آمینوفیلین

ملاحظات کلی: غلظت تئوفیلین سرم در حالت پایدار تابعی از سرعت انفوزیون و میزان کلیرانس تئوفیلین در هر بیمار است. به دلیل تفاوت های فردی مشخص در میزان کلیرانس تئوفیلین، دوز مورد نیاز برای دستیابی به غلظت سرمی تئوفیلین در محدوده 10-20 میکروگرم بر میلی لیتر در میان بیماران مشابه در غیاب عوامل شناخته شده برای تغییر کلیرانس تئوفیلین، چهار برابر متفاوت است. برای یک جمعیت معین، هیچ دوز واحد تئوفیلین وجود ندارد که غلظت سرمی ایمن و مؤثر را برای همه بیماران فراهم کند. تجویز دوز متوسط ​​تئوفیلین مورد نیاز برای دستیابی به غلظت سرمی تئوفیلین درمانی در یک جمعیت معین ممکن است منجر به غلظت تئوفیلین سرم تحت درمان یا سمی بالقوه در بیماران خاص شود. دوز تئوفیلین باید بر اساس اندازه گیری غلظت سرمی تئوفیلین به منظور دستیابی به دوزی که حداکثر سود بالقوه را با کمترین خطر عوارض جانبی فراهم کند، فردی باشد. هنگامی که تئوفیلین به عنوان یک برونش گشادکننده حاد استفاده می شود، هدف به دست آوردن غلظت سرمی درمانی به بهترین وجه با دوز بارگیری داخل وریدی محقق می شود. به دلیل توزیع سریع در مایعات بدن، غلظت سرمی (C) به دست آمده از دوز بارگیری اولیه (LD) در درجه اول به حجم توزیع (V) مربوط می شود، فضای ظاهری که دارو در آن پخش می شود: C = LD/V اگر میانگین حجم توزیع حدود 0.5 L/kg در نظر گرفته شود (محدوده واقعی 0.3 تا 0.7 L/kg است)، هر میلی گرم بر کیلوگرم (وزن ایده آل بدن) تئوفیلین به عنوان دوز بارگیری در مدت 30 دقیقه منجر به افزایش میانگین 2 میکروگرم در میلی لیتر در غلظت سرمی سرم می شود. بنابراین، در بیماری که در 24 ساعت گذشته تئوفیلین دریافت نکرده است، دوز بارگیری تئوفیلین 4.6 میلی‌گرم بر کیلوگرم (5.7 میلی‌گرم بر کیلوگرم به عنوان آمینوفیلین)، که بر اساس وزن ایده‌آل بدن محاسبه می‌شود و به‌طور متوسط در مدت 30 دقیقه تجویز می‌شود، حداکثر غلظت سرمی پس از توزیع 6 تا 1 میلی‌لیتر در میلی‌لیتر را تولید می‌کند. mcg/ml. هنگامی که یک دوز بارگیری در بیماری که قبلاً تئوفیلین دریافت کرده است ضروری می شود، تخمین غلظت سرمی بر اساس شرح حال قابل اعتماد نیست و تعیین سطح سرمی فوری نشان داده می شود. سپس دوز بارگیری را می توان به صورت زیر تعیین کرد: D = (C مطلوب - اندازه گیری شده C) (V) که در آن D دوز بارگیری، C غلظت تئوفیلین سرم و V حجم توزیع است. میانگین حجم توزیع را می توان 0.5 لیتر بر کیلوگرم فرض کرد و غلظت سرمی مورد نظر باید محافظه کارانه باشد (مثلاً 10 میکروگرم در میلی لیتر) تا امکان تغییر در حجم توزیع فراهم شود. اگر بیمار در 24 ساعت قبل هر گونه تئوفیلین دریافت کرده باشد، نباید قبل از به دست آوردن غلظت سرمی تئوفیلین، دوز بارگیری داده شود. غلظت سرمی که 30 دقیقه پس از دوز بارگیری داخل وریدی به دست می‌آید، زمانی که توزیع کامل شد، می‌تواند برای ارزیابی نیاز و اندازه دوزهای بارگیری بعدی، در صورت اندیکاسیون بالینی، و برای راهنمایی در مورد ادامه درمان استفاده شود. هنگامی که غلظت سرمی 10 تا 15 میکروگرم در میلی لیتر با استفاده از دوز بارگیری به دست آمد، انفوزیون داخل وریدی ثابت شروع می شود. میزان تجویز بر اساس میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک برای جمعیت است و برای دستیابی به غلظت سرمی هدف 10 میکروگرم در میلی لیتر محاسبه می شود (جدول V را ببینید). به عنوان مثال، در بزرگسالان غیرسیگاری، شروع یک انفوزیون تئوفیلین داخل وریدی ثابت 0.4 mg/kg/hr (0.5 mg/kg/hr به عنوان آمینوفیلین) در تکمیل دوز بارگیری، به طور متوسط ​​منجر به غلظت پایدار 10 mcg/kg/m2 با محدوده mcg/m2 7-6 خواهد شد. میانگین و دامنه غلظت سرمی حالت پایدار زمانی مشابه است که به کودک متوسط ​​(سن 1 تا 9 سال) دوز بارگیری 4.6 میلی گرم بر کیلوگرم تئوفیلین (5.7 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان آمینوفیلین) و سپس انفوزیون داخل وریدی ثابت 0.8 میلی گرم در کیلوگرم در ساعت (1.0 میلی گرم در هر کیلوگرم در ساعت) تئوفیلین داده شود. از آنجایی که تنوع بین بیماران زیادی در کلیرانس تئوفیلین وجود دارد، غلظت سرمی افزایش یا کاهش می یابد زمانی که کلیرانس بیمار به طور قابل توجهی با مقدار میانگین جمعیت مورد استفاده برای محاسبه نرخ انفوزیون اولیه متفاوت باشد. بنابراین، غلظت دوم سرمی باید یک نیمه عمر مورد انتظار پس از شروع انفوزیون ثابت به دست آید (به عنوان مثال، تقریباً 4 ساعت برای کودکان 1 تا 9 ساله و 8 ساعت برای بزرگسالان غیرسیگاری؛ جدول 1 را برای نیمه عمر مورد انتظار در جمعیت های دیگر بیماران ببینید) تا مشخص شود که آیا غلظت در حال تجمع یا کاهش از سطح دوز پس از بارگیری است. اگر سطح در نتیجه کلیرانس بالاتر از حد متوسط ​​کاهش یابد، می توان دوز بارگیری اضافی را تجویز کرد و/یا سرعت انفوزیون را افزایش داد. در مقابل، اگر نمونه دوم سطح بالاتری را نشان دهد، تجمع دارو را می توان فرض کرد و سرعت انفوزیون باید قبل از اینکه غلظت از 20 میکروگرم در میلی لیتر بیشتر شود کاهش یابد. یک نمونه اضافی 12 تا 24 ساعت بعد به دست می آید تا مشخص شود که آیا تنظیمات بیشتری لازم است یا خیر و سپس در فواصل 24 ساعته برای تنظیم تغییرات، در صورت وقوع. این روش تجربی، بر اساس میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک، از نوسانات زیاد در غلظت سرمی در بحرانی ترین دوره دوره بیمار جلوگیری می کند. در بیماران مبتلا به کورپلمونال، جبران خسارت قلبی، یا اختلال عملکرد کبد، یا در بیمارانی که داروهایی مصرف می کنند که به طور قابل توجهی کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهند (مانند سایمتیدین)، سرعت انفوزیون اولیه تئوفیلین نباید از 17 میلی گرم در ساعت (21 میلی گرم در ساعت به عنوان آمینوفیلین) تجاوز کند، مگر اینکه بتوان غلظت های سرمی را در فواصل زمانی 4 ساعت کنترل کرد. در این بیماران ممکن است 5 روز قبل از رسیدن به حالت پایدار لازم باشد. تئوفیلین ضعیف در چربی بدن توزیع می شود، بنابراین، دوز mg/kg باید بر اساس وزن ایده آل بدن محاسبه شود. جدول V شامل نرخ های اولیه تزریق تئوفیلین به دنبال دوز بارگیری مناسب برای بیماران در گروه های سنی و شرایط بالینی مختلف است. جدول VI حاوی توصیه هایی برای تنظیم دوز نهایی تئوفیلین بر اساس غلظت سرمی تئوفیلین است. استفاده از این توصیه‌های دوز عمومی برای هر بیمار باید ویژگی‌های بالینی منحصر به فرد هر بیمار را در نظر بگیرد. به طور کلی، این توصیه ها باید به عنوان حد بالایی برای تنظیم دوز به منظور کاهش خطر عوارض جانبی بالقوه جدی مرتبط با افزایش غیرمنتظره زیاد در غلظت تئوفیلین سرم باشد. جدول V. نرخ های اولیه تزریق تئوفیلین به دنبال دوز بارگیری مناسب. * برای رسیدن به غلظت هدف 10 میکروگرم در میلی لیتر آمینوفیلین=تئوفیلین/0.8. از وزن ایده آل برای بیماران چاق استفاده کنید. † ممکن است برای بیمارانی که داروهای دیگری را که کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهند (مانند سایمتیدین) دریافت می کنند، نیاز به دوز اولیه کمتر باشد. ‡ برای دستیابی به غلظت هدف 7.5 میکروگرم در میلی لیتر برای آپنه نوزادی. § نباید بیش از 900 میلی گرم در روز باشد، مگر اینکه سطوح سرمی نیاز به دوز بیشتر را نشان دهد. ı نباید بیش از 400 میلی گرم در روز باشد، مگر اینکه سطوح سرمی نیاز به دوز بیشتر را نشان دهد. جمعیت بیمار سن میزان انفوزیون تئوفیلین (mg/kg/hr)*† نوزادان سن پس از تولد تا 24 روز سن پس از تولد بیش از 24 روز mg/kg 12h/‡ 1.5 mg/kg q12h/‡ نوزادان 6-52 هفته mg/kg/hr 0.8 کودکان بزرگتر 9-12 سال 0.7 نوجوانان (سیگار یا ماری جوانا سیگاری) 12-16 سال 0.7 نوجوانان (غیر سیگاری) 12-16 سال 0.5 § بزرگسالان (در غیر این صورت افراد غیرسیگاری سالم) 16-60 سال 0.4 § سالمندان > 60 سال 0.3 ﺿﻌﻒ ﺿﺮﺑﻪ ﻗﻠﺒﯽ، Cor pulmonale، اختلال در ﻋﻤﻠﮑﺮد ﮐﺒﺪ، سپسیس ﺑﺎ نارسایی مولتی ارگانی یا شوك 0.2 > جدول VI. تنظیم دوز نهایی با هدایت غلظت سرمی تئوفیلین ¶ کاهش دوز و/یا اندازه گیری غلظت تئوفیلین سرم هر زمان که عوارض جانبی وجود داشته باشد، ناهنجاری های فیزیولوژیکی که می توانند ترخیص کالا از گمرک تئوفیلین را کاهش دهند (مانند تب مداوم) یا دارویی که با تئوفیلین تداخل می کند (WINGSTINEON) نشان داده می شود. حداکثر غلظت سرمی تنظیم دوز <9.9 mcg/mL اگر علائم کنترل نشد و دوز فعلی تحمل شد، سرعت انفوزیون را حدود 25% افزایش دهید. غلظت سرمی را پس از 12 ساعت در کودکان و 24 ساعت در بزرگسالان برای تنظیم بیشتر دوز بررسی کنید. 10 تا 14.9 میکروگرم در میلی لیتر در صورت کنترل علائم و تحمل دوز فعلی، سرعت انفوزیون را حفظ کنید و غلظت سرمی را در فواصل 24 ساعته مجدداً بررسی کنید.