قرص تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی: می تواند شامل نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی باشد. از تجویز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با مصرف همزمان یا اخیر داروهای نفروتوکسیک خودداری کنید. (5.2) آزمایش HIV: آزمایش آنتی بادی HIV باید قبل از شروع درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به همه بیماران آلوده به HBV ارائه شود. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات فقط باید به عنوان بخشی از یک رژیم ترکیبی ضدرتروویروسی مناسب در بیماران آلوده به HIV با یا بدون عفونت همزمان HBV استفاده شود. (5.3) سندرم بازسازي ايمني: ممكن است نياز به ارزيابي و درمان بيشتري داشته باشد. (5.4) کاهش تراکم معدنی استخوان (BMD): ارزیابی BMD را در بیماران با سابقه شکستگی پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا از دست دادن استخوان در نظر بگیرید. (5.5) اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز: در بیمارانی که علائم یا یافته های آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی مشخص دارند، درمان را متوقف کنید. (5.6)

5.1 تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران مبتلا به عفونت HBV همه بیماران باید برای وجود ویروس هپاتیت B مزمن (HBV) قبل یا هنگام شروع تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.1)] آزمایش شوند. قطع درمان ضد HBV، از جمله تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، ممکن است با تشدید حاد شدید هپاتیت B همراه باشد. بیماران آلوده به HBV که مصرف تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را قطع می‌کنند باید با پیگیری بالینی و آزمایشگاهی حداقل تا چند ماه پس از قطع درمان تحت نظارت دقیق قرار گیرند. در صورت لزوم، از سرگیری درمان ضد هپاتیت B به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی یا سیروز ضروری است، زیرا تشدید هپاتیت پس از درمان ممکن است منجر به جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود.

5.2 شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی تنوفوویر اصولاً توسط کلیه دفع می شود. نارسایی کلیوی، از جمله موارد نارسایی حاد کلیه و سندرم فانکونی (آسیب لوله کلیوی با هیپوفسفاتمی شدید)، با استفاده از تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع و در طول استفاده از تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، بر اساس یک برنامه بالینی مناسب، کراتینین سرم، کلیرانس تخمینی کراتینین، گلوکز ادرار و پروتئین ادرار را در همه بیماران ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، فسفر سرم را نیز ارزیابی کنید. تنظیم فاصله دوز قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و نظارت دقیق بر عملکرد کلیه در همه بیماران با کلیرانس کراتینین زیر 50 میلی لیتر در دقیقه توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. هیچ داده ایمنی یا اثربخشی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را با استفاده از این دستورالعمل‌های دوز دریافت کرده‌اند در دسترس نیست، بنابراین فواید بالقوه درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید در برابر خطر بالقوه سمیت کلیوی ارزیابی شود. از قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید با استفاده همزمان یا اخیر از یک عامل نفروتوکسیک (مانند داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی با دوز بالا یا چندگانه [NSAIDs]) اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مواردی از نارسایی حاد کلیه پس از شروع دوز بالا یا چند NSAID در بیماران آلوده به HIV با عوامل خطر برای اختلال عملکرد کلیه که در TDF ثابت به نظر می رسید گزارش شده است. برخی از بیماران نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان جایگزینی کلیه داشتند. در صورت نیاز، در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند، باید جایگزین‌های NSAIDs در نظر گرفته شود. درد استخوانی مداوم یا بدتر، درد در اندام‌ها، شکستگی‌ها و/یا درد یا ضعف عضلانی ممکن است از تظاهرات توبولوپاتی پروگزیمال کلیه باشد و باید باعث ارزیابی عملکرد کلیه در بیماران در معرض خطر اختلال عملکرد کلیه شود.

5.3 بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV به دلیل خطر ایجاد مقاومت به HIV-1، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات فقط باید در بیماران مبتلا به HIV-1 و HBV همزمان به عنوان بخشی از یک رژیم ترکیبی ضدرتروویروسی مناسب استفاده شود. قبل از شروع درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، آزمایش آنتی بادی HIV-1 باید برای همه بیماران آلوده به HBV ارائه شود. همچنین توصیه می شود که همه بیماران مبتلا به HIV-1 قبل از شروع درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات از نظر وجود هپاتیت B مزمن آزمایش شوند.

5.4 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماران آلوده به HIV-1 كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي، از جمله تنوفووير ديزوپروكسيل فومارات درمان شده اند، گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیماران آلوده به HIV-1 که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیروویسی، پنومونی [PCP]، یا درمان بیماری سل)، پاسخ التهابی نشان دهند. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.5 نقص از دست دادن و معدنی شدن استخوان تراکم مواد معدنی استخوان در کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان آلوده به HIV-1، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با کاهش اندکی بیشتر در تراکم معدنی استخوان (BMD) و افزایش نشانگرهای بیوشیمیایی متابولیسم استخوان همراه بود، که نشان‌دهنده افزایش گردش مجدد استخوانی [1] نسبت به تراکم استخوانی است. سطح سرمی هورمون پاراتیروئید و سطح ویتامین D 1.25 نیز در افراد دریافت کننده تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات بالاتر بود. کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در افراد اطفال انجام شد. در شرایط عادی، BMD در بیماران اطفال به سرعت افزایش می یابد. در افراد مبتلا به HIV-1 در سنین 2 سال تا کمتر از 18 سال، اثرات استخوانی مشابه موارد مشاهده شده در افراد بالغ بود و نشان دهنده افزایش گردش استخوان است. افزایش کل BMD بدن در کودکان مبتلا به HIV-1 تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقایسه با گروه کنترل کمتر بود. روندهای مشابهی در کودکان مبتلا به HBV مزمن در سنین 2 سال تا کمتر از 18 سال مشاهده شد. در تمام کارآزمایی‌های کودکان، رشد طبیعی اسکلتی (قد) در طول مدت کارآزمایی‌های بالینی تحت تأثیر قرار نگرفت [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. اثرات تغییرات مرتبط با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی آینده در بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر ناشناخته است. اثر طولانی مدت BMD پایین ستون فقرات و کل بدن بر رشد اسکلتی در بیماران اطفال، و به ویژه، اثرات قرار گرفتن در معرض طولانی مدت در کودکان کوچکتر ناشناخته است. اگرچه تأثیر مکمل‌سازی با کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، اما چنین مکملی ممکن است مفید باشد. ارزیابی BMD باید برای بیماران بزرگسال و کودکانی که سابقه شکستگی استخوان پاتولوژیک یا سایر عوامل خطر پوکی استخوان یا تحلیل استخوان دارند در نظر گرفته شود. در صورت مشکوک بودن به ناهنجاری های استخوانی، باید مشاوره مناسب انجام شود. نقص‌های معدنی‌سازی مواردی از استئومالاسی مرتبط با توبولوپاتی پروگزیمال کلیه، که به صورت درد استخوان یا درد در اندام‌ها ظاهر می‌شود و ممکن است منجر به شکستگی شود، در ارتباط با مصرف تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. آرترالژی و درد یا ضعف عضلانی نیز در موارد توبولوپاتی پروگزیمال کلیه گزارش شده است. هیپوفسفاتمی و استئومالاسی ثانویه به توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال باید در بیمارانی که در معرض خطر اختلال عملکرد کلیوی هستند و در حین دریافت محصولات حاوی TDF با علائم پایدار یا بدتر استخوان یا عضله مراجعه می کنند، در نظر گرفته شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.6 اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز اسیدوز لاکتیک و هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز، از جمله موارد کشنده، با استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی، از جمله TDF، به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی گزارش شده است. درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید در هر بیماری که دارای یافته های بالینی یا آزمایشگاهی حاکی از اسیدوز لاکتیک یا سمیت کبدی شدید (که ممکن است شامل هپاتومگالی و استئاتوز حتی در غیاب افزایش قابل توجه ترانس آمیناز باشد) به حالت تعلیق درآید.

