تپلیزوماب-مزوو

مرحله 2 T1D را با ثبت حداقل دو اتوآنتی بادی مثبت جزایر پانکراس در افرادی که دارای دیسگلیسمی بدون هیپرگلیسمی آشکار هستند، با استفاده از تست تحمل گلوکز خوراکی (OGTT) یا روش جایگزین در صورت لزوم و OGTT در دسترس نیست، تأیید کنید (2.1). در بیمارانی که معیارهای تشخیص مرحله 2 T1D را دارند، اطمینان حاصل کنند که تشخیص بیمار منشا خود ایمنی را تأیید می کند و مقاومت به انسولین را به دلیل چاقی، دیابت نوع 2 (T2D) یا اختلال قند خون ناشی از سایر اشکال دیابت پیشنهاد نمی کند. مرحله 3 T1D را با ثبت حداقل یک اتوآنتی بادی مثبت سلول جزایر پانکراس و پیک پپتید C ≥0.2 pmol/ml در آزمون تحمل غذای مخلوط (MMTT) یا روش جایگزین در صورت لزوم و MMTT در دسترس نیست، تأیید کنید (2.1). قبل از شروع TZIELD، شمارش کامل خون و آزمایشات آنزیم کبدی را دریافت کنید و بیماران را از نظر عفونت فعال EBV و CMV، از جمله ارزیابی بار ویروسی (به عنوان مثال، آزمایش واکنش زنجیره ای پلیمراز) ارزیابی کنید. مشاوره تخصصی را برای ارزیابی آزمایشگاهی و بالینی مناسب برای ارزیابی عفونت فعال EBV یا CMV در نظر بگیرید. استفاده از TZIELD در بیماران مبتلا به ناهنجاری های آزمایشگاهی خاص توصیه نمی شود. TZIELD در بیمارانی که دارای نقص ایمنی هستند یا عفونت ویروسی فعال دارند (مانند عفونت EBV یا CMV) منع مصرف دارد (2.2). پیش درمانی با: (1) یک داروی ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAID) یا استامینوفن، (2) یک آنتی هیستامین، و (3) استفاده از یک ضد استفراغ را قبل از هر دوز TZIELD حداقل در 5 روز اول دوره درمان در نظر بگیرید (2.3). TZIELD را با انفوزیون داخل وریدی یک بار در روز به مدت 14 روز (مرحله 2) یا 12 روز (مرحله 3) تجویز کنید. اطلاعات کامل تجویز را برای دوز توصیه شده، برنامه دوز، حداقل مدت انفوزیون با توجه به سن، و توصیه های مربوط به دوز فراموش شده را مشاهده کنید (2.4، 2.5). اطلاعات کامل نسخه را برای توصیه هایی در مورد: نظارت بر تعداد لنفوسیت ها، آنزیم های کبدی، بیلی روبین و علائم فعال شدن مجدد ویروسی مشاهده کنید. و قطع درمان (2.6). باید TZIELD را در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP رقیق کنید. اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز دقیق مشاهده کنید (2.7).

2.1 انتخاب بیمار بیماران مبتلا به مرحله 2 T1D بیماران بزرگسال و اطفال 1 ساله و بالاتر با مرحله 2 T1D را برای درمان TZIELD انتخاب کنید تا شروع مرحله 3 T1D را به تأخیر بیندازید بر اساس تأیید موارد: حداقل دو آنتی بادی سلول جزایر پانکراس مثبت: و دیسگلیسمی با استفاده از آنالیز قند خون یا افزایش قند خون آشکار اگر OGTT در دسترس نباشد، ممکن است یک روش جایگزین برای تشخیص دیسگلیسمی بدون هیپرگلیسمی آشکار مناسب باشد. در بزرگسالان 18 ساله یا بالاتر، توصیه می شود به دلیل عدم اختصاصی بودن سایر اقدامات، از تعریف دیسگلیسمی استفاده شده در کارآزمایی های بالینی برای تشخیص دیسگلیسمی قبل از استفاده از TZIELD پیروی کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. اطمینان حاصل کنید که تشخیص بیمار منشا خود ایمنی را تأیید می کند و مقاومت به انسولین را به دلیل چاقی، دیابت نوع 2 (T2D) یا اختلال قند خون ناشی از سایر اشکال دیابت پیشنهاد نمی کند. اینها ممکن است شامل اشکال ژنتیکی دیابت، دیابت با شروع بلوغ در جوانان (MODY)، دیابت خودایمنی نهفته در بزرگسالان (LADA) یا دیابت ثانویه به داروها یا جراحی باشد، اما محدود به آنها نیست. بیماران مبتلا به مرحله 3 T1D بیماران کودکان 8 تا 17 ساله را انتخاب کنید که اخیراً (در 8 هفته گذشته) مرحله 3 T1D برای درمان TZIELD تشخیص داده شده است تا کاهش تولید انسولین درون زا را بر اساس تأیید هر دو مورد زیر به تأخیر بیندازند: حداقل یک اتوآنتی بادی سلول جزایر پانکراس Peak C-peptide ≥0.2 pmol/ml در تست تحمل غذای مخلوط (اگر تست تحمل غذای مخلوط در دسترس نباشد، یک روش جایگزین برای اندازه گیری پیک پپتید C ≥0.2 pmol/ml ممکن است مناسب باشد).

2.2 ارزیابی آزمایشگاهی و عفونت، و واکسیناسیون قبل از شروع قبل از شروع TZIELD، شمارش کامل خون و آزمایش آنزیم کبدی را به دست آورید. استفاده از TZIELD در بیماران مبتلا به شرایط زیر توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]: تعداد لنفوسیت کمتر از 1000 لنفوسیت/mcL هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر تعداد پلاکت کمتر از 150000 پلاکت/mcL تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 1500 نوتروفیل/mcL افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) ترانسفراز بزرگ (ALT) 2 برابر حد بالای طبیعی (ULN) یا بیلی روبین بیشتر از 1.5 برابر ULN عفونت جدی فعال یا فعال مزمن عفونت غیر از عفونت های موضعی پوست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان، بیماران را از نظر عفونت فعال EBV و CMV ارزیابی کنید، از جمله ارزیابی بار ویروسی [به عنوان مثال، آزمایش واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR)]. مشاوره تخصصی را برای ارزیابی آزمایشگاهی و بالینی مناسب برای ارزیابی عفونت فعال EBV یا CMV در نظر بگیرید. استفاده از TZIELD در بیمارانی که دارای نقص ایمنی هستند یا عفونت ویروسی فعال دارند (مانند عفونت EBV یا CMV) منع مصرف دارد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. همه واکسن‌های مناسب سن را قبل از شروع TZIELD انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]: واکسن‌های زنده ضعیف شده (زنده) را حداقل 8 هفته قبل از درمان TZIELD تزریق کنید. حداقل 2 هفته قبل از درمان، واکسن های غیرفعال (کشته شده) یا واکسن های mRNA را تجویز کنید.

2.3 دستورالعمل های مهم قبل از دارو قبل از هر یک از 5 روز اول انفوزیون TZIELD [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]: با یک داروی ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAID) یا استامینوفن Premedicate با یک آنتی هیستامین، و در صورت نیاز، پیش داروی اضافی را با یک داروی تجویزی در نظر بگیرید.