¶ اگر علائم کنترل نشدند و دوز فعلی تحمل شد، دارو(های) اضافی را به رژیم درمانی اضافه کنید. mcg/ml 15-19.9 کاهش 10% در سرعت انفوزیون را در نظر بگیرید تا حاشیه ایمنی بیشتری را حتی در صورت تحمل دوز فعلی ایجاد کنید.¶ 20-24.9 mcg/mL نرخ انفوزیون را تا 25% کاهش دهید حتی اگر عوارض جانبی وجود نداشته باشد. غلظت سرمی را پس از 12 ساعت در کودکان و 24 ساعت در بزرگسالان برای تنظیم بیشتر دوز بررسی کنید. 30-25 میکروگرم در میلی لیتر انفوزیون را به مدت 12 ساعت در کودکان و 24 ساعت در بزرگسالان قطع کنید و سرعت انفوزیون بعدی را حداقل تا 25 درصد کاهش دهید حتی اگر عوارض جانبی وجود نداشته باشد. غلظت سرمی را پس از 12 ساعت در کودکان و 24 ساعت در بزرگسالان برای تنظیم بیشتر دوز بررسی کنید. در صورت علامت دار بودن، انفوزیون را متوقف کنید و در نظر بگیرید که آیا درمان بیش از حد اندیکاسیون دارد یا خیر (به توصیه های مربوط به مصرف بیش از حد مزمن مراجعه کنید). > 30 میکروگرم در میلی لیتر انفوزیون را متوقف کنید و مصرف بیش از حد را همانطور که نشان داده شده درمان کنید (توصیه های مصرف بیش از حد مزمن را ببینید). اگر تئوفیلین متعاقباً از سر گرفته شود، سرعت انفوزیون را حداقل تا 50 درصد کاهش دهید و غلظت سرمی را پس از 12 ساعت در کودکان و 24 ساعت در بزرگسالان مجدداً بررسی کنید تا تنظیم دوز بیشتر انجام شود. ناسازگاری مواد افزودنی داخل وریدی: اگرچه گزارش‌هایی مبنی بر رسوب آمینوفیلین در محیط‌های اسیدی وجود دارد، این گزارش‌ها در مورد محلول‌های رقیق موجود در انفوزیون‌های داخل وریدی کاربرد ندارد. آمینوفیلین تزریقی نباید در سرنگ با سایر داروها مخلوط شود، بلکه باید به طور جداگانه به محلول داخل وریدی اضافه شود. هنگامی که یک محلول داخل وریدی حاوی آمینوفیلین "piggyback" داده می شود، در صورت وجود مشکل بالقوه ناسازگاری مواد افزودنی، سیستم داخل وریدی از قبل در محل باید خاموش شود در حالی که آمینوفیلین تزریق می شود. به دلیل قلیایی بودن محلول های حاوی آمینوفیلین، از داروهایی که حساس به قلیایی هستند باید در ترکیبات خودداری شود. اینها عبارتند از اپی نفرین HCl، نوراپی نفرین بی تارترات، ایزوپروترنول HCl و پنی سیلین G پتاسیم. پیشنهاد می‌شود قبل از تهیه مواد افزودنی با آمینوفیلین و سایر داروها، از متون تخصصی استفاده شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. مصرف نکنید مگر اینکه محلول شفاف باشد و ظرف آسیب ندیده باشد. قسمت استفاده نشده را دور بریزید. اگر کریستال ها از محلول جدا شده اند استفاده نکنید.

کلی باید قبل از شروع درمان با تئوفیلین و قبل از افزایش دوز تئوفیلین، بررسی دقیق داروهای متقابل مختلف و شرایط فیزیولوژیکی که می توانند کلیرانس تئوفیلین را تغییر دهند و نیاز به تنظیم دوز دارند، انجام شود (به هشدارها مراجعه کنید). نظارت بر غلظت سرمی تئوفیلین: اندازه گیری غلظت سرمی تئوفیلین به آسانی در دسترس است و باید برای تعیین اینکه آیا دوز مناسب است یا خیر استفاده شود. به طور خاص، غلظت تئوفیلین سرم باید به صورت زیر اندازه‌گیری شود: 1. قبل از افزایش دوز برای تعیین اینکه آیا غلظت سرمی در بیمارانی که همچنان علامتدار هستند، زیردرمانی است یا خیر. 2. هر زمان که علائم یا علائم سمیت تئوفیلین وجود داشته باشد. 3. هر زمان که بیماری جدیدی وجود داشته باشد، بدتر شدن یک بیماری همزمان موجود یا تغییر در رژیم درمانی بیمار که ممکن است کلیرانس تئوفیلین را تغییر دهد (به عنوان مثال، تب >102 درجه فارنهایت به مدت ≥24 ساعت، هپاتیت، یا داروهای فهرست شده در جدول II اضافه یا قطع می شوند). در بیمارانی که در 24 ساعت گذشته تئوفیلین دریافت نکرده‌اند، غلظت سرمی باید 30 دقیقه پس از اتمام دوز بارگیری داخل وریدی اندازه‌گیری شود تا مشخص شود که آیا غلظت سرمی کمتر از 10 میکروگرم در میلی‌لیتر است که نشان‌دهنده نیاز به دوز بارگیری اضافی است یا بیش از 20 میکروگرم در میلی‌لیتر که نشان‌دهنده نیاز به تأخیر در شروع ثابت فیووژن است. پس از شروع انفوزیون، اندازه گیری دوم باید پس از یک نیمه عمر مورد انتظار انجام شود (به عنوان مثال، تقریباً 4 ساعت در کودکان 1 تا 9 سال و 8 ساعت در بزرگسالان غیر سیگاری؛ برای نیمه عمر مورد انتظار در جمعیت های دیگر بیماران به جدول I مراجعه کنید). اندازه گیری دوم باید با اندازه گیری اول مقایسه شود تا جهت مشخص شود که غلظت سرمی تغییر کرده است. سپس می توان سرعت انفوزیون را قبل از رسیدن به حالت پایدار تنظیم کرد تا از به دست آوردن غلظت تئوفیلین بیش از حد یا تحت درمانی جلوگیری شود. اگر بیمار در 24 ساعت گذشته تئوفیلین را دریافت کرده باشد، غلظت سرمی باید قبل از تجویز دوز بارگیری داخل وریدی اندازه گیری شود تا از بی خطر بودن آن اطمینان حاصل شود. اگر دوز بارگیری نشان داده نشود (به عنوان مثال، غلظت سرمی تئوفیلین ≥10 میکروگرم در میلی لیتر است)، اندازه گیری دوم باید در زمان مناسب پس از شروع انفوزیون داخل وریدی مانند بالا انجام شود. از طرف دیگر، اگر یک دوز بارگیری نشان داده شده باشد (برای راهنمایی در مورد انتخاب دوز بارگیری مناسب، به دوز و تجویز مراجعه کنید)، نمونه خون دوم باید پس از دوز بارگیری گرفته شود و نمونه سوم باید نیمه عمر مورد انتظار پس از شروع انفوزیون ثابت گرفته شود تا جهت تعیین غلظت سرمی تغییر کند. پس از تکمیل مراحل فوق مربوط به شروع انفوزیون داخل وریدی تئوفیلین، نمونه های سرمی بعدی برای تعیین غلظت تئوفیلین باید در فواصل 24 ساعته در طول مدت انفوزیون گرفته شود. میزان تزریق تئوفیلین باید بر اساس سطح سرمی تئوفیلین افزایش یا کاهش یابد. هنگامی که علائم یا علائم سمیت تئوفیلین وجود دارد، انفوزیون داخل وریدی باید قطع شود و نمونه سرمی برای غلظت تئوفیلین باید در اسرع وقت گرفته شود، بلافاصله آنالیز شود و نتیجه بدون تاخیر به پزشک گزارش شود. در بیمارانی که در آنها مشکوک به کاهش اتصال به پروتئین سرم است (مانند سیروز، زنان در سه ماهه سوم بارداری)، غلظت تئوفیلین متصل نشده باید اندازه گیری شود و دوز برای دستیابی به غلظت غیرمجاز 6-12 میکروگرم در میلی لیتر تنظیم شود. غلظت بزاق تئوفیلین را نمی توان به طور قابل اعتماد برای تنظیم دوز بدون تکنیک های خاص استفاده کرد. تاثیر بر تست های آزمایشگاهی: در نتیجه اثرات فارماکولوژیک، تئوفیلین در غلظت های سرمی در محدوده 10 تا 20 میکروگرم بر میلی لیتر، گلوکز پلاسما (از میانگین 88 میلی گرم درصد به 98 میلی گرم درصد)، اسید اوریک (از میانگین 4 میلی گرم در دسی لیتر به 6 میلی گرم در دسی لیتر)، اسیدهای چرب آزاد 4 میلی گرم در دسی لیتر (f/m1/dl) را به طور متوسط افزایش می دهد. μEq/L)، کلسترول تام (از میانگین 140 در مقابل 160 میلی گرم در دسی لیتر)، HDL (از میانگین 36 تا 50 میلی گرم در دسی لیتر)، نسبت HDL/LDL (از یک میانگین 0.5 تا 0.7) و دفع کورتیزول آزاد ادراری (از میانگین 44 تا 63 میکروگرم در 24 ساعت). تئوفیلین در غلظت های سرمی در محدوده 10 تا 20 میکروگرم بر میلی لیتر نیز ممکن است به طور موقت غلظت سرمی تری یدوتیرونین را کاهش دهد (144 قبل، 131 بعد از یک هفته و 142 نانوگرم در دسی لیتر بعد از 4 هفته تئوفیلین). اهمیت بالینی این تغییرات باید با مزایای درمانی بالقوه تئوفیلین در بیماران منفرد سنجیده شود. تداخلات دارویی: تئوفیلین با طیف وسیعی از داروها تداخل دارد. این تداخل ممکن است فارماکودینامیک، یعنی تغییر در پاسخ درمانی به تئوفیلین یا داروی دیگر یا بروز عوارض جانبی بدون تغییر در غلظت تئوفیلین سرم باشد. با این حال، اغلب این تداخلات فارماکوکینتیک است، یعنی میزان کلیرانس تئوفیلین توسط داروی دیگری تغییر می‌کند که منجر به افزایش یا کاهش غلظت سرمی تئوفیلین می‌شود. تئوفیلین فقط به ندرت فارماکوکینتیک سایر داروها را تغییر می