5.7 خطر عوارض جانبی ناشی از تداخلات دارویی مصرف همزمان تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود، که برخی از آنها ممکن است منجر به عوارض جانبی بالینی قابل توجهی از مواجهه بیشتر با داروهای همزمان شود (7.2) جدول 12 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی قابل توجه و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات؛ و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: تشدید حاد شدید هپاتیت B در بیماران مبتلا به عفونت HBV [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. از دست دادن استخوان و نقص معدنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک/هپاتومگالی شدید همراه با استئاتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در افراد بزرگسال آلوده به HIV: شایع ترین واکنش های جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، درجات 2 تا 4) بثورات پوستی، اسهال، تهوع، سردرد، درد، افسردگی و آستنی بود. (6.1) در افراد آلوده به HBV با بیماری کبدی جبران شده: شایع ترین واکنش جانبی (همه درجه ها) تهوع (9٪) بود. (6.1) در افراد آلوده به HBV با بیماری کبدی جبران نشده: شایع ترین واکنش های جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) درد شکم، تهوع، بی خوابی، خارش، استفراغ، سرگیجه و تب و تب بود. (6.1) در افراد اطفال: عوارض جانبی در افراد اطفال با موارد مشاهده شده در بزرگسالان مطابقت داشت. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Chartwell RX، LLC تماس بگیرید. در 1-845-232-1683 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش‌های نامطلوب حاصل از تجربه آزمایش‌های بالینی در بزرگسالان آلوده به HIV-1 بیش از 12000 نفر با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به تنهایی یا در ترکیب با سایر محصولات دارویی ضد رتروویروسی برای دوره‌های 28 روز تا 215 هفته در آزمایش‌های بالینی و برنامه‌های دسترسی گسترده تحت درمان قرار گرفتند. در مجموع 1544 نفر در آزمایشات بالینی قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز دریافت کرده اند. بیش از 11000 نفر تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را در برنامه های دسترسی گسترده دریافت کرده اند. شایع ترین واکنش های جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10 درصد)، درجات 2 تا 4) شناسایی شده در هر یک از 3 کارآزمایی بالینی کنترل شده بزرگ شامل بثورات پوستی، اسهال، سردرد، درد، افسردگی، آستنی و تهوع است. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 بی‌تفاوت درمان در کارآزمایی 903، 600 نفر از افراد فاقد ویروس ضد رتروویروس، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=299) یا استاوودین (d4T) (N=301) و EFrenz (V3) را در ترکیب با TC دریافت کردند. 144 هفته. شایع ترین عوارض جانبی، عوارض گوارشی خفیف تا متوسط ​​و سرگیجه بود. عوارض جانبی خفیف (درجه 1) با بروز مشابه در هر دو بازو شایع بود و شامل سرگیجه، اسهال و حالت تهوع بود. جدول 4 واکنش‌های نامطلوب ناشی از درمان (درجات 2-4) را ارائه می‌کند که در بیش از یا برابر با 5 درصد از افراد تحت درمان در هر گروه درمانی رخ می‌دهند. جدول 4 واکنش های جانبی منتخب a (درجات 2 تا 4) گزارش شده در ≥5٪ در هر گروه درمانی در کارآزمایی 903 (0 تا 144 هفته) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + 3 T C+EFV d4T+3TC+EFV N=0199% رویداد N=199% راش 14% 17% درد 13% 12% اسهال 11% 13% افسردگی 11% 10% کمردرد 9% 8% تهوع 8% 9% تب 8% 7% درد شکم 7% 12% استنی 6% 7% اضطراب 6% 7% اضطراب 6% استفراغ 5% 5% 6% استفراغ آرترالژی 5% 7% پنومونی 5% 5% سوء هاضمه 4% 5% سرگیجه 3% 6% میالژی 3% 5% لیپودیستروفیک 1% 8% نوروپاتی محیطی d 1% 5% a. فراوانی واکنش‌های جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی اضطراری درمان، صرف‌نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه است. ب بروز راش شامل راش، خارش، راش ماکولوپاپولار، کهیر، بثورات وزیکولوبولوز و بثورات پوستی است. ج لیپودیستروفی نشان دهنده انواعی از عوارض جانبی توصیف شده توسط محقق است نه یک سندرم تعریف شده توسط پروتکل. د نوروپاتی محیطی شامل نوریت محیطی و نوروپاتی است. ناهنجاری های آزمایشی: جدول 5 فهرستی از ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجات 3-4) مشاهده شده در کارآزمایی 903 را ارائه می دهد. به استثنای افزایش کلسترول ناشتا و افزایش تری گلیسیرید ناشتا که به ترتیب در گروه d4T (40% و 9%) در مقایسه با گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (19% و 1%) شایع‌تر بود، ناهنجاری‌های آزمایشگاهی مشاهده‌شده در این کارآزمایی با فرکانس مشابه در درمان بازوی تنوفوویر دیزوپروتکس و تنوفوویر دیزوپروتکس مشاهده شد. جدول 5 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجات 3 تا 4 گزارش شده در ≥1% از افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کارآزمایی 903 (0 تا 144 هفته) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + 3TC + EFV d 4T + 3TC ≥ 3TC + 395 = 3TC 3 ناهنجاری آزمایشگاهی 36% 42% کلسترول ناشتا (> 240 میلی گرم در دسی لیتر) 19% 40% کراتین کیناز (M: > 990 U/L؛ F: > 845 U/L) 12% 12% آمیلاز سرم (> 175 U/L) AST0% U/L 8% F: > 170 U/L) 5% 7% ALT (M: > 215 U/L؛ F: > 170 U/L) 4% 5% هماچوری (> 100 RBC/HPF) 7% 7% نوتروفیل (<750/mm 3) 3% 1% ناشتا (7% تری گلیسرید) تراکم مواد معدنی استخوان: در افراد بالغ آلوده به HIV-1 در کارآزمایی 903، میانگین درصد کاهش معنی‌داری از پایه در BMD در ستون فقرات کمری در افراد دریافت کننده تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + 3TC + EFV (3.9±2.2%) در مقایسه با افراد دریافت کننده d4T + 1.4 ± d4. تغییرات در تراکم استخوان لگن بین دو گروه درمانی مشابه بود (5/3 ± 8/2 درصد در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقابل 5/4 ± 4/2 درصد در گروه d4T). در هر دو گروه، اکثر کاهش BMD در 24 تا 48 هفته اول کارآزمایی رخ داد و این کاهش تا هفته 144 ادامه داشت. بیست و هشت درصد از افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقابل. 21٪ از افراد تحت درمان با d4T حداقل 5٪ از BMD را در ستون فقرات یا 7٪ از BMD را در لگن از دست دادند. شکستگی های مرتبط بالینی (به استثنای انگشتان دست و پا) در 4 نفر در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و 6 نفر در گروه d4T گزارش شد. علاوه بر این، افزایش قابل توجهی در نشانگرهای بیوشیمیایی متابولیسم استخوان (سرم آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان، استئوکلسین سرم، تلوپپتید C سرم و تلوپپتید N ادرار) و سطوح بالاتر هورمون پاراتیروئید سرم و سطوح ویتامین D 1،25 در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل نسبت به گروه فومارات4 مشاهده شد. با این حال، به جز آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان، این تغییرات منجر به مقادیری شد که در محدوده طبیعی باقی ماندند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 934، 511 آزمودنی که سابقه ضد رتروویروسی نداشتند، افاویرنز (EFV) را همراه با قرص امتریسیتابین (FTC) + تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=257) یا زیدوودین (AZT)/لامیوودین (254 هفته) به مدت 1 هفته دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) شامل اسهال، حالت تهوع، خستگی، سردرد، سرگیجه، افسردگی، بی خوابی، رویاهای غیرطبیعی و بثورات پوستی بود. جدول 6 واکنش های نامطلوب ناشی از درمان (درجات 2-4) را نشان می دهد که در بیش از یا برابر با 5٪ از افراد تحت درمان در هر گروه درمانی رخ می دهد. جدول 6 عوارض جانبی منتخب a (درجات 2 تا 4) گزارش شده در ≥5٪ در هر گروه درمانی در کارآزمایی 934 (0 تا 144 هفته) قرص Tenofovir disoproxil fumarate b + FTC+EFV A ZT/3TC+EFV N=249%Defaion%N=249% 7% تهوع 9% 7% اسهال 9% 5% سرگیجه 8% 7% عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی 8% 5% سینوزیت 8% 4% راش و 7% 9% سردرد 6% 5% بی خوابی 5% 7% نازوفارنژیت 5% استفراغ 2% 5% الف. فراوانی واکنش‌های جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی اضطراری درمان، صرف‌نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه است. ب از هفته های 96 تا 144 کارآزمایی، آزمودنی ها TRUVADA را با EFV به جای تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + FTC با EFV دریافت کردند. ج بروز راش شامل راش، راش لایه بردار، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، راش ماکولوپاپولار، راش خارش دار و راش تاولی است. ناهنجاری های آزمایشگاهی: ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در این کارآزمایی به طور کلی با موارد مشاهده شده در کارآزمایی های قبلی مطابقت داشت (جدول 7). جدول 7 ناهنجاری های آزمایشگاهی قابل توجه گزارش شده در ≥1% از افراد در هر گروه درمانی در کارآزمایی 934 (0 تا 144 هفته) Tenofovir Disoproxil Fumarate a + FTC + EFV A Z T / 3TC + EFV N=257 N=254% 26% کلسترول ناشتا (> 240 میلی گرم در دسی لیتر) 22% 24% کراتین کیناز (M: > 990 U/L؛ F: > 845 U/L) 9% 7% آمیلاز سرم (> 175 U/L) 8% 4% آلکالین فسفاتاز (> 550 U/L) 1% 0% AST (M: >180 U/L؛ F: >170 U/L) 3% 3% ALT (M: 7% U/L >23 U/L) هموگلوبین (<8.0 میلی گرم در دسی لیتر) 0% 4% هیپرگلیسمی (> 250 میلی گرم در دسی لیتر) 2% 1% هماچوری (> 75 RBC/HPF) 3% 2% گلیکوزوری (≥3+) <1% 1% نوتروفیل ها (<750/mm 3 تری گلیسر 5%/3)> 4% 2% الف. از هفته های 96 تا 144 کارآزمایی، آزمودنی ها TRUVADA را با EFV به جای تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + FTC با EFV دریافت کردند. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بزرگسال مبتلا به HIV-1 با تجربه درمان در کارآزمایی 907، واکنش‌های نامطلوب مشاهده شده در افراد مبتلا به HIV-1 که درمان را تجربه کرده بودند، به طور کلی با آنهایی که در افراد بدون درمان مشاهده شده بود، از جمله حوادث گوارشی خفیف تا متوسط، مانند حالت تهوع، استفراغ، استفراغ، استفراغ، استفراغ، مطابقت داشت. کمتر از 1٪ از افراد شرکت در کارآزمایی های بالینی را به دلیل عوارض جانبی گوارشی قطع کردند. جدول 8 واکنش‌های نامطلوب ناشی از درمان (درجات 2-4) را ارائه می‌کند که در بیش از یا مساوی 3 درصد از افراد تحت درمان در هر گروه درمانی رخ می‌دهند. جدول 8 واکنش های جانبی منتخب a (درجات 2 تا 4) گزارش شده در ≥3٪ در هر گروه درمانی در کارآزمایی 907 (0 تا 48 هفته) Tenofovir Disoproxil Fumarate N=368 (هفته 0 تا 24) دارونما N = 182 (هفته 24 تا 0) N=368 (هفته 0 تا 48) دارونما متقاطع به تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات N=170 (هفته 24 تا 48) بدن به طور کامل آستنیا درد سردرد درد شکم درد کمر درد قفسه سینه تب 7% 7% 5% 4% 3% 3% 2% 6% 7% 5% 3% 3% 1% 2% 11% 12% 8% 7% 4% 3% 4% 1% 4% 2% 6% 2% 2% 2% تهوع و استفراغ تهوع و استفراغ 11% 8% 4% 3% 3% 3% 10% 5% 1% 2% 2% 1% 16% 11% 7% 4% 4% 4% 11% 7% 5% 1% 2% 1% ذات الریه تنفسی 2% 0% 3% سیستم عصبی ناهنجار ضایعه ناخوشایند 2% سرگیجه 4% 3% 3% 1% 3% 2% 3% 3% 8% 4% 5% 3% 4% 4% 2% 1% پوست و رخداد راش زائده ج تعریق 5% 3% 4% 2% 7% 3% 1% 1% میالژی اسکلتی عضلانی 3% 3% 4% 1% کاهش وزن متابولیک 2% 1% 4% 2% a. فراوانی واکنش‌های جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی اضطراری درمان، صرف‌نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه است. ب نوروپاتی محیطی شامل نوریت محیطی و نوروپاتی است. ج بروز راش شامل راش، خارش، راش ماکولوپاپولار، کهیر، بثورات وزیکولوبولوز و بثورات پوستی است. ناهنجاری های آزمایشی: جدول 9 فهرستی از ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 مشاهده شده در کارآزمایی 907 را ارائه می دهد. ناهنجاری های آزمایشگاهی با فرکانس مشابه در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و دارونما رخ داده است. جدول 9 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 گزارش شده در ≥1% از افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کارآزمایی 907 (0 تا 48 هفته) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات N=368 (هفته 0 تا 24) 2Weekno N=1 Disoproxil Fumarate N=368 (هفته 0 تا 48) تقاطع دارونما به Tenofovir Disoproxil Fumarate N=170 (هفته 24 تا 48) هر گونه ناهنجاری آزمایشگاهی ≥ درجه 3 25% 38% 35% 34% تری گلیسیرید (> 750 میلی گرم در دسی لیتر) 8% 13% 11% 9% کراتین کیناز (M: > 990 U/L؛ F: > 845 U/L) 7% 14% 12% 12% آمیلاز سرم (> 175 U/L) 6% 7% 7% 7% 3+3% لیتریا 3% 2% AST (M: > 180 U/L؛ F: > 170 U/L) 3% 3% 4% 5% ALT (M: > 215 U/L؛ F: > 170 U/L) 2% 2% 4% 5% گلوکز سرم (بیش از 250 U/L) 2% 4% 3% 3% نوتروفیل (<750/mm 3) 1% 1% 2% 1% عوارض جانبی کارآزمایی های بالینی تجربه در افراد مسن مبتلا به HIV-2 مبتلا به HIV-1 واکنش‌ها بر اساس دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده (کارآزمایی‌های 352 و 321) روی 184 کودک مبتلا به HIV-1 (2 سال تا کمتر از 18 سال) که درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=93) یا دارونما/مقایسه فعال (N=91) در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی به مدت 48 هفته [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. عوارض جانبی مشاهده شده در افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با موارد مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان مطابقت داشت. در کارآزمایی 352، 89 کودک (از 2 سال تا کمتر از 12 سال) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را به مدت 104 هفته دریافت کردند. از این تعداد، 4 نفر به دلیل عوارض جانبی مطابق با توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال، کارآزمایی را متوقف کردند. سه نفر از این 4 فرد مبتلا به هیپوفسفاتمی مراجعه کردند و همچنین دارای کاهش در BMD کل بدن یا ستون فقرات بودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. تغییرات در تراکم مواد معدنی استخوان: در کارآزمایی 321 (12 سال تا کمتر از 18 سال)، میانگین میزان افزایش تراکم استخوان در هفته 48 در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقایسه با گروه دارونما کمتر بود. شش آزمودنی تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و یک فرد تحت درمان با دارونما کاهش قابل توجهی (بیش از 4 درصد) تراکم استخوان ستون فقرات کمری در هفته 48 داشتند. تغییرات نسبت به امتیاز اولیه BMD Z-0.341- برای ستون فقرات کمری و 0.458- برای کل بدن در 28 نفری که به مدت 6 هفته تحت درمان با tenofovir9 هفته قرار گرفتند. در کارآزمایی 352 (سن 2 سال تا کمتر از 12 سال)، میانگین میزان افزایش تراکم استخوان در ستون فقرات کمری در هفته 48 بین تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و گروه های درمانی d4T یا AZT مشابه بود. افزایش کل BMD بدن در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقایسه با گروه درمان با d4T یا AZT کمتر بود. یک آزمودنی تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و هیچ یک از افراد تحت درمان با d4T یا AZT کاهش قابل توجهی (بیش از 4٪) BMD ستون فقرات کمری را در هفته 48 تجربه نکردند. تغییرات نسبت به سطح پایه در نمرات BMD Z برای ستون فقرات کمری - 0.012- و برای افراد تحت درمان با disovirprox در کل بدن، 0.338- بود. فومارات به مدت 96 هفته. در هر دو کارآزمایی، رشد اسکلتی (قد) در طول مدت کارآزمایی‌های بالینی بی‌تأثیر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. واکنش های نامطلوب حاصل از کارآزمایی های بالینی تجربه در بزرگسالان آلوده به HBV کارآزمایی های بالینی در افراد بزرگسال مبتلا به هپاتیت مزمن B و بیماری کبد جبران شده در کارآزمایی های بالینی کنترل شده بر روی 641 فرد مبتلا به هپاتیت مزمن B (0102 و 0103)، افراد بیشتری که در طول دوره تنوفوویر-4-وضعیت دو برابری درمان شده اند. تهوع تجربه شده: 9% با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در مقابل 2% با هپسرا. سایر عوارض جانبی فوری در درمان گزارش شده در بیش از 5 درصد از افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات عبارتند از: درد شکمی، اسهال، سردرد، سرگیجه، خستگی، نازوفارنژیت، کمردرد، و بثورات پوستی. در کارآزمایی‌های 0102 و 0103، در طول مرحله باز درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (هفته‌های 48 تا 384)، 2 درصد از افراد (13/585) افزایش تأیید شده‌ای در کراتینین سرم 0.5 میلی‌گرم در دسی‌لیتر از شروع مطالعه را تجربه کردند. با ادامه درمان تا 384 هفته هیچ تغییر قابل توجهی در پروفایل تحمل مشاهده نشد. ناهنجاری های جدی: جدول 10 فهرستی از ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 را در هفته 48 ارائه می دهد. درجات 3 تا 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی در افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تا 384 هفته در این کارآزمایی ها مشابه بود. جدول 10 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجات 3 تا 4 گزارش شده در ≥1% از افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کارآزمایی های 0102 و 0103 (0 تا 48 هفته) Tenofovir Disoproxil Fumarate N = 426 HEPSE N = 426 HEPSE R. ناهنجاری 19% 13% کراتین کیناز (M: > 990 U/L؛ F: > 845 U/L) 2% 3% آمیلاز سرم (> 175 U/L) 4% 1% گلیکوزوری (≥3+) 3% <1% AST (M: >180 U/L F: >170 U/L) 4% ALT 4% (M: > 215 U/L؛ F: > 170 U/L) 10% 6% بروز کلی شعله ور شدن ALT در حین درمان (تعریف شده به عنوان ALT سرم بیشتر از 2× خط پایه و بیشتر از 10 U/L) با علائم تئولوکسی مشابه بود. (2.6%) و HEPSERA (2%). شعله ور شدن ALT عموماً در 4 تا 8 هفته اول درمان رخ داد و با کاهش سطح DNA HBV همراه بود. هیچ آزمودنی شواهدی مبنی بر جبران خسارت نداشت. عودهای ALT معمولاً در عرض 4 تا 8 هفته بدون تغییر در داروهای مورد مطالعه برطرف می شوند. عوارض جانبی مشاهده شده در افراد مبتلا به هپاتیت B مزمن و مقاومت به لامیوودین که تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفتند با موارد مشاهده شده در سایر کارآزمایی های بالینی HBV در بزرگسالان مطابقت داشت. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به هپاتیت B مزمن و بیماری کبد جبران‌نشده در کارآزمایی 0108، یک کارآزمایی کوچک تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده فعال، افراد مبتلا به HBV مزمن و بیماری کبدی جبران‌نشده تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یا سایر داروهای ضد ویروسی برای هفته‌ها [8] 14.4 ) ] . در میان 45 نفری که تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات دریافت کردند، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی اورژانسی درمان با هر شدتی، درد شکم (22%)، تهوع (20%)، بی‌خوابی (18%)، خارش (16%)، استفراغ (13%)، سرگیجه (13%) و سرگیجه (1%) بود. دو نفر از 45 نفر (4%) در طول هفته 48 کارآزمایی به دلیل پیشرفت بیماری کبدی فوت کردند. سه نفر از 45 نفر (7%) درمان را به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند. چهار نفر از 45 نفر (9٪) افزایش تایید شده در کراتینین سرم 0.5 میلی گرم در دسی لیتر را تجربه کردند (1 نفر نیز فسفر سرم تایید شده کمتر از 2 میلی گرم در دسی لیتر تا هفته 48 داشت). سه نفر از این افراد (هر یک از آنها نمره Child-Pugh بیشتر یا مساوی 10 و نمره MELD بیشتر یا مساوی 14 در هنگام ورود داشتند) دچار نارسایی کلیوی شدند. از آنجایی که هم تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و هم بیماری کبدی جبران نشده ممکن است بر عملکرد کلیه تأثیر بگذارند، تعیین سهم تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در نارسایی کلیوی در این جمعیت دشوار است. یکی از 45 نفر در طول کارآزمایی 48 