ترازوسین

سرطان پروستات عمومی کارسینوم پروستات و BPH باعث بسیاری از علائم مشابه می شود. این دو بیماری اغلب با هم وجود دارند. بنابراین، بیمارانی که تصور می شود BPH دارند باید قبل از شروع درمان با ترازوسین مورد بررسی قرار گیرند تا وجود کارسینوم پروستات را رد کند. سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) در طی عمل جراحی آب مروارید در برخی از بیمارانی که قبلاً با مسدودکننده‌های آلفا-1 درمان شده‌اند/یا قبلاً درمان شده‌اند، مشاهده شده است. این نوع از سندرم مردمک کوچک با ترکیب یک عنبیه شل که در پاسخ به جریان‌های آبیاری حین عمل جوش می‌زند، میوز پیشرونده حین عمل علی‌رغم اتساع قبل از عمل با داروهای استاندارد میدریاتیک، و افتادگی بالقوه عنبیه به سمت برش‌های فیکوامولسیفیکاسیون مشخص می‌شود. چشم پزشک بیمار باید برای تغییرات احتمالی در روش جراحی خود، مانند استفاده از قلاب های عنبیه، حلقه های گشادکننده عنبیه، یا مواد ویسکوالاستیک آماده باشد. به نظر نمی رسد که قطع درمان با مسدود کننده آلفا-1 قبل از جراحی آب مروارید فایده ای داشته باشد. هیپوتانسیون ارتواستاتیک در حالی که سنکوپ شدیدترین اثر ارتواستاتیک ترازوسین است (به هشدارها مراجعه کنید)، سایر علائم کاهش فشار خون، مانند سرگیجه، سبکی سر و تپش قلب، شایع‌تر بود و در حدود 28 درصد از بیماران در آزمایش‌های بالینی فشار خون بالا رخ داد. در آزمایشات بالینی BPH، 21 درصد از بیماران یک یا چند مورد از موارد زیر را تجربه کردند: سرگیجه، افت فشار خون، افت فشار خون وضعیتی، سنکوپ و سرگیجه. بیماران با مشاغلی که چنین رویدادهایی در آنها مشکلات بالقوه را نشان می دهند باید با احتیاط خاصی درمان شوند. اطلاعات برای بیماران (به درج بسته بندی بیمار مراجعه کنید) بیماران باید از احتمال بروز علائم سنکوپال و ارتوستاتیک به خصوص در شروع درمان آگاه شوند و از رانندگی یا کارهای خطرناک تا 12 ساعت پس از اولین دوز، پس از افزایش دوز و پس از قطع درمان در هنگام از سرگیری درمان اجتناب کنند. باید به آنها احتیاط کرد تا از موقعیت هایی که ممکن است در صورت بروز سنکوپ در طول شروع درمان با ترازوسین منجر به آسیب شود، اجتناب کنند. همچنین باید به آنها در مورد نیاز به نشستن یا دراز کشیدن هنگام بروز علائم کاهش فشار خون توصیه شود، اگرچه این علائم همیشه ارتواستاتیک نیستند، و هنگام برخاستن از حالت نشسته یا دراز کشیدن مراقب باشند. اگر سرگیجه، سبکی سر، یا تپش قلب آزاردهنده است، باید به پزشک اطلاع داده شود تا تنظیم دوز در نظر گرفته شود. همچنین باید به بیماران گفته شود که خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی می‌تواند با ترازوسین رخ دهد که در افرادی که باید رانندگی کنند یا ماشین‌های سنگین کار کنند نیاز به احتیاط دارد. بیماران باید در مورد احتمال پریاپیسم در نتیجه درمان با ترازوسین و سایر داروهای مشابه توصیه شوند. بیماران باید بدانند که این واکنش به ترازوسین بسیار نادر است، اما اگر به مراقبت فوری پزشکی ارائه نشود، می تواند منجر به اختلال نعوظ دائمی (ناتوانی جنسی) شود. تست‌های آزمایشگاهی کاهش‌های کوچک اما از نظر آماری معنی‌دار در هماتوکریت، هموگلوبین، گلبول‌های سفید، پروتئین تام و آلبومین در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده مشاهده شد. این یافته های آزمایشگاهی احتمال همودیلوشن را پیشنهاد می کند. درمان با ترازوسین تا 24 ماه تأثیر معنی‌داری بر سطوح آنتی‌ژن اختصاصی پروستات (PSA) نداشت. تداخلات دارویی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، ترازوسین به دیورتیک‌ها و چندین مسدودکننده بتا آدرنرژیک اضافه شده است. هیچ تعامل غیرمنتظره ای مشاهده نشد. ترازوسین همچنین در بیماران تحت درمان های همزمان مختلف استفاده شده است. در حالی که این مطالعات تعامل رسمی نبودند، هیچ تعاملی مشاهده نشد. ترازوسین به طور همزمان در حداقل 50 بیمار با داروها یا کلاس های دارویی زیر استفاده شده است: 1) ضد درد/ضد التهاب (مانند استامینوفن، آسپرین، کدئین، ایبوپروفن، ایندومتاسین). 