تپوتینیب هیدروکلراید

TEPMETKO برای درمان بیماران بالغ مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک متاستاتیک (NSCLC) که دارای تغییرات اگزون 14 در اگزون 14 است، نشان داده شده است. TEPMETKO یک مهارکننده کیناز است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک (NSCLC) که دارای تغییرات اگزون 14 انتقال مزانشیمی-اپیتلیال (MET) است، نشان داده شده است. (1)

بیماران را برای درمان با TEPMETKO در صورت وجود پرش MET ex14 انتخاب کنید. (2.1، 14) دوز توصیه شده: 450 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول. (2.2)

2.1 انتخاب بیمار برای تغییرات پرش METex14 بیماران را برای درمان با TEPMETKO بر اساس وجود تغییرات اگزون MET 14 در نمونه های پلاسما یا تومور انتخاب کنید. آزمایش وجود تغییرات پرش اگزون 14 MET در نمونه های پلاسما فقط در بیمارانی توصیه می شود که بیوپسی تومور برای آنها امکان پذیر نیست. اگر تغییری در نمونه پلاسما تشخیص داده نشد، امکان بیوپسی برای آزمایش بافت تومور را دوباره ارزیابی کنید. یک آزمایش تایید شده توسط FDA برای تشخیص تغییرات پرش اگزون 14 MET در NSCLC برای انتخاب بیماران برای درمان با TEPMETKO در دسترس نیست.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده TEPMETKO 450 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول. به بیماران آموزش دهید که دوز TEPMETKO خود را تقریباً در یک زمان در روز مصرف کنند و قرص ها را به طور کامل ببلعند. قرص ها را نجوید، له نکنید یا خرد نکنید. بیمارانی که در بلع مواد جامد مشکل دارند، می‌توانند قرص‌ها را در آب پراکنده کنند [دوز و نحوه مصرف (2.3) را ببینید]. به بیماران توصیه کنید که دوز فراموش شده را تا 8 ساعت پس از نوبت برنامه ریزی شده بعدی جبران نکنند. اگر پس از مصرف یک دوز TEPMETKO استفراغ رخ داد، به بیماران توصیه کنید که دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کنند.

2.3 تجویز به بیمارانی که در بلع جامدات مشکل دارند قرص(های) TEPMETKO را در یک لیوان حاوی 30 میلی لیتر (1 اونس) آب غیر گازدار قرار دهید. هیچ مایع دیگری نباید استفاده یا اضافه شود. بدون خرد کردن، آن را هم بزنید تا قرص (قرص ها) به قطعات کوچک پراکنده شود (قرص ها کاملاً حل نمی شوند) و بلافاصله یا ظرف مدت 1 ساعت بنوشید. پراکندگی قرص را ببلعید. تکه های قرص را نجوید. لیوان را با 30 میلی لیتر اضافی بشویید و بلافاصله بنوشید تا مطمئن شوید که هیچ باقیمانده ای در لیوان باقی نمانده و دوز کامل مصرف شود. در صورت نیاز به تزریق از طریق لوله نازو معده (با حداقل 8 گیج فرانسوی)، قرص(ها) را در 30 میلی لیتر آب غیر گازدار همانطور که در بالا توضیح داده شد پخش کنید. 30 میلی لیتر مایع را بلافاصله یا ظرف مدت 1 ساعت طبق دستورالعمل سازنده لوله بینی- معده تجویز کنید. فوراً هر بار دو بار با 30 میلی لیتر بشویید تا مطمئن شوید که هیچ اثری در لیوان یا سرنگ باقی نمی ماند و دوز کامل مصرف می شود.