دهد. داروهای فهرست شده در جدول II پتانسیل ایجاد تعاملات فارماکودینامیک یا فارماکوکینتیک بالینی قابل توجه با تئوفیلین را دارند. اطلاعات ستون "اثر" جدول II فرض می کند که داروی متقابل به یک رژیم تئوفیلین در حالت پایدار اضافه می شود. اگر تئوفیلین در بیماری شروع شود که قبلاً دارویی مصرف می‌کند که کلیرانس تئوفیلین را مهار می‌کند (مانند سایمتیدین، اریترومایسین)، دوز تئوفیلین مورد نیاز برای رسیدن به غلظت سرمی تئوفیلین کمتر خواهد بود. برعکس، اگر تئوفیلین در بیماری شروع شود که قبلاً دارویی مصرف می‌کند که کلیرانس تئوفیلین را افزایش می‌دهد (مثلاً ریفامپین)، دوز تئوفیلین مورد نیاز برای رسیدن به غلظت سرمی تئوفیلین بیشتر خواهد بود. قطع یک داروی همزمان که کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد منجر به تجمع تئوفیلین به سطوح بالقوه سمی می شود، مگر اینکه دوز تئوفیلین به طور مناسب کاهش یابد. قطع یک داروی همزمان که کلیرانس تئوفیلین را مهار می کند منجر به کاهش غلظت سرمی تئوفیلین می شود، مگر اینکه دوز تئوفیلین به طور مناسب افزایش یابد. داروهای فهرست شده در جدول III یا به دلیل عدم تداخل با تئوفیلین یا عدم ایجاد تداخل بالینی قابل توجه (به عنوان مثال، کمتر از 15٪ تغییر در کلیرانس تئوفیلین) مستند شده اند. فهرست داروها در جداول II و III در تاریخ 1 سپتامبر 1995 جاری است. تداخلات جدید به طور مداوم برای تئوفیلین گزارش می شود، به ویژه با موجودات شیمیایی جدید. پزشک نباید تصور کند که یک دارو با تئوفیلین تداخل ندارد اگر در جدول II فهرست نشده باشد. قبل از افزودن یک داروی جدید در دسترس در بیمار دریافت کننده تئوفیلین، باید بروشور داروی جدید و/یا متون پزشکی را بررسی کرد تا مشخص شود که آیا تداخل دارویی بین داروی جدید و تئوفیلین گزارش شده است یا خیر. جدول II. تداخلات دارویی مهم بالینی با تئوفیلین* نوع اثر تداخل دارویی** * برای اطلاعات بیشتر در مورد جدول، به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید. ** اثر متوسط ​​بر غلظت تئوفیلین در حالت پایدار یا سایر اثرات بالینی برای تداخلات دارویی. هر بیمار ممکن است تغییرات بزرگتری را در غلظت تئوفیلین سرم نسبت به مقدار ذکر شده تجربه کند. آدنوزین تئوفیلین گیرنده های آدنوزین را مسدود می کند. برای دستیابی به اثر مطلوب ممکن است به دوزهای بالاتر آدنوزین نیاز باشد. الکل یک دوز بزرگ الکل (3 میلی لیتر/کیلوگرم ویسکی) پاکسازی تئوفیلین را تا 24 ساعت کاهش می دهد. افزایش 30% آلوپورینول باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین در دوزهای آلوپورینول ≥600 میلی گرم در روز می شود. افزایش ۲۵ درصدی آمینوگلوتیتیمید با القای فعالیت آنزیم میکروزومی باعث افزایش کلیرانس تئوفیلین می شود. 25% کاهش کاربامازپین مشابه آمینوگلوتیتیمید. کاهش 30% سایمتیدین با مهار سیتوکروم P450 1A2 کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. 70% افزایش سیپروفلوکساسین مشابه سایمتیدین. 40% افزایش کلاریترومایسین مشابه اریترومایسین. 25% افزایش دیازپام بنزودیازپین ها غلظت آدنوزین CNS را افزایش می دهند، که یک مهارکننده قوی CNS است، در حالی که تئوفیلین گیرنده های آدنوزین را مسدود می کند. ممکن است دوزهای بزرگتر دیازپام برای ایجاد سطح مطلوب آرام بخشی لازم باشد. قطع تئوفیلین بدون کاهش دوز دیازپام ممکن است منجر به افسردگی تنفسی شود. دی سولفیرام با مهار هیدروکسیلاسیون و دی متیلاسیون، کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. 50% افزایش انوکساسین مشابه سایمتیدین. 300٪ اثرات افدرین سینرژیک CNS را افزایش می دهد. افزایش دفعات تهوع، عصبی بودن و بی خوابی. اریترومایسین متابولیت اریترومایسین با مهار سیتوکروم P450 3A3 کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. افزایش 35 درصدی غلظت سرمی حالت پایدار اریترومایسین به میزان مشابهی کاهش می یابد. استروژن داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین به روشی وابسته به دوز می شود. اثر پروژسترون بر کلیرانس تئوفیلین ناشناخته است. 30% افزایش فلورازپام مشابه دیازپام. مشابه دیازپام. فلووکسامین مشابه سایمتیدین. مشابه سایمتیدین. هالوتان هالوتان میوکارد را نسبت به کاتکول آمین ها حساس می کند، تئوفیلین آزادسازی کاتکول آمین های درون زا را افزایش می دهد. افزایش خطر آریتمی بطنی. اینترفرون آلفا-A نوترکیب انسانی باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. افزایش 100% ایزوپروترنول (I.V.) باعث افزایش کلیرانس تئوفیلین می شود. 20% کاهش کتامین فارماکولوژیک ممکن است آستانه تشنج تئوفیلین را کاهش دهد. لیتیوم تئوفیلین باعث افزایش کلیرانس لیتیوم کلیه می شود. دوز لیتیوم مورد نیاز برای دستیابی به غلظت سرمی درمانی به طور متوسط ​​60٪ افزایش یافت. لورازپام مشابه دیازپام. مشابه دیازپام. متوترکسات (MTX) کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. 20 درصد افزایش پس از دوز کم MTX، دوز بالاتر MTX ممکن است تأثیر بیشتری داشته باشد. مکزیلتین مشابه دی سولفیرام. 80% افزایش میدازولام مشابه دیازپام. مشابه دیازپام. موریسزین کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. کاهش 25 درصدی پانکورونیوم تئوفیلین ممکن است با اثرات مسدودکننده عصبی عضلانی غیردپلاریزان مخالفت کند. احتمالاً به دلیل مهار فسفودی استراز است. ممکن است برای رسیدن به محاصره عصبی عضلانی به دوز بیشتری از پانکورونیوم نیاز باشد. پنتوکسی فیلین باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. افزایش 30 درصدی فنوباربیتال (PB) مشابه آمینوگلوتیتیمید. 25 درصد پس از دو هفته مصرف همزمان فنوباربیتال کاهش می یابد. فنی توئین فنی توئین با افزایش فعالیت آنزیم میکروزومی، کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. تئوفیلین باعث کاهش جذب فنی توئین می شود. غلظت سرمی تئوفیلین و فنی توئین حدود 40 درصد کاهش می یابد. پروپافنون کلیرانس تئوفیلین و تداخل دارویی را کاهش می دهد. 40 درصد افزایش. اثر مسدودکننده بتا 2 ممکن است اثربخشی تئوفیلین را کاهش دهد. پروپرانولول مشابه سایمتیدین و تداخل دارویی. 100% افزایش. اثر مسدودکننده بتا 2 ممکن است اثربخشی تئوفیلین را کاهش دهد. ریفامپین با افزایش فعالیت سیتوکروم P450 1A2 و 3A3 کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. 20 - 40 درصد کاهش سولفین پیرازون با افزایش دمتیلاسیون و هیدروکسیلاسیون باعث افزایش کلیرانس تئوفیلین می شود. پاکسازی کلیوی تئوفیلین را کاهش می دهد. کاهش 20 درصدی تاکرین مشابه سایمتیدین، باعث افزایش کلیرانس کلیوی تئوفیلین می شود. افزایش 90 درصدی تیابندازول باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. افزایش 190% تیکلوپیدین باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. 60% افزایش ترولئاندومایسین مشابه اریترومایسین. 33 - 100% افزایش بسته به دوز ترولئاندومایسین. وراپامیل مشابه دی سولفیرام. 20 درصد افزایش جدول III. داروهایی که مستند به عدم تداخل با تئوفیلین هستند یا داروهایی که هیچ تداخل بالینی قابل توجهی با تئوفیلین ایجاد نمی کنند برای اطلاعات مربوط به جدول به موارد احتیاطی، تداخلات دارویی مراجعه کنید. آلبوترول، آموکسی سیلین سیستمیک و استنشاقی آمپی سیلین، با یا بدون سولباکتام آتنولول آزیترومایسین کافئین، مصرف رژیمی سفاکلر کوتریموکسازول (تری متوپریم و سولفامتوکسازول) دیلتیازم دیریترومایسین انفلوران فاموتیدین فلودیپینید فیلودیپینیتیس ایسرادیپین واکسن آنفلوانزا کتوکونازول لومفلوکساسین مبندازول مدروکسی پروژسترون متیل پردنیزولون مترونیدازول متوپرولول نادولول نیفدیپین نیزاتیدین نورفلوکساسین افلوکساسین امپرازول پردنیزون، پردنیزولون رانیتیدین ریفابوتین روکسی ترومایسین سوربیتول (دوزهای تصفیه کننده جذب تئوفیلین را مهار نمی کنند) سوکرالفن تراسیکلتید، سیستم سوکرالفین تراسیکلینتر اثر سایر داروها بر اندازه گیری غلظت سرمی تئوفیلین: بیشتر سنجش‌های تئوفیلین سرم در استفاده بالینی، ایمونواسی هستند که مخصوص تئوفیلین هستند. سایر گزانتین ها مانند کافئین، دی فیلین و پنتوکسی فیلین توسط این سنجش ها شناسایی نمی شوند. با این حال، برخی داروها (مانند