2) آنتی بیوتیک ها (به عنوان مثال، اریترومایسین، تری متوپریم و سولفامتوکسازول). 3) آنتی کولینرژیک/سمپاتومیمتیک ها (به عنوان مثال، فنیل افرین هیدروکلراید، فنیل پروپانول آمین هیدروکلراید، پسودوافدرین هیدروکلراید). 4) ضد نقرس (به عنوان مثال، آلوپورینول)؛ 5) آنتی هیستامین ها (به عنوان مثال، کلرفنیرامین)؛ 6) عوامل قلبی عروقی (به عنوان مثال، آتنولول، هیدروکلروتیازید، متیکلوتیازید، پروپرانولول). 7) کورتیکواستروئیدها؛ 8) عوامل گوارشی (به عنوان مثال، آنتی اسیدها)؛ 9) هیپوگلیسمی؛ 10) آرام بخش ها و آرام بخش ها (به عنوان مثال، دیازپام). استفاده با سایر داروها در یک مطالعه (24 نفر) که در آن ترازوسین و وراپامیل به طور همزمان تجویز شدند، میانگین AUC 0 تا 24 ترازوسین پس از اولین دوز وراپامیل 11 درصد افزایش یافت و پس از 3 هفته درمان وراپامیل 24 درصد با افزایش مرتبط در Cmax (2٪) و C max (2٪) افزایش یافت. میانگین Tmax ترازوسین از 1.3 ساعت به 0.8 ساعت پس از 3 هفته درمان با وراپامیل کاهش یافت. تفاوت آماری معنی داری در سطح وراپامیل با و بدون ترازوسین یافت نشد. در یک مطالعه (6 = n) که در آن ترازوسین و کاپتوپریل به طور همزمان تجویز شدند، وضعیت پلاسمایی کاپتوپریل تحت تأثیر تجویز همزمان ترازوسین و حداکثر غلظت ترازوسین پلاسما به صورت خطی با دوز در حالت پایدار پس از تجویز ترازوسین به علاوه کاپتوپریل (see) افزایش یافت. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری ترازوسین فاقد پتانسیل جهش زایی بود که در شرایط in vivo و in vitro مورد ارزیابی قرار گرفت (تست ایمز، سیتوژنتیک in vivo، آزمایش کشنده غالب در موش، آزمایش انحراف کروموزوم همستر چینی در داخل بدن و سنجش جهش رو به جلو V79). ترازوسین که در خوراک موش‌ها با دوزهای 8، 40 و 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (70، 350 و 2100 میلی‌گرم بر مولار در روز) به مدت دو سال تجویز شد، با افزایش آماری معنی‌داری در تومورهای مدولاری خوش‌خیم آدرنال در موش‌های صحرایی نر در معرض دوز mg250 همراه بود. این دوز 175 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان 20 میلی گرم (12 میلی گرم بر متر مربع) است. موش های ماده تحت تاثیر قرار نگرفتند. هنگامی که ترازوسین به مدت 2 سال در خوراک با حداکثر دوز قابل تحمل 32 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (110 میلی گرم بر مولار 2؛ 9 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان) تجویز شد، در موش ها سرطان زا نبود. عدم وجود جهش زایی در مجموعه ای از آزمایشات، تومورزایی هر نوع سلولی در سنجش سرطان زایی موش، افزایش بروز کل تومور در هر دو گونه، و ضایعات تکثیری آدرنال در موش های ماده، نشان دهنده یک رویداد خاص برای گونه موش نر است. بسیاری از ترکیبات دارویی و شیمیایی متنوع دیگر نیز با تومورهای مدولاری خوش‌خیم آدرنال در موش‌های صحرایی نر بدون شواهدی برای سرطان‌زایی در انسان مرتبط هستند. اثر ترازوسین بر باروری در یک مطالعه استاندارد باروری/عملکرد تولید