2.4 دوز توصیه شده و تجویز محاسبه دوز سطح بدن دوز TZIELD بر اساس سطح بدن (BSA) است که با استفاده از فرمول Mosteller در زیر محاسبه می شود: با استفاده از BSA بیمار، دوز را بر اساس روز درمان محاسبه کنید: دوز (mcg) = دوز روزانه (mcg/m2) × BSA (m2) دوز و تجویز توصیه شده در بیماران مبتلا به مرحله 2 T1D TZIELD را یک بار در روز به مدت 14 روز متوالی با استفاده از دوز مبتنی بر BSA در برنامه زیر تجویز کنید: روز (روزها) دوز روزانه 65 میلی‌گرم روز 1/1 mcg/m 2 روز 3 250 mcg/m 2 روز 4 500 mcg/m 2 روز 5 تا 14 1030 mcg/m 2 TZIELD را با انفوزیون داخل وریدی در حداقل موارد زیر تجویز کنید: 30 دقیقه در بیماران بزرگسال و کودکان 8 سال و بالاتر. 2 ساعت در بیماران کودکان 1 تا کمتر از 8 سال [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز و تجویز توصیه شده در بیماران مبتلا به مرحله 3 T1D درمان را در اسرع وقت پس از تشخیص مرحله 3 T1D آغاز کنید اما حداکثر 8 هفته پس از تشخیص. TZIELD را با انفوزیون داخل وریدی در حداقل 30 دقیقه، یک بار در روز به مدت 12 روز متوالی برای هر دوره درمانی، در مجموع دو دوره درمانی، با استفاده از برنامه دوز مبتنی بر BSA در زیر تجویز کنید: روز (روزها) دوز روزانه روز 1 106 میکروگرم بر مترمربع، روز 2 425 mcg/m2 2 روز دوم 425 mcg/m2502 دوره درمان: دوره درمانی 12 روزه دوم را 6 ماه پس از اولین دوره درمانی انجام دهید. اگر دوره دوم به تعویق افتاد، دوره درمانی دوم را طی 6 تا 12 ماه پس از اولین دوره درمانی انجام دهید. تصویر 2.5 توصیه‌ها در مورد دوز فراموش شده اگر یک انفوزیون برنامه‌ریزی‌شده TZIELD فراموش شد، دوز فراموش‌شده را در اسرع وقت و تمام دوزهای باقی‌مانده را در روزهای متوالی تجویز کنید تا 14 رژیم دوز کلی در بیماران مبتلا به مرحله 2 T1D یا هر یک از دو دوره درمان 12 روزه در بیماران با مرحله 3 T1D تکمیل شود. دو دوز را در یک روز تجویز نکنید.