سفازولین، سفالوتین)، ممکن است با تکنیک‌های HPLC خاصی تداخل داشته باشند. متابولیت های کافئین و گزانتین در نوزادان یا بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی ممکن است باعث شود که قرائت برخی از روش های مطب معرف خشک بیشتر از غلظت واقعی تئوفیلین سرم باشد. سرطان زایی، جهش زایی و اختلال در باروری: مطالعات طولانی مدت سرطان زایی در موش ها (دوزهای خوراکی 30 تا 150 میلی گرم بر کیلوگرم) و موش ها (دوزهای خوراکی 5 تا 75 میلی گرم بر کیلوگرم) انجام شده است. نتایج در انتظار است. تئوفیلین در سالمونلا Ames، سیتوژنتیک in vivo و in vitro، میکرونوکلئوس و سیستم های آزمایش تخمدان همستر چینی مورد مطالعه قرار گرفته است و ژنوتوکسیک بودن آن نشان داده نشده است. در یک مطالعه اصلاحی 14 هفته ای مداوم، تئوفیلین، که به جفت جفت موش B6C3F 1 در دوزهای خوراکی 120، 270 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 1.0 تا 3.0 برابر دوز انسانی بر اساس mg/m 2) تجویز شد، بر اساس شواهد، میزان زنده بودن را کاهش داد. بستر، کاهش در تعداد متوسط نوزاد در هر جفت بارور، و افزایش در دوره بارداری در بالا دوز و همچنین کاهش در نسبت نوزادان زنده متولد شده در دوز متوسط ​​و بالا. در مطالعات سمیت 13 هفته ای، تئوفیلین به موش های F344 و موش های B6C3F 1 در دوزهای خوراکی 40 تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 2 برابر دوز انسانی بر اساس mg/m2) تجویز شد. در دوز بالا، سمیت سیستمیک در هر دو گونه از جمله کاهش وزن بیضه مشاهده شد. بارداری: هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. علاوه بر این، هیچ مطالعه تراتوژنیسیته در غیر جوندگان (به عنوان مثال، خرگوش) وجود ندارد. تئوفیلین در موش‌های CD-1 در دوزهای خوراکی تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم، تقریباً 0/2 برابر دوز انسان بر اساس mg/m2 یا در موش‌های CD-1 در دوزهای خوراکی تا 260 میلی‌گرم بر کیلوگرم، تقریباً 0/3 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس mg/m2، تراتوژن نشان داده نشد. در دوز 220 میلی گرم بر کیلوگرم، سمیت جنینی در موش صحرایی در غیاب سمیت مادری مشاهده شد. مادران شیرده: تئوفیلین در شیر مادر ترشح می شود و ممکن است باعث تحریک پذیری یا سایر علائم سمیت خفیف در نوزادان شیرده شود. غلظت تئوفیلین در شیر مادر تقریباً معادل غلظت سرمی مادر است. شیرخواری که روزانه یک لیتر شیر مادر حاوی 10 تا 20 میکروگرم بر میلی لیتر تئوفیلین مصرف می کند، احتمالاً 10 تا 20 میلی گرم تئوفیلین در روز دریافت می کند. عوارض جانبی جدی در نوزاد بعید است مگر اینکه مادر دارای غلظت سمی تئوفیلین سرم باشد. استفاده در کودکان: تئوفیلین برای اندیکاسیون های تایید شده در بیماران اطفال ایمن و موثر است (به موارد مصرف و موارد مصرف مراجعه کنید). سرعت انفوزیون ثابت تئوفیلین داخل وریدی در بیماران اطفال باید با احتیاط انتخاب شود، زیرا میزان کلیرانس تئوفیلین در محدوده سنی نوزادان تا نوجوانان بسیار متغیر است (به فارماکولوژی بالینی، جدول I، هشدارها، و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). با توجه به عدم بلوغ مسیرهای متابولیک تئوفیلین در کودکان زیر یک سال، توجه ویژه به انتخاب دوز و نظارت مکرر بر غلظت سرمی تئوفیلین هنگام تجویز تئوفیلین برای بیماران کودکان در این گروه سنی ضروری است. استفاده در سالمندان: بیماران مسن به دلیل تغییرات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک مرتبط با افزایش سن، به طور قابل توجهی در معرض خطر سمیت جدی ناشی از تئوفیلین نسبت به بیماران جوانتر هستند. کلیرانس تئوفیلین در بیماران بالای 60 سال کاهش می یابد و در نتیجه غلظت سرمی تئوفیلین در پاسخ به سرعت تزریق تئوفیلین افزایش می یابد. اتصال پروتئین ممکن است در افراد مسن کاهش یابد و در نتیجه نسبت بیشتری از غلظت کل تئوفیلین سرم در فرم غیر فعال دارویی ایجاد شود. همچنین به نظر می رسد که بیماران مسن پس از مصرف بیش از حد مزمن به اثرات سمی تئوفیلین نسبت به بیماران جوان حساس تر هستند. به این دلایل، حداکثر سرعت انفوزیون تئوفیلین در بیماران بالای 60 سال معمولاً نباید از 17 میلی گرم در ساعت (21 میلی گرم در ساعت به عنوان آمینوفیلین) تجاوز کند، مگر اینکه بیمار همچنان علامتدار باشد و اوج غلظت تئوفیلین سرم در حالت پایدار کمتر از 10 میکروگرم در میلی لیتر باشد (به مقدار مصرف مراجعه کنید). میزان انفوزیون تئوفیلین بیش از 17 میلی گرم در ساعت (21 میلی گرم در ساعت به عنوان آمینوفیلین) باید در بیماران مسن با احتیاط تجویز شود.

کلی باید قبل از شروع درمان با تئوفیلین و قبل از افزایش دوز تئوفیلین، بررسی دقیق داروهای متقابل مختلف و شرایط فیزیولوژیکی که می توانند کلیرانس تئوفیلین را تغییر دهند و نیاز به تنظیم دوز دارند، انجام شود (به هشدارها مراجعه کنید). نظارت بر غلظت سرمی تئوفیلین: اندازه گیری غلظت سرمی تئوفیلین به آسانی در دسترس است و باید برای تعیین اینکه آیا دوز مناسب است یا خیر استفاده شود. به طور خاص، غلظت تئوفیلین سرم باید به صورت زیر اندازه‌گیری شود: 1. قبل از افزایش دوز برای تعیین اینکه آیا غلظت سرمی در بیمارانی که همچنان علامتدار هستند، زیردرمانی است یا خیر. 2. هر زمان که علائم یا علائم سمیت تئوفیلین وجود داشته باشد. 3. هر زمان که بیماری جدیدی وجود داشته باشد، بدتر شدن یک بیماری همزمان موجود یا تغییر در رژیم درمانی بیمار که ممکن است کلیرانس تئوفیلین را تغییر دهد (به عنوان مثال، تب >102 درجه فارنهایت به مدت ≥24 ساعت، هپاتیت، یا داروهای فهرست شده در جدول II اضافه یا قطع می شوند). در بیمارانی که در 24 ساعت گذشته تئوفیلین دریافت نکرده‌اند، غلظت سرمی باید 30 دقیقه پس از اتمام دوز بارگیری داخل وریدی اندازه‌گیری شود تا مشخص شود که آیا غلظت سرمی کمتر از 10 میکروگرم در میلی‌لیتر است که نشان‌دهنده نیاز به دوز بارگیری اضافی است یا بیش از 20 میکروگرم در میلی‌لیتر که نشان‌دهنده نیاز به تأخیر در شروع ثابت فیووژن است. پس از شروع انفوزیون، اندازه گیری دوم باید پس از یک نیمه عمر مورد انتظار انجام شود (به عنوان مثال، تقریباً 4 ساعت در کودکان 1 تا 9 سال و 8 ساعت در بزرگسالان غیر سیگاری؛ برای نیمه عمر مورد انتظار در جمعیت های دیگر بیماران به جدول I مراجعه کنید). اندازه گیری دوم باید با اندازه گیری اول مقایسه شود تا جهت مشخص شود که غلظت سرمی تغییر کرده است. سپس می توان سرعت انفوزیون را قبل از رسیدن به حالت پایدار تنظیم کرد تا از به دست آوردن غلظت تئوفیلین بیش از حد یا تحت درمانی جلوگیری شود. اگر بیمار در 24 ساعت گذشته تئوفیلین را دریافت کرده باشد، غلظت سرمی باید قبل از تجویز دوز بارگیری داخل وریدی اندازه گیری شود تا از بی خطر بودن آن اطمینان حاصل شود. اگر دوز بارگیری نشان داده نشود (به عنوان مثال، غلظت سرمی تئوفیلین ≥10 میکروگرم در میلی لیتر است)، اندازه گیری دوم باید در زمان مناسب پس از شروع انفوزیون داخل وریدی مانند بالا انجام شود. از طرف دیگر، اگر یک دوز بارگیری نشان داده شده باشد (برای راهنمایی در مورد انتخاب دوز بارگیری مناسب، به دوز و تجویز مراجعه کنید)، نمونه خون دوم باید پس از دوز بارگیری گرفته شود و نمونه سوم باید نیمه عمر مورد انتظار پس از شروع انفوزیون ثابت گرفته شود تا جهت تعیین غلظت سرمی تغییر کند. پس از تکمیل مراحل فوق مربوط به شروع انفوزیون داخل وریدی تئوفیلین، نمونه های سرمی بعدی برای تعیین غلظت تئوفیلین باید در فواصل 24 ساعته در طول مدت انفوزیون گرفته شود. میزان تزریق تئوفیلین باید بر اساس سطح سرمی تئوفیلین افزایش یا کاهش یابد. هنگامی که علائم یا علائم سمیت تئوفیلین وجود دارد، انفوزیون داخل وریدی باید قطع شود و نمونه سرمی برای غلظت تئوفیلین باید در اسرع وقت گرفته شود، بلافاصله آنالیز شود و نتیجه بدون تاخیر به پزشک گزارش شود. در بیمارانی که در آنها مشکوک به کاهش اتصال به پروتئین سرم است (مانند سیروز، زنان در سه ماهه سوم بارداری)، غلظت تئوفیلین متصل نشده باید اندازه گیری شود و دوز برای دستیابی به غلظت غیرمجاز 6-12 میکروگرم در میلی لیتر تنظیم شود. غلظت بزاق تئوفیلین را نمی توان به طور قابل اعتماد برای تنظیم دوز بدون تکنیک های خاص استفاده کرد.

