعه می کنند، در نظر گرفته شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های VIREAD® (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات) شرکت Gilead Sciences تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Gilead Sciences، این محصول دارویی با اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

5.6 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله TDF، به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی گزارش شده است. درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید در هر بیماری که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمیناز باشد) به حالت تعلیق درآید.

5.7 خطر عوارض جانبی ناشی از تداخلات دارویی مصرف همزمان تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به عوارض جانبی احتمالی بالینی قابل توجه ناشی از مواجهه بیشتر با داروهای همزمان شود. جدول 12 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران مبتلا به عفونت HBV [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. از دست دادن استخوان و نقص های معدنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در افراد بالغ آلوده به HIV: شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، درجات 2 تا 4) بثورات پوستی، اسهال، حالت تهوع، سردرد، درد، افسردگی و آستنی است. (6.1) در افراد آلوده به HBV با بیماری کبدی جبران شده: شایع ترین واکنش جانبی (همه درجات) تهوع (9٪) بود. (6.1) در افراد آلوده به HBV مبتلا به بیماری کبدی جبران نشده: شایع ترین واکنش های جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) درد شکم، تهوع، بی خوابی، خارش، استفراغ، سرگیجه و تب و تب بود. (6.1) در افراد اطفال: عوارض جانبی در افراد اطفال با آنچه در بزرگسالان مشاهده شد مطابقت داشت. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با AvKARE با شماره 1-855-361-3993 تماس بگیرید. ایمیل drugsafety@avkare.com یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان مستقیماً با نرخ هایی در کارآزمایی های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد. واکنش‌های نامطلوب حاصل از تجربه آزمایش‌های بالینی در بزرگسالان آلوده به HIV-1 بیش از 12000 نفر با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به تنهایی یا در ترکیب با سایر محصولات دارویی ضد رتروویروسی برای دوره‌های 28 روز تا 215 هفته در آزمایش‌های بالینی و برنامه‌های دسترسی گسترده تحت درمان قرار گرفتند. در مجموع 1544 نفر تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز در کارآزمایی های بالینی دریافت کرده اند. بیش از 11000 نفر تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را در برنامه های دسترسی گسترده دریافت کرده اند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10%، درجات 2-4) شناسایی شده در هر یک از 3 کارآزمایی بالینی کنترل‌شده بزرگ شامل بثورات پوستی، اسهال، سردرد، درد، افسردگی، آستنی و حالت تهوع است. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 بی‌تفاوت درمان در کارآزمایی 903، 600 نفر از افراد فاقد درمان ضد رتروویروسی، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=299) یا استاوودین (d4T) (N=301) و EFrenz (V3) را در ترکیب با TC دریافت کردند. 144 هفته. شایع ترین عوارض جانبی، عوارض گوارشی خفیف تا متوسط ​​و سرگیجه بود. عوارض جانبی خفیف (درجه 1) با بروز مشابه در هر دو بازو شایع بود و شامل سرگیجه، اسهال و حالت تهوع بود. جدول 4 واکنش های نامطلوب ناشی از درمان (درجات 2-4) را نشان می دهد که در بیش از یا مساوی 5 درصد از افراد تحت درمان در هر گروه درمانی رخ می دهد. جدول 4 واکنش های جانبی منتخب a (درجات 2-4) گزارش شده در ≥5٪ در هر گروه درمانی در کارآزمایی 903 (0-144 هفته) a. فراوانی عوارض جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی اورژانسی درمان، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه است. ب بروز بثورات شامل راش، خارش، راش ماکولوپاپولار، کهیر، بثورات وزیکولوبولوز و بثورات پوستی است. ج لیپودیستروفی نشان دهنده انواعی از عوارض جانبی توصیف شده توسط محقق است و نه یک سندرم تعریف شده توسط پروتکل. د نوروپاتی محیطی شامل نوریت محیطی و نوروپاتی است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات +3TC+EFV d4T+3TC+EFV N=299 N=301 رخداد راش b 18% 12% سردرد 14% 17% درد 13% 12% اسهال 11% 13% افسردگی 18% درد 9% استفاده از کمر تب 8% 7% درد شکم 7% 12% استنی 6% 7% اضطراب 6% 6% استفراغ 5% 9% بی خوابی 5% 8% آرترالژی 5% 7% ذات الریه 5% 5% سوء هاضمه 4% 5% سرگیجه 3% 5% سرگیجه 1% 8% نوروپاتی محیطی d 1% 5% ناهنجاری های آزمایشگاهی: جدول 5 فهرستی از ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجات 3-4) مشاهده شده در کارآزمایی 903 را ارائه می دهد. به استثنای افزایش کلسترول ناشتا و افزایش تری گلیسیرید ناشتا که در گروه d4T (40٪ و 9٪) در مقایسه با گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (19٪ و 1٪) شایع تر بود، ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در این کارآزمایی با فرکانس مشابهی در درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل با تنوفوویر دیزوپروکسیل مشاهده شد. جدول 5 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجات 3-4 گزارش شده در ≥1% از افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کارآزمایی 903 (0-144 هفته) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + 3TC + EFV d4T + 3TC + 29 ≥ N35 = N31 ناهنجاری آزمایشگاهی 36% 42% کلسترول ناشتا (> 240 میلی گرم در دسی لیتر) 19% 40% کراتین کیناز (M: > 990 U/L؛ F: > 845 U/L) 12% 12% آمیلاز سرم (> 175 U/L) 9% U/L: 9% U/L: 8% >170 U/L) 5% 7% ALT (M: > 215 U/L؛ F: > 170 U/L) 4% 5% هماچوری (> 100 RBC/HPF) 7% 7% نوتروفیل (<750/mm 3) 3% 1% ناشتا 7% تری گلیسیرید 50 میلی گرم در روز تراکم معدنی: در افراد بالغ آلوده به HIV-1 در کارآزمایی 903، میانگین درصد کاهش قابل توجهی از پایه در BMD در ستون فقرات کمری در افراد دریافت کننده تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + لامیوودین + افاویرنز (9/3 ± 2.2٪) در مقایسه با افراد دریافت کننده استاوودین + 1.0٪ + elamvirenz مشاهده شد. 4.6) تا 144 هفته. تغییرات در BMD در لگن بین دو گروه درمانی مشابه بود (5/3 ± 8/2 درصد در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقابل 5/4 ± 4/2 درصد در گروه استاوودین). در هر دو گروه، اکثر کاهش BMD در 24 تا 48 هفته اول کارآزمایی رخ داد و این کاهش تا هفته 144 ادامه داشت. بیست و هشت درصد از افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقابل. 21٪ از افراد تحت درمان با استاوودین حداقل 5٪ از BMD را در ستون فقرات یا 7٪ از BMD را در لگن از دست دادند. شکستگی های مرتبط بالینی (به استثنای انگشتان دست و پا) در 4 نفر در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و 6 نفر در گروه استاوودین گزارش شد. علاوه بر این، افزایش قابل توجهی در نشانگرهای بیوشیمیایی متابولیسم استخوان (سرم آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان، استئوکلسین سرم، تلوپپتید C سرم و تلوپپتید N ادرار) و سطوح بالاتر هورمون پاراتیروئید سرم و سطوح ویتامین D 1.25 در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل نسبت به گروه فومارات مشاهده شد. با این حال، به جز آلکالین فسفاتاز مخصوص استخوان، این تغییرات منجر به مقادیری شد که در محدوده طبیعی باقی ماندند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 934، 511 آزمودنی ساده ضد رتروویروسی efavirenz (EFV) را در ترکیب با امتریسیتابین (FTC) + تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=257) یا زیدوودین (AZT)/لامیوودین (3TC) به مدت 14 هفته دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) شامل اسهال، حالت تهوع، خستگی، سردرد، سرگیجه، افسردگی، بی خوابی، رویاهای غیرطبیعی و بثورات پوستی بود. جدول 6 واکنش های نامطلوب ناشی از درمان (درجات 2-4) را ارائه می دهد که در بیش از یا مساوی 5 درصد از افراد تحت درمان در هر گروه درمانی رخ می دهد. جدول 6 واکنش‌های جانبی منتخب a (درجات 2-4) گزارش شده در ≥5٪ در هر گروه درمانی در کارآزمایی 934 (0-144 هفته) a فراوانی واکنش‌های جانبی بر اساس همه عوارض جانبی اورژانسی درمان، صرف‌نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، است. ب از هفته های 96 تا 144 کارآزمایی، آزمودنی ها TRUVADA را با افاویرنز به جای تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + EMTRIVA با افاویرنز دریافت کردند. ج بروز راش شامل راش، راش لایه بردار، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، راش ماکولوپاپولار، راش خارش دار و راش تاولی است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات b +FTC+EFV AZT/3TC+EFV N=257 N=254 خستگی 9% 8% افسردگی 9% 7% تهوع 9% 7% اسهال 9% 5% سرگیجه 8% 7% عفونت تنفسی فوقانی 8% رویداد 8% رادیو تنفسی 8% 5 ج 7% 9% سردرد 6% 5% بی خوابی نازوفارنژیت 5% 7% 5% 3% استفراغ 2% 5% ناهنجاری های آزمایشگاهی: ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در این کارآزمایی به طور کلی با موارد مشاهده شده در کارآزمایی های قبلی مطابقت داشت (جدول 7). جدول 7 ناهنجاری های آزمایشگاهی قابل توجه گزارش شده در ≥1% از افراد در هر گروه درمانی در کارآزمایی 934 (0-144 هفته) a از هفته های 96 تا 144 کارآزمایی، آزمودنی ها TRUVADA را با افاویرنز به جای تنوفوویر دیزوپروفورنتز با EMTRIVA دریافت کردند. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات a + FTC + EFV a AZT/ 3TC + EFV N=257 N=254 هر گونه ناهنجاری آزمایشگاهی ≥ درجه 3 30% 26% کلسترول ناشتا (> 240 میلی گرم در دسی لیتر) 22% 29% 24% (کراتین: 8%: 29% U: 4 K: 4%> کراتین: 8% این U/L) 9% 7% آمیلاز سرم (> 175 U/L) 8% 4% آلکالین فسفاتاز (> 550 U/L) 1% 0% AST (M:> 180 U/L، F: >170 U/L) 3% 3% ALT (M: >215 U/L F; >170 U/L) 2% 3% هموگلوبین (<8.0 mg/dL) 0% 4% هایپرگلیسمی (> 250 میلی گرم در دسی لیتر) 2% 1% هماچوری (>75 RBC/HPF) 3% 2% گلیکوزوری (≥3+) <1% 1% (%3% نوتروپیل) تری گلیسیرید ناشتا (بیش از 750 میلی گرم در دسی لیتر) کارآزمایی بالینی 4% 2% در افراد بزرگسال مبتلا به HIV-1 با تجربه درمان در کارآزمایی 907، واکنش های جانبی مشاهده شده در افراد مبتلا به HIV-1 که درمان را تجربه کرده بودند، به طور کلی با مواردی که در افراد ساده درمان دیده می شوند، از جمله حوادث گوارشی خفیف تا متوسط، مانند تهوع، اسهال، استفراغ، و نفخ. کمتر از 1% از افراد شرکت در کارآزمایی‌های بالینی را به دلیل واکنش‌های جانبی گوارشی متوقف کردند. جدول 8 واکنش‌های جانبی اضطراری درمان (درجات 2-4) را نشان می‌دهد که در بیش از یا مساوی 3% از افراد تحت درمان در هر گروه درمانی رخ می‌دهند. جدول 8 واکنش‌های جانبی منتخب a (درجه‌های 2-4) گزارش شده در ≥ 3٪ در هر گروه درمانی در کارآزمایی 907 (0 تا 48 هفته) a فراوانی واکنش‌های جانبی بر اساس همه عوارض جانبی اضطراری درمان، صرف‌نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، است. b نوروپاتی محیطی شامل نوریت محیطی و نوروپاتی است. c رویداد راش شامل راش، خارش، بثورات ماکولوپاپولار، کهیر، بثورات وزیکولوبولوز و راش پوسچولار است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=368) (هفته 0-24) دارونما (N=182) (هفته 0-24) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=368) (هفته 0-48) تقاطع دارونما به تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=8Week24) (N=8Week24) آستنی کامل 7% 6% 11% 1% درد 7% 7% 12% 4% سردرد 5% 5% 8% 2% درد شکم 4% 3% 7% 6% کمر درد 3% 3% 4% 2% درد قفسه سینه 3% 1% 3% 2% 2% سیستم گوارشی 11% 10% 16% 11% تهوع 8% 5% 11% 7% استفراغ 4% 1% 7% 5% بی اشتهایی 3% 2% 4% 1% سوء هاضمه 3% 2% 4% 2% نفخ 3% 1% 4% 1% سیستم تنفسی 3% 2% پنوم 2% N2% افسردگی 4% 3% 8% 4% بی خوابی 3% 2% 4% 4% نوروپاتی محیطی b 3% 3% 5% 2% سرگیجه 1% 3% 3% 1% رخداد راش پوستی و زائده c 5% 4% 7% 1% تعریق 3% 3% 2% عرق ماهیچه 3% 1% 1% 3% 4% 1% کاهش وزن متابولیک 2% 1% 4% 2% ناهنجاری های آزمایشگاهی: جدول 9 فهرستی از ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 مشاهده شده در کارآزمایی 907 را ارائه می دهد. ناهنجاری های آزمایشگاهی با فراوانی مشابهی در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و دارونما رخ داده است. جدول 9 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 گزارش شده در ≥1٪ از افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کارآزمایی 907 (0-48 هفته) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=368) (هفته 0-24) Tenofovir Disoproxil Fumarate (N=4) دیزوپروکسیل فومارات (N=368) (هفته 0-48) تقاطع دارونما با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=170) (هفته 24-48) هر گونه ناهنجاری آزمایشگاهی ≥ درجه 3 25% 38% 35% 34% تری گلیسیرید (> 750 میلی گرم در دسی لیتر) 8% 13% 11% 9% کراتین کیناز (M: > 990 U/L؛ F: > 845 U/L) 7% 14% 12% 12% آمیلاز سرم (> 175 U/L) 6% 7% 7% 7% 3+3% لیتریا 3% 2% AST (M: > 180 U/L؛ F: > 170 U/L) 3% 3% 4% 5% ALT (M: > 215 U/L؛ F: > 170 U/L) 2% 2% 4% 5% گلوکز سرم (بیش از 250 U/L) 2% 4% 3% 3% نوتروفیل (<750/mm 3) 1% 1% 2% 1% عوارض جانبی کارآزمایی های بالینی تجربه در افراد مسن مبتلا به HIV-2 مبتلا به HIV-1 واکنش ها بر اساس دو کارآزمایی تصادفی شده (کارآزمایی های 352 و 321) در 184 کودک مبتلا به HIV-1 (2 سال تا کمتر از 18 سال) که درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N = 93) یا دارونما / مقایسه کننده فعال (N = 91) در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی به مدت 48 هفته [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی مشاهده شده در افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با موارد مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان مطابقت داشت. در کارآزمایی 352، 89 کودک (از 2 سال تا کمتر از 12 سال) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را به مدت 104 هفته دریافت کردند. از این تعداد، 4 نفر به دلیل عوارض جانبی مطابق با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، کارآزمایی را متوقف کردند. سه نفر از این 4 فرد مبتلا به هیپوفسفاتمی مراجعه کردند و همچنین دارای کاهش در BMD کل بدن یا ستون فقرات بودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. تغییرات در تراکم مواد معدنی استخوان: در کارآزمایی 321 (12 سال تا کمتر از 18 سال)، میانگین میزان افزایش تراکم استخوان در هفته 48 در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقایسه با گروه دارونما کمتر بود. شش تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. افراد تحت درمان و یک فرد تحت درمان با دارونما کاهش قابل توجهی (بیشتر از 4٪) BMD ستون فقرات کمری در هفته 48 داشتند. تغییرات نسبت به امتیاز Z پایه BMD برای ستون فقرات کمری -0.341- و برای کل بدن -0.458- بود. در کارآزمایی 352 (از 2 سال تا کمتر از 12 سال)، میانگین میزان افزایش تراکم استخوان در ستون فقرات کمری در هفته 48 بین تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و گروه های درمانی d4Tor AZT مشابه بود. افزایش کل BMD بدن در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقایسه با گروه‌های درمان d4T یا AZT کمتر بود. یک آزمودنی تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و هیچ یک از افراد تحت درمان با d4T یا AZT کاهش قابل توجهی (بیش از 4 درصد) BMD ستون فقرات کمری را در هفته 48 تجربه نکردند. تغییرات نسبت به پایه در امتیاز BMD Z-0.012- برای ستون فقرات کمری و 0.338- برای افراد مبتلا به دیویر 6-6 نفر بود. فومارات به مدت 96 هفته. در هر دو کارآزمایی، رشد اسکلتی (قد) در طول مدت کارآزمایی‌های بالینی بی‌تأثیر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. واکنش های نامطلوب حاصل از کارآزمایی های بالینی تجربه در بزرگسالان آلوده به HBV کارآزمایی های بالینی در افراد بزرگسال مبتلا به هپاتیت مزمن B و بیماری کبد جبران شده در کارآزمایی های بالینی کنترل شده بر روی 641 فرد مبتلا به هپاتیت مزمن B (0102 و 0103)، افراد بیشتری که در طول دوره تنوفوویر-4-وضعیت دو برابری درمان شده اند. تهوع تجربه شده: 9% با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقابل 2% با هپسرا. سایر عوارض جانبی اورژانسی در درمان گزارش شده در بیش از 5 درصد از افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات عبارتند از: درد شکمی، اسهال، سردرد، سرگیجه، خستگی، نازوفارنژیت، کمردرد و بثورات پوستی. در کارآزمایی‌های 0102 و 0103، در طول مرحله باز درمان با تنوفورویر دیزوپروکسیل فومارات (هفته‌های 48 تا 384)، 2 درصد از افراد (585/13) افزایش تأیید شده‌ای در کراتینین سرم 0.5 میلی‌گرم در دسی‌لیتر از شروع مطالعه را تجربه کردند. با ادامه درمان تا 384 هفته هیچ تغییر قابل توجهی در پروفایل تحمل مشاهده نشد. ناهنجاری های آزمایشگاهی: جدول 10 فهرستی از ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 را در هفته 48 ارائه می دهد. ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 در افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تا 384 هفته در این کارآزمایی ها مشابه بود. جدول 10 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجات 3-4 گزارش شده در ≥1% از افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کارآزمایی های 0102 و 0103 (0-48 هفته) TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE N=426 HEPSERA ≥215 Annorality 19% 13% کراتین کیناز (M: > 990 U/L؛ F: > 845 U/L) 2% 3% آمیلاز سرم (> 175 U/L) 4% 1% گلیکوزوری (≥3+) 3% <1% AST (M: > 180 U/L؛ F: 4% ALT؛ F: 4% ALT؛ F: 4% ALT) > 215 U/L; F:> 170 U/L) 10% 6% بروز کلی شعله ور شدن ALT در حین درمان (تعریف شده به عنوان ALT سرمی بیشتر از 2 × پایه و بیشتر از 10 × ULN، با یا بدون علائم مرتبط) بین تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (2.6%) و HEPSE مشابه بود. شعله ور شدن ALT عموماً در 4-8 هفته اول درمان رخ داد و با کاهش سطح DNA HBV همراه بود. هیچ آزمودنی شواهدی مبنی بر جبران خسارت نداشت. عودهای ALT معمولاً در عرض 4 تا 8 هفته بدون تغییر در داروهای مورد مطالعه برطرف می شوند. عوارض جانبی مشاهده شده در افراد مبتلا به هپاتیت B مزمن و مقاومت به لامیوودین که تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفتند با موارد مشاهده شده در سایر کارآزمایی های بالینی HBV در بزرگسالان مطابقت داشت. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به هپاتیت B مزمن و بیماری کبد جبران‌نشده در کارآزمایی 0108، یک کارآزمایی کوچک تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده فعال، افراد مبتلا به HBV مزمن و بیماری کبدی جبران‌نشده تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یا سایر داروهای ضد ویروسی برای هفته‌ها قرار گرفتند. (14.4)]. در میان 45 نفری که تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات دریافت کردند، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی اورژانسی درمان با هر شدتی، درد شکم (22%)، تهوع (20%)، بی‌خوابی (18%)، خارش (16%)، استفراغ (13%)، سرگیجه (13%) و سرگیجه (1%) بود. دو نفر از 45 نفر (4%) در طول هفته 48 کارآزمایی به دلیل پیشرفت بیماری کبدی فوت کردند. سه نفر از 45 نفر (7%) درمان را به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند. چهار نفر از 45 نفر (9%) افزایش تایید شده در کراتینین سرم 0.5 میلی گرم در دسی لیتر را تجربه کردند (1 نفر نیز تا هفته 48 فسفر تایید شده کمتر از 2 میلی گرم در دسی لیتر داشت). سه نفر از این افراد (هر یک از آنها نمره Child-Pugh بیشتر یا مساوی 10 و نمره MELD بیشتر یا مساوی 14 در هنگام ورود داشتند) دچار نارسایی کلیوی شدند. از آنجایی که هم تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و هم بیماری کبدی جبران نشده ممکن است بر عملکرد کلیه تأثیر بگذارند، تعیین سهم تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در نارسایی کلیوی در این جمعیت دشوار است. یکی از 45 نفر در طول کارآزمایی 48 هفته ای، شعله ور شدن کبد در حین درمان را تجربه کرد. واکنش‌های نامطلوب حاصل از تجربه کارآزمایی‌های بالینی در کودکان 12 ساله و مسن‌تر مبتلا به HBV ارزیابی عوارض جانبی در کودکان مبتلا به HBV مزمن بر اساس یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده است: آزمایش GS-US-174-0115 روی 106 نفر (12 سال تا کمتر از 18 سال) که تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=52) یا دارونما (N=54) به مدت 72 هفته قرار گرفتند. عوارض جانبی مشاهده شده در کودکانی که تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفتند، با موارد مشاهده شده در آزمایشات بالینی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بزرگسالان مطابقت داشت. در کارآزمایی 115 (12 سال تا کمتر از 18 سال)، هر دو گروه درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و دارونما، افزایش کلی در میانگین ستون فقرات کمری و تراکم استخوان کل بدن را طی 72 هفته تجربه کردند، همانطور که برای یک جمعیت کودکان انتظار می رفت (جدول 11). در کارآزمایی 115، میانگین درصد افزایش تراکم استخوان از ابتدا تا هفته 72 در ستون فقرات کمری و تراکم استخوان کل بدن در افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات کمتر از میانگین درصد افزایش تراکم استخوان مشاهده شده در افراد تحت درمان با دارونما (جدول 11) بود. گروه دارونما معنی دار بود (بیشتر یا مساوی 4%) کاهش BMD ستون فقرات کمری در هفته 72. جدول 11 تغییر در تراکم مواد معدنی استخوان از پایه در کودکان 2 سال تا سن کمتر از 12 سال (کارآزمایی 115) کارآزمایی 115 (هفته 72) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=52) دارونما (N=54) میانگین درصد کل بدن +3% 8+5 درصد کل بدن +3% درصد تغییر در کل بدن بروز تجمعی ≥ 4% کاهش در BMD ستون فقرات کمری 6% 4% کل بدن 0% 2% BMD پایه Z-score (میانگین) ستون فقرات کمری -0.43 -0.28 کل بدن -0.20 -0.26 میانگین تغییر در BMD Z-score ستون فقرات کمری -0.05 + 0.07 کل بدن -0.15 + 0.06 اثرات تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تغییرات مرتبط با BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده در بیماران اطفال و مسن‌تر ناشناخته است. اثر طولانی مدت BMD ستون فقرات و کل بدن بر رشد اسکلتی در کودکان 2 سال و بالاتر، و به ویژه، اثرات قرار گرفتن در معرض طولانی مدت در کودکان کوچکتر ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های VIREAD® (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات) شرکت Gilead Sciences تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Gilead Sciences، این محصول دارویی با اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی واکنش آلرژیک، از جمله آنژیوادم، متابولیسم و اختلالات تغذیه، اسیدوز لاکتیک، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، تنگی نفس اختلالات گوارشی پانکراتیت، افزایش آمیلاز، درد شکمی. AST، ALT گاما GT) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی بثورات اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند رابدومیولیز، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می شود و ممکن است منجر به شکستگی شود)، ضعف عضلانی، میوپاتی اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه، نارسایی کلیوی، سندروم توبولی حاد، نکروز مجدد توبولی توبولی، نکروز مجدد توبولی، فاکسی نفریت (از جمله موارد حاد)، نفروژنیک دیابت بی مزه، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین، پروتئینوری، پلی اوری اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا عوارض جانبی زیر، که در عنوان سیستم بدن در بالا ذکر شده است، ممکن است در نتیجه توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال رخ دهد: رابدومیولیز، استئومالاسی، هیپوکالمی، هیپوکالمی. برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک با AvKARE با شماره 1-855-361-3993 تماس بگیرید. ایمیل drugsafety@avkare.com; یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی واکنش آلرژیک، از جمله آنژیوادم، متابولیسم و اختلالات تغذیه، اسیدوز لاکتیک، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، تنگی نفس اختلالات گوارشی پانکراتیت، افزایش آمیلاز، درد شکمی. AST، ALT گاما GT) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی بثورات اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند رابدومیولیز، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می شود و ممکن است منجر به شکستگی شود)، ضعف عضلانی، میوپاتی اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیه، نارسایی کلیوی، سندروم توبولی حاد، نکروز مجدد توبولی توبولی، نکروز مجدد توبولی، فاکسی نفریت (از جمله موارد حاد)، نفروژنیک دیابت بی مزه، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین، پروتئینوری، پلی اوری اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا عوارض جانبی زیر، که در عنوان سیستم بدن در بالا ذکر شده است، ممکن است در نتیجه توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال رخ دهد: رابدومیولیز، استئومالاسی، هیپوکالمی، هیپوکالمی. برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک با AvKARE با شماره 1-855-361-3993 تماس بگیرید. ایمیل drugsafety@avkare.com; یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

شیردهی: شیردهی در مادران آلوده به HIV-1 به دلیل احتمال انتقال HIV-1 توصیه نمی شود. (8.2) اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های VIREAD® (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات) شرکت Gilead Sciences تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Gilead Sciences، این محصول دارویی با اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از APR نشان می دهد که هیچ افزایشی در خطر کلی نقایص مادرزادی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF) (2.1٪) در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در یک جمعیت مرجع ایالات متحده از Metropolitan Atlanta Defects Programsee (DataMAC) Congenital. میزان سقط جنین برای داروهای فردی در APR گزارش نشده است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15 تا 20 درصد است. مطالعات منتشر شده بر روی افراد آلوده به HBV افزایش خطر پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری را با استفاده از تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در سه ماهه سوم بارداری گزارش نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که TDF در دوزهای/ قرار گرفتن در معرض ≥ 14 (TDF) و 2.7 (تنوفوویر) برابر دوز توصیه شده روزانه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تجویز شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های انسانی بر اساس گزارش‌های آینده نگر از مواجهه APR با رژیم‌های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل 3342 مورد در سه ماهه اول و 1475 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در کل نقایص مادرزادی اصلی با جمعیت TDF در مقایسه با نرخ U2.S% نقص مادرزادی وجود نداشت. MACDP. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 2.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.8٪ تا 2.8٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی TDF، و 2.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.4٪ تا 3.0٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی TDF بود. گزارش‌های آینده نگر از APR در مورد نقایص مادرزادی کلی در حاملگی‌هایی که در معرض TDF قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص اصلی مادرزادی پس‌زمینه ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. در داده های منتشر شده از سه کارآزمایی بالینی کنترل شده، در مجموع 327 زن باردار مبتلا به عفونت مزمن HBV از هفته 28 تا 32 بارداری تا 1 تا 2 ماه پس از زایمان، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات دریافت کردند و تا 12 ماه پس از زایمان پیگیری شدند. هیچ یافته ایمنی جدیدی در زنان باردار در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بزرگسالان آلوده به HBV وجود نداشت. افزایش خطر پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری مشاهده نشد. 2 مرده زایی شناسایی شد، و 1 نقص مادرزادی اصلی (طالیپس) و 1 وقوع ناهنجاری های مادرزادی متعدد (بیشتر مشخص نشده) در نوزادان در معرض تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات وجود داشت. نوزادان تا 12 ماه پس از زایمان پیگیری شدند. هیچ یافته ایمنی مرتبط بالینی مرتبط با دارو در نوزادانی که در اواخر بارداری در معرض تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفتند، وجود نداشت. داده های حیوانی TDF به صورت خوراکی به موش های باردار (در دوزهای 0، 50، 150، یا 450 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (0، 30، 100، یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 17 و 6 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش در دوزهای تا 19 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از مواجهه با دوز روزانه توصیه شده تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 8.2 خطر شیردهی در فرزندان مشاهده نشد. مشخص نیست که تنوفوویر بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا بر روی کودک شیرده تأثیر می گذارد. درمان عفونت HIV-1: مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV-1 به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. به دلیل پتانسیل: (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی). (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت). و (3) واکنش های نامطلوب در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود، به مادران دستور می دهد که اگر تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را برای درمان HIV-1 مصرف می کنند، شیر ندهند. درمان عفونت HBV: فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و هر گونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یا بیماری زمینه ای مادر بر روی نوزاد شیرخوار در نظر گرفته شود. داده‌ها در مطالعه‌ای روی 50 زن شیرده غیر آلوده به HIV با رژیم حاوی تنوفوویر که بین 1 تا 24 هفته پس از زایمان (متوسط ​​هفته 13) شروع شده بود، تنوفوویر در پلاسمای اکثر نوزادان پس از 7 روز درمان در مادران غیرقابل تشخیص بود. هیچ عارضه جانبی جدی در مادر یا نوزاد مشاهده نشد.