2.6 نظارت توصیه شده در طول درمان با TZIELD شمارش لنفوسیت های مانیتور به طور منظم (هر 2 تا 3 روز) در طول تزریق TZIELD و بازیابی لنفوسیت ها پس از اتمام TZIELD نظارت شود. اگر لنفوپنی شدید طولانی مدت (کمتر از 500 سلول در هر mcL به مدت 1 هفته یا بیشتر) ایجاد شد، TZIELD را برای همیشه قطع کنید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های فعال شدن مجدد ویروس در طول درمان با TZIELD و حداقل 2 ماه پس از آخرین انفوزیون تحت نظر قرار دهید. در صورت مشکوک شدن به فعال شدن مجدد ویروسی، TZIELD را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. آنزیم های کبدی و بیلی روبین را در طول درمان کنترل کنید. درمان TZIELD را در بیمارانی که افزایش ALT یا AST بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) یا بیلی روبین بیش از 3 برابر ULN دارند، متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.7 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز قبل از تهیه TZIELD کل این بخش را به دقت بخوانید. قبل از استفاده باید TZIELD را رقیق کرد. این امر مستلزم تهیه رقت 100 میکروگرم در میلی لیتر و سپس تهیه محلول انفوزیون است. انفوزیون را پس از تکمیل آماده سازی شروع کنید. اگر محلول انفوزیون TZIELD بلافاصله استفاده نشد، طبق دستورالعمل در روش تهیه انفوزیون مربوطه نگهداری کنید. دستورالعمل‌های آماده‌سازی و تجویز بر اساس الزامات دوز BSA در زیر آمده است [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]: آماده‌سازی رقیق‌سازی 100 mcg/mL TZIELD: قبل از رقیق کردن، TZIELD را قبل از استفاده به صورت چشمی بررسی کنید (محلول ارائه شده شفاف و بی رنگ است). در صورت مشاهده ذرات معلق یا رنگ از TZIELD استفاده نکنید. TZIELD را با استفاده از تکنیک آسپتیک آماده کنید. هر ویال فقط برای یک بار مصرف در نظر گرفته شده است، هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. اگر دوز محاسبه شده: 2000 میکروگرم یا کمتر است، آنگاه آماده کنید: یک سرنگ استریل (پلی پروپیلن (PP)، پلی کربنات (PC) یا شیشه) یا یک ویال شیشه ای استریل با 18 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا یک ≤50 میلی لیتر پلی وینیل کلراید (PVC) با دی-(2-اتیل هگزیل) فتالات 9.9 mL سدیم با 1% injection (DEHP) تزریق کلرید. بیشتر از 2000 میکروگرم، سپس آماده کنید: دو سرنگ استریل (PP، PC یا شیشه) یا دو ویال شیشه ای استریل با 18 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا دو ≤50 میلی لیتر PVC با کیسه تزریق DEHP با 18 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪. درپوش را از ویال TZIELD بردارید - این زمان شروع آماده سازی است. 2 میلی لیتر TZIELD را از ویال تک دوز خارج کرده و به آرامی به سرنگ های استریل (PP، PC یا شیشه)، ویال شیشه ای یا PVC با کیسه تزریق DEHP حاوی 18 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9% اضافه کنید. به آرامی با چرخاندن آهسته ویال یا تکان دادن کیسه تزریق یا سرنگ مخلوط کنید. 20 میلی لیتر محلول TZIELD رقیق شده حاوی 100 میکروگرم بر میلی لیتر teplizumab-mzwv است. در صورت تهیه دوز بیش از 2000 میکروگرم، فرآیند فوق را با ویال دوم TZIELD و ویال شیشه ای یا PVC با کیسه یا سرنگ تزریق DEHP (PP، PC یا شیشه) حاوی 18 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9% تکرار کنید. تهیه محلول تزریقی TZIELD: حجم رقت TZIELD 100 mcg/mL مورد نیاز برای انفوزیون را محاسبه کنید. حجم رقت 100 mcg/mL (mL) = دوز (mcg) 100 mcg/mL دو روش مختلف برای تهیه انفوزیون وجود دارد: کیسه انفوزیون (روش 1) یا سرنگ (روش 2، برای تزریق پمپ سرنگ). بسته به روش انتخابی از مراحل مناسب زیر استفاده کنید. روش 1: کیسه انفوزیون برای تزریق داخل وریدی: با استفاده از یک سرنگ با اندازه مناسب [به مواد سازگار برای تجویز (2.8) مراجعه کنید]، حجم رقت TZIELD 100 میکروگرم بر میلی لیتر مورد نیاز برای دوز محاسبه شده آن روز (برای دوز محاسبه شده 2000 میکروگرم یا کمتر) یا از هر دو رقت 100 میکروگرم بر میلی‌لیتر برای رقت بیشتر از هر میلی‌گرم (مکعب بر میلی‌لیتر برای رقت بیشتر از هر دوز) برداشته شود. [به آماده سازی رقیق سازی 100 میکروگرم در میلی لیتر TZIELD مراجعه کنید]. بخش استفاده نشده از رقت باقیمانده TZIELD را در سرنگ، ویال شیشه ای استریل یا PVC با کیسه تزریق DEHP دور بریزید. محتویات سرنگ حاوی دوز TZIELD را به آرامی به یک کیسه تزریقی PVC با DEHP حاوی 25 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9% اضافه کنید (برای دوز محاسبه شده بیش از 2000 میکروگرم، حجم تجمعی دوز محاسبه شده را به یک کیسه انفوزیون منفرد اضافه کنید). کیسه تزریق را به آرامی تکان دهید تا مطمئن شوید که محلول به اندازه کافی مخلوط می شود. تکان نخورید. تجویز کیسه انفوزیون: مجموعه انفوزیون IV را با محلول انفوزیون TZIELD پر کنید. هیچ محلول انفوزیونی را در طول فرآیند پرایمینگ هدر ندهید. تجویز انفوزیون حداقل مدت زمان زیر را دارد: 30 دقیقه در بیماران بزرگسال و کودکان 8 سال و بالاتر 2 ساعت در کودکان 1 تا کمتر از 8 سال میزان ممکن است برای تحمل بیمار کاهش یابد. پس از انفوزیون، ست IV را با حجم تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد بیشتر یا مساوی حجم پرایمینگ بشویید تا اطمینان حاصل شود که دوز کامل تجویز می شود. برای شستشو باید از همان سرعت انفوزیون استفاده شود. اگر محلول تزریقی TZIELD بلافاصله استفاده نشد، در دمای اتاق بین 15 تا 25 درجه سانتیگراد (59 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. اگر انفوزیون ظرف 6 ساعت پس از آماده سازی کامل نشد، دور بریزید. روش 2: سرنگ برای انفوزیون داخل وریدی از طریق پمپ سرنگ: به یک سرنگ استریل با اندازه مناسب (حداکثر 60 میلی لیتر) (یعنی سرنگ تزریق) نیاز دارد که با پمپ سرنگ موجود سازگار باشد. پمپ سرنگ باید از نرخ های کمتر از 1 میلی لیتر در ساعت پشتیبانی کند [به مواد سازگار برای تجویز (2.8) مراجعه کنید]. محدوده غلظت نهایی 15 میکروگرم در میلی لیتر تا 60 میکروگرم در میلی لیتر با حداکثر حجم انفوزیون 60 میلی لیتر است. برای تناسب با محدودیت های فنی پمپ سرنگ، تا زمانی که غلظت آن بین 15 میکروگرم در میلی لیتر و 60 میکروگرم در میلی لیتر باشد، می توان از حجم کمتری استفاده کرد. اگر دوز محاسبه شده: 900 میکروگرم یا کمتر باشد: حداکثر حجم قابل تجویز برای دوز محاسبه شده (بر اساس روز درمان، دوز و BSA بیمار) را با استفاده از حداقل غلظت انفوزیون 15 میکروگرم در میلی لیتر محاسبه کنید. حجم انفوزیون (mL) = دوز (mcg) حداقل غلظت انفوزیون 15 میکروگرم در میلی لیتر حجم تزریق کلرید سدیم 0.9% را که باید به سرنگ تزریق اضافه شود محاسبه کنید: حجم 0.9% تزریق کلرید سدیم (mL) = تزریق حجمی (mL) - حجم 100 mcg/mL رقت (mL) بیشتر از 900 mcg: حداکثر حجم تزریق 60 میلی لیتر است. حجم 0.9% تزریق کلرید سدیم (mL) = 60 mL - حجم 100 mcg/mL رقت (mL) برای همه دوزها: حجم مناسب تزریق کلرید سدیم 0.9% را از محاسبه بالا در سرنگ انفوزیون اندازه گیری کنید. با استفاده از یک سرنگ با اندازه مناسب، حجم رقت TZIELD 100 میکروگرم بر میلی لیتر [به مواد سازگار برای تجویز (2.8) مراجعه کنید] مورد نیاز برای دوز محاسبه شده آن روز (برای دوز محاسبه شده 2000 میکروگرم یا کمتر) برداشته و آن را به سرنگ تزریق اضافه کنید. برای دوز محاسبه شده بیش از 2000 میکروگرم، حجم تجمعی هر دو رقت 100 میکروگرم بر میلی لیتر را به یک سرنگ انفوزیون اضافه کنید [به آماده سازی رقت 100 میکروگرم در میلی لیتر TZIELD مراجعه کنید]. سرنگ تزریق را به آرامی تکان دهید تا مطمئن شوید که محلول به اندازه کافی مخلوط می شود. تکان نخورید. تجویز سرنگ: مجموعه اکستنشن IV را با محلول تزریقی TZIELD پر کنید. هیچ محلول انفوزیونی را در طول فرآیند پرایمینگ هدر ندهید. سرنگ تزریق را به پمپ سرنگ وصل کنید. انفوزیون باید حداقل طی: 30 دقیقه در بیماران بزرگسال و کودکان 8 سال و بالاتر 2 ساعت در کودکان 1 تا کمتر از 8 سال تزریق شود. سرنگ را به صورت دستی فشار ندهید. سرعت تزریق انفوزیون ممکن است برای تحمل بیمار کاهش یابد. پس از انفوزیون، ست اکستنشن IV را با حجم تزریق کلرید سدیم 0.9% بیشتر یا مساوی حجم پرایمینگ با همان سرعت انفوزیون شستشو دهید تا اطمینان حاصل شود که دوز کامل تزریق می شود. اگر محلول تزریقی TZIELD بلافاصله استفاده نشد، در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تا 12 ساعت نگهداری کنید، سپس حداکثر 6 ساعت در دمای اتاق بین 15 تا 25 درجه سانتیگراد (59 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) که شامل زمان انفوزیون می شود. اگر انفوزیون ظرف 15 ساعت پس از آماده سازی کامل نشد، دور بریزید.

2.8 مواد سازگار برای مدیریت سازگاری با مواد فهرست شده در جدول 1 نشان داده شده است. مواد دیگر نباید استفاده شوند. جدول 1. مواد سازگار برای مرحله مدیریت TZIELD تجهیزات تماس با محصول اختصارات مواد: PP=پلی پروپیلن، PC=پلی کربنات، PVC با DEHP=پلی وینیل کلراید با دی-(2-اتیل هگزیل) فتالات، PE=پلی اتیلن. رقیق‌سازی اولیه ظروف PP، PC، شیشه، PVC با کیسه DEHP IV سرنگ‌های PP، PC، شیشه تزریق با کیسه‌های IV کیسه‌های PVC با DEHP برای همه دوز کیسه‌های EVA برای دوز ≥ 240 میکروگرم مجموعه تزریق PVC با DEHP انفوزیون با سرنگ حاوی پمپ، انفوزیون PCP Syring: مجموعه های تزریق/اکستنشن PE، PVC با یا بدون DEHP استفاده از فیلتر درون خطی توصیه نمی شود. در صورت لزوم از فیلتر پلی اتیلن سولفون (PES) استفاده کنید. از ست های تزریق نور محافظت شده (رنگی) استفاده نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS): قبل از درمان، آنزیم های کبدی و بیلی روبین را در طول درمان کنترل کنید، و در مواردی که افزایش ALT یا AST بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) یا بیلی روبین بیش از 3 برابر ULN دارند، مصرف آن را متوقف کنید. اگر CRS شدید ایجاد شد، توقف موقت یا قطع TZIELD را در نظر بگیرید. (5.2). عفونت های جدی: استفاده از TZIELD در بیماران مبتلا به عفونت جدی فعال یا عفونت مزمن توصیه نمی شود. علائم و نشانه های عفونت را در طول و بعد از درمان TZIELD کنترل کنید. اگر عفونت جدی ایجاد شد، TZIELD را قطع کنید (5.3). لنفوپنی: تعداد لنفوسیت ها را در طول دوره درمان کنترل کنید. اگر لنفوپنی شدید طولانی مدت (کمتر از 500 سلول در هر میکرولیتر به مدت 1 هفته یا بیشتر) ایجاد شد، TZIELD را قطع کنید (5.4). واکنش های حساسیت مفرط: در صورت بروز واکنش های شدید حساسیت، مصرف TZIELD را قطع کرده و به سرعت درمان کنید (5.5). واکسیناسیون: قبل از شروع TZIELD همه واکسیناسیون های مناسب سن را انجام دهید. برای توصیه‌های مربوط به واکسن‌های زنده ضعیف، غیرفعال و mRNA به PI کامل مراجعه کنید (5.6).