2.4 تغییر دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده TEPMETKO برای مدیریت عوارض جانبی 225 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. در بیمارانی که قادر به تحمل 225 میلی گرم خوراکی یک بار در روز نیستند، مصرف TEPMETKO را برای همیشه قطع کنید. اصلاحات دوز توصیه شده TEPMETKO برای عوارض جانبی در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: اصلاحات دوز توصیه شده TEPMETKO برای عوارض جانبی شدت واکنش نامطلوب همانطور که توسط مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE) نسخه 5 تعریف شده است. تغییر دوز بیماری بینابینی ریه (ILD)/Pneumonitis (Pneumonitis 5.1cae) در صورت مشکوک بودن به ILD از TEPMETKO خودداری کنید. در صورت تایید ILD، TEPMETKO را برای همیشه قطع کنید. افزایش ALT و/یا AST بدون افزایش بیلی روبین تام [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 3 TEPMETKO را تا زمان بهبودی به ALT/AST پایه خودداری کنید. اگر ظرف 7 روز به حالت اولیه بازیابی شد، سپس TEPMETKO را با همان دوز از سر بگیرید. در غیر این صورت TEPMETKO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 4 TEPMETKO را برای همیشه متوقف کنید. افزایش ALT و/یا AST با افزایش بیلی روبین تام در غیاب کلستاز یا همولیز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] ALT و/یا AST بیشتر از 3 برابر ULN با بیلی روبین کل بیشتر از 2 برابر ULN TEPMETKO را برای همیشه قطع کنید. افزایش بیلی روبین تام بدون افزایش همزمان ALT و/یا AST [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 3 TEPMETKO را تا زمان بهبودی بیلی روبین اولیه متوقف کنید. اگر ظرف 7 روز به حالت اولیه بازیابی شد، سپس TEPMETKO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در غیر این صورت برای همیشه قطع شود. درجه 4 TEPMETKO را برای همیشه متوقف کنید. افزایش لیپاز یا آمیلاز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 3 TEPMETKO را تا ≤ درجه 2 یا پایه خودداری کنید. اگر ظرف 14 روز به سطح پایه یا درجه 2 ≤ بهبود یافت، TEPMETKO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در غیر این صورت برای همیشه TEPMETKO را قطع کنید. درجه 4 TEPMETKO را برای همیشه متوقف کنید. پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4 TEPMETKO را برای همیشه قطع کنید. سایر عوارض جانبی [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] درجه 2 سطح دوز را حفظ کنید. در صورت غیرقابل تحمل، توقف TEPMETKO را تا رفع مشکل در نظر بگیرید، سپس TEPMETKO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 3 TEPMETKO را تا زمانی که برطرف شود متوقف کنید، سپس TEPMETKO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 4 TEPMETKO را برای همیشه متوقف کنید.

قرص‌ها: 225 میلی‌گرم، قرص‌های سفید-صورتی، بیضی شکل، روکش‌شده با فیلم دو محدب با نقش برجسته «M» در یک طرف و ساده در طرف دیگر. قرص: 225 میلی گرم. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت: در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت فوراً از مصرف TEPMETKO خودداری کنید. در بیمارانی که ILD/پنومونیت با هر شدتی تشخیص داده شده است، TEPMETKO را برای همیشه قطع کنید. (2.4، 5.1) سمیت کبدی: آزمایشات عملکرد کبد را کنترل کنید. TEPMETKO را بر اساس شدت خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید. (5.2) سمیت پانکراس: آمیلاز و لیپاز را کنترل کنید. TEPMETKO را بر اساس شدت خودداری کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید. (5.3) سمیت جنینی: TEPMETKO می تواند باعث آسیب جنین شود. در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید. (5.4، 8.1، 8.3)