8.4 استفاده کودکان در کودکان 2 سال و بالاتر با عفونت HIV-1 ایمنی و اثربخشی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کودکان 2 سال تا کمتر از 18 سال توسط داده های دو کارآزمایی تصادفی شده پشتیبانی می شود. کارآزمایی 352 یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده روی 92 فرد مبتلا به HIV-1 با سن 2 سال تا کمتر از 12 سال بود که از نظر ویروسی تحت رژیم حاوی استاوودین یا زیدوودین سرکوب شده بودند و به‌طور تصادفی به یک تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=4 رژیم غذایی حاوی 4 نفر ماندن) یا رژیم اصلی (N=4) تغییر دادند. به مدت 48 هفته در هفته 48، 89 درصد از افراد در گروه درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و 90 درصد از افراد در گروه درمان با d4T یا AZT غلظت RNA HIV-1 کمتر از 400 نسخه در میلی لیتر داشتند. کارآزمایی 321 یک کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما در 87 فرد مبتلا به HIV-1 با سن 12 سال تا کمتر از 18 سال بود که با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=45) یا دارونما (N=42) همراه با یک رژیم پس‌زمینه بهینه به مدت 48 هفته تحت درمان قرار گرفتند. به طور کلی، کارآزمایی نتوانست تفاوتی را در پاسخ ویروسی بین گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و دارونما نشان دهد. تجزیه و تحلیل های زیر گروه نشان می دهد که فقدان تفاوت در پاسخ ویروسی ممکن است به عدم تعادل بین گروه های درمانی در حساسیت اولیه ویروسی به تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و OBR نسبت داده شود [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. اگرچه تغییرات در RNA HIV-1 در این افراد دارای تجربه درمانی بالا در کارآزمایی 321 کمتر از حد انتظار بود، مشخصات فارماکوکینتیک تنوفوویر در بیماران 2 سال تا کمتر از 18 سال در دوزهای توصیه شده مشابه با مواردی بود که در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان بی‌خطر و مؤثر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اثرات تغییرات مرتبط با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده در بیماران اطفال HIV-1 2 سال و بالاتر ناشناخته است. اثر طولانی مدت BMD پایین ستون فقرات و کل بدن بر رشد اسکلتی در کودکان 2 سال و بالاتر، و به ویژه، اثرات قرار گرفتن در معرض طولانی مدت در کودکان کوچکتر ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کودکان زیر 2 سال و با وزن کمتر از 10 کیلوگرم مبتلا به عفونت HIV-1 ثابت نشده است. کودکان 12 سال و بالاتر با هپاتیت B مزمن ایمنی و اثربخشی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیماران کودکان 12 سال تا کمتر از 18 سال توسط داده‌های یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده (کارآزمایی 115) که در آن تنوفوویر دیزوپروکسیل به وسیله‌ی BV به‌دست آمده بود پشتیبانی می‌شود. افراد با تجربه درمان در کارآزمایی 115، 106 HBeAg منفی (9٪) و مثبت (91٪) افراد 12 سال تا کمتر از 18 سال مبتلا به عفونت مزمن HBV به طور تصادفی برای دریافت درمان کور با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یا دارونما به مدت 72 هفته انتخاب شدند. در هفته 72، 88 درصد از افراد در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و 0 درصد از افراد در گروه دارونما، HBV DNA کمتر از 400 کپی در میلی لیتر (69 IU/mL) داشتند. اثرات تغییرات مرتبط با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده در بیماران مبتلا به HBV مزمن کودکان 2 سال و بالاتر ناشناخته است. اثر طولانی مدت BMD ستون فقرات و کل بدن بر رشد اسکلتی در کودکان 2 سال و بالاتر، و به ویژه، اثرات مواجهه طولانی مدت در کودکان کوچکتر ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کودکان مبتلا به HBV مزمن کمتر از 2 سال و با وزن کمتر از 10 کیلوگرم ثابت نشده است. اطلاعات استفاده در کودکان برای قرص های VIREAD® (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات) شرکت Gilead Sciences تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Gilead Sciences، این محصول دارویی با اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای بیماران مسن باید با احتیاط انجام شود، با در نظر گرفتن دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی.

8.6 نارسایی کلیوی فاصله دوز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید در بیماران بالغ با کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند، اصلاح شود.

12.1 Mechanism of Action Tenofovir disoproxil fumarate is an antiviral drug [See Microbiology (12.4)].

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of tenofovir disoproxil fumarate have been evaluated in healthy volunteers and HIV-1 infected individuals. Tenofovir pharmacokinetics are similar between these populations. Absorption Tenofovir disoproxil fumarate is a water soluble diester prodrug of the active ingredient tenofovir. The oral bioavailability of tenofovir from tenofovir disoproxil fumarate in fasted subjects is approximately 25%. Following oral administration of a single dose of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg to HIV-1 infected subjects in the fasted state, maximum serum concentrations (C max ) are achieved in 1.0 ± 0.4 hrs. C max and AUC values are 0.30 ± 0.09 µg/mL and 2.29 ± 0.69 µg · hr/mL, respectively. The pharmacokinetics of tenofovir are dose proportional over a tenofovir disoproxil fumarate dose range of 75 to 600 mg and are not affected by repeated dosing. In a single-dose bioequivalence study conducted under non-fasted conditions (dose administered with 4 oz. applesauce) in healthy adult volunteers, the mean C max of tenofovir was 26% lower for the oral powder relative to the tablet formulation. Mean AUC of tenofovir was similar between the oral powder and tablet formulations. Distribution In vitro binding of tenofovir to human plasma or serum proteins is less than 0.7 and 7.2%, respectively, over the tenofovir concentration range 0.01 to 25 µg/mL. The volume of distribution at steady-state is 1.3 ± 0.6 L/kg and 1.2 ± 0.4 L/kg, following intravenous administration of tenofovir 1.0 mg/kg and 3.0 mg/kg. Metabolism and Elimination In vitro studies indicate that neither tenofovir disoproxil nor tenofovir are substrates of CYP enzymes. Following IV administration of tenofovir, approximately 70-80% of the dose is recovered in the urine as unchanged tenofovir within 72 hours of dosing. Following single dose, oral administration of tenofovir disoproxil fumarate, the terminal elimination half-life of tenofovir is approximately 17 hours. After multiple oral doses of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily (under fed conditions), 32 ± 10% of the administered dose is recovered in urine over 24 hours. Tenofovir is eliminated by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. There may be competition for elimination with other compounds that are also renally eliminated. Effects of Food on Oral Absorption Administration of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg tablets following a high-fat meal (~700 to 1000 kcal containing 40 to 50% fat) increases the oral bioavailability, with an increase in tenofovir AUC 0-∞ of approximately 40% and an increase in C max of approximately 14%. However, administration of tenofovir disoproxil fumarate with a light meal did not have a significant effect on the pharmacokinetics of tenofovir when compared to fasted administration of the drug. Food delays the time to tenofovir C max by approximately 1 hour. C max and AUC of tenofovir are 0.33 ± 0.12 µg/mL and 3.32 ± 1.37 µg · hr/mL following multiple doses of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily in the fed state, when meal content was not controlled. Specific Populations Race There were insufficient numbers from racial and ethnic groups other than Caucasian to adequately determine potential pharmacokinetic differences among these populations. Gender Tenofovir pharmacokinetics are similar in male and female subjects. Pediatric Patients Steady-state pharmacokinetics of tenofovir were evaluated in HIV-1 infected pediatric subjects 12 to less than 18 years of age (Table 13). Tenofovir exposure achieved in these pediatric subjects receiving oral once daily doses of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg (tablet) was similar to exposures achieved in adults receiving once-daily doses of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg. Table 13 Mean (± SD) Tenofovir Pharmacokinetic Parameters for H0049V-1 infected Pediatric Patients 12 years and older for the Tablet Dose and Formulation 300 mg Tablet 12 to <18 Years (N=8) C max (μg/mL) 0.38 ± 0.13 AUC tau (μg