5.1 فعال سازی مجدد ویروسی موارد جدی و تهدید کننده حیات از فعال شدن مجدد ویروسی، از جمله عفونت های EBV و CMV، با TZIELD گزارش شده است. در طول درمان با TZIELD و در طی 2 ماه پس از آن، اگر عفونت اولیه یا فعال شدن مجدد EBV یا CMV رخ دهد، ممکن است با افزایش شدت، از جمله بیماری لنفوپرولیفراتیو مرتبط با EBV و نارسایی اندام ظاهر شود. بیمارانی که دارای نقص ایمنی هستند، از جمله بیماران مبتلا به سندرم داون، ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند. TZIELD در بیمارانی که دارای نقص ایمنی هستند یا عفونت ویروسی فعال دارند (مانند عفونت EBV یا CMV) منع مصرف دارد. اکثر موارد جدی فعال‌سازی مجدد ویروسی در بیمارانی رخ داد که با وجود لنفوپنی شدید و مداوم، TZIELD را ادامه دادند. مدت لنفوپنی شدید به دنبال درمان TZIELD ممکن است در بزرگسالان طولانی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. موارد جدی نیز در بزرگسالان با سطح بدن بالاتر یا بیماری های همراه مانند نارسایی آدرنال یا بیماری قلبی عروقی گزارش شده است. قبل از شروع درمان با TZIELD، بیماران را از نظر عفونت فعال EBV و CMV ارزیابی کنید و عدم وجود عفونت فعال را در ارزیابی بار ویروسی تایید کنید (به عنوان مثال، PCR). TZIELD در بیمارانی که دارای نقص ایمنی هستند یا عفونت ویروسی فعال دارند (مانند عفونت EBV یا CMV) منع مصرف دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. در طول درمان با TZIELD، به طور منظم تعداد لنفوسیت ها را کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) را ببینید] و بیماران را از نظر علائم و نشانه های فعال شدن مجدد ویروس در طول درمان و حداقل 2 ماه پس از آخرین انفوزیون تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک شدن به فعال شدن مجدد ویروس، TZIELD را قطع کرده و بار ویروسی (مثلاً PCR) را به سرعت دریافت کنید. مشاوره تخصصی مناسب را برای توصیه‌های تست تشخیصی در نظر بگیرید، زیرا برخی از آزمایش‌های تشخیصی ممکن است نتایج نادرستی را پس از درمان با TZIELD، از جمله آزمایش آنتی‌بادی هتروفیل سریع نشان دهند. اگر فعال شدن مجدد ویروس تایید شد، TZIELD را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. مشاوره تخصصی مناسب را برای مدیریت فعال شدن مجدد ویروسی شدید در نظر بگیرید.

5.2 سندرم آزادسازی سیتوکین سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) در بیماران تحت درمان با TZIELD مشاهده شده است. در مجموعه ای از کارآزمایی های بالینی، CRS در 5٪ از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 0.8٪ از بیماران تحت درمان با کنترل گزارش شد. در مطالعه PROTECT، CRS در 9٪ از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما در طول دوره درمان و تا 28 روز پس از آخرین تجویز داروی مورد مطالعه گزارش شد. تظاهرات CRS در بیماران تحت درمان با TZIELD شامل تب، تهوع (با یا بدون استفراغ)، خستگی، سردرد، میالژی، آرترالژی، افزایش ALT، افزایش AST و افزایش بیلی روبین کل بود. این تظاهرات معمولاً در طول 5 روز اول درمان با TZIELD رخ می دهد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. برای کاهش CRS: قبل از درمان با TZIELD با داروهای ضد تب، آنتی هیستامین ها و/یا ضد استفراغ پیش مدیک کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید. آنزیم های کبدی و بیلی روبین را در طول درمان کنترل کنید. درمان TZIELD را در بیمارانی که افزایش ALT یا AST بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) یا بیلی روبین بیش از 3 برابر ULN دارند، متوقف کنید. علائم CRS را در بیماران تحت درمان با TZIELD با داروهای ضد تب، آنتی هیستامین و/یا ضد استفراغ درمان کنید. اگر CRS شدید ایجاد شد، موارد زیر را در نظر بگیرید: توقف موقت دوز TZIELD به مدت 1 تا 2 روز و اگر علائم برطرف شد یا به طور قابل توجهی بهبود یافت، متعاقباً دوزهای باقیمانده را در روزهای متوالی برای تکمیل دوره درمان کامل 14 روزه در بیماران مبتلا به مرحله 2 T1D یا هر یک از دو دوره 12 روزه در بیماران مبتلا به مرحله 3 درمان T1D و یا T1D تجویز کنید.

5.3 عفونت های جدی عفونت های باکتریایی و ویروسی در بیماران تحت درمان با TZIELD رخ داده است. در مجموعه‌ای از کارآزمایی‌های بالینی، بیماران تحت درمان با TZIELD نسبت به بیماران تحت درمان با گروه شاهد (2%) نرخ بالاتری از عفونت‌های جدی داشتند (3.5%)، از جمله گاستروانتریت، سلولیت، ذات‌الریه، آبسه، سپسیس [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بزرگسالان ممکن است به دنبال درمان TZIELD مدت طولانی تری از لنفوپنی شدید داشته باشند که ممکن است خطر ابتلا به عفونت های جدی را افزایش دهد. استفاده از TZIELD در بیماران مبتلا به عفونت جدی فعال یا عفونت مزمن غیر از عفونت های موضعی پوست توصیه نمی شود. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت در طول و بعد از درمان TZIELD تحت نظر بگیرید. اگر عفونت جدی ایجاد شد، درمان مناسب را انجام دهید و TZIELD را قطع کنید.