5.1 بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت ILD/پنومونیت، که می تواند کشنده باشد، در بیماران تحت درمان با TEPMETKO رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ILD/پنومونیت در 2% بیماران تحت درمان با TEPMETKO رخ داد که یک بیمار یک رویداد درجه 3 یا بالاتر را تجربه کرد. این رویداد منجر به مرگ شد. پنج بیمار (1٪) TEPMETKO را به دلیل ILD/پنومونیت قطع کردند. بیماران را از نظر علائم ریوی جدید یا بدتر که نشان دهنده ILD/پنومونیت است (مانند تنگی نفس، سرفه، تب) تحت نظر بگیرید. فوراً TEPMETKO را در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت خودداری کنید و اگر علل بالقوه دیگری برای ILD/پنومونیت شناسایی نشد، برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.2 سمیت کبدی سمیت کبدی در بیماران تحت درمان با TEPMETKO رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)/افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) در 18 درصد بیماران تحت درمان با TEPMETKO رخ داد. درجه 3 یا 4 افزایش ALT/AST در 4.7٪ از بیماران رخ داد. یک واکنش جانبی کشنده نارسایی کبدی در یک بیمار (0.2٪) رخ داد. چهار بیمار (0.8٪) TEPMETKO را به دلیل افزایش ALT/AST قطع کردند. میانگین زمان شروع افزایش درجه 3 یا بالاتر ALT/AST 47 روز بود (محدوده 1 تا 262). آزمایشات عملکرد کبد (شامل ALT، AST و بیلی روبین تام) را قبل از شروع TEPMETKO، هر 2 هفته یکبار در طول 3 ماه اول درمان، سپس یک بار در ماه یا مطابق با علائم بالینی، با آزمایش های مکرر در بیمارانی که افزایش ترانس آمینازها یا بیلی روبین دارند، کنترل کنید. بر اساس شدت واکنش نامطلوب، TEPMETKO را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.3 سمیت پانکراس افزایش سطح آمیلاز و لیپاز در بیماران تحت درمان با TEPMETKO رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. افزایش آمیلاز و/یا لیپاز در 13 درصد از بیماران تحت درمان با TEPMETKO رخ داد. درجه 3 و 4 افزایش آمیلاز و / یا لیپاز به ترتیب در 5٪ و 1.2٪ از بیماران رخ داد. آمیلاز و لیپاز را در ابتدا و به طور منظم در طول درمان با TEPMETKO کنترل کنید. بر اساس شدت واکنش نامطلوب دارویی، TEPMETKO را به طور موقت متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، TEPMETKO می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. تجویز خوراکی تپوتینیب به خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌ها (تراتوژنیسیته) و ناهنجاری‌ها در مواجهه کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) در دوز بالینی روزانه 450 میلی‌گرم شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری یا مردان با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با TEPMETKO و به مدت یک هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]

برخی از بسترهای P-gp: از مصرف همزمان TEPMETKO با بسترهای P-gp در جایی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به سمیت های جدی یا تهدید کننده زندگی شود، خودداری کنید. (7.1)

7.1 اثرات TEPMETKO بر سایر داروها برخی از بسترهای P-gp تپوتینیب یک مهارکننده P-gp است. مصرف همزمان TEPMETKO غلظت سوبستراهای P-gp را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است بروز و شدت عوارض جانبی این بسترها را افزایش دهد. از مصرف همزمان TEPMETKO با سوبستراهای خاص P-gp که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به سمیت های جدی یا تهدید کننده زندگی شود، خودداری کنید. اگر استفاده همزمان اجتناب ناپذیر است، در صورت توصیه در برچسب محصول تایید شده، دوز بستر P-gp را کاهش دهید.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، TEPMETKO می‌تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از TEPMETKO در زنان باردار وجود ندارد. تجویز خوراکی تپوتینیب به خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌ها (تراتوژنسیته) و ناهنجاری‌هایی در مواجهه مادر کمتر از مواجهه با انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) در دوز بالینی روزانه 450 میلی‌گرم شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین، خرگوش های باردار روزانه دوزهای خوراکی 0.5، 5، 25، 50، 150 یا 450 میلی گرم بر کیلوگرم تپوتینیب هیدروکلراید هیدرات را در طول اندام زایی دریافت کردند. سمیت شدید مادری در دوز 450 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.75 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 450 میلی گرم) رخ داد. در mg/kg 150 (تقریباً 0.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان توسط AUC در دوز بالینی 450 میلی گرم)، دو حیوان سقط شدند و یک حیوان به طور پیش از موعد مرد. میانگین وزن بدن جنین نیز کاهش یافت. افزایش وابسته به دوز ناهنجاری‌های اسکلتی، از جمله چرخش ناهنجار پنجه‌های جلویی و/یا عقبی همراه با کتف بدشکل و/یا ترقوه نامناسب و/یا استخوان پاشنه و/یا تالوس، در دوزهای ≥ 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.003 برابر دوز بالینی در 4 AUC) رخ داد. همچنین بروز اسپینا بیفیدا در سطح دوز mg/kg 5 وجود داشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد ترشح تپوتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان یا اثرات آن بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به زنان توصیه کنید در طول درمان با TEPMETKO و تا یک هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس داده های حیوانی، TEPMETKO می تواند در دوزهای کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز بالینی 450 میلی گرم، ناهنجاری ایجاد کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری قبل از شروع TEPMETKO وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با TEPMETKO و به مدت یک هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با TEPMETKO و به مدت یک هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی TEPMETKO در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 313 بیمار مبتلا به NSCLC مثبت برای تغییرات چشم پوشی MET ex14 در VISION که 450 میلی گرم TEPMETKO یک بار در روز دریافت کردند، 79٪ 65 سال یا بیشتر و 41٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت بالینی مهمی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله یا مسن تر و بیماران جوانتر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​توصیه نمی شود (کلیرانس کراتینین [CLcr] 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault). دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child Pugh کلاس A) یا متوسط ​​(Child Pugh کلاس B) تغییر دوز توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک و ایمنی تپوتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، TEPMETKO می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از TEPMETKO در زنان باردار وجود ندارد. تجویز خوراکی تپوتینیب به خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌ها (تراتوژنسیته) و ناهنجاری‌هایی در مواجهه مادر کمتر از مواجهه با انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) در دوز بالینی روزانه 450 میلی‌گرم شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین، خرگوش های باردار روزانه دوزهای خوراکی 0.5، 5، 25، 50، 150 یا 450 میلی گرم بر کیلوگرم تپوتینیب هیدروکلراید هیدرات را در طول اندام زایی دریافت کردند. سمیت شدید مادری در دوز 450 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.75 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی 450 میلی گرم) رخ داد. در mg/kg 150 (تقریباً 0.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان توسط AUC در دوز بالینی 450 میلی گرم)، دو حیوان سقط شدند و یک حیوان به طور پیش از موعد مرد. میانگین وزن بدن جنین نیز کاهش یافت. افزایش وابسته به دوز ناهنجاری‌های اسکلتی، از جمله چرخش ناهنجار پنجه‌های جلویی و/یا عقبی همراه با کتف بدشکل و/یا ترقوه نامناسب و/یا استخوان پاشنه و/یا تالوس، در دوزهای ≥ 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.003 برابر دوز بالینی در 4 AUC) رخ داد. همچنین بروز اسپینا بیفیدا در سطح دوز mg/kg 5 وجود داشت.