• hr/mL) 3.39 ± 1.22 Tenofovir exposures in HBV-infected pediatric subjects (12 years to less than 18 years of age) receiving oral once-daily doses of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg tablet were comparable to exposures achieved in HIV-1 infected adult subjects receiving identical doses. Geriatric Patients Pharmacokinetic trials have not been performed in the elderly (65 years and older). Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of tenofovir are altered in subjects with renal impairment [See Warnings and Precautions (5.2)] . In subjects with creatinine clearance below 50 mL/min or with end-stage renal disease (ESRD) requiring dialysis, C max , and AUC 0-∞ of tenofovir were increased (Table 14). Table 14 Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) of Tenofovir a in Subjects with Varying Degrees of Renal Function a 300 mg, single dose of tenofovir disoproxil fumarate Baseline Creatinine Clearance (mL/min) >80 (N=3) 50–80 (N=10) 30–49 (N=8) 12–29 (N=11) C max (µg/mL) 0.34 ± 0.03 0.33 ± 0.06 0.37 ± 0.16 0.60 ± 0.19 AUC 0-∞ (µg · hr/mL) 2.18 ± 0.26 3.06 ± 0.93 6.01 ± 2.50 15.98 ± 7.22 CL/F (mL/min) 1043.7 ± 115.4 807.7 ± 279.2 444.4 ± 209.8 177.0 ± 97.1 CL renal (mL/min) 243.5 ± 33.3 168.6 ± 27.5 100.6 ± 27.5 43.0 ± 31.2 Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of tenofovir following a 300 mg single dose of tenofovir disoproxil fumarate have been studied in non-HIV infected subjects with moderate to severe hepatic impairment. There were no substantial alterations in tenofovir pharmacokinetics in subjects with hepatic impairment compared with unimpaired subjects. No change in tenofovir disoproxil fumarate dosing is required in patients with hepatic impairment. Assessment of Drug Interactions At concentrations substantially higher (~300-fold) than those observed in vivo, tenofovir did not inhibit in vitro drug metabolism mediated by any of the following human CYP isoforms: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, or CYP2E1. However, a small (6%) but statistically significant reduction in metabolism of CYP1A substrate was observed. Based on the results of in vitro experiments and the known elimination pathway of tenofovir, the potential for CYP-mediated interactions involving tenofovir with other medicinal products is low. Tenofovir disoproxil fumarate has been evaluated in healthy volunteers in combination with other antiretroviral and potential concomitant drugs. Tables 15 and 16 summarize pharmacokinetic effects of coadministered drug on tenofovir pharmacokinetics and effects of tenofovir disoproxil fumarate on the pharmacokinetics of coadministered drug. TDF is a substrate of P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) transporters. When TDF is coadministered with an inhibitor of these transporters, an increase in absorption may be observed. No clinically significant drug interactions have been observed between tenofovir disoproxil fumarate and efavirenz, methadone, nelfinavir, oral contraceptives, ribavirin, or sofosbuvir. Table 15 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Tenofovir a in the Presence of the Coadministered Drug a. Subjects received tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily. b. Increase =↑; Decrease = ↓; No Effect ↔ c. Reyataz Prescribing Information. d. Prezista Prescribing Information. e. Data generated from simultaneous dosing with HARVONI (ledipasvir/sofosbuvir). Staggered administration (12 hours apart) provided similar results. f. Comparison based on exposures when administered as atazanavir/ritonavir + FTC/TDF. g. Comparison based on exposures when administered as darunavir/ritonavir + FTC/TDF. h. Study conducted with ATRIPLA® (EFV/FTC/TDF) coadministered with HARVONI; coadministration with HARVONI also results in comparable increases in tenofovir exposure when TDF is administered as COMPLERA® (FTC/rilpivirine/TDF), or TRUVADA + dolutegravir. i. Study conducted with ATRIPLA coadministered with SOVALDI® (sofosbuvir). j. Study conducted with COMPLERA coadministered with EPCLUSA; coadministration with EPCLUSA also results in comparable increases in tenofovir exposures when TDF is administered as ATRIPLA, STRIBILD® (elvitegravir/cobicistat/FTC/TDF), TRUVADA + atazanavir/ritonavir, or TRUVADA + darunavir/ritonavir. k. Administered as raltegravir + FTC/TDF. l. Comparison based on exposures when administered as darunavir + ritonavir + FTC/TDF. m. Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. n. Aptivus Prescribing Information. Coadministered Drug Dose of Coadministere d Drug (mg) N % Change of Tenofovir Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min Atazanavir c 400 once daily × 14 days 33 ↑ 14 (↑ 8 to ↑ 20) ↑ 24 (↑ 21 to ↑ 28) ↑ 22 (↑ 15 to ↑ 30) Atazanavir/ Ritonavir c 300/100 once daily 12 ↑ 34 (↑ 20 to ↑ 51) ↑ 37 (↑ 30 to ↑ 45) ↑ 29 (↑ 21 to ↑ 36) Darunavir/Ritonavir d 300/100 twice daily 12 ↑ 24 (↑ 8 to ↑ 42) ↑ 22 (↑ 10 to ↑ 35) ↑ 37 (↑ 19 to ↑ 57) Indinavir 800 three times daily × 7 days 13 ↑ 14 (↓ 3 to ↑ 33) Ledipasvir/ Sofosbuvir e,f 90/400 once daily x 10 days 24 ↑ 47 (↑ 37 to ↑ 58) ↑ 35 (↑ 29 to ↑ 42 ) ↑ 47 (↑ 38 to ↑ 57) Ledipasvir/ Sofosbuvir e,g 23 ↑ 64 (↑ 54 to ↑ 74) ↑ 50 (↑ 42 to ↑ 59) ↑ 59 (↑ 49 to ↑ 70) Ledipasvir/ Sofosbuvir h 90/400 once daily x 14 days 15 ↑ 79 (↑ 56 to ↑ 104) ↑ 98 (↑ 77 to ↑ 123) ↑ 163 (↑ 132 to↑197) Lopinavir/ Ritonavir 400/100 twice daily × 14 days 24 ↑ 32 (↑ 25 to ↑ 38) ↑ 51 (↑ 37 to ↑ 66) Saquinavir/ Ritonavir 1000/100 twice daily × 14 days 35 ↑ 23 (↑ 16 to ↑ 30) Sofosbuvir j 400 single dose 16 ↑ 25 (↑ 8 to ↑ 45) Sofosbuvir/ Velpatasvirj 400/100 once daily 24 ↑ 44 (↑ 33 to ↑ 55) ↑ 40 (↑ 34 to ↑ 46) ↑ 84 (↑ 76 to ↑ 92) Sofosbuvir/ Velpatasvirk 400/100 once daily 30 ↑ 46 (↑ 39 to ↑54) ↑ 40 (↑ 34 to ↑ 45) ↑ 70 (↑ 61 to ↑ 79) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevirl 400/100/100 + Voxilaprevirm 100 once daily 29 ↑ 48 (↑ 36 to ↑ 61) ↑ 39 (↑ 32 to ↑ 46) ↑ 47 (↑ 38 to ↑ 56) Tacrolimus 0.05 mg/kg twice daily x 7 days 21 ↑ 13 (↑ 1 to ↑ 27) Tipranavir/ Ritonavir n 500/100 twice daily 22 ↓ 23 (↓ 32 to ↓ 13) ↓ 2 (↓ 9 to ↑ 5) ↑ 7 (↓ 2 to ↑ 17) 750/200 twice daily (23 doses) 20 ↓ 38 (↓ 46 to ↓ 29) ↑ 2 (↓ 6 to ↑ 10) ↑ 14 (↑ 1 to ↑ 27) No effect on the pharmacokinetic parameters of the following coadministered drugs was observed with Tenofovir Disoproxil Fumarate: abacavir, didanosine (buffered tablets), emtricitabine, entecavir, and lamivudine. Table 16 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Tenofovir Disoproxil Fumarate a Increase = ↑ ; Decrease = ↓ ; No Effect = ↔ ; NA = Not Applicable b Reyataz Prescribing Information c In HIV-infected subjects, addition of tenofovir DF to atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg, resulted in AUC and Cmin values of atazanavir that were 2.3- and 4-fold higher than the respective values observed for atazanavir 400 mg when given alone. d Prezista Prescribing Information. e Videx EC Prescribing Information. Subjects received didanosine enteric-coated capsules. f 373 kcal, 8.2 g fat g Compared with didanosine (enteric-coated) 400 mg administered alone under fasting conditions. h Increases in AUC and Cmin are not expected to be clinically relevant; hence no dose adjustments are required when tenofovir DF and ritonavir-boosted saquinavir are coadministered. i Aptivus Prescribing Information. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) N % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters a (90% Cl) C max AUC C min Abacavir 300 once 8 ↑ 12 (↓ 1 to ↑ 26) ↔ NA Atazanavir b 400 once daily × 14 days 34 ↓ 21 (↓ 27 to ↓ 14) ↓ 25 (↓ 30 to ↓ 19) ↓ 40 (↓ 48 to ↓ 32) Atazanavir b Atazanavir/ Ritonavir 300/100 once daily × 42 days 10 ↓ 28 (↓ 50 to ↑ 5) ↓ 25 c (↓ 42 to ↓ 3) ↓ 23 c (↓ 46 to ↑ 10) Darunavir d Darunavir/Ritonavir 300/100 mg once daily 12 ↑ 16 (↓ 6 to ↑ 42) ↑ 21 (↓ 5 to ↑ 54) ↑ 24 (↓ 10 to ↑ 69) Didanosine e 250 once, simultaneously with tenofovir disoproxil fumarate and a light meal f 33 ↓ 20 g (↓32 to ↓7) ↔ g NA Emtricitabine 200 once daily × 7 days 17 ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12 to ↑ 29) Entecavir 1 mg once daily x 10 days 28 ↔ ↑ 13 (↑ 11 to ↑ 15) ↔ Indinavir 800 three times daily × 7 days 12 ↓ 11 (↓ 30 to ↑ 12) ↔ ↔ Lamivudine 150 twice daily × 7 days 15 ↓ 24 (↓ 34 to ↓ 12) ↔ ↔ Lopinavir Ritonavir Lopinavir/Ritonavir 400/100 twice daily × 14 days 24 ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ Saquinavir Ritonavir Saquinavir/Ritonavir 1000/100 twice daily × 14 days 32 ↑ 22 (↑ 6 to ↑ 41) ↔ ↑ 29 h (↑ 12 to ↑ 48) ↔ ↑ 47 h (↑ 23 to ↑ 76) ↑ 23 (↑ 3 to ↑ 46) Tacrolimus 0.05 mg/kg twice daily x 7 days 21 ↔ ↔ ↔ Tipranavir i Tipranavir/Ritonavir 500/100 twice daily 22 ↓ 17 (↓ 26 to ↓ 6) ↓ 18 (↓ 25 to ↓ 9) ↓ 21 (↓ 30 to ↓ 10) Tipranavir/Ritonavir 750/200 twice daily (23 doses) 20 ↓ 11 (↓ 16 to ↓ 4) ↓ 9 (↓ 15 to ↓ 3) ↓ 12 (↓ 22 to 0) Pediatric use information is approved for Gilead Sciences, Inc.'s VIREAD® (tenofovir disoproxil fumarate) tablets. However, due to Gilead Sciences, Inc.'s marketing exclusivity rights, this drug product is not labeled with that pediatric information.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Tenofovir disoproxil fumarate is an acyclic nucleoside phosphonate diester analog of adenosine monophosphate. Tenofovir disoproxil fumarate requires initial diester hydrolysis for conversion to tenofovir and subsequent phosphorylations by cellular enzymes to form tenofovir diphosphate, an obligate chain terminator. Tenofovir diphosphate inhibits the activity of HIV-1 reverse transcriptase and HBV reverse transcriptase by competing with the natural substrate deoxyadenosine 5'-triphosphate and, after incorporation into DNA, by DNA chain termination. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases α, β, and mitochondrial DNA polymerase γ. Activity against HIV Antiviral Activity The antiviral activity of tenofovir against laboratory and clinical isolates of HIV-1 was assessed in lymphoblastoid cell lines, primary monocyte/macrophage cells and peripheral blood lymphocytes. The EC50 (50% effective concentration) values for tenofovir were in the range of 0.04 μM to 8.5 μM. In drug combination studies, tenofovir was not antagonistic with HIV-1 NRTIs (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, zidovudine), NNRTIs ( efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir). Tenofovir displayed antiviral activity in cell culture against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G, and O (EC50 values ranged from 0.5 μM to 2.2 μM) and strain-specific activity against HIV-2 (EC50 values ranged from 1.6 μM to 5.5 μM). Resistance HIV-1 isolates with reduced susceptibility to tenofovir have been selected in cell culture. These viruses expressed a K65R substitution in reverse transcriptase and showed a 2 to 4-fold reduction in susceptibility to tenofovir. In addition, a K70E substitution in HIV-1 reverse transcriptase has been selected by tenofovir and results in low-level reduced susceptibility to tenofovir. In Trial 903 of treatment-naïve subjects (tenofovir disoproxil fumarate + lamivudine + efavirenz versus stavudine + lamivudine + efavirenz) [See Clinical Studies (14.2)] , genotypic analyses of isolates from subjects with virologic failure through Week 144 showed development of efavirenz and lamivudine resistance-associated substitutions to occur most frequently and with no difference between the treatment arms. The K65R substitution occurred in 8/47 (17%) of analyzed patient isolates in the tenofovir disoproxil fumarate arm and in 2/49 (4%) of analyzed patient isolates in the stavudine arm. Of the 8 subjects whose virus developed K65R in the tenofovir disoproxil fumarate arm through 144 weeks, 7 occurred in the first 48 weeks of treatment and one at Week 96. One patient in the tenofovir disoproxil fumarate arm developed the K70E substitution in the virus. Other substitutions resulting in resistance to tenofovir disoproxil fumarate were not identified in this trial. In Trial 934 of treatment-naïve subjects (tenofovir disoproxil fumarate + EMTRIVA + efavirenz versus zidovudine (AZT)/lamivudine (3TC) + efavirenz) [See Clinical Studies (14.2)] , genotypic analysis performed on HIV-1 isolates from all confirmed virologic failure subjects with greater than 400 copies/mL of HIV-1 RNA at Week 144 or early discontinuation showed development of efavirenz resistance-associated substitutions occurred most frequently and was similar between the two treatment arms The M184V substitution, associated with resistance to EMTRIVA and lamivudine, was observed in 2/19 of analyzed subject isolates in the tenofovir disoproxil fumarate + EMTRIVA group and in 10/29 analyzed subject isolates in the zidovudine/lamivudine group. Through 144 weeks of Trial 934, no subjects have developed a detectable K65R substitution in their HIV-1 as analyzed through standard genotypic analysis. Cross-Resistance Cross-resistance among certain reverse transcriptase inhibitors has been recognized. The K65R and K70E substitutions selected by tenofovir are also selected in some HIV-1 infected subjects treated with abacavir or didanosine. HIV-1 isolates with this substitution also show reduced susceptibility to emtricitabine and lamivudine. Therefore, cross-resistance among these drugs may occur in patients whose virus harbors the K65R or K70E substitution. HIV-1 isolates from subjects (N=20) whose HIV-1 expressed a mean of three zidovudine-associated reverse transcriptase substitutions (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, or K219Q/E/N), showed a 3.1-fold decrease in the susceptibility to tenofovir. In Trials 902 and 907 conducted in treatment-experienced subjects (tenofovir disoproxil fumarate + Standard Background Therapy (SBT) compared to Placebo + SBT) [See Clinical Studies (14.2))] , 14/304 (5%) of the tenofovir disoproxil fumarate-treated subjects with virologic failure through Week 96 had > 1.4-fold (median 2.7-fold) reduced susceptibility to tenofovir. Genotypic analysis of the baseline and failure isolates showed the development of the K65R substitution in the HIV-1 reverse transcriptase gene. The virologic response to tenofovir disoproxil fumarate therapy has been evaluated with respect to baseline viral genotype (N=222) in treatment-experienced subjects participating in Trials 902 and 907.In these clinical trials, 94% of the participants evaluated had baseline HIV-1 isolates expressing at least one NRTI substitution. Virologic responses for subjects in the genotype substudy were similar to the overall trial results. Several exploratory analyses were conducted to evaluate the effect of specific substitutions and substitutional patterns on virologic outcome. Because of the large number of potential comparisons, statistical testing was not conducted. Varying degrees of cross-resistance of tenofovir disoproxil fumarate to pre-existing zidovudine resistance-associated substitutions (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, or K219Q/E/N) were observed and appeared to depend on the type and number of specific substitutions. Tenofovir disoproxil fumarate-treated subjects whose HIV-1 expressed 3 or more zidovudine resistance-associated substitutions that included either the M41L or L210W reverse transcriptase substitution showed reduced responses to tenofovir disoproxil fumarate therapy; however, these responses were still improved compared with placebo. The presence of the D67N, K70R, T215Y/F, or K219Q/E/N substitution did not appear to affect responses to tenofovir disoproxil fumarate therapy. Subjects whose virus expressed an L74V substitution without zidovudine resistance associated substitutions (N=8) had reduced response to tenofovir disoproxil fumarate. Limited data are available for subjects whose virus expressed a Y115F substitution (N=3), Q151M substitution (N=2), or T69 insertion (N=4), all of whom had a reduced response. In the protocol defined analyses, virologic response to Tenofovir disoproxil fumarate was not reduced in subjects with HIV-1 that expressed the abacavir/emtricitabine/lamivudine resistance-associated M184V substitution. HIV-1 RNA responses among these subjects were durable through Week 48. Trials 902 and 907 Phenotypic Analyses Phenotypic analysis of baseline HIV-1 from treatment-experienced subjects (N=100) demonstrated a correlation between baseline susceptibility to tenofovir disoproxil fumarate and response to tenofovir disoproxil fumarate therapy. Table 17 summarizes the HIV-1 RNA response by baseline tenofovir disoproxil fumarate susceptibility. Table 17 HIV-1 RNA Response at Week 24 by Baseline Tenofovir Disoproxil Fumarate Susceptibility (Intent- To-Treat) a a Tenofovir susceptibility was determined by recombinant phenotypic Antivirogram assay (Virco). b Fold change in susceptibility from wild-type. c Average HIV-1 RNA change from baseline through Week 24 (DAVG 24 ) in log 10 copies/mL. Baseline Tenofovir Disoproxil Fumarate Susceptibility b Change in HIV-1 RNA c (N) <1 -0.74 (35) >1 and 3 -0.56 (49) >3 and 4 -0.3 (7) >4 -0.12 (9) Activity against HBV Antiviral Activity The antiviral activity of tenofovir against HBV was assessed in the HepG2 2.2.15 cell line. The EC 50 values for tenofovir ranged from 0.14 to 1.5 µM, with CC 50 (50% cytotoxicity concentration) values > 100 µM. In cell culture combination antiviral activity studies of tenofovir with HBV NrtIs entecavir, lamivudine, and telbivudine, and with the HIV-1 NRTI emtricitabine, no antagonistic activity was observed. Resistance Cumulative tenofovir disoproxil fumarate genotypic resistance has been evaluated annually for up to 384 weeks in Trailss 0102, 0103, 0106 ,0108, and 0121 [see Clinical Studies (14.4)] with the paired HBV reverse transcriptase amino acid sequences of the pretreatment and on-treatment isolates from subjects who received at least 24 weeks of tenofovir disoproxil fumarate monotherapy and remained viremic with HBV DNA ≥ 400 copies/mL (69 IU/mL) at the end of each study year (or at discontinuation of tenofovir disoproxil fumarate monotherapy) using an as-treated analysis. In the nucleotide-naïve population from Trials 0102 and 0103, HBeAg-positive subjects had a higher baseline viral load than HBeAg-negative subjects and a significantly higher proportion of the subjects remained