5.4 لنفوپنی در مجموعه ای از کارآزمایی های بالینی، 78 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 11 درصد بیماران تحت درمان با کنترل، دچار لنفوپنی شدند. برای اکثر بیماران تحت درمان با TZIELD که لنفوپنی را تجربه کرده‌اند، سطح لنفوسیت‌ها پس از روز پنجم درمان شروع به بهبودی کردند و ظرف دو هفته پس از اتمام درمان و بدون قطع دوز، به مقادیر قبل از درمان بازگشتند. لنفوپنی شدید (<500 سلول در هر میکرولیتر) به مدت 1 هفته یا بیشتر در 0.9٪ از بیماران تحت درمان با TZIELD رخ داد، 0.5٪ از بیماران تحت درمان با TZIELD به دلیل لنفوپنی به طور دائم TZIELD را قطع کردند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه PROTECT، 51 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 3 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، دچار لنفوپنی شدند. لنفوپنی شدید به مدت 1 هفته یا بیشتر در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD رخ داده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. لنفوپنی شدید به دنبال درمان TZIELD ممکن است در بزرگسالان طولانی تر باشد. قبل از شروع TZIELD CBC بگیرید و تعداد لنفوسیت ها را در طول درمان TZIELD کنترل کنید. اگر لنفوپنی شدید طولانی مدت (<500 سلول در هر mcL به مدت 1 هفته یا بیشتر) ایجاد شد، TZIELD را برای همیشه قطع کنید.

5.5 واکنش های افزایش حساسیت واکنش های حساسیت حاد از جمله بیماری سرمی، آنژیوادم، کهیر، بثورات پوستی، استفراغ و برونکواسپاسم در بیماران تحت درمان با TZIELD رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش های حساسیت شدید، مصرف TZIELD را قطع کرده و به سرعت درمان کنید.