مثلی که در آن موش‌های نر و ماده دوزهای خوراکی 8، 30 و 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شدند، ارزیابی شد. چهار موش از 20 موش نر که 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم (240 میلی‌گرم در مولکول؛ 20 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) و پنج موش از 19 موش نر 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم (960 میلی‌گرم/M 2؛ 80 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) داده شد، نتوانستند یک بستر را اندازه‌گیری کنند. وزن و مورفولوژی بیضه تحت تأثیر درمان قرار نگرفت. اسمیرهای واژینال با دوز 30 و 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، با این حال، به نظر می رسد حاوی اسپرم کمتری نسبت به اسمیرهای حاصل از جفت گیری های کنترل بوده و همبستگی خوبی بین تعداد اسپرم و بارداری بعدی گزارش شده است. تجویز خوراکی ترازوسین به مدت یک یا دو سال باعث افزایش آماری معنی‌داری در بروز آتروفی بیضه در موش‌هایی شد که در معرض 40 و 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (29 و 175 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان)، اما در موش‌هایی که در معرض 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (بیش از 6 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) قرار گرفتند، افزایش معنی‌داری داشت. آتروفی بیضه همچنین در سگ‌هایی که با دوز 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (بیش از 500 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) به مدت سه ماه مصرف می‌شدند، اما نه پس از یک سال در صورت مصرف mg/kg/day 20 (38 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) مشاهده شد. این ضایعه همچنین با پرازوسین هیدروکلراید، یکی دیگر از عوامل مسدودکننده انتخابی آلفا-1 (در بازار) دیده شده است. اثرات تراتوژنیک بارداری: هنگامی که ترازوسین در دوزهای خوراکی تا 280 و 60 بار، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، تجویز شد، ترازوسین رده C حاملگی در موش‌ها یا خرگوش‌ها تراتوژن نبود. تحلیل جنینی در موش‌هایی که با دوز 480 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 280 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، رخ داد. افزایش جذب جنینی، کاهش وزن جنین و افزایش تعداد دنده‌های اضافی در فرزندان خرگوش‌هایی که 60 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان دوز شده بودند، مشاهده شد. این یافته ها (در هر دو گونه) به احتمال زیاد ثانویه به سمیت مادری بود. مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد و ایمنی ترازوسین در بارداری ثابت نشده است. ترازوسین در دوران بارداری توصیه نمی شود مگر اینکه فواید بالقوه آن خطر بالقوه برای مادر و جنین را توجیه کند. اثرات غیرتراتوژنیک در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان در موش‌ها، در گروهی که دوز 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (بیش از 75 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) در مقایسه با گروه کنترل در طول دوره سه هفته‌ای پس از زایمان مصرف می‌شد، به‌طور قابل‌توجهی تعداد نوزادان بیشتری مردند. مادران شیرده مشخص نیست که آیا ترازوسین در شیر مادر ترشح می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر مادر ترشح می شوند، هنگام تجویز ترازوسین برای خانم های شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در کودکان مشخص نشده است.