هفته ای، شعله ور شدن کبد در حین درمان را تجربه کرد. واکنش‌های نامطلوب حاصل از تجربه کارآزمایی‌های بالینی در کودکان 12 ساله و بالاتر مبتلا به HBV ارزیابی عوارض جانبی در کودکان مبتلا به HBV مزمن بر اساس یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده است: آزمایش GS-US-174-0115 روی 106 نفر (12 سال تا کمتر از 18 سال) که تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=52) یا دارونما (N=54) به مدت 72 هفته قرار گرفتند. عوارض جانبی مشاهده شده در کودکانی که تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفتند، با موارد مشاهده شده در آزمایشات بالینی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بزرگسالان مطابقت داشت. در کارآزمایی 115 (12 سال تا کمتر از 18 سال) و کارآزمایی 144 (2 سال تا کمتر از 12 سال)، هر دو گروه درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و دارونما افزایش کلی در میانگین ستون فقرات کمری و تراکم استخوان کل بدن را در طی 72 هفته تجربه کردند، همانطور که برای یک جمعیت کودکان انتظار می رفت (جدول). در کارآزمایی 115، میانگین درصد افزایش تراکم استخوان از ابتدا تا هفته 72 در ستون فقرات کمری و تراکم استخوان کل بدن در افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات کمتر از میانگین درصد افزایش تراکم استخوان مشاهده شده در افراد تحت درمان با دارونما بود (جدول 11). سه نفر (6٪) در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و دو نفر (4٪) در گروه دارونما کاهش قابل توجهی (بیشتر یا مساوی 4٪) BMD ستون فقرات کمری در هفته 72 داشتند. در کارآزمایی 144 (سن 2 سال تا کمتر از 12 سال)، میانگین درصد افزایش تراکم استخوان از ابتدا تا هفته 48 در ستون فقرات کمری و تراکم استخوان کل بدن در افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات کمتر از میانگین درصد افزایش تراکم استخوان مشاهده شده در افراد تحت درمان با دارونما بود. در هفته 48، درصد تجمعی افراد با کاهش بیشتر یا مساوی 4 درصد در BMD ستون فقرات یا کل بدن، از نظر عددی برای افراد گروه TDF در مقایسه با گروه دارونما بیشتر بود (جدول 11). همانطور که در مطالعات کودکان روی افراد آلوده به HIV مشاهده شد، رشد طبیعی اسکلتی (قد) در طول مدت کارآزمایی بالینی تحت تاثیر قرار نگرفت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. جدول 11 تغییر در تراکم مواد معدنی استخوان از ابتدای شروع در کودکان 2 سال تا کمتر از 12 سال (کارآزمایی 115) T ria l 115 (هفته 72) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=52) دارونما (N=54 کل بدن در +% درصد تغییرات کل بدن + 8+ درصد کل بدن +5٪ بروز تجمعی ≥4٪ کاهش در BMD ستون فقرات کمری 6٪ 4٪ کل بدن 0٪ 2٪ BMD پایه Z-score (میانگین) ستون فقرات کمری -0.43 -0.28 کل بدن −0.20−0.26 میانگین تغییر در BMD امتیاز Z ستون فقرات کمری -0.05 + 0.07 کل بدن -0.15 + 0.06 اثرات قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تغییرات مرتبط با BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی‌مدت استخوان و خطر شکستگی استخوان در آینده ناشناخته است. اثر بلندمدت BMD ستون فقرات و کل بدن بر رشد اسکلتی در کودکان 2 سال و بالاتر، و به ویژه، اثرات قرار گرفتن در معرض طولانی مدت در کودکان کوچکتر ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی واکنش آلرژیک، از جمله آنژیوادم تابولیسم و اختلالات تغذیه، اسیدوز لاکتیک، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، تنگی نفس اختلالات گوارشی پانکراتیت، افزایش آمیلاز، درد شکمی، التهاب کبدی و صفراوی، اختلالات کبدی و التهابی معمولاً AST، ALT گاما GT) S kin و اختلالات بافت زیر جلدی راش M u اختلالات اسکلتی-اسکلتی و بافت همبند رابدومیولیز، استئومالاسی (که به صورت درد استخوان ظاهر می شود و ممکن است منجر به شکستگی شود)، ضعف عضلانی، میوپاتی اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی حاد کلیوی، نارسایی کلیه، سندروم توبولی کرونال حاد، نارسایی حاد توبولی، سندروم توبولی کرونال مجدد نفریت بینابینی (از جمله موارد حاد)، دیابت بی مزه نفروژنیک، نارسایی کلیوی، افزایش کراتینین، پروتئینوری، پلی اوری اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنی عوارض جانبی زیر، که در عنوان سیستم بدن در بالا ذکر شده است، ممکن است در نتیجه توبولوپاتی کلیوی پروگزیمال رخ دهد: رابدومیولیز، ضعف استئومالاسی، استئومالاسی، استئومالاسی.

شیردهی: تغذیه با شیر مادر در HIV-1: مادران آلوده به دلیل احتمال انتقال HIV-1 توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 رجیستری مواجهه حاملگی یک دفتر ثبت مواجهه بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از APR نشان می دهد که هیچ افزایشی در خطر کلی نقایص مادرزادی با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF) (2.1٪) در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در یک جمعیت مرجع ایالات متحده از Metropolitan Atlanta Defects Programsee (DataMAC) Congenital. میزان سقط جنین برای داروهای فردی در APR گزارش نشده است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15 تا 20 درصد است. مطالعات منتشر شده بر روی افراد آلوده به HBV افزایش خطر پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری را با استفاده از تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در سه ماهه سوم بارداری گزارش نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که TDF در دوز/قرار گرفتن ≥14 (TDF) و 2.7 (تنوفوویر) برابر دوز توصیه شده روزانه قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی روی رشد مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های انسانی بر اساس گزارش‌های آینده نگر از مواجهه APR با رژیم‌های حاوی TDF در طول بارداری که منجر به تولد زنده می‌شود (شامل 3342 مورد در سه ماهه اول و 1475 مورد در سه ماهه دوم/سوم)، هیچ افزایشی در کل نقایص مادرزادی اصلی با جمعیت TDF در مقایسه با نرخ U2.S% نقص مادرزادی وجود نداشت. MACDP. شیوع نقایص مادرزادی عمده در تولدهای زنده 2.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.8٪ تا 2.8٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی TDF، و 2.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.4٪ تا 3.0٪) با قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم / سوم با رژیم های حاوی TDF بود. گزارش‌های آینده نگر از APR در مورد نقایص مادرزادی کلی در حاملگی‌هایی که در معرض TDF قرار گرفته‌اند، با نرخ نقص اصلی مادرزادی پس‌زمینه ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. در داده های منتشر شده از سه کارآزمایی بالینی کنترل شده، در مجموع 327 زن باردار مبتلا به عفونت مزمن HBV از هفته 28 تا 32 بارداری تا 1 تا 2 ماه پس از زایمان، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات دریافت کردند و تا 12 ماه پس از زایمان پیگیری شدند. هیچ یافته ایمنی جدیدی در زنان باردار در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بزرگسالان آلوده به HBV وجود نداشت. افزایش خطر پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری مشاهده نشد. 2 مرده زایی شناسایی شد، و 1 نقص مادرزادی اصلی (طالیپس) و 1 وقوع ناهنجاری های مادرزادی متعدد (بیشتر مشخص نشده) در نوزادان در معرض تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات وجود داشت. نوزادان تا 12 ماه پس از زایمان پیگیری شدند. هیچ یافته ایمنی مرتبط بالینی مرتبط با دارو در نوزادانی که در اواخر بارداری در معرض تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرار گرفتند، وجود نداشت. یک imal Data TDF به صورت خوراکی به موش‌های باردار (به ترتیب 0، 50، 150، یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (0، 30، 100 یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام‌زایی (به ترتیب در روزهای 7 تا 17 و 6 بارداری) تجویز شد. در مطالعات سمیت جنینی- جنینی که با TDF در موش‌ها با دوزهای تا 14 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن و در خرگوش در دوزهای تا 19 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد، هیچ اثر سم‌شناسی قابل‌توجهی مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، TDF به صورت خوراکی از طریق شیردهی در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در مواجهه با تنوفوویر تقریباً 2.7 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، هیچ عارضه جانبی در فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس داده های منتشر شده، نشان داده شده است که تنوفوویر در شیر مادر وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). مشخص نیست که تنوفوویر بر تولید شیر تأثیر می گذارد یا بر روی کودک شیرده تأثیر می گذارد. درمان عفونت HIV-1: مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کند که مادران مبتلا به HIV-1 به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. به دلیل پتانسیل: (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی). (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت). و (3) واکنش های نامطلوب در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود، به مادران دستور می دهد در صورت مصرف تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات برای درمان HIV1، شیر ندهند. درمان عفونت HBV: فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و هر گونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یا بیماری زمینه ای مادر بر روی نوزاد شیرخوار در نظر گرفته شود. داده‌ها در مطالعه‌ای روی 50 زن شیرده مبتلا به HIV که رژیم حاوی تنوفوویر را بین هفته‌های 1 تا 24 پس از زایمان (متوسط ​​هفته 13) شروع کردند، تنوفوویر در پلاسمای اکثر نوزادان پس از 7 روز درمان در مادران غیرقابل تشخیص بود. هیچ عارضه جانبی جدی در مادر یا نوزاد مشاهده نشد.