ایمنی و اثربخشی TEPMETKO در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 313 بیمار مبتلا به NSCLC مثبت برای MET ex14 تغییرات چشم پوشی در VISION که 450 میلی گرم TEPMETKO یک بار در روز دریافت کردند، 79٪ 65 سال یا بیشتر و 41٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت بالینی مهمی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله یا مسن تر و بیماران جوانتر مشاهده نشد.

تپوتینیب یک مهارکننده کیناز است. قرص TEPMETKO (tepotinib) برای استفاده خوراکی با هیدرات هیدروکلراید تپوتینیب فرموله شده است. نام شیمیایی هیدرات هیدروکلراید تپوتینیب 3-{1-[(3-{5-[(1-متیل پیپریدین-4-یل) متوکسی] پیریمیدین-2-یل}فنیل) متیل]-6-oxo-1،6-دی هیدروپیریدازین-3-ایل}بنزونیتریل هیدروکلراید است. فرمول مولکولی C 29 H 28 N 6 O 2 ∙HCl∙H 2 O و وزن مولکولی 547.05 گرم در مول برای هیدرات هیدروکلراید تپوتینیب و 492.58 گرم در مول برای تپوتینیب (پایه آزاد) است. ساختار شیمیایی در زیر نشان داده شده است: هیدرات هیدروکلراید تپوتینیب یک پودر سفید تا مایل به سفید با pKa 9.5 است. TEPMETKO به صورت قرص های روکش دار حاوی 225 میلی گرم تپوتینیب (معادل 250 میلی گرم تپوتینیب هیدروکلراید هیدرات) عرضه می شود. مواد غیرفعال در هسته قرص عبارتند از مانیتول، سلولز میکروکریستالی، کروسپوویدون، استئارات منیزیم و دی اکسید سیلیکون کلوئیدی. پوشش قرص از هیپروملوز، دی اکسید تیتانیوم، لاکتوز مونوهیدرات، پلی اتیلن گلیکول، تری استین و اکسیدهای آهن قرمز تشکیل شده است. ساختار شیمیایی