هیپرپلازی خوش خیم پروستات بروز عوارض جانبی اضطراری ناشی از درمان از آزمایشات بالینی انجام شده در سراسر جهان مشخص شده است. تمام عوارض جانبی گزارش شده در طول این کارآزمایی ها به عنوان عوارض جانبی ثبت شد. نرخ بروز ارائه شده در زیر بر اساس داده های ترکیبی از شش کارآزمایی کنترل شده با دارونما است که شامل تجویز یک بار در روز ترازوسین در دوزهای مختلف از 1 تا 20 میلی گرم است. جدول 1 آن عوارض جانبی گزارش شده برای بیماران در این کارآزمایی ها را خلاصه می کند، زمانی که میزان بروز در گروه ترازوسین حداقل 1% و بیشتر از گروه دارونما بود، یا در جایی که واکنش مورد علاقه بالینی است. استنی، افت فشار خون وضعیتی، سرگیجه، خواب آلودگی، احتقان بینی/رینیت و ناتوانی جنسی تنها رویدادهایی بودند که به طور قابل توجهی (0.05 ≤ p) در بیماران دریافت کننده ترازوسین بیشتر از بیماران دریافت کننده دارونما بود. بروز عفونت ادراری در بیماران دریافت کننده ترازوسین به طور قابل توجهی کمتر از بیماران دریافت کننده دارونما بود. تجزیه و تحلیل میزان بروز عوارض جانبی کاهش فشار خون (رجوع کنید به اقدامات احتیاطی) که برای طول درمان دارویی تنظیم شده است، نشان داده است که خطر این رویدادها در طول هفت روز اولیه درمان بیشتر است، اما در تمام فواصل زمانی ادامه دارد. عوارض جانبی دیگری گزارش شده است، اما به طور کلی، این عوارض از علائمی که ممکن است در غیاب مواجهه با ترازوسین رخ داده باشد، قابل تشخیص نیستند. مشخصات ایمنی بیماران تحت درمان در مطالعه با برچسب باز طولانی مدت مشابه با موارد مشاهده شده در مطالعات کنترل شده بود. عوارض جانبی معمولاً گذرا و با شدت خفیف یا متوسط ​​بودند، اما گاهی به اندازه‌ای جدی بودند که درمان را قطع می‌کردند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، میزان ختم زودرس به دلیل عوارض جانبی از نظر آماری بین گروه دارونما و ترازوسین تفاوتی نداشت. عوارض جانبی که آزاردهنده بودند، همانطور که با توجه به گزارش آنها به عنوان دلایل قطع درمان توسط حداقل 0.5٪ از گروه ترازوسین و گزارش آنها بیشتر از گروه دارونما، در جدول 2 نشان داده شده است. تمام تجارب (رویداد) نامطلوب گزارش شده در طول این کارآزمایی ها به عنوان واکنش های جانبی ثبت شد. میزان شیوع ارائه شده در زیر بر اساس داده های ترکیبی از چهارده کارآزمایی کنترل شده با دارونما است که شامل تجویز یک بار در روز ترازوسین، به صورت تک درمانی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون، در دوزهای مختلف از 1 تا 40 میلی گرم است. جدول 3 تجربیات نامطلوب گزارش شده برای بیماران در این کارآزمایی ها را خلاصه می کند که در آن میزان شیوع در گروه ترازوسین حداقل 5٪ بود، جایی که میزان شیوع برای گروه ترازوسین حداقل 2٪ بود و از میزان شیوع برای گروه دارونما بیشتر بود، یا در جایی که واکنش مورد توجه خاص است. استنی، تاری دید، سرگیجه، احتقان بینی، حالت تهوع، ادم محیطی، تپش قلب و خواب آلودگی تنها علائمی بودند که به طور قابل توجهی (05/0p<) در بیماران دریافت کننده ترازوسین بیشتر از بیماران دریافت کننده دارونما بود. نرخ واکنش های جانبی مشابهی در کارآزمایی های تک درمانی کنترل شده با دارونما مشاهده شد. عوارض جانبی دیگری نیز گزارش شده است، اما به طور کلی، این عوارض از علائمی که ممکن است در غیاب مواجهه با ترازوسین رخ داده باشد، قابل تشخیص نیستند. عوارض جانبی اضافی زیر توسط حداقل 1٪ از 1987 بیمارانی که ترازوسین را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده یا باز، کوتاه‌مدت یا بلندمدت دریافت کرده‌اند یا در طول تجربه بازاریابی گزارش شده‌اند، گزارش شده‌اند: بدن به طور کامل درد قفسه سینه، ادم صورت، تب، درد شکم، گردن درد، درد شانه آریتمی سیستم قلبی عروقی، اتساع عروق سیستم گوارشی یبوست، اسهال، خشکی دهان، سوء هاضمه، نفخ، استفراغ، اختلالات متابولیک/تغذیه ای اختلالات آریتمی مفصلی، آریتمی مفصلی، آریتمی مفصلی، اسهال میالژی اضطراب سیستم عصبی، بی خوابی برونشیت سیستم تنفسی، سرماخوردگی علائم، اپیستاکسی، علائم آنفولانزا، افزایش سرفه، فارنژیت، رینیت پوست و ضمائم خارش، بثورات پوستی، تعریق حواس خاص بینایی غیر طبیعی، ورم ملتحمه، وزوز گوش دستگاه تناسلی ادراری تکرر ادرار، بی اختیاری ادرار عمدتا در زنان یائسه گزارش شده است. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف یا متوسط ​​بودند، اما گاهی اوقات به اندازه ای جدی بودند که درمان را قطع می کردند. عوارض جانبی که بیشتر آزاردهنده بودند، همانطور که براساس گزارش آنها به عنوان دلایل قطع درمان توسط حداقل 0.5٪ از گروه ترازوسین و بیشتر از گروه دارونما گزارش شده است، در جدول 4 نشان داده شده است. تجربه پس از بازاریابی تجربه پس از بازاریابی نشان می دهد که در موارد نادر بیماران ممکن است به دنبال تجویز ترازوسین هیدروکلراید دچار واکنش های آلرژیک از جمله آنافیلاکسی شوند. گزارش هایی از پریاپیسم و ​​ترومبوسیتوپنی در طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. فیبریلاسیون دهلیزی گزارش شده است. در طی جراحی آب مروارید، نوعی از سندرم مردمک کوچک که به نام سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) شناخته می شود، در ارتباط با درمان مسدودکننده آلفا-1 گزارش شده است (به احتیاط S مراجعه کنید). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Avet Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-866-901-DRUG (3784) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. تصویر تصویر تصویر تصویر