5.6 واکسیناسیون ایمنی ایمن سازی با واکسن های زنده ضعیف شده در بیماران تحت درمان با TZIELD مطالعه نشده است. علاوه بر این، TZIELD ممکن است با پاسخ ایمنی به واکسیناسیون تداخل داشته باشد و کارایی واکسن را کاهش دهد. قبل از شروع TZIELD همه واکسن‌های متناسب با سن را انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. واکسیناسیون غیرفعال یا mRNA در 2 هفته قبل از هر دوره درمانی TZIELD، در طول درمان یا حداکثر 6 هفته پس از اتمام دوره درمانی توصیه نمی شود. واکسیناسیون زنده ضعیف شده در 8 هفته قبل از شروع درمان با TZIELD، در طول درمان، بین دوره های درمان، یا تا 52 هفته پس از اتمام دوره نهایی درمان توصیه نمی شود.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است: فعال سازی مجدد ویروسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سندرم آزادسازی سیتوکین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] عفونت های جدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] لنفوپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی [حساسیت مجدد و احتیاط 5.4]] (5.5) ] شایع ترین عوارض جانبی لنفوپنی، استفراغ، بثورات پوستی، لکوپنی، اسهال، نوتروپنی، افزایش ترانس آمیناز کبد و سردرد (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Provention Bio، Inc. در 1-800-633-1610 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. مطالعه کنترل شده با دارونما در بزرگسالان و بیماران اطفال 8 سال و بالاتر با مرحله 2 T1D (TN-10) داده های جدول 2 از مطالعه کنترل شده با دارونما (مطالعه TN-10) در بیماران بزرگسال و کودکان 8 سال و بالاتر با مرحله 2 Clinical Study گرفته شده است. این داده ها منعکس کننده قرار گرفتن در معرض 44 بیمار است که 93٪ آنها دوره درمان 14 روزه را کامل کردند. جدول 2 عوارض جانبی رایج (≥5%) را نشان می دهد که در طول درمان و طی 28 روز پس از آخرین تجویز داروی مورد مطالعه در بیماران مبتلا به مرحله 2 T1D در مطالعه TN-10 رخ داده است. عوارض جانبی مشاهده شده در کودکان 8 سال و بالاتر که TZIELD دریافت کردند با موارد گزارش شده در بیماران بزرگسال در این مطالعه مطابقت داشت. جدول 2. عوارض جانبی رایج که در طول درمان و تا 28 روز پس از آخرین تجویز داروی مورد مطالعه رخ داده است. در بیماران بزرگسال و اطفال 8 سال و بالاتر با مرحله 2 T1D (مطالعه TN-10) عوارض جانبی که در 2 یا بیشتر از بیماران تحت درمان با TZIELD رخ داده است. سردرد 11% 6% نوتروپنی 5% 3% افزایش آلانین آمینوترانسفراز 5% 3% تهوع 5% 3% اسهال 5% 0% نازوفارنژیت 5% 0% کارآزمایی کنترل شده با دارونما در کودکان 8 تا 17 ساله با مرحله 3 T1D در یک کارآزمایی 78 هفته ای کنترل شده با دارونما (PROTECT) در بیماران 8 تا 17 ساله که اخیراً با مرحله 3 T1D تشخیص داده شده بودند، روزانه 328 بیمار T1D در مرحله 3 تشخیص داده شدند. تزریق برای یک دوره 12 روزه و سپس یک دوره 12 روزه دیگر 6 ماه بعد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. ]. جدول 3 عوارض جانبی رایج (≥5%) را نشان می دهد که در طول هر یک از دو دوره درمان 12 روزه و تا 28 روز پس از آخرین دوز تجویز داروی مورد مطالعه در کارآزمایی PROTECT رخ داده است. جدول 3. عوارض جانبی متداول در دوره درمانی 1 تا 28 روز پس از آخرین دوز، در 1 تا 28 روز پس از آخرین دوز، در 5% یا بیشتر از شرکت کنندگان در گروه TZIELD، در TZIELD بیشتر در مقایسه با دارونما، عوارض جانبی رخ می دهد. در بیماران اطفال 8 تا 17 ساله با مرحله 3 T1D (مطالعه PROTECT) واکنش نامطلوب TZIELD n=217 دارونما n=111 دوره 1 لنفوپنی اصطلاح گروهی شامل سایر اصطلاحات مرتبط است. 51% 3% راش 51% 9% لکوپنی 34% 3% تهوع 34% 12% سردرد 29% 16% استفراغ 26% 5% نوتروپنی 23% 5% درد شکم 18% 11% پیرکسی 16% آلیانین 3% افزایش یافته است. اسهال 10% 6% سندرم آزادسازی سیتوکین 7% 1% افت فشار خون 7% 6% آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش 7% 1% هموگلوبین کاهش 5% 4% لرز 5% 0% هیچ عارضه جانبی جدیدی با دوره دوم مشاهده نشد. درمان TZIELD میزان بروز مشابه با موارد گزارش شده در طول اولین دوره درمانی بود. مجموعه ای از پنج مطالعه بالینی کنترل شده در مرحله 2 یا مرحله 3 T1D واکنش های جانبی در بیماران تحت درمان با TZIELD نیز در مجموعه بزرگتری از بیماران بزرگسال و کودکان که در پنج مطالعه بالینی کنترل شده شرکت کردند (از جمله مطالعه TN-10 که در بالا توضیح داده شد) ارزیابی شد: یک مطالعه در بیماران مبتلا به مرحله 2 T1D (مطالعه TN-10) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، سه مطالعه کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به مرحله 3 T1D، یک مطالعه باز و استاندارد مراقبت از TZIELD در بیماران مبتلا به مرحله 3 T1D. در این استخر: 773 بیمار TZIELD (44 بیمار با مرحله 2 T1D و 729 بیمار با مرحله 3 T1D) و 245 بیمار دارونما یا کنترل استاندارد مراقبت دریافت کردند (32 بیمار با مرحله 2 T1D و 213 بیمار با مرحله 3 T1D). در این مطالعات، 436 بیمار یک رژیم دوز 14 روزه TZIELD را با مواجهه کلی با دارو دریافت کردند که با کل قرار گرفتن در معرض دارو با دوز توصیه شده قابل مقایسه بود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]، 168 بیمار یک دوره 14 روزه TZIELD را با یک دوره مواجهه با داروی 6-9 روزه کمتر دریافت کردند و یک دوره 6-9 روزه TZIELD را دریافت کردند. TZIELD با داروی TZIELD کل کمتر قرار گرفتن در معرض بیماری. میانگین سنی بیماران تحت درمان با TZIELD 17.6 سال (متوسط ​​15 سال)، 62 درصد کمتر از 18 سال (40 درصد سن 12 تا 17، 21 درصد سن 8 تا 11 سال)، 38 درصد 18 سال و بالاتر (36 درصد سن 18 تا 34 سال؛ 2 درصد سن 18 تا 34 سال؛ 2 درصد سن 18 تا 34 سال؛ 2 درصد سن 17 تا 4 سال داشتند)، و جمعیت 72٪ سفیدپوست، 26٪ آسیایی، 1٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 1٪ نژادهای متعدد یا ناشناخته، و کمتر از 1٪ سرخپوستان آمریکایی یا بومی آلاسکا بودند. 5٪ نژاد اسپانیایی یا لاتین بودند. عوارض جانبی شایع سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) در مطالعه TN-10، CRS در 2% از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 0% بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. در مطالعه PROTECT، CRS در 9٪ از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. از 39 بیمار تحت درمان با TZIELD مبتلا به CRS شدند (5٪ از کل بیماران تحت درمان با TZIELD)، در مجموعه 5 کارآزمایی بالینی، 13٪ از موارد CRS عوارض جانبی جدی بودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. افزایش ترانس آمیناز کبدی در 56 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD که CRS را تجربه کردند مشاهده شد. 64٪ تا 2.5 برابر ULN، 32٪ بیش از 2.5 تا 5 برابر ULN، و 4.5٪ بیشتر از 5-10 برابر ULN بودند. عفونت های جدی در مطالعه TN-10، عفونت های جدی (سلولیت، گاستروانتریت، پنومونی، عفونت زخم) در 9٪ (4/44) از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 0٪ (0/32) از بیماران تحت درمان با دارونما در هر زمان در طول یا بعد از اولین دوز درمان مطالعه گزارش شد. در کارآزمایی‌های بالینی، عفونت‌های جدی در 3.5٪ از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 2٪ از بیماران تحت درمان با کنترل در هر زمان در طول یا بعد از اولین دوز درمان گزارش شده است. واکنش‌های راش و حساسیت بیش از حد واکنش‌های حساسیت مفرط با درمان TZIELD در مطالعه TN-10 گزارش شد. بیماری سرمی در 2٪ (1/44) از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 0٪ (0/32) از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. بیمار مبتلا به بیماری سرمی سابقه قبلی آنتی بادی ضد هسته ای مثبت داشت و با آرترالژی و پروتئین واکنشی c بالا و کمپلمان C4 پایین پنج روز پس از اتمام دوره TZIELD مراجعه کرد. بیماری در 2.5 ماه برطرف شد. در مطالعه PROTECT، واکنش های حساسیت مفرط در 1٪ از بیماران تحت درمان با TZIELD و 0٪ در گروه دارونما گزارش شد. یک بیمار در گروه TZIELD حساسیت بیش از حد تاخیری را تجربه کرد. بیمار سابقه قبلی رینیت آلرژیک داشت و 16 روز پس از اتمام دوره 1 با علائم راش و آرترالژی مراجعه کرد. این رویداد با درمان آنتی هیستامین برطرف شد. در مجموعه 5 کارآزمایی بالینی بیماران مبتلا به مرحله 2 یا مرحله 3 T1D: آنافیلاکسی (با هیپوکسی و برونکواسپاسم) در یک بیمار تحت درمان با TZIELD که در بیمارستان بستری شده بود مشاهده شد. آنژیوادم (پری اوربیتال و صورت) در 0.3٪ بیماران تحت درمان با TZIELD مشاهده شد، در مقایسه با 0٪ در بیماران تحت درمان با کنترل. ادم محیطی و عمومی در 1.6 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD و 0 درصد از بیماران تحت درمان با کنترل گزارش شده است. راش در 48 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 15 درصد در بیماران تحت درمان با کنترل، با 33 مورد اضافی راش در هر 100 بیمار مشاهده شد. اکثر موارد راش مشاهده شده با درمان TZIELD جدی نبودند و بدون مداخله برطرف شدند. اگرچه 0.3٪ (2/773) از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 0٪ (0/245) از بیماران تحت درمان با دارونما، راش جدی داشتند. کهیر در 1.9٪ از بیماران تحت درمان با TZIELD و در 1.2٪ از بیماران تحت درمان با کنترل گزارش شد. ایمنی زایی: عوارض جانبی مرتبط با آنتی بادی ضد دارو در مطالعه TN-10، بثورات در 39 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD که آنتی بادی ضد teplizumab-mzwv ایجاد کردند و در 33 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD که آنتی بادی های anti-teplizumab-mzwv را ایجاد نکردند، ایجاد شد (P.6). در مطالعه PROTECT، بثورات در 30 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD که آنتی بادی های ضد تپلیزوماب-mzwv ایجاد کردند و در 17 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD که آنتی بادی های ضد تپلیزوماب-mzwv ایجاد نکردند، ایجاد شد [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید. مطالعه برچسب باز در کودکان 1 تا کمتر از 8 سال با مرحله 2 T1D ایمنی TZIELD در یک مطالعه غیرتصادفی، تک بازوی، برچسب باز، چند مرکزی در 23 بیمار کودک 1 تا کمتر از 8 سال با مرحله 2 T1D (PETITE-Studio701T) مورد ارزیابی قرار گرفت. فارماکولوژی بالینی (12.3) ]. در این کارآزمایی، 87 درصد دوره درمان 14 روزه را کامل کردند. میانگین سنی 4.9 سال (1 بیمار کمتر از 2 سال، 52٪ 2 تا کمتر از 5 سال، 44٪ 5 تا کمتر از 8 سال، محدوده 1.7 تا 6.8 سال) و 52٪ زن بودند. اکثریت جمعیت (96%) سفیدپوست و یک بیمار (4%) آسیایی بودند. 3 بیمار (13٪) نژاد اسپانیایی یا لاتین بودند. در ابتدا، 87 درصد از شرکت کنندگان بستگان درجه یک مبتلا به T1D داشتند. اکثریت (87%) از نظر 3 یا بیشتر اتوآنتی بادی مرتبط با دیابت مثبت بودند. رایج ترین اتوآنتی بادی ها ضد انسولین (87%)، anti-ICA ​​(85%)، anti-GAD65 (83%)، anti-ZnT8 (74%) و anti-IA2 (68%) بودند. میانه HbA1c 5.5٪ بود. به طور کلی، مشخصات ایمنی TZIELD مشاهده شده در بیماران کودکان کمتر از 8 سال با مرحله 2 T1D با وضعیت مشاهده شده در بیماران 8 ساله و بالاتر با مرحله 2 T1D سازگار بود. شایع ترین عوارض جانبی که در بیماران کمتر از 8 سال رخ داد، استفراغ (52%) و اسهال (30%) بود. سایر عوارض جانبی لنفوپنی در مطالعه TN-10، لنفوپنی در 73% بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 6% بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. میانگین تعداد لنفوسیت ها در روز 5 درمان، با بهبودی و بازگشت به حالت اولیه تا هفته 6 اتفاق افتاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در مطالعه PROTECT، لنفوپنی در 51% بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 3% بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. تعداد لنفوسیت‌ها تقریباً در روز 4 درمان اتفاق افتاد، با بهبودی و بازگشت به حالت اولیه تا هفته 4 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. نوتروپنی در مطالعه TN-10، نوتروپنی در 7 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در مطالعه PROTECT، نوتروپنی در 23 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 5 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. کاهش هموگلوبین و ترومبوسیتوپنی در مجموعه 5 کارآزمایی بالینی، کاهش هموگلوبین در 27 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 21 درصد از بیماران تحت درمان با پلاسبو، و ترومبوسیتوپنی در 13 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 5 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. بهبودی طی 2 تا 4 هفته پس از درمان رخ داد. در این آزمایشات بالینی، 1.8٪ از بیماران تحت درمان با TZIELD درمان را به دلیل هموگلوبین کمتر از 8.5 گرم در دسی لیتر (یا کاهش بیش از 2 گرم در دسی لیتر به مقدار کمتر از 10 گرم در دسی لیتر)، و 1٪ به دلیل تعداد پلاکت کمتر از 50000 پلاکت در هر میلی لیتر، TZIELD را قطع کردند. افزایش آنزیم کبدی افزایش آنزیم و بیلی روبین کبدی در بیماران تحت درمان با TZIELD، هم در زمینه CRS و هم در بیماران بدون CRS مشاهده شد. در مجموعه 5 کارآزمایی بالینی، ALT در 25 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 11 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما در طول دوره درمان 14 روزه، افزایش یافته است. در تجزیه و تحلیل آزمایشگاهی، 5.1٪ از بیماران تحت درمان با TZIELD، اوج ALT را بیش از 3 برابر ULN در مقایسه با 0.8٪ از بیماران تحت درمان با کنترل تجربه کردند. بیشتر افزایش آنزیم های کبدی گذرا بود و 1-2 هفته پس از درمان برطرف شد. 98% تا هفته 14 برطرف شد. ترومبوز وریدی مرتبط با روش ترومبوز وریدی و ترومبوفلبیت در بیمارانی که تپلیزوماب به صورت داخل وریدی از طریق کاتتر مرکزی وارد شده محیطی (PICC) دریافت می‌کنند، گزارش شده است. در مجموعه 5 کارآزمایی بالینی بیماران، ترومبوز ورید عمقی در 0.4 درصد از بیماران تحت درمان با TZIELD در مقایسه با 0 بیمار تحت درمان با دارونما گزارش شد. یک بیمار تحت درمان با تپلیزوماب (4.3%) در مطالعه PETITE-T1D ترومبوز ورید عمقی را تجربه کرد. سایر ناهنجاری های آزمایشگاهی در مجموعه 5 کارآزمایی بالینی، سایر ناهنجاری های آزمایشگاهی شامل کاهش بی کربنات (15٪ در بیماران تحت درمان با TZIELD، در مقایسه با 7٪ در بیماران تحت درمان با دارونما) و کاهش کلسیم خون (19٪ در بیماران تحت درمان با TZIELD، در مقایسه با 13٪ در بیماران تحت درمان با دارونما) مشاهده شد.