تپوتینیب یک مهارکننده کیناز است که MET را هدف قرار می دهد، از جمله انواع با تغییرات اگزون 14. تپوتینیب فسفوریلاسیون MET وابسته و مستقل از فاکتور رشد کبدی (HGF) و مسیرهای سیگنالینگ پایین دست وابسته به MET را مهار می کند. تپوتینیب همچنین گیرنده های ملاتونین 2 و ایمیدازولین 1 را در غلظت های قابل دستیابی بالینی مهار کرد. در شرایط آزمایشگاهی، تپوتینیب از تکثیر سلول های تومور، رشد مستقل از لنگرگاه و مهاجرت سلول های تومور وابسته به MET جلوگیری کرد. در موش‌های کاشته‌شده با رده‌های سلولی تومور با فعال‌سازی انکوژنی MET، از جمله تغییرات حذف MET ex14، تپوتینیب رشد تومور را مهار کرد، منجر به مهار پایدار فسفوریلاسیون MET شد، و در یک مدل، تشکیل متاستاز را کاهش داد.

روابط مواجهه-پاسخ تپوتینیب و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده، هیچ افزایش متوسط ​​زیادی در QTc (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) در بیماران مبتلا به تومورهای جامد مختلف مشاهده نشد. افزایش وابسته به غلظت در فاصله QTc مشاهده شد. اثر QTc تپوتینیب در مواجهه بالینی بالا ارزیابی نشده است.