Pharmacodynamics A. Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) The symptoms associated with BPH are related to bladder outlet obstruction, which is comprised of two underlying components: a static component and a dynamic component. The static component is a consequence of an increase in prostate size. Over time, the prostate will continue to enlarge. However, clinical studies have demonstrated that the size of the prostate does not correlate with the severity of BPH symptoms or the degree of urinary obstruction. The dynamic component is a function of an increase in smooth muscle tone in the prostate and bladder neck, leading to constriction of the bladder outlet. Smooth muscle tone is mediated by sympathetic nervous stimulation of alpha-1 adrenoceptors, which are abundant in the prostate, prostatic capsule and bladder neck. The reduction in symptoms and improvement in urine flow rates following administration of terazosin is related to relaxation of smooth muscle produced by blockade of alpha-1 adrenoceptors in the bladder neck and prostate. Because there are relatively few alpha-1 adrenoceptors in the bladder body, terazosin is able to reduce the bladder outlet obstruction without affecting bladder contractility. Terazosin has been studied in 1222 men with symptomatic BPH. In three placebo-controlled studies, symptom evaluation and uroflowmetric measurements were performed approximately 24 hours following dosing. Symptoms were quantified using the Boyarsky Index. The questionnaire evaluated both obstructive (hesitancy, intermittency, terminal dribbling, impairment of size and force of stream, sensation of incomplete bladder emptying) and irritative (nocturia, daytime frequency, urgency, dysuria) symptoms by rating each of the 9 symptoms from 0 to 3, for a total score of 27 points. Results from these studies indicated that terazosin statistically significantly improved symptoms and peak urine flow rates over placebo as follows: In all three studies, both symptom scores and peak urine flow rates showed statistically significant improvement from baseline in patients treated with terazosin from week 2 (or the first clinic visit) and throughout the study duration. Analysis of the effect of terazosin on individual urinary symptoms demonstrated that compared to placebo, terazosin significantly improved the symptoms of hesitancy, intermittency, impairment in size and force of urinary stream, sensation of incomplete emptying, terminal dribbling, daytime frequency and nocturia. Global assessments of overall urinary function and symptoms were also performed by investigators who were blinded to patient treatment assignment. In Studies 1 and 3, patients treated with terazosin had a significantly (p ≤ 0.001) greater overall improvement compared to placebo treated patients. In a short term study (Study 1), patients were randomized to either 2, 5 or 10 mg of terazosin or placebo. Patients randomized to the 10 mg group achieved a statistically significant response in both symptoms and peak flow rate compared to placebo (Figure 1). In a long-term, open-label, non-placebo controlled clinical trial, 181 men were followed for 2 years and 58 of these men were followed for 30 months. The effect of terazosin on urinary symptom scores and peak flow rates was maintained throughout the study duration (Figures 2 and 3): In this long-term trial, both symptom scores and peak urinary flow rates showed statistically significant improvement suggesting a relaxation of smooth muscle cells. Although blockade of alpha-1 adrenoceptors also lowers blood pressure in hypertensive patients with increased peripheral vascular resistance, terazosin treatment of normotensive men with BPH did not result in a clinically significant blood pressure lowering effect: B. Hypertension In animals, terazosin causes a decrease in blood pressure by decreasing total peripheral vascular resistance. The vasodilatory hypotensive action of terazosin appears to be produced mainly by blockade of alpha-1-adrenoceptors. Terazosin decreases blood pressure gradually within 15 minutes following oral administration. Patients in clinical trials of terazosin were administered once daily (the great majority) and twice daily regimens with total doses usually in the range of 5 to 20 mg/day, and had mild (about 77%, diastolic pressure 95 to 105 mmHg) or moderate (23%, diastolic pressure 