8.4 استفاده در کودکان بیماران 2 سال و بالاتر مبتلا به عفونت HIV-1 ایمنی و اثربخشی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کودکان 2 سال تا کمتر از 18 سال توسط داده های دو کارآزمایی تصادفی شده پشتیبانی می شود. کارآزمایی 352 یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده روی 92 فرد مبتلا به HIV-1 با سن 2 سال تا کمتر از 12 سال بود که از نظر ویروسی تحت رژیم حاوی استاوودین یا زیدوودین سرکوب شدند و به‌طور تصادفی به یک تنوفوویر دیزوپروکسیل یا رژیم اصلی فومارات (N=4 رژیم باقی‌مانده) تغییر یافتند. (N=48) به مدت 48 هفته. در هفته 48، 89 درصد از افراد در گروه درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و 90 درصد از افراد در گروه درمان با d4T یا AZT غلظت RNA HIV-1 کمتر از 400 نسخه در میلی لیتر داشتند. کارآزمایی 321 یک کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما در 87 فرد مبتلا به HIV-1 با سن 12 سال تا کمتر از 18 سال بود که با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (N=45) یا دارونما (N=42) همراه با یک رژیم پس‌زمینه بهینه به مدت 48 هفته تحت درمان قرار گرفتند. به طور کلی، کارآزمایی نتوانست تفاوتی را در پاسخ ویروسی بین گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و دارونما نشان دهد. تجزیه و تحلیل های زیرگروه نشان می دهد که فقدان تفاوت در پاسخ ویروسی ممکن است به عدم تعادل بین گروه های درمانی در حساسیت ویروسی اولیه نسبت به تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و OBR نسبت داده شود [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. اگرچه تغییرات در RNA HIV-1 در این افراد دارای تجربه درمانی بالا در کارآزمایی 321 کمتر از حد انتظار بود، مشخصات فارماکوکینتیک تنوفوویر در بیماران 2 سال تا کمتر از 18 سال در دوزهای توصیه شده مشابه با مواردی بود که در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان بی‌خطر و مؤثر بود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3). اثرات تغییرات مرتبط با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده در بیماران اطفال HIV-1 2 سال و بالاتر ناشناخته است. اثر طولانی مدت BMD پایین ستون فقرات و کل بدن بر رشد اسکلتی در کودکان 2 سال و بالاتر، و به ویژه، اثرات قرار گرفتن در معرض طولانی مدت در کودکان کوچکتر ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کودکان زیر 2 سال و با وزن کمتر از 10 کیلوگرم مبتلا به عفونت HIV-1 ثابت نشده است. بیماران اطفال 2 سال و بزرگتر مبتلا به هپاتیت B مزمن ایمنی و اثربخشی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیماران کودکان 2 سال تا کمتر از 18 سال توسط داده های یک کارآزمایی تصادفی شده (کارآزمایی 115 و کارآزمایی 144) که در آن تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در آن ها قرص adproilomasosterx admined. افراد مبتلا به HBV که درمان را تجربه کرده اند. در کارآزمایی 115، 106 HBeAg منفی (9٪) و مثبت (91٪) افراد 12 سال تا کمتر از 18 سال مبتلا به عفونت مزمن HBV به طور تصادفی برای دریافت درمان کور با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یا دارونما به مدت 72 هفته انتخاب شدند. در هفته 72، 88 درصد از افراد در گروه قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و 0 درصد از افراد در گروه دارونما، HBV DNA کمتر از 400 کپی در میلی لیتر (69 IU/ml) داشتند. اثرات تغییرات مرتبط با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در BMD و نشانگرهای بیوشیمیایی بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده در بیماران مبتلا به HBV مزمن کودکان 2 سال و بالاتر ناشناخته است. اثر طولانی مدت BMD پایین ستون فقرات و کل بدن بر رشد اسکلتی در کودکان 2 سال و بالاتر، و به ویژه، اثرات مواجهه طولانی مدت در کودکان کوچکتر ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در کودکان مبتلا به HBV مزمن کمتر از 2 سال و با وزن کمتر از 10 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را شامل نشد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای بیماران مسن باید با احتیاط انجام شود، با در نظر گرفتن دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی.

8.6 نارسایی کلیوی فاصله دوز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات باید در بیماران بالغ با کلیرانس تخمینی کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارند، اصلاح شود [دوز و تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی را ببینید.

12.1 مکانیسم اثر تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یک داروی ضد ویروسی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک TDF در داوطلبان سالم و افراد آلوده به HIV-1 ارزیابی شده است. فارماکوکینتیک تنوفوویر بین این جمعیت ها مشابه است. جذب آب تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یک پیش داروی دی استر محلول در آب از ماده فعال تنوفوویر است. فراهمی زیستی خوراکی تنوفوویر از قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در افراد روزه دار تقریباً 25 درصد است. پس از تجویز خوراکی یک دوز قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم به افراد مبتلا به HIV-1 در حالت ناشتا، حداکثر غلظت سرمی (C max) در 0.4 ± 1.0 ساعت به دست می آید. مقادیر Cmax و AUC 0.30 ± 0.09 mcg/mL و 2.29 ± 0.69 mcg است.

• ساعت در میلی لیتر، به ترتیب. فارماکوکینتیک تنوفوویر متناسب با دوز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات بین 75 تا 600 میلی گرم است و با دوزهای مکرر تحت تأثیر قرار نمی گیرد. در یک مطالعه هم ارزی زیستی تک دوز انجام شده در شرایط غیر ناشتا (دوز تجویز شده با 4 اونس. سس سیب) در داوطلبان بالغ سالم، میانگین Cmax تنوفوویر برای پودر خوراکی نسبت به فرمول قرص 26 درصد کمتر بود. میانگین AUC تنوفوویر بین فرمولاسیون پودر خوراکی و قرص مشابه بود. توزیع اتصال تنوفوویر در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسما یا سرم انسان به ترتیب کمتر از 0.7 و 7.2 درصد است، در محدوده غلظت تنوفوویر 0.01 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر. حجم توزیع در حالت پایدار 1.3 ± 0.6 L/kg و 1.2 ± 0.4 L/kg است، پس از تجویز داخل وریدی تنوفوویر mg/kg 1.0 و mg/kg 3.0. متابولیسم و ​​حذف مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که نه تنوفوویر دیزوپروکسیل و نه تنوفوویر سوبستراهای آنزیم های CYP نیستند. پس از تجویز وریدی تنوفوویر، تقریباً 70 تا 80 درصد از دوز به صورت تنوفوویر بدون تغییر در طی 72 ساعت پس از دوز در ادرار بازیابی می شود. پس از تجویز خوراکی قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تک دوز، نیمه عمر نهایی حذف تنوفوویر تقریباً 17 ساعت است. پس از دوزهای متعدد خوراکی قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز (در شرایط تغذیه)، 10 ± 32٪ از دوز تجویز شده در ادرار طی 24 ساعت بازیابی می شود. تنوفوویر با ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله ای فعال دفع می شود. ممکن است برای حذف با سایر ترکیباتی که از طریق کلیوی نیز حذف می شوند رقابت وجود داشته باشد. اثرات غذا بر جذب خوراکی تجویز قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرمی پس از یک وعده غذایی پرچرب (700 تا 1000 کیلوکالری حاوی 40 تا 50 درصد چربی) فراهمی زیستی خوراکی را افزایش می دهد، با افزایش تقریباً AUC 0-4 در تنوفوویر حداکثر 0-4 درصد. 14 درصد با این حال، تجویز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با یک وعده غذایی سبک در مقایسه با مصرف ناشتا دارو، تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک تنوفوویر نداشت. غذا زمان رسیدن به تنوفوویر C max را تقریباً 1 ساعت به تاخیر می اندازد. C max و AUC تنوفوویر 0.33 ± 0.12 میکروگرم بر میلی لیتر و 3.32 ± 1.37 میکروگرم است.