فارماکوکینتیک تپوتینیب در بیماران مبتلا به سرطان که 450 میلی گرم یک بار در روز تجویز شده بودند، ارزیابی شد، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. قرار گرفتن در معرض تپوتینیب (AUC 0-12 ساعت و C max) به طور متناسب دوز را در محدوده دوز 27 میلی گرم (0.06 برابر دوز توصیه شده روزانه) تا 450 میلی گرم افزایش می دهد. در دوز توصیه شده، میانگین هندسی (ضریب تغییرات [CV] %) حالت پایدار C max 1291 نانوگرم در میلی لیتر (48.1٪) و AUC 0-24 ساعت 27،438 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر (51.7٪) بود. کلیرانس خوراکی تپوتینیب با توجه به زمان تغییری نکرد. میانگین تجمع 2.5 برابر برای C max و 3.3 برابر برای AUC 0-24h پس از دوزهای متعدد روزانه تپوتینیب بود. جذب میانگین T max تپوتینیب 8 ساعت است (محدوده بین 6 تا 12 ساعت). میانگین هندسی (CV٪) فراهمی زیستی مطلق TEPMETKO در حالت تغذیه 71.6٪ (10.8٪) در افراد سالم بود. تأثیر غذا میانگین AUC 0-INF تپوتینیب 1.6 برابر و C max 2 برابر افزایش یافت، به دنبال تجویز یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (تقریباً 800 تا 1000 کالری، 150 کالری از پروتئین، 250 کالری از 250 کالری به 6 کالری و 6 کالری چربی). میانگین T max از 12 ساعت به 8 ساعت تغییر یافت. توزیع میانگین هندسی (CV%) حجم ظاهری توزیع (V Z /F) تپوتینیب 1038 L (24.3%) است. اتصال به پروتئین تپوتینیب 98 درصد است و مستقل از غلظت دارو در مواجهه بالینی مرتبط است. حذف کلیرانس ظاهری (CL/F) تپوتینیب 23.8 L/h (87.5%) و نیمه عمر 32 ساعت پس از مصرف خوراکی TEPMETKO در بیماران مبتلا به سرطان است. متابولیسم تپوتینیب عمدتاً توسط CYP3A4 و CYP2C8 متابولیزه می شود. یک متابولیت اصلی در گردش پلاسما (M506) شناسایی شده است. دفع پس از تجویز خوراکی یک دوز نشاندار شده رادیویی 450 میلی گرم تپوتینیب، تقریباً 85٪ از دوز در مدفوع (45٪ بدون تغییر) و 13.6٪ در ادرار (7٪ بدون تغییر) بازیابی شد. متابولیت اصلی در گردش M506 حدود 40.4 درصد از کل رادیواکتیویته در پلاسما را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک تپوتینیب بر اساس سن (18 تا 89 سال)، نژاد/قومیت (سفید پوست، سیاهپوست، آسیایی، ژاپنی و اسپانیایی)، جنس، وزن بدن (35.5 تا 136 کیلوگرم)، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (CLcr 30 میلی‌لیتر تا 30 دقیقه) مشاهده نشد. اختلال (چایلد-پوگ A و B). اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) و نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بر روی فارماکوکینتیک تپوتینیب مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک تپوتینیب هنگام مصرف همزمان با داروهای زیر مشاهده نشد: ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A و P-gp)، کاربامازپین (القاء کننده قوی CYP3A) یا امپرازول (بازدارنده پمپ پروتون/عامل کاهنده اسید) تحت شرایط تغذیه. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر در هنگام مصرف همزمان با تپوتینیب مشاهده یا پیش بینی نشد: میدازولام (سوبسترای حساس CYP3A) یا سوبستراهای CYP2C9. بسترهای P-gp: تجویز همزمان TEPMETKO با دابیگاتران اتکسیلات (سوبسترای P-gp) C max دابیگاتران را تا 40 درصد و AUC 0-INF را 50 درصد افزایش داد. سوبستراهای MATE2 و OCT2: هنگامی که متفورمین (سوبسترای MATE2 و OCT2) با تپوتینیب تجویز شد، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در سطح گلوکز مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های سیتوکروم P450: تپوتینیب سوبسترای CYP3A4 و CYP2C8 است. تپوتینیب و M506 CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C19، CYP2D6 یا CYP2E1 را مهار نمی کنند و CYP1A2 یا 2B6 را در غلظت های مرتبط بالینی القا نمی کنند. UDP-Glucuronosyltransferase (UGT): تپوتینیب و M506 UGT 1A1، 1A9، 2B17، 1A3/4/6 و 2B7/15 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کنند. سیستم های حمل و نقل: تپوتینیب یک بستر P-gp است. تپوتینیب ممکن است BCRP روده را در غلظت های مرتبط بالینی مهار کند. تپوتینیب پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)، پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP) 1B1، B3 یا انتقال دهنده آنیون آلی (OAT) 1 و 3 را مهار نمی کند.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با تپوتینیب انجام نشده است. تپوتینیب و متابولیت اصلی در گردش آن در آزمایش جهش معکوس باکتریایی (Ames) یا سنجش لنفوم موش در شرایط آزمایشگاهی جهش زا نبودند. در داخل بدن، تپوتینیب در آزمایش میکرونوکلئوس موش ژنوتوکسیک نبود. مطالعات باروری تپوتینیب انجام نشده است. هیچ تغییر مورفولوژیکی در اندام‌های تولید مثل نر یا ماده در مطالعات سمیت دوز مکرر در سگ‌ها وجود نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت بیماران را از خطر ابتلا به ILD/پنومونیت شدید یا کشنده آگاه کنید. به بیماران توصیه کنید که فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند تا علائم تنفسی جدید یا بدتر شده را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سمیت کبدی به بیماران اطلاع دهید که باید تحت آزمایشات آزمایشگاهی برای نظارت بر عملکرد کبد قرار گیرند. به بیماران توصیه کنید که فوراً برای علائم و نشانه های اختلال عملکرد کبد با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مسمومیت پانکراس به بیماران اطلاع دهید که برای نظارت بر عملکرد پانکراس باید تحت آزمایشات آزمایشگاهی قرار گیرند. به بیماران توصیه کنید که فوراً برای علائم و نشانه های پانکراتیت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به مردان و زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که TEPMETKO می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول و به مدت یک هفته پس از آخرین دوز TEPMETKO از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با TEPMETKO و به مدت یک هفته پس از آخرین دوز TEPMETKO از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با TEPMETKO و تا یک هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی به بیماران توصیه کنید که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود را از تمام داروهای همزمان، از جمله داروهای تجویزی، داروهای بدون نسخه و محصولات گیاهی مطلع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. دوز و نحوه مصرف به بیماران دستور دهید که 450 میلی گرم TEPMETKO را یک بار در روز همراه با غذا مصرف کنند [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. دوز فراموش شده به بیماران توصیه کنید که یک نوبت فراموش شده از TEPMETKO را می توان به محض یادآوری در همان روز مصرف کرد، مگر اینکه دوز بعدی ظرف 8 ساعت موعد دریافت شود. اگر پس از مصرف یک دوز TEPMETKO استفراغ رخ داد، به بیماران توصیه کنید که دوز بعدی را در زمان برنامه ریزی شده مصرف کنند [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

TEPMETKO را در دمای 20-25 درجه سانتی گراد (68-77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار در دمای 15-30 درجه سانتی گراد (59-86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP-NF مراجعه کنید]. در بسته بندی اصلی نگهداری شود.