viremic at their last time point on tenofovir disoproxil fumarate monotherapy (15% versus 5%, respectively). HBV isolates from these subjects who remained viremic showed treatment-emergent substitutions (Table 18); however, no specific substitutions occurred at a sufficient frequency to be associated with resistance to tenofovir disoproxil fumarate (genotypic and phenotypic analyses). Table 18 Amino Acid Substitutions in Viremic Subjects across HBV Trials of Tenofovir Disoproxil Fumarate a Nucleotide-naïve subjects from Trials 0102 (N=246) and 0103 (N=171) receiving up to 384 weeks of treatment with tenofovir disoproxil fumarate. b HEPSERA-experienced subjects from Trials 0102/0103 (N=195) and 0106 (N=52) receiving up to 336 weeks of treatment with tenofovir disoproxil fumarate after switching to tenofovir disoproxil fumarate from HEPSERA. Trial 0106, a randomized, double blind, 168-week Phase 2 trail, has been completed. c Lamivudine-resistant subjects from Trial 0121 (N=136) receiving up to 96 weeks of treatment with tenofovir disoproxil fumarate after switching to tenofovir disoproxil fumarate from lamivudine. d Subjects with decompensated liver disease from Trial 0108 (N=39) receiving up to 48 weeks of treatment with tenofovir disoproxil fumarate. e Denominator includes those subjects who were viremic at last time point on tenofovir disoproxil fumarate monotherapy and had evaluable paired genotypic data. f Of the 18 subjects with treatment-emergent amino acid substitutions during Trials 0102 and 0103, 5 subjects had substitutions at conserved sites and 13 subjects had substitutions only at polymorphic sites, and 8 subjects had only transient substitutions that were not detected at the last time point on tenofovir disoproxil fumarate. g Of the 11 HEPSERA-experienced subjects with treatment-emergent amino acid substitutions, 2 subjects had substitutions at conserved sites and 9 had substitutions only at polymorphic sites. h Of the 6 lamivudine-resistant subjects with treatment-emergent substitutions during trial 0121, 3 subjects had substitutions at conserved sites and 3 had substitutions only at polymorphic sites. Compensated Liver Disease Decompensated Liver Disease (N=39) d Nucleotide-Naïve (N=417) a HEPSERA-experienced (N=247) b Lamivudine- Resistant (N=136) c Viremic at Last Time Point on tenofovir disoproxil fumarate 38/417 (9%) 37/247 (15%) 9/136 (7%) 7/39 (18%) Treatment-Emergent Amino Acid Substitutions e 18 f /32 (56%) 11 g /31 (35%) 6 h /8 (75%) 3/5 (60%) Cross-Resistance Cross-resistance has been observed between HBV NrtIs. In cell based assays, HBV strains expressing the rtV173L, rtL180M, and rtM204I/V substitutions associated with resistance to lamivudine and telbivudine showed a susceptibility to tenofovir ranging from 0.7- to 3.4-fold that of wild type virus. The rtL180M and rtM204I/V double substitutions conferred 3.4-fold reduced susceptibility to tenofovir. HBV strains expressing the rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V, and rtM250V substitutions associated with resistance to entecavir showed a susceptibility to tenofovir ranging from 0.6- to 6.9-fold that of wild type virus. HBV strains expressing the adefovir resistance-associated substitutions rtA181V and/or rtN236T showed reductions in susceptibility to tenofovir ranging from 2.9- to 10-fold that of wild type virus. Strains containing the rtA181T substitution showed changes in susceptibility to tenofovir ranging from 0.9- to 1.5-fold that of wild type virus. One hundred fifty-two subjects initiating tenofovir disoproxil fumarate therapy in Trials 0102, 0103, 0106, 0108, and 0121 harbored HBV with known resistance substitutions to HBV NrtIs: 14 with adefovir resistance-associated substitutions (rtA181S/T/V and/or rtN236T), 135 with lamivudine resistance-associated substitutions (rtM204I/V), and 3 with both adefovir and lamivudine resistance-associated substitutions. Following up to 384 weeks of tenofovir disoproxil fumarate treatment, 10 of the 14 subjects with adefovir-resistant HBV, 124 of the 135 subjects with lamivudine-resistant HBV, and 2 of the 3 subjects with both adefovir- and lamivudine-resistant HBV achieved and maintained virologic suppression (HBV DNA < 400 copies/mL [69 IU/mL]). Three of the 5 subjects whose virus harbored both the rtA181T/V and rtN236T substitutions remained viremic.

The pharmacokinetics of tenofovir disoproxil fumarate have been evaluated in healthy volunteers and HIV-1 infected individuals. Tenofovir pharmacokinetics are similar between these populations. Absorption Tenofovir disoproxil fumarate is a water soluble diester prodrug of the active ingredient tenofovir. The oral bioavailability of tenofovir from tenofovir disoproxil fumarate in fasted subjects is approximately 25%. Following oral administration of a single dose of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg to HIV-1 infected subjects in the fasted state, maximum serum concentrations (C max ) are achieved in 1.0 ± 0.4 hrs. C max and AUC values are 0.30 ± 0.09 µg/mL and 2.29 ± 0.69 µg · hr/mL, respectively. The pharmacokinetics of tenofovir are dose proportional over a tenofovir disoproxil fumarate dose range of 75 to 600 mg and are not affected by repeated dosing. In a single-dose bioequivalence study conducted under non-fasted conditions (dose administered with 4 oz. applesauce) in healthy adult volunteers, the mean C max of tenofovir was 26% lower for the oral powder relative to the tablet formulation. Mean AUC of tenofovir was similar between the oral powder and tablet formulations. Distribution In vitro binding of tenofovir to human plasma or serum proteins is less than 0.7 and 7.2%, respectively, over the tenofovir concentration range 0.01 to 25 µg/mL. The volume of distribution at steady-state is 1.3 ± 0.6 L/kg and 1.2 ± 0.4 L/kg, following intravenous administration of tenofovir 1.0 mg/kg and 3.0 mg/kg. Metabolism and Elimination In vitro studies indicate that neither tenofovir disoproxil nor tenofovir are substrates of CYP enzymes. Following IV administration of tenofovir, approximately 70-80% of the dose is recovered in the urine as unchanged tenofovir within 72 hours of dosing. Following single dose, oral administration of tenofovir disoproxil fumarate, the terminal elimination half-life of tenofovir is approximately 17 hours. After multiple oral doses of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily (under fed conditions), 32 ± 10% of the administered dose is recovered in urine over 24 hours. Tenofovir is eliminated by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. There may be competition for elimination with other compounds that are also renally eliminated. Effects of Food on Oral Absorption Administration of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg tablets following a high-fat meal (~700 to 1000 kcal containing 40 to 50% fat) increases the oral bioavailability, with an increase in tenofovir AUC 0-∞ of approximately 40% and an increase in C max of approximately 14%. However, administration of tenofovir disoproxil fumarate with a light meal did not have a significant effect on the pharmacokinetics of tenofovir when compared to fasted administration of the drug. Food delays the time to tenofovir C max by approximately 1 hour. C max and AUC of tenofovir are 0.33 ± 0.12 µg/mL and 3.32 ± 1.37 µg · hr/mL following multiple doses of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily in the fed state, when meal content was not controlled. Specific Populations Race There were insufficient numbers from racial and ethnic groups other than Caucasian to adequately determine potential pharmacokinetic differences among these populations. Gender Tenofovir pharmacokinetics are similar in male and female subjects. Pediatric Patients Steady-state pharmacokinetics of tenofovir were evaluated in HIV-1 infected pediatric subjects 12 to less than 18 years of age (Table 13). Tenofovir exposure achieved in these pediatric subjects receiving oral once daily doses of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg (tablet) was similar to exposures achieved in adults receiving once-daily doses of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg. Table 13 Mean (± SD) Tenofovir Pharmacokinetic Parameters for H0049V-1 infected Pediatric Patients 12 years and older for the Tablet Dose and Formulation 300 mg Tablet 12 to <18 Years (N=8) C max (μg/mL) 0.38 ± 0.13 AUC tau (μg