کلی: مزمن بودن و الگوی مصرف بیش از حد تئوفیلین به طور قابل توجهی بر تظاهرات بالینی سمیت، مدیریت و نتیجه تأثیر می گذارد. دو ارائه رایج وجود دارد: 1) مصرف بیش از حد حاد، یعنی انفوزیون یک دوز بارگذاری بیش از حد یا سرعت انفوزیون نگهدارنده بیش از حد برای کمتر از 24 ساعت، و 2) مصرف بیش از حد مزمن، یعنی سرعت انفوزیون نگهدارنده بیش از حد برای بیش از 24 ساعت. شایع ترین علل مصرف بیش از حد تئوفیلین مزمن شامل تجویز پزشک دوز بیش از حد یا دوز طبیعی در حضور عوامل شناخته شده برای کاهش میزان کلیرانس تئوفیلین و افزایش دوز در پاسخ به تشدید علائم بدون اندازه گیری غلظت سرمی تئوفیلین برای تعیین بی خطر بودن افزایش دوز است. چندین مطالعه تظاهرات بالینی مصرف بیش از حد تئوفیلین را پس از تجویز خوراکی توصیف کرده‌اند و سعی در تعیین عواملی دارند که مسمومیت تهدید کننده زندگی را پیش‌بینی می‌کنند. به طور کلی، بیمارانی که مصرف بیش از حد حاد را تجربه می کنند، نسبت به بیمارانی که مصرف بیش از حد مزمن را تجربه کرده اند، کمتر دچار تشنج می شوند، مگر اینکه حداکثر غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 100 میکروگرم در میلی لیتر باشد. پس از مصرف بیش از حد مزمن، تشنج عمومی، آریتمی قلبی تهدید کننده حیات و مرگ ممکن است در غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 30 میکروگرم در میلی لیتر رخ دهد. شدت سمیت پس از مصرف بیش از حد مزمن با سن بیمار بیشتر از غلظت سرمی تئوفیلین در ارتباط است. بیماران بالای 60 سال در معرض بیشترین خطر سمیت شدید و مرگ و میر پس از مصرف بیش از حد مزمن هستند. بیماری قبلی یا همزمان ممکن است به طور قابل توجهی حساسیت بیمار را نسبت به یک تظاهرات سمی خاص افزایش دهد، به عنوان مثال، بیماران مبتلا به اختلالات عصبی خطر تشنج و بیماران مبتلا به بیماری قلبی در مقایسه با بیماران بدون بیماری زمینه‌ای، خطر آریتمی قلبی را برای غلظت مشخصی از تئوفیلین سرم دارند. فراوانی تظاهرات مختلف گزارش شده از مصرف بیش از حد تئوفیلین خوراکی با توجه به نحوه مصرف بیش از حد در جدول IV ذکر شده است. سایر تظاهرات سمیت تئوفیلین شامل افزایش کلسیم سرم، کراتین کیناز، تعداد میوگلوبین و لکوسیت ها، کاهش فسفات و منیزیم سرم، انفارکتوس حاد میوکارد و احتباس ادرار در مردان مبتلا به اوروپاتی انسدادی است. تشنج های مرتبط با غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 30 میکروگرم در میلی لیتر اغلب به درمان ضد تشنج مقاوم هستند و در صورت عدم کنترل سریع ممکن است منجر به آسیب مغزی برگشت ناپذیر شود. مرگ ناشی از سمیت تئوفیلین اغلب ثانویه به ایست قلبی تنفسی و/یا انسفالوپاتی هیپوکسیک به دنبال تشنج های ژنرالیزه طولانی مدت یا آریتمی های صعب العلاج قلبی است که باعث اختلال همودینامیک می شود.

تئوفیلین با طیف وسیعی از داروها تداخل دارد. این تداخل ممکن است فارماکودینامیک، یعنی تغییر در پاسخ درمانی به تئوفیلین یا داروی دیگر یا بروز عوارض جانبی بدون تغییر در غلظت تئوفیلین سرم باشد. با این حال، اغلب این تداخلات فارماکوکینتیک است، یعنی میزان کلیرانس تئوفیلین توسط داروی دیگری تغییر می‌کند که منجر به افزایش یا کاهش غلظت سرمی تئوفیلین می‌شود. تئوفیلین فقط به ندرت فارماکوکینتیک سایر داروها را تغییر می دهد. داروهای فهرست شده در جدول II پتانسیل ایجاد تعاملات فارماکودینامیک یا فارماکوکینتیک بالینی قابل توجه با تئوفیلین را دارند. اطلاعات ستون "اثر" جدول II فرض می کند که داروی متقابل به یک رژیم تئوفیلین در حالت پایدار اضافه می شود. اگر تئوفیلین در بیماری شروع شود که قبلاً دارویی مصرف می‌کند که کلیرانس تئوفیلین را مهار می‌کند (مانند سایمتیدین، اریترومایسین)، دوز تئوفیلین مورد نیاز برای رسیدن به غلظت سرمی تئوفیلین کمتر خواهد بود. برعکس، اگر تئوفیلین در بیماری شروع شود که قبلاً دارویی مصرف می‌کند که کلیرانس تئوفیلین را افزایش می‌دهد (مثلاً ریفامپین)، دوز تئوفیلین مورد نیاز برای رسیدن به غلظت سرمی تئوفیلین بیشتر خواهد بود. قطع یک داروی همزمان که کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد منجر به تجمع تئوفیلین به سطوح بالقوه سمی می شود، مگر اینکه دوز تئوفیلین به طور مناسب کاهش یابد. قطع یک داروی همزمان که کلیرانس تئوفیلین را مهار می کند منجر به کاهش غلظت سرمی تئوفیلین می شود، مگر اینکه دوز تئوفیلین به طور مناسب افزایش یابد. داروهای فهرست شده در جدول III یا به دلیل عدم تداخل با تئوفیلین یا عدم ایجاد تداخل بالینی قابل توجه (به عنوان مثال، کمتر از 15٪ تغییر در کلیرانس تئوفیلین) مستند شده اند. فهرست داروها در جداول II و III در تاریخ 1 سپتامبر 1995 جاری است. تداخلات جدید به طور مداوم برای تئوفیلین گزارش می شود، به ویژه با موجودات شیمیایی جدید. پزشک نباید تصور کند که یک دارو با تئوفیلین تداخل ندارد اگر در جدول II فهرست نشده باشد. قبل از افزودن یک داروی جدید در دسترس در بیمار دریافت کننده تئوفیلین، باید بروشور داروی جدید و/یا متون پزشکی را بررسی کرد تا مشخص شود که آیا تداخل دارویی بین داروی جدید و تئوفیلین گزارش شده است یا خیر. جدول II. تداخلات دارویی مهم بالینی با تئوفیلین* نوع اثر تداخل دارویی** * برای اطلاعات بیشتر در مورد جدول، به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید. ** اثر متوسط ​​بر غلظت تئوفیلین در حالت پایدار یا سایر اثرات بالینی برای تداخلات دارویی. هر بیمار ممکن است تغییرات بزرگتری را در غلظت تئوفیلین سرم نسبت به مقدار ذکر شده تجربه کند. آدنوزین تئوفیلین گیرنده های آدنوزین را مسدود می کند. برای دستیابی به اثر مطلوب ممکن است به دوزهای بالاتر آدنوزین نیاز باشد. الکل یک دوز بزرگ الکل (3 میلی لیتر/کیلوگرم ویسکی) پاکسازی تئوفیلین را تا 24 ساعت کاهش می دهد. افزایش 30% آلوپورینول باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین در دوزهای آلوپورینول ≥600 میلی گرم در روز می شود. افزایش ۲۵ درصدی آمینوگلوتیتیمید با القای فعالیت آنزیم میکروزومی باعث افزایش کلیرانس تئوفیلین می شود. 25% کاهش کاربامازپین مشابه آمینوگلوتیتیمید. کاهش 30% سایمتیدین با مهار سیتوکروم P450 1A2 کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. 70% افزایش سیپروفلوکساسین مشابه سایمتیدین. 40% افزایش کلاریترومایسین مشابه اریترومایسین. 25% افزایش دیازپام بنزودیازپین ها غلظت آدنوزین CNS را افزایش می دهند، که یک مهارکننده قوی CNS است، در حالی که تئوفیلین گیرنده های آدنوزین را مسدود می کند. ممکن است دوزهای بزرگتر دیازپام برای ایجاد سطح مطلوب آرام بخشی لازم باشد. قطع تئوفیلین بدون کاهش دوز دیازپام ممکن است منجر به افسردگی تنفسی شود. دی سولفیرام با مهار هیدروکسیلاسیون و دی متیلاسیون، کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. 50% افزایش انوکساسین مشابه سایمتیدین. 300٪ اثرات افدرین سینرژیک CNS را افزایش می دهد. افزایش دفعات تهوع، عصبی بودن و بی خوابی. اریترومایسین متابولیت اریترومایسین با مهار سیتوکروم P450 3A3 باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. افزایش 35 درصدی غلظت سرمی حالت پایدار اریترومایسین به میزان مشابهی کاهش می یابد. استروژن داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن باعث کاهش ترخیص کالا از گمرک تئوفیلین به روشی وابسته به دوز می شود. اثر پروژسترون بر کلیرانس تئوفیلین ناشناخته است. 30% افزایش فلورازپام مشابه دیازپام. مشابه دیازپام. فلووکسامین مشابه سایمتیدین. مشابه سایمتیدین. هالوتان هالوتان میوکارد را نسبت به کاتکول آمین ها حساس می کند، تئوفیلین آزادسازی کاتکول آمین های درون زا را افزایش می دهد. افزایش خطر آریتمی بطنی. اینترفرون آلفا-A نوترکیب انسانی باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. افزایش 100% ایزوپروترنول (I.V.) باعث افزایش کلیرانس تئوفیلین می شود. 20% کاهش کتامین فارماکولوژیک ممکن است آستانه تشنج تئوفیلین را کاهش دهد. لیتیوم تئوفیلین باعث افزایش کلیرانس لیتیوم کلیه می شود. دوز لیتیوم مورد نیاز برای دستیابی به غلظت سرمی درمانی به طور متوسط ​​60٪ افزایش یافت. لورازپام مشابه دیازپام. مشابه دیازپام. متوترکسات (MTX) کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. 20 درصد افزایش پس از دوز کم MTX، دوز بالاتر MTX ممکن است تأثیر بیشتری داشته باشد. مکزیلتین مشابه دی سولفیرام. 