105 to 115 mmHg) hypertension. Because terazosin, like all alpha antagonists, can cause unusually large falls in blood pressure after the first dose or first few doses, the initial dose was 1 mg in virtually all trials, with subsequent titration to a specified fixed dose or titration to some specified blood pressure end point (usually a supine diastolic pressure of 90 mmHg). Blood pressure responses were measured at the end of the dosing interval (usually 24 hours) and effects were shown to persist throughout the interval, with the usual supine responses 5 to 10 mmHg systolic and 3.5 to 8 mmHg diastolic greater than placebo. The responses in the standing position tended to be somewhat larger, by 1 to 3 mmHg, although this was not true in all studies. The magnitude of the blood pressure responses was similar to prazosin and less than hydrochlorothiazide (in a single study of hypertensive patients). In measurements 24 hours after dosing, heart rate was unchanged. Limited measurements of peak response (2 to 3 hours after dosing) during chronic terazosin administration indicate that it is greater than about twice the trough (24 hour) response, suggesting some attenuation of response at 24 hours, presumably due to a fall in blood terazosin concentrations at the end of the dose interval. This explanation is not established with certainty, however, and is not consistent with the similarity of blood pressure response to once daily and twice daily dosing and with the absence of an observed dose-response relationship over a range of 5 to 20 mg, i.e., if blood concentrations had fallen to the point of providing less than full effect at 24 hours, a shorter dosing interval or larger dose should have led to increased response. Further dose response and dose duration studies are being carried out. Blood pressure should be measured at the end of the dose interval; if response is not satisfactory, patients may be tried on a larger dose or twice daily dosing regimen. The latter should also be considered if possibly blood pressure-related side effects, such as dizziness, palpitations, or orthostatic complaints, are seen within a few hours after dosing. The greater blood pressure effect associated with peak plasma concentrations (first few hours after dosing) appears somewhat more position-dependent (greater in the erect position) than the effect of terazosin at 24 hours and in the erect position there is also a 6 to 10 beat per minute increase in heart rate in the first few hours after dosing. During the first 3 hours after dosing 12.5% of patients had a systolic pressure fall of 30 mmHg or more from supine to standing, or standing systolic pressure below 90 mmHg with a fall of at least 20 mmHg, compared to 4% of a placebo group. There was a tendency for patients to gain weight during terazosin therapy. In placebo-controlled monotherapy trials, male and female patients receiving terazosin gained a mean of 1.7 and 2.2 pounds respectively, compared to losses of 0.2 and 1.2 pounds respectively in the placebo group. Both differences were statistically significant. During controlled clinical trials, patients receiving terazosin monotherapy had a small but statistically significant decrease (a 3% fall) compared to placebo in total cholesterol and the combined low-density and very-low-density lipoprotein fractions. No significant changes were observed in high-density lipoprotein fraction and triglycerides compared to placebo. Analysis of clinical laboratory data following administration of terazosin suggested the possibility of hemodilution based on decreases in hematocrit, hemoglobin, white blood cells, total protein and albumin. Decreases in hematocrit and total protein have been observed with alpha-blockade and are attributed to hemodilution. Image Image Image Image Image Pharmacokinetics Terazosin hydrochloride administered as terazosin capsules is essentially completely absorbed in man. Administration of capsules immediately after meals had a minimal effect on the extent of absorption. The time to reach peak plasma concentration however, was delayed by about 40 minutes. Terazosin has been shown to undergo minimal hepatic first-pass metabolism and nearly all of the circulating dose is in the form of parent drug. The plasma levels peak about one hour after dosing, and then decline with a half-life of approximately 12 hours. In a study that evaluated the effect of age on terazosin pharmacokinetics, the mean plasma half-lives were 14 and 11.4 hours for the age group ≥ 70 years and the age group of 20 