• ساعت در میلی لیتر به دنبال دوزهای متعدد قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز در حالت تغذیه، زمانی که محتوای وعده غذایی کنترل نشده بود. جمعیت های خاص نژاد تعداد کافی از گروه های نژادی و قومی به جز قفقازی برای تعیین تفاوت های فارماکوکینتیک بالقوه در بین این جمعیت ها کافی نبود. جنسیت فارماکوکینتیک تنوفوویر در افراد مرد و زن مشابه است. بیماران اطفال اطفال فارماکوکینتیک حالت پایدار تنوفوویر در 31 کودک مبتلا به HIV-1 در سنین 2 سال تا کمتر از 18 سال بررسی شد (جدول 13). قرار گرفتن در معرض تنوفوویر در این افراد اطفال که دوزهای خوراکی یک بار در روز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم (قرص) را دریافت می کردند مشابه با قرار گرفتن در معرض در بزرگسالانی بود که دوزهای یک بار در روز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم دریافت می کردند. جدول 13 میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر برای بیماران اطفال مبتلا به HIV-1 2 سال و بالاتر برای دوز و فرمول قرص 300 میلی گرم قرص 12 سال تا کمتر از 18 سال (N=8) C max (mcg/mL) 0.38 ± 0.38 AUC ±
• ساعت در میلی لیتر) 3.39 ± 1.22 تنوفوویر در افراد مبتلا به HBV در کودکان (12 سال تا کمتر از 18 سال) که دوز خوراکی یک بار در روز از تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات قرص 300 میلی گرمی و کودکان 2 سال تا کمتر از سن 2 سال تا کمتر از tenofoil tenofoil دریافت می کنند. میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن (قرص یا پودر) تا حداکثر دوز 300 میلی گرم با قرار گرفتن در معرض در افراد بالغ آلوده به HIV-1 که دوزهای یکسان دریافت می کنند، به دست آمد. بیماران سالمند کارآزمایی های فارماکوکینتیک در افراد مسن (65 سال و بالاتر) انجام نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک تنوفوویر در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در افراد با کلیرانس کراتینین زیر 50 میلی لیتر در دقیقه یا مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) که نیاز به دیالیز داشتند، C max و AUC 0-∞ تنوفوویر افزایش یافت (جدول 14). جدول 14 پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) تنوفوویر a در افراد با درجات مختلف عملکرد کلیوی کلیرینس پایه کراتینین (mL/min) > 80 N=3 50-80 N=10 30-49 N=8 12-29 mL ± N. 0.03 0.33 ± 0.06 0.37 ± 0.16 0.60 ± 0.19 AUC 0-∞ (mcg
• ساعت در میلی لیتر) 2.18 ± 0.26 3.06 ± 0.93 6.01 ± 2.50 15.98 ± 7.22 CL/F (mL/min) 1043.7 ± 115.4 807.7 ± 279.2 0.2 ± 0.44 97.1 CL کلیه (mL/min) 243.5 ± 33.3 168.6 ± 27.5 100.6 ± 27.5 43.0 ± 31.2 a. 300 میلی گرم، تک دوز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک تنوفوویر پس از یک دوز 300 میلی گرمی از قرص تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در افراد غیر آلوده به HIV با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک تنوفوویر در افراد مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد بدون اختلال مشاهده نشد. هیچ تغییری در دوز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی لازم نیست. ارزیابی تداخلات دارویی در غلظت‌های بسیار بالاتر (300 برابر) نسبت به غلظت‌های مشاهده شده در داخل بدن، تنوفوویر متابولیسم دارو را در شرایط آزمایشگاهی با واسطه هیچ یک از ایزوفرم‌های CYP انسانی زیر مهار نکرد: CYP3A4، CYP2D6، CYP2C9، یا CYP2E. با این حال، کاهش کوچک (6٪) اما از نظر آماری معنی دار در متابولیسم سوبسترا CYP1A مشاهده شد. بر اساس نتایج آزمایشات آزمایشگاهی و مسیر حذف شناخته شده تنوفوویر، پتانسیل تداخلات با واسطه CYP شامل تنوفوویر با سایر محصولات دارویی کم است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در داوطلبان سالم در ترکیب با سایر داروهای ضدرتروویروسی و احتمالی همزمان مورد ارزیابی قرار گرفته است. جداول 15 و 16 اثرات فارماکوکینتیک داروی مصرف همزمان بر فارماکوکینتیک تنوفوویر و اثرات تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات بر فارماکوکینتیک داروی همزمان را خلاصه می کند. TDF سوبسترای ناقلین P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. هنگامی که TDF با یک مهارکننده این ناقل ها تجویز می شود، افزایش جذب ممکن است مشاهده شود. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی بین تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و افاویرنز، متادون، نلفیناویر، داروهای ضد بارداری خوراکی، ریباویرین یا سوفوسبوویر مشاهده نشده است. جدول 15 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر a در حضور داروی همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) N % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک تنوفوویر b (90% CI) C max AUC C دقیقه آتازاناویر 3 ↆ 3 روز 400 × 3 روز 8 تا 20 تا 24 (30 تا 45 (↑ 19 تا 57) Indinavir 800 سه بار در روز × 7 روز 13 ↑ 14 (↓ 3 تا ↑ 33) ↔ ↔ Ledipasvir/ Sofosbuvir e,f 90/400 یک بار در روز x 10 روز ↑ ↑ 10 تا 24 ↓ ↑ 35 (↑ 29 تا 42) ↑ 47 (↑ 38 تا 57) Ledipasvir/ Sofosbuvir e,g 23 ↑ 64 (↑ 54 تا ↑ 74) ↑ 50 تا 52 (↑ 49 تا 70 ↑) Ledipasvir/ Sofosbuvir h 90/400 یک بار در روز x 14 روز 15 ↑ 79 (↑ 56 تا 104 ↑) ↑ 98 (↑ 77 تا ↑ ↑ 121 ↑) 39 ↑ لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 دو بار در روز × 14 روز 24 ↔ ↑ 32 (↑ 25 تا 38 ↑) ↑ 51 (↑ 37 تا ↑ 66) ساکویناویر/ ریتوناویر 1000/100 ↑ 100 × 100 روز در روز ↑ 23 (↑ 16 تا 30) Sofosbuvir i 400 تک دوز 16 ↑ 25 (↑ 8 تا ↑ 45) ↔ ↔ Sofosbuvir/ Velpatasvir j 400/100 یک بار در روز ۲۴ ↑ ۴۴ (↑ ۳۳ تا ۵۵ ↑ 54) ↑ 40 (↑ 34 تا 45 ↑) ↑ 70 (↑ 61 تا 79 ↑) Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevirl 400/100/100 + Voxilaprevirm 100 ↑ 280 تا 6 بار در روز ↑ 61 ↑ 39 (↑ 32 تا 46 تیپراناویر/ ریتوناویر n 500/100 دو بار در روز 22 ↓ 23 (↓ 32 تا 13 ↓) ↓ 2 (↓ 9 تا ↑ 5) ↑ 7 (↓ 2 تا ↑ 17) 750/200 دوز در روز (↓ 46 تا ↓ 29) ↑ 2 (↓ 6 تا ↑ 10) ↑ 14 (↑ 1 تا ↑ 27) آزمودنی ها تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند. افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔ اطلاعات تجویز ریاتاز. اطلاعات تجویز پرزیستا. داده های تولید شده از دوز همزمان با HARVONI (لدیپاسویر/سوفوسبوویر). تجویز سرپایی (با فاصله 12 ساعت) نتایج مشابهی را ارائه کرد. مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت آتازاناویر/ریتوناویر + FTC/TDF تجویز می‌شود. مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت داروناویر/ریتوناویر + FTC/TDF تجویز می‌شود. مطالعه انجام شده با ATRIPLA (EFV/FTC/TDF) همراه با HARVONI. مصرف همزمان با HARVONI همچنین منجر به افزایش قابل مقایسه در مواجهه با تنوفوویر می شود که TDF به صورت COMPLERA (FTC/rilpivirine/TDF) یا TRUVADA + دولوتگراویر تجویز می شود. مطالعه با ATRIPLA همراه با SOVALDI (سوفوسبوویر) انجام شد. مطالعه انجام شده با COMPLERA همراه با EPCLUSA. مصرف همزمان با EPCLUSA همچنین باعث افزایش قابل مقایسه در مواجهه با تنوفوویر می شود که TDF به صورت ATRIPLA، STRIBILD (elvitegravir/cobicistat/FTC/TDF)، TRUVADA + atazanavir/ritonavir یا TRUVADA + darunavir/ritonavir تجویز می شود. به صورت رالتگراویر + FTC/TDF تجویز می شود. مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت داروناویر + ریتوناویر + FTC / TDF تجویز می شود. مطالعه با واکسیلاپرویر اضافی 100 میلی گرم برای دستیابی به مواجهه با واکسیلاپرویر مورد انتظار در بیماران مبتلا به HCV انجام شد. اطلاعات تجویز Aptivus. هیچ تاثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای زیر با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات مشاهده نشد: آباکاویر، دیدانوزین (قرص های بافر)، امتریسیتابین، انتکاویر و لامیوودین. جدول 16 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) N % تغییر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان a (90% CI) C max AUC 83 ↓0 یک بار 1 تا ↑ 26) ↔ NA Atazanavir b 400 یک بار در روز × 14 روز 34 ↓ 21 (↓ 27 تا 14 ↓) ↓ 25 (↓ 30 تا ↓ 19) ↓ 40 (↓ ↓ 4) Atazanavir b Atazanavir/ Ritonavir 300/100 یک بار در روز × 42 روز 10 ↓ 28 (↓ 50 تا ↑ 5) ↓ 25 C (↓ ↓ 42 تا ↓ 3) ↓ 23 C (↓ 46 تا ↓ دارونا ویروس) 300/100 یک بار در روز 12 ↑ 16 (↓ 6 تا 42 33 ↓ 20 گرم (↓ 32 تا 7 ↓) ↔ گرم NA Emtricitabine 200 یک بار در روز × 7 روز 17 ↔ ↔ ↑ 20 (↑ 12 تا ↑ 29) انتکاویر 1 میلی گرم یک بار در روز x 10 روز 28 ↔ ↑ 13 (↑ 11 تا ↑ 15) ↔ Indinavir ↔ 800 سه بار در روز 1 تا 1 × 1 ↑ 12) ↔ ↔ لامیوودین 150 دو بار در روز × 7 روز 15 ↓ 24 (↓ 34 تا 12 ↓) ↔ ↔ لوپیناویر ریتوناویر لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 ↔ 400/100 روزی 2 × 1 ↔ ↔ Saquinavir Ritonavir Saquinavir/Ritonavir 1000/100 دو بار در روز × 14 روز 32 ↑ 22 (↑ 6 تا ↑ 41) ↔ ↑ 29 ساعت (↑ 12 تا ↑ 48) ↔ ↑ 47 ساعت (↑ 23 تا ↑ 76) ↑ 23 (↑ 3 تا ↑ 46) تاکرولیموس 7 میلی گرم/کیلوگرم دو بار در روز 0.0 ↔ ↔ Tipranavir i Tipranavir/Ritonavir 500/100 دو بار در روز 22 ↓ 17 (↓ 26 تا ↓ 6) ↓ 18 (↓ 25 تا ↓ 9) ↓ 21 (↓ 30 تا ↓ Tipranavir) 750/200 دو بار در روز (23 دوز) 20 ↓ 11 (↓ 16 تا ↓ 4) ↓ 9 (↓ 15 تا ↓ 3) ↓ 12 (↓ 22 تا 0) افزایش = ↑; کاهش = ↓; بدون اثر = ↔; NA = غیر قابل اجرا اطلاعات تجویز ریاتاز. در افراد آلوده به HIV، افزودن TDF به آتازاناویر 300 میلی گرم به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم، منجر به مقادیر AUC و Cmin آتازاناویر شد که 2.3 و 4 برابر بیشتر از مقادیر مربوطه مشاهده شده برای آتازاناویر 400 میلی گرم در صورت تجویز به تنهایی بود. اطلاعات تجویز پرزیستا. اطلاعات تجویز EC Videx. آزمودنی ها کپسول های پوشش داده شده با روده دیدانوزین دریافت کردند. 373 کیلوکالری، 8.2 گرم چربی در مقایسه با 400 میلی گرم دیدانوزین (پوشیده شده با روده) که به تنهایی در شرایط ناشتا تجویز می شود. انتظار می رود افزایش در AUC و Cmin از نظر بالینی مرتبط نباشد. از این رو هنگامی که TDF و ساکویناویر تقویت شده با ریتوناویر تجویز می شوند، نیازی به تنظیم دوز نیست. اطلاعات تجویز Aptivus.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات یک آنالوگ دی استر فسفونات نوکلئوزیدی غیر حلقوی آدنوزین مونوفسفات است. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به هیدرولیز اولیه دی استر برای تبدیل به تنوفوویر و فسفوریلاسیون بعدی توسط آنزیم های سلولی برای تشکیل تنوفوویر دی فسفات (TFV DP)، یک پایان دهنده زنجیره اجباری نیاز دارد. تنوفوویر دی فسفات فعالیت رونوشت معکوس HIV-1 (RT) و HBV RT را با رقابت با سوبسترای طبیعی deoxyadenosine 5’-triphosphate و پس از ادغام در DNA، با خاتمه زنجیره DNA مهار می کند. تنوفوویر دی فسفات یک مهارکننده ضعیف DNA پلیمرازهای پستانداران α، β و DNA پلیمراز γ میتوکندری است. فعالیت ضد HIV یک فعالیت تیویروسی فعالیت ضد ویروسی تنوفوویر علیه ایزوله‌های آزمایشگاهی و بالینی HIV-1 در رده‌های سلولی لنفوبلاستوئید، سلول‌های مونوسیت/ماکروفاژ اولیه و لنفوسیت‌های خون محیطی ارزیابی شد. مقادیر EC 50 (غلظت موثر 50 درصد) برای تنوفوویر در محدوده 0.04 mcM تا 8.5 mcM بود. در مطالعات ترکیبی دارو، تنوفوویر با NRTI های HIV-1 (آباکاویر، دیدانوزین، لامیوودین، استاوودین، زیدوودین)، NNRTIs (فاویرنز، نویراپین) و مهارکننده های پروتئاز (آمپرناویر، ایندیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر، و) مخالف نبود. تنوفوویر فعالیت ضد ویروسی را در کشت سلولی علیه HIV-1 clades A، B، C، D، E، F، G و O نشان داد (مقادیر EC 50 از 0.5 mcM تا 2.2 mcM بود) و فعالیت خاص سویه در برابر HIV-2 (مقادیر EC 50 در محدوده mcM 1.6 تا 5 بود). ایزوله های مقاوم HIV-1 با کاهش حساسیت به تنوفوویر در کشت سلولی انتخاب شده اند. این ویروس ها جایگزینی K65R را در RT بیان کردند و حساسیت به تنوفوویر را 2 تا 4 برابر کاهش دادند. علاوه بر این، یک جایگزین K70E در HIV-1 RT توسط تنوفوویر انتخاب شده است و منجر به کاهش حساسیت در سطح پایین به تنوفوویر می شود. در کارآزمایی 903 از افراد بدون درمان (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + 3TC + EFV در مقابل d4T+3TC+EFV) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، تجزیه و تحلیل ژنوتیپی ایزوله ها از افراد مبتلا به نارسایی ویروسی در طول هفته 144 مقاومت ویروسی را نشان داد. اغلب و بدون تفاوت بین بازوهای درمانی رخ می دهد. جایگزینی K65R در 8/47 (17٪) از جدایه های بیمار آنالیز شده در بازوی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات و در 2/49 (4٪) از جدایه های بیمار آنالیز شده در بازوی d4T رخ داد. از 8 موردی که ویروس آنها K65R را در بازوی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات طی 144 هفته ایجاد کرد، 7 مورد در 48 هفته اول درمان و یک مورد در هفته 96 رخ داد. یک بیمار در بازوی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات جایگزین K70E را در ویروس ایجاد کرد. جایگزین های دیگری که منجر به مقاومت به تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات می شود در این کارآزمایی شناسایی نشد. در کارآزمایی 934 از افراد بدون درمان (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + FTC+EFV در مقابل AZT/3TC + EFV) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، تجزیه و تحلیل ژنوتیپی بر روی ایزوله های HIV-1 از تمام افراد تایید شده نارسایی ویروسی HIV0 در افراد مبتلا به RNA-10/4 coekl0 انجام شد. 144 یا قطع زودهنگام نشان داد که ایجاد جایگزینی های مرتبط با مقاومت EFV اغلب رخ داده است و مشابه بین دو بازوی درمانی جایگزینی M184V، مرتبط با مقاومت به FTC و 3TC، در 2/19 از جدایه های مورد تجزیه و تحلیل در گروه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + FTC و در 10/29 از جدایه های مورد تجزیه و تحلیل در گروه AZT/3TC مشاهده شد. در طول 144 هفته کارآزمایی 934، هیچ آزمودنی جایگزین K65R قابل تشخیص را در HIV-1 خود که از طریق تجزیه و تحلیل ژنوتیپی استاندارد آنالیز شد، ایجاد نکرده است. مقاومت متقاطع مقاومت متقاطع در میان برخی از NRTI های HIV-1 شناسایی شده است. جایگزین‌های K65R و K70E که توسط تنوفوویر انتخاب شده‌اند نیز در برخی افراد آلوده به HIV-1 که با آباکاویر یا دیدانوزین درمان شده‌اند انتخاب می‌شوند. جدایه های HIV-1 با این جایگزینی نیز حساسیت کمتری نسبت به FTC و 3TC نشان می دهند. بنابراین، مقاومت متقاطع در بین این داروها ممکن است در بیمارانی که ویروس آنها دارای جایگزینی K65R یا K70E است، رخ دهد. ایزوله‌های HIV-1 از افراد (N=20) که HIV-1 آنها میانگین سه جایگزینی RT مرتبط با AZT (M41L، D67N، K70R، L210W، T215Y/F، یا K219Q/E/N) را بیان می‌کرد، کاهش 3.1 برابری در حساسیت به ویروس را نشان دادند. در کارآزمایی‌های 902 و 907 که در افراد تجربه‌شده در درمان انجام شد (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات + درمان پس‌زمینه استاندارد (SBT) در مقایسه با دارونما + SBT) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، 14/304 (5٪) از افراد مبتلا به تنوفوویر دیزوپروتک با ویروس نارسایی تنوفوویر دیزوپروتکس شکست خوردند. 