80% افزایش میدازولام مشابه دیازپام. مشابه دیازپام. موریسزین کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. کاهش 25 درصدی پانکورونیوم تئوفیلین ممکن است با اثرات مسدودکننده عصبی عضلانی غیردپلاریزان مخالفت کند. احتمالاً به دلیل مهار فسفودی استراز است. ممکن است برای رسیدن به محاصره عصبی عضلانی به دوز بیشتری از پانکورونیوم نیاز باشد. پنتوکسی فیلین باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. افزایش 30 درصدی فنوباربیتال (PB) مشابه آمینوگلوتیتیمید. 25 درصد پس از دو هفته مصرف همزمان فنوباربیتال کاهش می یابد. فنی توئین فنی توئین با افزایش فعالیت آنزیم میکروزومی، کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. تئوفیلین باعث کاهش جذب فنی توئین می شود. غلظت سرمی تئوفیلین و فنی توئین حدود 40 درصد کاهش می یابد. پروپافنون کلیرانس تئوفیلین و تداخل دارویی را کاهش می دهد. 40 درصد افزایش. اثر مسدودکننده بتا 2 ممکن است اثربخشی تئوفیلین را کاهش دهد. پروپرانولول مشابه سایمتیدین و تداخل دارویی. 100% افزایش. اثر مسدودکننده بتا 2 ممکن است اثربخشی تئوفیلین را کاهش دهد. ریفامپین با افزایش فعالیت سیتوکروم P450 1A2 و 3A3 کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. 20 - 40 درصد کاهش سولفین پیرازون با افزایش دمتیلاسیون و هیدروکسیلاسیون باعث افزایش کلیرانس تئوفیلین می شود. پاکسازی کلیوی تئوفیلین را کاهش می دهد. 20% کاهش تاکرین مشابه سایمتیدین، باعث افزایش کلیرانس کلیوی تئوفیلین نیز می شود. افزایش 90 درصدی تیابندازول باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. افزایش 190% تیکلوپیدین باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. 60% افزایش ترولئاندومایسین مشابه اریترومایسین. 33 - 100% افزایش بسته به دوز ترولئاندومایسین. وراپامیل مشابه دی سولفیرام. 20 درصد افزایش جدول III. داروهایی که مستند به عدم تداخل با تئوفیلین هستند یا داروهایی که هیچ تداخل بالینی قابل توجهی با تئوفیلین ایجاد نمی کنند برای اطلاعات مربوط به جدول به موارد احتیاطی، تداخلات دارویی مراجعه کنید. آلبوترول، آموکسی سیلین سیستمیک و استنشاقی آمپی سیلین، با یا بدون سولباکتام آتنولول آزیترومایسین کافئین، مصرف رژیمی سفاکلر کوتریموکسازول (تری متوپریم و سولفامتوکسازول) دیلتیازم دیریترومایسین انفلوران فاموتیدین فلودیپینید فیلودیپینیتیس ایسرادیپین واکسن آنفلوانزا کتوکونازول لومفلوکساسین مبندازول مدروکسی پروژسترون متیل پردنیزولون مترونیدازول متوپرولول نادولول نیفدیپین نیزاتیدین نورفلوکساسین افلوکساسین امپرازول پردنیزون، پردنیزولون رانیتیدین ریفابوتین روکسی ترومایسین سوربیتول (دوزهای تصفیه کننده جذب تئوفیلین را مهار نمی کنند) سوکرالفن تراسیکلتید، سیستم سوکرالفین تراسیکلینتر اثر سایر داروها بر اندازه گیری غلظت سرمی تئوفیلین: بیشتر سنجش‌های تئوفیلین سرم در استفاده بالینی، ایمونواسی هستند که مخصوص تئوفیلین هستند. سایر گزانتین ها مانند کافئین، دی فیلین و پنتوکسی فیلین توسط این سنجش ها شناسایی نمی شوند. با این حال، برخی داروها (مانند سفازولین، سفالوتین)، ممکن است با تکنیک‌های HPLC خاصی تداخل داشته باشند. متابولیت های کافئین و گزانتین در نوزادان یا بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی ممکن است باعث شود که قرائت برخی از روش های مطب معرف خشک بیشتر از غلظت واقعی تئوفیلین سرم باشد.

کلی: مزمن بودن و الگوی مصرف بیش از حد تئوفیلین به طور قابل توجهی بر تظاهرات بالینی سمیت، مدیریت و نتیجه تأثیر می گذارد. دو ارائه رایج وجود دارد: 1) مصرف بیش از حد حاد، یعنی انفوزیون یک دوز بارگذاری بیش از حد یا سرعت انفوزیون نگهدارنده بیش از حد برای کمتر از 24 ساعت، و 2) مصرف بیش از حد مزمن، یعنی سرعت انفوزیون نگهدارنده بیش از حد برای بیش از 24 ساعت. شایع ترین علل مصرف بیش از حد تئوفیلین مزمن شامل تجویز پزشک دوز بیش از حد یا دوز طبیعی در حضور عوامل شناخته شده برای کاهش میزان کلیرانس تئوفیلین و افزایش دوز در پاسخ به تشدید علائم بدون اندازه گیری غلظت سرمی تئوفیلین برای تعیین بی خطر بودن افزایش دوز است. چندین مطالعه تظاهرات بالینی مصرف بیش از حد تئوفیلین را پس از تجویز خوراکی توصیف کرده‌اند و سعی در تعیین عواملی دارند که مسمومیت تهدید کننده زندگی را پیش‌بینی می‌کنند. به طور کلی، بیمارانی که مصرف بیش از حد حاد را تجربه می کنند، نسبت به بیمارانی که مصرف بیش از حد مزمن را تجربه کرده اند، کمتر دچار تشنج می شوند، مگر اینکه حداکثر غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 100 میکروگرم در میلی لیتر باشد. پس از مصرف بیش از حد مزمن، تشنج عمومی، آریتمی قلبی تهدید کننده حیات و مرگ ممکن است در غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 30 میکروگرم در میلی لیتر رخ دهد. شدت سمیت پس از مصرف بیش از حد مزمن با سن بیمار بیشتر از غلظت سرمی تئوفیلین در ارتباط است. بیماران بالای 60 سال در معرض بیشترین خطر سمیت شدید و مرگ و میر پس از مصرف بیش از حد مزمن هستند. بیماری قبلی یا همزمان ممکن است به طور قابل توجهی حساسیت بیمار را نسبت به یک تظاهرات سمی خاص افزایش دهد، به عنوان مثال، بیماران مبتلا به اختلالات عصبی خطر تشنج و بیماران مبتلا به بیماری قلبی در مقایسه با بیماران بدون بیماری زمینه‌ای، خطر آریتمی قلبی را برای غلظت مشخصی از تئوفیلین سرم دارند. فراوانی تظاهرات مختلف گزارش شده از مصرف بیش از حد تئوفیلین خوراکی با توجه به نحوه مصرف بیش از حد در جدول IV ذکر شده است. سایر تظاهرات سمیت تئوفیلین شامل افزایش کلسیم سرم، کراتین کیناز، تعداد میوگلوبین و لکوسیت ها، کاهش فسفات و منیزیم سرم، انفارکتوس حاد میوکارد و احتباس ادرار در مردان مبتلا به اوروپاتی انسدادی است. تشنج های مرتبط با غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 30 میکروگرم در میلی لیتر اغلب به درمان ضد تشنج مقاوم هستند و در صورت عدم کنترل سریع ممکن است منجر به آسیب مغزی برگشت ناپذیر شود. مرگ ناشی از سمیت تئوفیلین اغلب ثانویه به ایست قلبی تنفسی و/یا انسفالوپاتی هیپوکسیک به دنبال تشنج های ژنرالیزه طولانی مدت یا آریتمی های صعب العلاج قلبی است که باعث اختلال همودینامیک می شود. مدیریت مصرف بیش از حد: توصیه های عمومی برای بیمارانی که علائم مصرف بیش از حد تئوفیلین یا غلظت سرمی تئوفیلین > 30 میکروگرم در میلی لیتر در هنگام دریافت تئوفیلین داخل وریدی دارند. 1. تزریق تئوفیلین را متوقف کنید. 2. همزمان با شروع درمان، با یک مرکز مسمومیت منطقه ای تماس بگیرید تا اطلاعات و توصیه های به روز در مورد فردی کردن توصیه های بعدی را به دست آورید. 3. مراقبت‌های حمایتی، از جمله ایجاد دسترسی داخل وریدی، نگهداری راه هوایی، و نظارت الکتروکاردیوگرافی. 4. درمان تشنج: به دلیل عوارض و مرگ و میر بالا مرتبط با تشنج های ناشی از تئوفیلین، درمان باید سریع و تهاجمی باشد. درمان ضد تشنج باید با یک بنزودیازپین داخل وریدی، مانند دیازپام، با افزایش 0.1 تا 0.2 میلی گرم بر کیلوگرم هر 1 تا 3 دقیقه تا پایان تشنج آغاز شود. تشنج‌های مکرر باید با دوز بارگیری فنوباربیتال (20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در مدت 30 تا 60 دقیقه) درمان شوند. گزارش های موردی از مصرف بیش از حد تئوفیلین در مطالعات انسان و حیوان نشان می دهد که فنی توئین در خاتمه تشنج های ناشی از تئوفیلین بی اثر است. دوزهای بنزودیازپین ها و فنوباربیتال مورد نیاز برای پایان دادن به تشنج های ناشی از تئوفیلین نزدیک به دوزهایی است که ممکن است باعث افسردگی شدید تنفسی یا ایست تنفسی شود. بنابراین پزشک باید آماده ارائه تهویه کمکی باشد. بیماران مسن و بیماران مبتلا به COPD ممکن است بیشتر مستعد اثرات تضعیف کننده تنفسی داروهای ضد تشنج باشند. ممکن است برای پایان دادن به تشنج های مکرر یا وضعیت صرع، کمای ناشی از باربیتورات یا تجویز بیهوشی عمومی لازم باشد. بیهوشی عمومی باید با احتیاط در بیماران با مصرف بیش از حد تئوفیلین استفاده شود، زیرا داروهای بیهوشی فرار فلوئوردار ممکن است میوکارد را نسبت به کاتکول آمین های درون زا که توسط تئوفیلین آزاد می شود حساس کنند. به نظر می رسد که آنفلوران کمتر از هالوتان با این اثر مرتبط باشد و بنابراین ممکن است بی خطرتر باشد. عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی به تنهایی نباید برای پایان دادن به تشنج استفاده شوند، زیرا آنها تظاهرات اسکلتی عضلانی را بدون پایان دادن به فعالیت تشنج در مغز از بین می برند. 5. نیاز به داروهای ضد تشنج را پیش بینی کنید: در بیماران مبتلا به دوز بیش از حد تئوفیلین که در معرض خطر بالای تشنج ناشی از تئوفیلین هستند، به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دوز بیش از حد حاد و غلظت سرمی تئوفیلین > 100 میکروگرم در میلی لیتر یا مصرف بیش از حد مزمن در بیماران بالای 60 سال با غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 30 میکروگرم در میلی لیتر، نیاز به درمان ضد تشنج است. یک بنزودیازپین مانند دیازپام باید داخل سرنگ کشیده شود و در کنار بالین بیمار نگهداری شود و پرسنل پزشکی واجد شرایط برای درمان تشنج باید فوراً در دسترس باشند. در بیماران منتخب در معرض خطر بالا برای تشنج ناشی از تئوفیلین، باید به تجویز درمان ضد تشنج پیشگیرانه توجه شود. موقعیت‌هایی که در بیماران پرخطر باید درمان ضد تشنج پیشگیرانه در نظر گرفته شود، شامل تاخیرهای پیش‌بینی‌شده در راه‌اندازی روش‌های حذف خارج بدنی تئوفیلین (به عنوان مثال، انتقال یک بیمار پرخطر از یک مرکز مراقبت‌های بهداشتی به مرکز درمانی دیگر برای برداشتن خارج از بدن) و شرایط بالینی است که به طور قابل‌توجهی با تلاش‌ها برای افزایش کلیرانس تئوفیلین تداخل می‌کند. (به عنوان مثال، نوزادی که دیالیز ممکن است از نظر فنی امکان پذیر نباشد یا بیمار مبتلا به استفراغ که به داروهای ضد استفراغ پاسخ نمی دهد و قادر به تحمل زغال فعال خوراکی چند دوز نیست). در مطالعات حیوانی، تجویز پیشگیرانه فنوباربیتال، اما نه فنی توئین، نشان داده شده است که شروع تشنج های ژنرالیزه ناشی از تئوفیلین را به تاخیر می اندازد و دوز تئوفیلین مورد نیاز برای ایجاد تشنج را افزایش می دهد (یعنی به طور قابل توجهی LD 50 را افزایش می دهد). اگرچه هیچ مطالعه کنترل شده ای روی انسان وجود ندارد، اما دوز بارگیری فنوباربیتال وریدی (20 میلی گرم بر کیلوگرم انفوزیون در مدت 60 دقیقه) ممکن است تشنج های تهدید کننده زندگی را در بیماران پرخطر به تاخیر بیندازد یا از آن جلوگیری کند، در حالی که تلاش ها برای افزایش کلیرانس تئوفیلین ادامه دارد. فنوباربیتال ممکن است باعث افسردگی تنفسی، به ویژه در بیماران مسن و بیماران مبتلا به COPD شود. 6. درمان آریتمی‌های قلبی: تاکی کاردی سینوسی و ضربان‌های زودرس بطنی ساده، منادی آریتمی‌های تهدیدکننده حیات نیستند، در غیاب اختلال همودینامیک نیازی به درمان ندارند و با کاهش غلظت تئوفیلین سرم برطرف می‌شوند. سایر آریتمی ها، به ویژه آنهایی که با اختلال همودینامیک همراه هستند، باید با درمان ضد آریتمی مناسب برای نوع آریتمی درمان شوند. 7. نظارت بر غلظت تئوفیلین سرم: غلظت تئوفیلین سرم باید بلافاصله پس از مراجعه، 2 تا 4 ساعت بعد، و سپس در فواصل کافی، به عنوان مثال، هر 4 ساعت، اندازه گیری شود تا تصمیمات درمانی را هدایت کند و اثربخشی درمان را ارزیابی کند. غلظت تئوفیلین سرم ممکن است پس از مراجعه بیمار برای مراقبت های پزشکی در نتیجه جذب مداوم تئوفیلین از دستگاه گوارش، همچنان افزایش یابد. پایش سریال غلظت سرمی تئوفیلین سرم باید ادامه یابد تا مشخص شود که غلظت دیگر افزایش نمی یابد و به سطوح غیر سمی بازگشته است. 8. روشهای نظارت عمومی: نظارت الکتروکاردیوگرافی باید در زمان مراجعه شروع شود و تا زمانی که سطح تئوفیلین سرم به سطح غیر سمی برگردد ادامه یابد. الکترولیت ها و گلوکز سرم باید در زمان مراجعه و در فواصل زمانی مناسب که بر اساس شرایط بالینی مشخص می شود اندازه گیری شوند. ناهنجاری های مایع و الکترولیت باید به سرعت اصلاح شود. نظارت و درمان باید تا زمانی که غلظت سرمی به کمتر از 20 میکروگرم در میلی لیتر کاهش یابد ادامه یابد. 9. افزایش کلیرانس تئوفیلین: زغال فعال خوراکی با دوز چندگانه (به عنوان مثال 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم تا 20 گرم، هر دو ساعت) با جذب تئوفیلین ترشح شده در مایعات گوارشی، کلیرانس تئوفیلین را حداقل دو برابر افزایش می دهد. زغال چوب باید در دستگاه گوارش نگه داشته شود و از آن عبور کند تا موثر باشد. بنابراین استفراغ باید با تجویز داروهای ضد استفراغ مناسب کنترل شود. متناوبا، زغال چوب را می توان به طور مداوم از طریق لوله بینی معده همراه با داروهای ضد استفراغ مناسب تجویز کرد. ممکن است یک دوز سوربیتول همراه با زغال فعال برای تقویت مدفوع برای تسهیل پاکسازی تئوفیلین جذب شده از دستگاه گوارش تجویز شود. سوربیتول به تنهایی پاکسازی تئوفیلین را افزایش نمی دهد و باید با احتیاط مصرف شود تا از مدفوع زیاد که می تواند منجر به عدم تعادل شدید مایعات و الکترولیت ها شود، جلوگیری شود. در کودکان خردسال و بعد از اولین دوز در نوجوانان و بزرگسالان باید از ترکیبات ثابت ذغال مایع و سوربیتول که به صورت تجاری در دسترس هستند اجتناب شود، زیرا اجازه نمی‌دهند دوز زغال‌سنگ و سوربیتول شخصی‌سازی شود. در بیماران مبتلا به استفراغ صعب العلاج، روش های خارج از بدن برای حذف تئوفیلین باید اعمال شود (نگاه کنید به مصرف بیش از حد، حذف خارج از بدن). توصیه های خاص: مصرف بیش از حد حاد (به عنوان مثال، دوز بارگذاری بیش از حد یا سرعت انفوزیون بیش از حد کمتر از 24 ساعت) A. غلظت سرمی > 20 <30 میکروگرم در میلی لیتر 1. انفوزیون تئوفیلین را متوقف کنید. 2. بیمار را تحت نظر بگیرید و غلظت تئوفیلین سرم را در 2 تا 4 ساعت بدست آورید تا مطمئن شوید که غلظت در حال کاهش است. B. غلظت سرمی > 30 <100 mcg/mL 1. انفوزیون تئوفیلین را متوقف کنید. 2. استفاده از زغال فعال خوراکی با دوزهای متعدد و اقداماتی برای کنترل استفراغ. 3. بیمار را تحت نظر بگیرید و غلظت تئوفیلین را هر 2 تا 4 ساعت یکبار به دست آورید تا اثربخشی درمان را ارزیابی کنید و تصمیمات درمانی بعدی را راهنمایی کنید. 4. در صورتی که استفراغ، تشنج، یا آریتمی قلبی به اندازه کافی قابل کنترل نباشد، برداشتن خارج از بدن را انجام دهید (به مقدار بیش از حد، حذف خارج از بدن مراجعه کنید). C. غلظت سرمی > 100 mcg/mL 1. انفوزیون تئوفیلین را متوقف کنید. 2. درمان پیشگیرانه ضد تشنج را در نظر بگیرید. 3. زغال فعال خوراکی با دوز چندگانه و اقداماتی برای کنترل استفراغ مصرف کنید. 4. برداشتن خارج از بدن را در نظر بگیرید، حتی اگر بیمار تشنجی را تجربه نکرده باشد (به مقدار بیش از حد، برداشتن خارج از بدن مراجعه کنید). 5. بیمار را تحت نظر بگیرید و غلظت تئوفیلین را هر 2 تا 4 ساعت یکبار به دست آورید تا اثربخشی درمان را ارزیابی کنید و تصمیمات درمانی بعدی را راهنمایی کنید. مصرف بیش از حد مزمن (به عنوان مثال، سرعت انفوزیون بیش از حد برای بیش از 24 ساعت) A. غلظت سرمی > 20 <30 میکروگرم در میلی لیتر (با تظاهرات سمیت تئوفیلین) 1. انفوزیون تئوفیلین را متوقف کنید. 2. بیمار را تحت نظر بگیرید و غلظت تئوفیلین سرم را در 2 تا 4 ساعت بدست آورید تا مطمئن شوید که غلظت در حال کاهش است. ب. غلظت سرمی > 30 میکروگرم در میلی لیتر در بیماران کمتر از 60 سال 1. انفوزیون تئوفیلین را قطع کنید. 2. زغال فعال خوراکی با دوز چندگانه و اقداماتی برای کنترل استفراغ مصرف کنید. 3. بیمار را تحت نظر بگیرید و غلظت تئوفیلین را هر 2 تا 4 ساعت یکبار به دست آورید تا اثربخشی درمان را ارزیابی کنید و تصمیمات درمانی بعدی را راهنمایی کنید. 4. در صورتی که استفراغ، تشنج، یا آریتمی قلبی به اندازه کافی قابل کنترل نباشد، برداشتن خارج از بدن را انجام دهید (به مقدار بیش از حد، حذف خارج از بدن مراجعه کنید). C. غلظت سرمی > 30 میکروگرم در میلی لیتر در بیماران بالای 60 سال 1. انفوزیون تئوفیلین را متوقف کنید. 2. درمان پیشگیرانه ضد تشنج را در نظر بگیرید. 3. زغال فعال خوراکی با دوز چندگانه و اقداماتی برای کنترل استفراغ مصرف کنید. 4. حتی اگر بیمار تشنج را تجربه نکرده باشد، برداشتن خارج از بدن را در نظر بگیرید (به مقدار بیش از حد، برداشتن خارج از بدن مراجعه کنید). 5. بیمار را تحت نظر بگیرید و غلظت تئوفیلین را هر 2 تا 4 ساعت یکبار به دست آورید تا اثربخشی درمان را ارزیابی کنید و تصمیمات درمانی بعدی را راهنمایی کنید. برداشتن خارج از بدن: افزایش میزان کلیرانس تئوفیلین با روش‌های خارج از بدن ممکن است به سرعت غلظت سرمی را کاهش دهد، اما خطرات این روش باید با منافع احتمالی آن سنجیده شود. همپرفیوژن زغالی موثرترین روش حذف خارج از بدن است که کلیرانس تئوفیلین را تا شش برابر افزایش می دهد، اما عوارض جدی از جمله افت فشار خون، هیپوکلسمی، مصرف پلاکت و دیاتزهای خونریزی دهنده ممکن است رخ دهد. همودیالیز تقریباً به اندازه زغال فعال خوراکی با دوز چندگانه کارآمد است و خطر عوارض جدی کمتری نسبت به همپرفیوژن زغالی دارد. زمانی که هموپرفیوژن زغالی امکان پذیر نیست و زغال خوراکی چند دوز به دلیل استفراغ غیرقابل درمان بی اثر است، همودیالیز باید به عنوان یک جایگزین در نظر گرفته شود. غلظت سرمی تئوفیلین ممکن است 5 تا 10 میکروگرم در میلی لیتر پس از قطع همپرفیوژن زغال سنگ یا همودیالیز به دلیل توزیع مجدد تئوفیلین از محفظه بافتی بازگردد. دیالیز صفاقی برای حذف تئوفیلین بی اثر است. انتقال خون در نوزادان کم اثر بوده است.