to 39 years, respectively. After oral administration the plasma clearance was decreased by 31.7% in patients 70 years of age or older compared to that in patients 20 to 39 years of age. The drug is 90 to 94% bound to plasma proteins and binding is constant over the clinically observed concentration range. Approximately 10% of an orally administered dose is excreted as parent drug in the urine and approximately 20% is excreted in the feces. The remainder is eliminated as metabolites. Impaired renal function had no significant effect on the elimination of terazosin, and dosage adjustment of terazosin to compensate for the drug removal during hemodialysis (approximately 10%) does not appear to be necessary. Overall, approximately 40% of the administered dose is excreted in the urine and approximately 60% in the feces. The disposition of the compound in animals is qualitatively similar to that in man.

A. Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) The symptoms associated with BPH are related to bladder outlet obstruction, which is comprised of two underlying components: a static component and a dynamic component. The static component is a consequence of an increase in prostate size. Over time, the prostate will continue to enlarge. However, clinical studies have demonstrated that the size of the prostate does not correlate with the severity of BPH symptoms or the degree of urinary obstruction. The dynamic component is a function of an increase in smooth muscle tone in the prostate and bladder neck, leading to constriction of the bladder outlet. Smooth muscle tone is mediated by sympathetic nervous stimulation of alpha-1 adrenoceptors, which are abundant in the prostate, prostatic capsule and bladder neck. The reduction in symptoms and improvement in urine flow rates following administration of terazosin is related to relaxation of smooth muscle produced by blockade of alpha-1 adrenoceptors in the bladder neck and prostate. Because there are relatively few alpha-1 adrenoceptors in the bladder body, terazosin is able to reduce the bladder outlet obstruction without affecting bladder contractility. Terazosin has been studied in 1222 men with symptomatic BPH. In three placebo-controlled studies, symptom evaluation and uroflowmetric measurements were performed approximately 24 hours following dosing. Symptoms were quantified using the Boyarsky Index. The questionnaire evaluated both obstructive (hesitancy, intermittency, terminal dribbling, impairment of size and force of stream, sensation of incomplete bladder emptying) and irritative (nocturia, daytime frequency, urgency, dysuria) symptoms by rating each of the 9 symptoms from 0 to 3, for a total score of 27 points. Results from these studies indicated that terazosin statistically significantly improved symptoms and peak urine flow rates over placebo as follows: In all three studies, both symptom scores and peak urine flow rates showed statistically significant improvement from baseline in patients treated with terazosin from week 2 (or the first clinic visit) and throughout the study duration. Analysis of the effect of terazosin on individual urinary symptoms demonstrated that compared to placebo, terazosin significantly improved the symptoms of hesitancy, intermittency, impairment in size and force of urinary stream, sensation of incomplete emptying, terminal dribbling, daytime frequency and nocturia. Global assessments of overall urinary function and symptoms were also performed by investigators who were blinded to patient treatment assignment. In Studies 1 and 3, patients treated with terazosin had a significantly (p ≤ 0.001) greater overall improvement compared to placebo treated patients. In a short term study (Study 1), patients were randomized to either 2, 5 or 10 mg of terazosin or placebo. Patients randomized to the 10 mg group achieved a statistically significant response in both symptoms and peak flow rate compared to placebo (Figure 1). In a long-term, open-label, non-placebo controlled clinical trial, 181 men were followed for 2 years and 58 of these men were followed for 30 months. The effect of terazosin on urinary symptom scores and peak flow rates was maintained throughout the study duration (Figures 2 and 3): In this long-term trial, both symptom scores and peak urinary flow rates showed statistically significant improvement suggesting a relaxation of smooth muscle cells. Although blockade of alpha-1 adrenoceptors also lowers blood pressure in hypertensive patients with increased peripheral vascular