• hr/mL) 3.39 ± 1.22 Tenofovir exposures in HBV-infected pediatric subjects (12 years to less than 18 years of age) receiving oral once-daily doses of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg tablet were comparable to exposures achieved in HIV-1 infected adult subjects receiving identical doses. Geriatric Patients Pharmacokinetic trials have not been performed in the elderly (65 years and older). Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of tenofovir are altered in subjects with renal impairment [See Warnings and Precautions (5.2)] . In subjects with creatinine clearance below 50 mL/min or with end-stage renal disease (ESRD) requiring dialysis, C max , and AUC 0-∞ of tenofovir were increased (Table 14). Table 14 Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) of Tenofovir a in Subjects with Varying Degrees of Renal Function a 300 mg, single dose of tenofovir disoproxil fumarate Baseline Creatinine Clearance (mL/min) >80 (N=3) 50–80 (N=10) 30–49 (N=8) 12–29 (N=11) C max (µg/mL) 0.34 ± 0.03 0.33 ± 0.06 0.37 ± 0.16 0.60 ± 0.19 AUC 0-∞ (µg · hr/mL) 2.18 ± 0.26 3.06 ± 0.93 6.01 ± 2.50 15.98 ± 7.22 CL/F (mL/min) 1043.7 ± 115.4 807.7 ± 279.2 444.4 ± 209.8 177.0 ± 97.1 CL renal (mL/min) 243.5 ± 33.3 168.6 ± 27.5 100.6 ± 27.5 43.0 ± 31.2 Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of tenofovir following a 300 mg single dose of tenofovir disoproxil fumarate have been studied in non-HIV infected subjects with moderate to severe hepatic impairment. There were no substantial alterations in tenofovir pharmacokinetics in subjects with hepatic impairment compared with unimpaired subjects. No change in tenofovir disoproxil fumarate dosing is required in patients with hepatic impairment. Assessment of Drug Interactions At concentrations substantially higher (~300-fold) than those observed in vivo, tenofovir did not inhibit in vitro drug metabolism mediated by any of the following human CYP isoforms: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, or CYP2E1. However, a small (6%) but statistically significant reduction in metabolism of CYP1A substrate was observed. Based on the results of in vitro experiments and the known elimination pathway of tenofovir, the potential for CYP-mediated interactions involving tenofovir with other medicinal products is low. Tenofovir disoproxil fumarate has been evaluated in healthy volunteers in combination with other antiretroviral and potential concomitant drugs. Tables 15 and 16 summarize pharmacokinetic effects of coadministered drug on tenofovir pharmacokinetics and effects of tenofovir disoproxil fumarate on the pharmacokinetics of coadministered drug. TDF is a substrate of P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) transporters. When TDF is coadministered with an inhibitor of these transporters, an increase in absorption may be observed. No clinically significant drug interactions have been observed between tenofovir disoproxil fumarate and efavirenz, methadone, nelfinavir, oral contraceptives, ribavirin, or sofosbuvir. Table 15 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Tenofovir a in the Presence of the Coadministered Drug a. Subjects received tenofovir disoproxil fumarate 300 mg once daily. b. Increase =↑; Decrease = ↓; No Effect ↔ c. Reyataz Prescribing Information. d. Prezista Prescribing Information. e. Data generated from simultaneous dosing with HARVONI (ledipasvir/sofosbuvir). Staggered administration (12 hours apart) provided similar results. f. Comparison based on exposures when administered as atazanavir/ritonavir + FTC/TDF. g. Comparison based on exposures when administered as darunavir/ritonavir + FTC/TDF. h. Study conducted with ATRIPLA® (EFV/FTC/TDF) coadministered with HARVONI; coadministration with HARVONI also results in comparable increases in tenofovir exposure when TDF is administered as COMPLERA® (FTC/rilpivirine/TDF), or TRUVADA + dolutegravir. i. Study conducted with ATRIPLA coadministered with SOVALDI® (sofosbuvir). j. Study conducted with COMPLERA coadministered with EPCLUSA; coadministration with EPCLUSA also results in comparable increases in tenofovir exposures when TDF is administered as ATRIPLA, STRIBILD® (elvitegravir/cobicistat/FTC/TDF), TRUVADA + atazanavir/ritonavir, or TRUVADA + darunavir/ritonavir. k. Administered as raltegravir + FTC/TDF. l. Comparison based on exposures when administered as darunavir + ritonavir + FTC/TDF. m. Study conducted with additional voxilaprevir 100 mg to achieve voxilaprevir exposures expected in HCV-infected patients. n. Aptivus Prescribing Information. Coadministered Drug Dose of Coadministere d Drug (mg) N % Change of Tenofovir Pharmacokinetic Parameters b (90% CI) C max AUC C min Atazanavir c 400 once daily × 14 days 33 ↑ 14 (↑ 8 to ↑ 20) ↑ 24 (↑ 21 to ↑ 28) ↑ 22 (↑ 15 to ↑ 30) Atazanavir/ Ritonavir c 300/100 once daily 12 ↑ 34 (↑ 20 to ↑ 51) ↑ 37 (↑ 30 to ↑ 45) ↑ 29 (↑ 21 to ↑ 36) Darunavir/Ritonavir d 300/100 twice daily 12 ↑ 24 (↑ 8 to ↑ 42) ↑ 22 (↑ 10 to ↑ 35) ↑ 37 (↑ 19 to ↑ 57) Indinavir 800 three times daily × 7 days 13 ↑ 14 (↓ 3 to ↑ 33) Ledipasvir/ Sofosbuvir e,f 90/400 once daily x 10 days 24 ↑ 47 (↑ 37 to ↑ 58) ↑ 35 (↑ 29 to ↑ 42 ) ↑ 47 (↑ 38 to ↑ 57) Ledipasvir/ Sofosbuvir e,g 23 ↑ 64 (↑ 54 to ↑ 74) ↑ 50 (↑ 42 to ↑ 59) ↑ 59 (↑ 49 to ↑ 70) Ledipasvir/ Sofosbuvir h 90/400 once daily x 14 days 15 ↑ 79 (↑ 56 to ↑ 104) ↑ 98 (↑ 77 to ↑ 123) ↑ 163 (↑ 132 to↑197) Lopinavir/ Ritonavir 400/100 twice daily × 14 days 24 ↑ 32 (↑ 25 to ↑ 38) ↑ 51 (↑ 37 to ↑ 66) Saquinavir/ Ritonavir 1000/100 twice daily × 14 days 35 ↑ 23 (↑ 16 to ↑ 30) Sofosbuvir j 400 single dose 16 ↑ 25 (↑ 8 to ↑ 45) Sofosbuvir/ Velpatasvirj 400/100 once daily 24 ↑ 44 (↑ 33 to ↑ 55) ↑ 40 (↑ 34 to ↑ 46) ↑ 84 (↑ 76 to ↑ 92) Sofosbuvir/ Velpatasvirk 400/100 once daily 30 ↑ 46 (↑ 39 to ↑54) ↑ 40 (↑ 34 to ↑ 45) ↑ 70 (↑ 61 to ↑ 79) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevirl 400/100/100 + Voxilaprevirm 100 once daily 29 ↑ 48 (↑ 36 to ↑ 61) ↑ 39 (↑ 32 to ↑ 46) ↑ 47 (↑ 38 to ↑ 56) Tacrolimus 0.05 mg/kg twice daily x 7 days 21 ↑ 13 (↑ 1 to ↑ 27) Tipranavir/ Ritonavir n 500/100 twice daily 22 ↓ 23 (↓ 32 to ↓ 13) ↓ 2 (↓ 9 to ↑ 5) ↑ 7 (↓ 2 to ↑ 17) 750/200 twice daily (23 doses) 20 ↓ 38 (↓ 46 to ↓ 29) ↑ 2 (↓ 6 to ↑ 10) ↑ 14 (↑ 1 to ↑ 27) No effect on the pharmacokinetic parameters of the following coadministered drugs was observed with Tenofovir Disoproxil Fumarate: abacavir, didanosine (buffered tablets), emtricitabine, entecavir, and lamivudine. Table 16 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Tenofovir Disoproxil Fumarate a Increase = ↑ ; Decrease = ↓ ; No Effect = ↔ ; NA = Not Applicable b Reyataz Prescribing Information c In HIV-infected subjects, addition of tenofovir DF to atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg, resulted in AUC and Cmin values of atazanavir that were 2.3- and 4-fold higher than the respective values observed for atazanavir 400 mg when given alone. d Prezista Prescribing Information. e Videx EC Prescribing Information. Subjects received didanosine enteric-coated capsules. f 373 kcal, 8.2 g fat g Compared with didanosine (enteric-coated) 400 mg administered alone under fasting conditions. h Increases in AUC and Cmin are not expected to be clinically relevant; hence no dose adjustments are required when tenofovir DF and ritonavir-boosted saquinavir are coadministered. i Aptivus Prescribing Information. Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) N % Change of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters a (90% Cl) C max AUC C min Abacavir 300 once 8 ↑ 12 (↓ 1 to ↑ 26) ↔ NA Atazanavir b 400 once daily × 14 days 34 ↓ 21 (↓ 27 to ↓ 14) ↓ 25 (↓ 30 to ↓ 19) ↓ 40 (↓ 48 to ↓ 32) Atazanavir b Atazanavir/ Ritonavir 300/100 once daily × 42 days 10 ↓ 28 (↓ 50 to ↑ 5) ↓ 25 c (↓ 42 to ↓ 3) ↓ 23 c (↓ 46 to ↑ 10) Darunavir d Darunavir/Ritonavir 300/100 mg once daily 12 ↑ 16 (↓ 6 to ↑ 42) ↑ 21 (↓ 5 to ↑ 54) ↑ 24 (↓ 10 to ↑ 69) Didanosine e 250 once, simultaneously with tenofovir disoproxil fumarate and a light meal f 33 ↓ 20 g (↓32 to ↓7) ↔ g NA Emtricitabine 200 once daily × 7 days 17 ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12 to ↑ 29) Entecavir 1 mg once daily x 10 days 28 ↔ ↑ 13 (↑ 11 to ↑ 15) ↔ Indinavir 800 three times daily × 7 days 12 ↓ 11 (↓ 30 to ↑ 12) ↔ ↔ Lamivudine 150 twice daily × 7 days 15 ↓ 24 (↓ 34 to ↓ 12) ↔ ↔ Lopinavir Ritonavir Lopinavir/Ritonavir 400/100 twice daily × 14 days 24 ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ Saquinavir Ritonavir Saquinavir/Ritonavir 1000/100 twice daily × 14 days 32 ↑ 22 (↑ 6 to ↑ 41) ↔ ↑ 29 h (↑ 12 to ↑ 48) ↔ ↑ 47 h (↑ 23 to ↑ 76) ↑ 23 (↑ 3 to ↑ 46) Tacrolimus 0.05 mg/kg twice daily x 7 days 21 ↔ ↔ ↔ Tipranavir i Tipranavir/Ritonavir 500/100 twice daily 22 ↓ 17 (↓ 26 to ↓ 6) ↓ 18 (↓ 25 to ↓ 9) ↓ 21 (↓ 30 to ↓ 10) Tipranavir/Ritonavir 750/200 twice daily (23 doses) 20 ↓ 11 (↓ 16 to ↓ 4) ↓ 9 (↓ 15 to ↓ 3) ↓ 12 (↓ 22 to 0) Pediatric use information is approved for Gilead Sciences, Inc.'s VIREAD® (tenofovir disoproxil fumarate) tablets. However, due to Gilead Sciences, Inc.'s marketing exclusivity rights, this drug product is not labeled with that pediatric information.