96 نفر > 1.4 برابر (متوسط 2.7 برابر) حساسیت به تنوفوویر را کاهش دادند. تجزیه و تحلیل ژنوتیپی جدایه های پایه و شکست، توسعه جایگزینی K65R را در ژن HIV-1 RT نشان داد. پاسخ ویروسی به درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات با توجه به ژنوتیپ اولیه ویروسی (N=222) در افراد دارای تجربه درمان شرکت‌کننده در کارآزمایی‌های 902 و 907 ارزیابی شده است. در این کارآزمایی‌های بالینی، 94 درصد از شرکت‌کنندگان مورد ارزیابی، ایزوله‌های اولیه HIV-1 داشتند که حداقل یک جایگزین NRTI را بیان می‌کرد. پاسخ های ویروسی برای افراد در مطالعه فرعی ژنوتیپ مشابه نتایج کارآزمایی کلی بود. چندین تجزیه و تحلیل اکتشافی برای ارزیابی اثر جایگزینی های خاص و الگوهای جایگزینی بر پیامد ویروسی انجام شد. به دلیل تعداد زیاد مقایسه‌های بالقوه، آزمایش‌های آماری انجام نشد. درجات مختلفی از مقاومت متقاطع تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات به جایگزین‌های مرتبط با مقاومت AZT از قبل موجود (M41L، D67N، K70R، L210W، T215Y/F، یا K219Q/E/N) مشاهده شد و به نظر می‌رسد که به نوع و تعداد جایگزین‌های خاص بستگی دارد. افراد تحت درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات که HIV-1 آنها 3 یا بیشتر جایگزینی مرتبط با مقاومت AZT را بیان کرد که شامل جایگزینی M41L یا L210W RT بود، به درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات کاهش یافت. با این حال، این پاسخ ها هنوز در مقایسه با دارونما بهبود یافته بودند. به نظر نمی رسد وجود جایگزینی D67N، K70R، T215Y/F، یا K219Q/E/N بر پاسخ به درمان تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تأثیر بگذارد. افرادي كه ويروس آنها جايگزيني L74V را بدون جايگزيني هاي مرتبط با مقاومت AZT (N=8) بيان كرد، پاسخ به تنوفووير ديزوپروكسيل فومارات كاهش يافت. داده‌های محدودی برای افرادی در دسترس است که ویروس آن‌ها جایگزینی Y115F (N=3)، جایگزینی Q151M (N=2)، یا درج T69 (N=4) را بیان کرد، که همگی پاسخ کاهش‌یافته داشتند. در آنالیزهای تعریف شده پروتکل، پاسخ ویروسی به تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات در افراد مبتلا به HIV-1 که جایگزینی M184V مرتبط با مقاومت Abacavir/FTC/3TC را بیان می‌کردند کاهش پیدا نکرد. پاسخ‌های RNA HIV-1 در میان این افراد تا هفته 48 بادوام بود. کارآزمایی‌های 902 و 907 آنالیز فنوتیپی آنالیز فنوتیپی HIV-1 ابتدایی از افراد دارای تجربه درمان (N = 100) ارتباط بین حساسیت اولیه به درمان تنوفوویر دیزوپروکسیل به تئومارات فومارات و دیزوپروکسیل دیزوپروکسیل به فومارات را نشان داد. جدول 17 پاسخ RNA HIV-1 را بر اساس حساسیت پایه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات خلاصه می کند. جدول 17 پاسخ RNA HIV-1 در هفته 24 بر اساس حساسیت اولیه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (قصد درمان) حساسیت اولیه تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات b تغییر در HIV-1 RNA c ( N ) <1 > 1 و ≤3 >4 و ≤3 >4 -0.56 (49) -0.3 (7) -0.12 (9) حساسیت تنوفوویر با روش فنوتیپی نوترکیب آنتی ویروس (Virco) تعیین شد. تغییر در حساسیت نسبت به نوع وحشی. میانگین تغییر RNA HIV-1 از ابتدا تا هفته 24 (DAVG24) در log10 کپی در میلی لیتر. فعالیت ضد HBV فعالیت تیویروسی فعالیت ضد ویروسی تنوفوویر علیه HBV در رده سلولی HepG2 2.2.15 ارزیابی شد. مقادیر EC 50 برای تنوفوویر از 0.14 تا 1.5 میکرومولار، با مقادیر CC 50 (50٪ غلظت سمیت سلولی) > 100 میکرومولار متغیر بود. در مطالعات فعالیت ضد ویروسی ترکیبی کشت سلولی تنوفوویر HBV NrtIs انتکاویر، لامیوودین، و تلبیوودین، و با امتریسیتابین HIV-1 NRTI، هیچ فعالیت آنتاگونیستی مشاهده نشد. مقاومت: مقاومت ژنوتیپی تجمعی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات سالیانه تا 384 هفته در کارآزمایی‌های 0102، 0103، 0106، 0108 و 0121 مورد ارزیابی قرار گرفته است [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. ایزوله‌ها از افرادی که حداقل 24 هفته تک‌تراپی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات دریافت کرده‌اند و ویرمیک باقی مانده‌اند. با HBV DNA ≥ 400 کپی در میلی لیتر (69 IU/mL) در پایان هر سال مطالعه (یا در صورت قطع تک درمانی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات) با استفاده از آنالیز طبق درمان. در جمعیتی که نوکلئوتید نداشتند از کارآزمایی‌های 0102 و 0103، افراد HBeAg مثبت بار ویروسی پایه بالاتری نسبت به افراد HBeAg منفی داشتند و نسبت به‌طور قابل‌توجهی از افراد در آخرین زمان خود در مونوتراپی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (به ترتیب 15 درصد) ویرمیک باقی ماندند. جدایه های HBV از این افراد که ویرمی باقی مانده بودند، جایگزین های اورژانسی در درمان را نشان دادند (جدول 18). با این حال، هیچ جایگزینی خاصی در فرکانس کافی رخ نداد تا با مقاومت به تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (تحلیل‌های ژنوتیپی و فنوتیپی) مرتبط باشد. جدول 18 جایگزینی اسیدهای آمینه در افراد ویرمیک در آزمایشات HBV Tenofovir Disoproxil Fumarate Disease Liver Compensed Liver Disease Disease Decompensated Liver Disease (N=39) d Nucleotide- Noïe (N=417) a HEPSERA- Experienced (N=3mitvudine) (N=36-N) Viremic در آخرین زمان در Tenofovir Disoproxil Fumarate 38/417 (9%) 37/247 (15%) 9/136 (7%) 7/39 (18%) درمان - اسید آمینه اضطراری جایگزینی e 18 f / 32 (56%) 11 گرم / 31 (35%) 6 ساعت / 8 (75%) 3/5 (60%) افراد فاقد نوکلئوتید از کارآزمایی‌های 0102 (N=246) و 0103 (N=171) تا 384 هفته درمان با dimaraprote.tenoxfo. افراد با تجربه HEPSERA از کارآزمایی‌های 0102/0103 (N=195) و 0106 (N=52) تا 336 هفته درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات پس از تغییر به تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات از HEPSERA دریافت کردند. کارآزمایی 0106، یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، 168 هفته ای فاز 2، تکمیل شده است. افراد مقاوم به لامیوودین از کارآزمایی 0121 (N=136) تا 96 هفته درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات پس از تغییر به تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات از لامیوودین دریافت کردند. افراد مبتلا به بیماری کبدی جبران نشده از کارآزمایی 0108 (N=39) تا 48 هفته درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات دریافت کردند. مخرج شامل آن دسته از افراد است که در آخرین زمان تحت درمان تک درمانی تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات ویرمی بودند و داده های ژنوتیپی زوجی قابل ارزیابی داشتند. از 18 آزمودنی که در طول کارآزمایی‌های 0102 و 0103 جایگزین‌های اسیدآمینه‌ای اورژانسی داشتند، 5 مورد جایگزینی در مکان‌های حفاظت‌شده و 13 نفر فقط در مکان‌های چندشکلی جایگزینی داشتند، و 8 نفر فقط جایگزین‌های گذرا داشتند که در آخرین نقطه زمانی روی تنوفوویر دی‌سوخت شناسایی نشدند. از 11 آزمودنی تجربه شده با HEPSERA با جایگزینی اسید آمینه اورژانسی در درمان، 2 نفر جایگزینی در مکان های حفاظت شده داشتند و 9 نفر تنها در مکان های چندشکلی تعویض داشتند. از 6 آزمودنی مقاوم به لامیوودین با تعویض‌های اورژانسی در درمان در طول کارآزمایی 0121، 3 مورد تعویض در مکان‌های حفاظت‌شده و 3 مورد تنها در مکان‌های چندشکل تعویض داشتند. مقاومت متقاطع مقاومت متقاطع بین HBV NrtIs مشاهده شده است. در سنجش‌های مبتنی بر سلول، سویه‌های HBV که جایگزین‌های rtV173L، rtL180M، و rtM204I/V مرتبط با مقاومت به لامیوودین (3TC) و تلبیوودین را بیان می‌کنند، حساسیت نسبت به تنوفوویر را بین 0.7 تا 3.4 برابر از نوع وحشی نشان دادند. جایگزینی دوگانه rtL180M و rtM204I/V باعث کاهش 3.4 برابری حساسیت به تنوفوویر شد. سویه‌های HBV که جایگزین‌های rtL180M، rtT184G، rtS202G/I، rtM204V، و rtM250V مرتبط با مقاومت به انتکاویر را بیان می‌کنند، حساسیت نسبت به تنوفوویر را بین 0.6 تا 6.9 برابر نسبت به ویروس نوع وحشی نشان دادند. سویه‌های HBV که جایگزین‌های مرتبط با مقاومت آدفوویر rtA181V و/یا rtN236T را بیان می‌کنند، کاهش حساسیت به تنوفوویر را از 2.9 تا 10 برابر نسبت به ویروس نوع وحشی نشان دادند. سویه های حاوی جایگزینی rtA181T تغییراتی را در حساسیت به تنوفوویر از 0.9 تا 1.5 برابر نسبت به ویروس نوع وحشی نشان دادند. صد و پنجاه و دو نفری که درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات را در کارآزمایی‌های 0102، 0103، 0106، 0108 و 0121 آغاز کرده‌اند، HBV را با جایگزین‌های مقاومت شناخته‌شده برای NrtIs HBV: 14 با جایگزین‌های مرتبط با مقاومت به آدفوویر (یا جایگزین‌های مقاومت/TA18V و TA/SV1) rtN236T)، 135 با جایگزینی 3TC مرتبط با مقاومت (rtM204I/V)، و 3 با هر دو جایگزینی آدفوویر و 3TC مرتبط با مقاومت. پس از تا 384 هفته درمان با تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، 10 نفر از 14 نفر مبتلا به HBV مقاوم به آدفوویر، 124 نفر از 135 نفر با HBV مقاوم به 3TC، و 2 نفر از 3 نفر با هر دو آدفوویر و 3 مورد HBV مقاوم به ادفوویر و 3TC به HBV مقاوم بودند. < 400 کپی در میلی لیتر [69 IU/mL]). سه نفر از 5 نفری که ویروس آنها دارای هر دو جایگزینی rtA181T/V و rtN236T بود، ویروسی باقی ماندند.