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. برای به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض جنین، از مصرف TZIELD در دوران بارداری و حداقل 30 روز قبل از بارداری برنامه ریزی شده خودداری کنید (8.1). شیردهی: یک زن شیرده ممکن است پمپاژ و دور ریختن شیر مادر را در طول و به مدت 20 روز پس از تجویز TZIELD در نظر بگیرد (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری گزارش‌های موردی موجود از کارآزمایی‌های بالینی با TZIELD برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. اگرچه هیچ داده ای در مورد teplizumab-mzwv در مطالعات غیر بالینی وجود ندارد، آنتی بادی های مونوکلونال می توانند به طور فعال در سراسر جفت منتقل شوند و TZIELD ممکن است باعث سرکوب سیستم ایمنی در نوزاد در معرض رحم شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). برای به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض جنین، از مصرف TZIELD در دوران بارداری و حداقل 30 روز قبل از بارداری برنامه ریزی شده خودداری کنید. TZIELD در جوندگان فعال نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، به موش‌ها یک آنتی‌بادی CD3 جایگزین ضد موش به صورت زیر جلدی در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی داده شد. توله های متولد شده در سدها که آنتی بادی جانشین موش را در طول بارداری تجویز کردند، کاهش پاسخ ایمنی تطبیقی ​​مطابق با فارماکولوژی مورد انتظار را نشان دادند (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس‌زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. بارداری را به خط گزارش رویدادهای نامطلوب Provention Bio، Inc. به شماره 1-800-633-1610 گزارش دهید یا به https://ae.reporting.sanofi مراجعه کنید. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی انتقال آنتی بادی های IgG درون زا در جفت با پیشرفت بارداری افزایش می یابد و در سه ماهه سوم بارداری به اوج خود می رسد. از آنجایی که teplizumab-mzwv ممکن است با پاسخ ایمنی به عفونت ها تداخل داشته باشد، خطرات و مزایای آن باید قبل از تجویز واکسن های زنده برای نوزادانی که در داخل رحم در معرض تپلیزوماب-mzwv قرار دارند در نظر گرفته شود. اطلاعات کافی در مورد سطوح سرمی teplizumab-mzwv نوزاد در بدو تولد و مدت ماندگاری teplizumab-mzwv در سرم نوزاد پس از تولد برای شناسایی یک بازه زمانی خاص برای به تاخیر انداختن ایمن سازی ویروس زنده در نوزادانی که در داخل رحم قرار گرفته اند وجود ندارد. داده‌های حیوانی در یک مطالعه مسمومیت رشد جنینی- جنینی، موش‌های باردار با تزریق زیر جلدی آنتی‌بادی ضد CD3 موش جایگزین موش در سطوح دوز 0، 0.03، 0.3 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روزهای 6، 10، و 14 حاملگی پس از کاهش برنامه‌ریزی، تزریق شدند. گروه mg/kg، در حضور سمیت مادری. در یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار، که در آن آنتی‌بادی جایگزین موش از روز ششم بارداری تا روز نوزدهم شیردهی هر 3 روز یک‌بار با دوزهای 0، 0.3، 3، یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم تجویز شد، هیچ سمیت مادری یا افزایش بروز از دست دادن پس از لانه‌گزینی مشاهده نشد. کاهش در جمعیت سلول‌های T و افزایش سلول‌های B و کاهش پاسخ ایمنی تطبیقی ​​به هموسیانین لنگ سوراخ کلید (KLH) در فرزندان در روزهای 35 و 84 پس از تولد با 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. آنتی بادی جانشین در سرم فرزندان در سطحی کمتر از 1.5 درصد از سرم مادر در دوز بالا وجود داشت. روندی به سمت کاهش باروری در فرزندان سدهایی مشاهده شد که آنتی بادی جانشین موش را با 20 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز کردند. ارتباط انسانی این یافته ناشناخته است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود teplizumab-mzwv در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. IgG درون زا مادر و آنتی بادی های مونوکلونال به شیر انسان منتقل می شوند. اثرات مواجهه موضعی دستگاه گوارش و مواجهه سیستمیک محدود در شیرخوار تغذیه شده با teplizumab-mzwv ناشناخته است. اگرچه فواید رشدی و سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به TZIELD و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از TZIELD یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود، یک زن شیرده ممکن است شیردهی را قطع کند و شیر مادر را در طول درمان و به مدت 20 روز پس از تجویز TZIELD به حداقل برساند. قرار گرفتن در معرض دارو با کودک شیرده