resistance, terazosin treatment of normotensive men with BPH did not result in a clinically significant blood pressure lowering effect: B. Hypertension In animals, terazosin causes a decrease in blood pressure by decreasing total peripheral vascular resistance. The vasodilatory hypotensive action of terazosin appears to be produced mainly by blockade of alpha-1-adrenoceptors. Terazosin decreases blood pressure gradually within 15 minutes following oral administration. Patients in clinical trials of terazosin were administered once daily (the great majority) and twice daily regimens with total doses usually in the range of 5 to 20 mg/day, and had mild (about 77%, diastolic pressure 95 to 105 mmHg) or moderate (23%, diastolic pressure 105 to 115 mmHg) hypertension. Because terazosin, like all alpha antagonists, can cause unusually large falls in blood pressure after the first dose or first few doses, the initial dose was 1 mg in virtually all trials, with subsequent titration to a specified fixed dose or titration to some specified blood pressure end point (usually a supine diastolic pressure of 90 mmHg). Blood pressure responses were measured at the end of the dosing interval (usually 24 hours) and effects were shown to persist throughout the interval, with the usual supine responses 5 to 10 mmHg systolic and 3.5 to 8 mmHg diastolic greater than placebo. The responses in the standing position tended to be somewhat larger, by 1 to 3 mmHg, although this was not true in all studies. The magnitude of the blood pressure responses was similar to prazosin and less than hydrochlorothiazide (in a single study of hypertensive patients). In measurements 24 hours after dosing, heart rate was unchanged. Limited measurements of peak response (2 to 3 hours after dosing) during chronic terazosin administration indicate that it is greater than about twice the trough (24 hour) response, suggesting some attenuation of response at 24 hours, presumably due to a fall in blood terazosin concentrations at the end of the dose interval. This explanation is not established with certainty, however, and is not consistent with the similarity of blood pressure response to once daily and twice daily dosing and with the absence of an observed dose-response relationship over a range of 5 to 20 mg, i.e., if blood concentrations had fallen to the point of providing less than full effect at 24 hours, a shorter dosing interval or larger dose should have led to increased response. Further dose response and dose duration studies are being carried out. Blood pressure should be measured at the end of the dose interval; if response is not satisfactory, patients may be tried on a larger dose or twice daily dosing regimen. The latter should also be considered if possibly blood pressure-related side effects, such as dizziness, palpitations, or orthostatic complaints, are seen within a few hours after dosing. The greater blood pressure effect associated with peak plasma concentrations (first few hours after dosing) appears somewhat more position-dependent (greater in the erect position) than the effect of terazosin at 24 hours and in the erect position there is also a 6 to 10 beat per minute increase in heart rate in the first few hours after dosing. During the first 3 hours after dosing 12.5% of patients had a systolic pressure fall of 30 mmHg or more from supine to standing, or standing systolic pressure below 90 mmHg with a fall of at least 20 mmHg, compared to 4% of a placebo group. There was a tendency for patients to gain weight during terazosin therapy. In placebo-controlled monotherapy trials, male and female patients receiving terazosin gained a mean of 1.7 and 2.2 pounds respectively, compared to losses of 0.2 and 1.2 pounds respectively in the placebo group. Both differences were statistically significant. During controlled clinical trials, patients receiving terazosin monotherapy had a small but statistically significant decrease (a 3% fall) compared to placebo in total cholesterol and the combined low-density and very-low-density lipoprotein fractions. No significant changes were observed in high-density lipoprotein fraction and triglycerides compared to placebo. Analysis of clinical laboratory data following administration of terazosin suggested the possibility of hemodilution based on decreases in hematocrit, hemoglobin, white blood cells, total protein and albumin. Decreases in hematocrit and total protein have been observed with alpha-blockade and are attributed to hemodilution. Image Image Image Image Image