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی TZIELD برای: به تأخیر انداختن شروع مرحله 3 T1D در کودکان 1 ساله و بالاتر با مرحله 2 T1D ثابت شده است. استفاده از TZIELD برای این اندیکاسیون با شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده (مطالعه TN-10) در بیماران بزرگسال و کودکان 8 سال و بالاتر (از جمله 29 بیمار کودک) با مرحله 2 T1D و از داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در 23 بیمار کودک با سن TPED کمتر از 1 سال (TPED 8TI1 سال) حمایت می شود. T1D) [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید، فارماکولوژی بالینی (12.3) , مطالعات بالینی (14.1) ] . کاهش تولید انسولین درون زا در کودکان 8 تا 17 ساله که اخیراً با مرحله 3 T1D تشخیص داده شده اند را به تاخیر بیندازید. استفاده از TZIELD برای این اندیکاسیون توسط یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده (مطالعه PROTECT) در بیماران کودکانی که اخیراً با مرحله 3 T1D تشخیص داده شده است، پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی مشاهده شده در کودکان 1 سال و بالاتر که TZIELD دریافت کردند با موارد گزارش شده در بزرگسالان مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی TZIELD برای به تاخیر انداختن شروع مرحله 3 T1D در بیماران اطفال کمتر از 1 سال با مرحله 2 T1D ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی TZIELD برای به تأخیر انداختن کاهش تولید انسولین درون زا در بیماران کودکان کمتر از 8 سال که اخیراً با مرحله 3 T1D تشخیص داده شده اند، ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان مرحله 2 T1D عمدتاً وضعیتی است که در کودکان و بیماران بزرگسال جوان رخ می دهد. مطالعات بالینی TZIELD برای به تاخیر انداختن شروع مرحله 3 T1D شامل بیماران 65 سال و بالاتر نبود.

12.1 مکانیسم اثر Teplizumab-mzwv به CD3 (آنتی ژن سطح سلولی موجود در لنفوسیت های T) متصل می شود و شروع مرحله 3 T1D را در بیماران بزرگسال و اطفال 1 سال و بالاتر با مرحله 2 T1D به تاخیر می اندازد و کاهش تولید انسولین درون زا را به تاخیر می اندازد. T1D. این مکانیسم ممکن است شامل سیگنال دهی جزئی آگونیستی و غیرفعال کردن لنفوسیت های T خود واکنش دهنده سلول بتا پانکراس باشد. Teplizumab-mzwv منجر به افزایش نسبت سلول های T تنظیمی و سلول های CD8+ T خسته شده در خون محیطی می شود.

12.2 فارماکودینامیک مطالعات بالینی نشان داده است که teplizumab-mzwv به مولکول های CD3 روی سطح سلول های T CD4+ و CD8+ در طول درمان TZIELD، با درونی سازی کمپلکس teplizumab-mzwv/CD3 از سطح سلول های T متصل می شود. اثرات فارماکودینامیکی شامل لنفوپنی در غیاب کاهش سلول‌های T با یک نادر تقریباً در روز پنجم مصرف، در طول یک دوره 14 روزه (مرحله 2) یا دوره 12 روزه (مرحله 3) درمان TZIELD است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. رابطه مواجهه-پاسخ Teplizumab-mzwv و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی teplizumab-mzwv به طور کامل مشخص نشده است.

12.3 توزیع فارماکوکینتیک حجم مرکزی توزیع (Vd) teplizumab-mzwv 2.27 لیتر در یک آزمودنی 60 کیلوگرمی بود. حذف Teplizumab-mzwv اتصال و حذف قابل اشباع را نشان داد. کلیرانس teplizumab-mzwv 2.66 لیتر در روز در یک سوژه 60 کیلوگرمی است. متابولیسم Teplizumab-mzwv انتظار می رود که توسط مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک متابولیزه شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک teplizumab-mzwv بر اساس سن (1 تا 35 سال)، جنس، یا گروه های نژادی (سفید پوست، آسیایی) مشاهده نشد. بیماران کودکان 1 تا کمتر از 8 سال هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در AUC teplizumab-mzwv در کودکان 1 تا کمتر از 8 سال در مقایسه با بیماران بزرگسال و کودکان 8 سال و بالاتر مشاهده نشد. با افزایش مدت انفوزیون از 30 دقیقه به 2 ساعت در بیماران کودکان 1 تا کمتر از 8 سال، C max teplizumab-mzwv با بیماران بزرگسال و کودکان 8 سال و بالاتر قابل مقایسه بود. دوز بر اساس BSA وزن بدن، قرار گرفتن در معرض teplizumab-mzwv را در سراسر وزن بدن عادی می کند.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies (ADA) is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of teplizumab-mzwv or of other teplizumab products. In the placebo-controlled study in patients aged 8 years of age and older with Stage 2 T1D (Study TN-10) [see Clinical Studies (14.1) ] , approximately 57% (24/42) of TZIELD-treated patients developed anti-teplizumab-mzwv antibodies after one 14-day course of TZIELD treatment, 46% (11/24) of whom developed neutralizing antibodies. There was a higher incidence of rash in TZIELD-treated patients who developed anti-teplizumab-mzwv antibodies (39%) compared to those who did not develop anti-teplizumab-mzwv antibodies (33%) [see Adverse Reactions (6.1) ] . Results from the analysis up to Week 52 from the PETITE-T1D study in patients 1 to less than 8 years of age with Stage 2 T1D, approximately 87% (20/23) of TZIELD-treated patients developed anti-teplizumab-mzwv antibodies, 70% (14/20) of whom developed neutralizing antibodies [see Adverse Reactions (6.1) ] . There was a higher incidence of skin and subcutaneous tissue disorders (most of which were mild or moderate) in TZIELD-treated patients who developed anti-teplizumab-mzwv antibodies (70%) compared to those who did not develop anti-teplizumab-mzwv antibodies (33%) [see Adverse Reactions (6.1) ] . There is insufficient information to characterize the effects of ADA on pharmacokinetics, pharmacodynamics, or effectiveness of TZIELD in patients aged 1 year and older with Stage 2 T1D. In the placebo-controlled study in patients 8 to 17 years of age with Stage 3 T1D (PROTECT Study) [see Clinical Studies (14.2) ] , approximately 98% (172/175) of TZIELD-treated patients developed anti-teplizumab-mzwv antibodies after two 12-day courses of TZIELD treatment, 77% (132/172) of whom developed neutralizing antibodies. Following the second course of TZIELD treatment, ADA titers and neutralizing activity were higher, and geometric mean teplizumab-mzwv AUC and C trough after the last dose decreased by 51% and 81%, respectively, compared to those in first course. There is insufficient information to characterize the effects of ADA on pharmacodynamics or effectiveness of TZIELD to delay the decline in endogenous insulin production in patients with Stage 3 T1D . There was a higher incidence of rash in TZIELD-treated patients who developed anti-teplizumab-mzwv antibodies (30%) compared to those who did not develop anti-teplizumab-mzwv antibodies (17%) [see Adverse Reactions (6.1) ] .