مکانیسم اثر: تئوفیلین دو اثر مجزا در مجاری هوایی بیماران مبتلا به انسداد برگشت پذیر دارد. شل شدن عضلات صاف (به عنوان مثال، گشاد شدن برونش) و سرکوب پاسخ راه های هوایی به محرک ها (به عنوان مثال، اثرات پیشگیرانه غیر گشادکننده برونش). در حالی که مکانیسم های اثر تئوفیلین به طور قطع شناخته نشده است، مطالعات روی حیوانات نشان می دهد که اتساع برونش با مهار دو ایزوآنزیم فسفودی استراز (PDE III و تا حدی PDE IV) واسطه می شود، در حالی که اقدامات پیشگیرانه غیر گشادکننده احتمالاً از طریق یک یا چند مکانیسم مولکولی متفاوت انجام می شود. تضاد گیرنده های آدنوزین برخی از عوارض جانبی مرتبط با تئوفیلین به نظر می رسد با مهار PDE III (مانند افت فشار خون، تاکی کاردی، سردرد و استفراغ) و تضاد گیرنده آدنوزین (مانند تغییرات در جریان خون مغزی) ایجاد می شود. تئوفیلین نیروی انقباض عضلات دیافراگم را افزایش می دهد. به نظر می رسد این عمل به دلیل افزایش جذب کلسیم از طریق یک کانال با واسطه آدنوزین باشد. ارتباط غلظت سرمی-اثر: اتساع برونش در محدوده غلظت سرمی تئوفیلین 5 تا 20 میکروگرم در میلی لیتر رخ می دهد. بهبود مهم بالینی در کنترل علائم و عملکرد ریوی در اکثر مطالعات نشان داده شده است که غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 10 میکروگرم در میلی لیتر است. در غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 20 میکروگرم در میلی لیتر، فراوانی و شدت عوارض جانبی افزایش می یابد. به طور کلی، حفظ میانگین غلظت سرمی تئوفیلین بین 10 تا 15 میکروگرم در میلی لیتر، به اکثر مزایای درمانی بالقوه دارو دست می یابد و در عین حال خطر عوارض جانبی جدی را به حداقل می رساند. فارماکوکینتیک: بررسی اجمالی: فارماکوکینتیک تئوفیلین در بین بیماران مشابه بسیار متفاوت است و نمی توان آن را بر اساس سن، جنس، وزن بدن یا سایر ویژگی های جمعیت شناختی پیش بینی کرد. علاوه بر این، برخی بیماری‌ها و تغییرات همزمان در فیزیولوژی طبیعی (به جدول I مراجعه کنید) و مصرف همزمان سایر داروها (به جدول II مراجعه کنید) می‌توانند به طور قابل توجهی ویژگی‌های فارماکوکینتیک تئوفیلین را تغییر دهند. تغییرات درون موضوعی در متابولیسم نیز در برخی مطالعات، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری حاد، گزارش شده است. بنابراین، توصیه می شود که غلظت تئوفیلین سرم به طور مکرر در بیماران مبتلا به بیماری حاد که تئوفیلین داخل وریدی دریافت می کنند اندازه گیری شود (به عنوان مثال، در فواصل 24 ساعته). اندازه‌گیری‌های مکرر باید در طول شروع درمان و در صورت وجود هر شرایطی که ممکن است به طور قابل‌توجهی باعث تغییر کلیرانس تئوفیلین شود، انجام شود (به احتیاط‌ها، اثرات روی آزمایش‌های آزمایشگاهی مراجعه کنید). جدول I. میانگین و محدوده کل پاکسازی بدن و نیمه عمر تئوفیلین مربوط به سن و حالات فیزیولوژیکی تغییر یافته برای جمعیت های مختلف بیماران آمریکای شمالی از گزارش های متون. میزان متفاوتی از حذف و در نتیجه نیاز به دوز در میان افراد دیگر مشاهده شده است. * کلیرنس حجم خونی است که کبد به طور کامل از تئوفیلین در یک دقیقه پاک می کند. مقادیر ذکر شده به طور کلی در غلظت سرمی تئوفیلین، <20 میکروگرم / میلی لیتر تعیین شد. ترخیص کالا از گمرک ممکن است کاهش یابد و نیمه عمر ممکن است در غلظت های سرمی بالاتر به دلیل فارماکوکینتیک غیرخطی افزایش یابد. †† محدوده گزارش شده یا محدوده تخمینی (میانگین ± 2 SD) که در آن محدوده واقعی گزارش نشده است. † NR = گزارش نشده یا در قالب قابل مقایسه گزارش نشده است. ** مشخصه های جمعیت میانه سن پاکسازی کل بدن * میانگین (محدوده) †† (mL/kg/min) میانگین نیمه عمر (محدوده) †† (ساعت) نوزادان نارس سن پس از تولد 3 - 15 روزگی سن پس از تولد 25 - 29 - 29 روز (0.0.0.4 - 0.9) (0.04 - 1.2) 30 (17 - 43) 20 (9.4 - 30.6) نوزادان ترم سن پس از تولد 1 - 2 روز بعد از تولد 3 - 30 هفته NR † NR † 25.7 (25 - 26.5) 11 (6 - 4 - 29 سال) 13 - 15 سال 6 - 17 سال 1.7 (0.5 - 2.9) 1.6 (0.8 - 2.4) 0.9 (0.48 - 1.3) 1.4 (0.2 - 2.6) 3.4 (1.2 - 5.6) NR † 3 - NR 7.5 (16 - 60 سال) در غیر این صورت افراد مبتلا به آسم غیرسیگاری سالم 0.65 (0.27 - 1.03) 8.7 (6.1 - 12.8) سالمندان (بیش از 60 سال) غیرسیگاری با عملکرد طبیعی قلبی، کبدی و کلیوی 0.41 (0.21 - 0.21 - 0.81ll) 61-0.81. وضعیت فیزیولوژیکی ادم ریوی حاد 0.33** (0.07 - 2.45) 19** (3.1 - 8.2) COPD-> 60 سال، غیر سیگاری پایدار > 1 سال 0.54 (0.44 - 0.64) 11 (9.4 - 12.6) COPD (9.4 - 12.6). NR † فیبروز کیستیک (14 - 28 سال) 1.25 (0.31 - 2.2) 6 (1.8 - 10.2) تب همراه با بیماری حاد تنفسی ویروسی (کودکان 9 - 15 سال) NR † 7 (1.0 - 13) بیماری هپاتیتوزیس حاد کبدی 0.31** (0.1 - 0.7) 0.35 (0.25 - 0.45) 0.65 (0.25 - 1.45) 32** (10 - 56) 19.2 (16.6 - 21.8) 14.4 (5.7 - 5.7 - سه ماهه اول 31.8) سه ماهه NR † NR † NR † 8.5 (3.1 - 13.9) 8.8 (3.8 - 13.8) 13 (8.4 - 17.6) سپسیس با نارسایی چند عضوی 0.47 (0.19 - 1.9) 18.8 - بیماری تیروئید 24. پرکاری تیروئید 0.38 (0.13 - 0.57) 0.8 (0.68 - 0.97) 11.6 (8.2 - 25) 4.5 (3.7 - 5.6) توجه: علاوه بر عوامل ذکر شده در بالا، کلیرانس تئوفیلین با جیره های کم کربوهیدرات/پر پروتئین، تغذیه تزریقی و مصرف روزانه گوشت گاو با ذغال آب پز افزایش یافته و نیمه عمر کاهش می یابد. یک رژیم غذایی پر کربوهیدرات/کم پروتئین می تواند کلیرانس را کاهش داده و نیمه عمر تئوفیلین را طولانی کند. توزیع: هنگامی که تئوفیلین وارد گردش خون سیستمیک می شود، حدود 40٪ به پروتئین پلاسما، در درجه اول آلبومین، متصل می شود. تئوفیلین غیر محدود در سراسر آب بدن توزیع می شود، اما به میزان ضعیفی در چربی بدن توزیع می شود. حجم ظاهری توزیع تئوفیلین تقریباً 0.45 L/kg (محدوده 0.3 - 0.7 L/kg) بر اساس وزن ایده آل بدن است. تئوفیلین آزادانه از جفت، به شیر مادر و مایع مغزی نخاعی (CSF) عبور می کند. غلظت تئوفیلین بزاق تقریباً غلظت سرمی غیرمحدود است، اما برای نظارت روتین یا درمانی قابل اعتماد نیست مگر اینکه از تکنیک های خاصی استفاده شود. افزایش حجم توزیع تئوفیلین، عمدتاً به دلیل کاهش اتصال به پروتئین پلاسما، در نوزادان نارس، بیماران مبتلا به سیروز کبدی، اسیدمی اصلاح نشده، افراد مسن و در زنان در طول سه ماهه سوم بارداری رخ می دهد. در چنین مواردی، بیمار ممکن است علائم سمیت را در غلظت‌های سرمی تئوفیلین در محدوده درمانی (10 تا 20 میکروگرم در میلی‌لیتر) نشان دهد که دلیل آن افزایش غلظت داروی غیر فعال دارویی است. به طور مشابه، یک بیمار با کاهش اتصال به تئوفیلین ممکن است غلظت کل داروی زیردرمانی داشته باشد در حالی که غلظت فارماکولوژیک فعال غیرپیوندی در محدوده درمانی است. اگر فقط غلظت کل سرم تئوفیلین اندازه گیری شود، ممکن است منجر به افزایش غیرضروری و بالقوه خطرناک دوز شود. در بیمارانی که اتصال پروتئینی آنها کاهش یافته است، اندازه گیری غلظت تئوفیلین سرم ناپیوسته نسبت به اندازه گیری غلظت کل تئوفیلین سرم، ابزار قابل اطمینان تری برای تنظیم دوز فراهم می کند. به طور کلی، غلظت تئوفیلین غیر متصل باید در محدوده 6 تا 12 میکروگرم در میلی لیتر حفظ شود. متابولیسم: در بزرگسالان و کودکان بالای یک سال، تقریباً 90٪ از دوز در کبد متابولیزه می شود. تبدیل زیستی از طریق دمتیلاسیون به 1-متیل گزانتین و 3-متیل گزانتین و هیدروکسیلاسیون به اسید 1,3-دی متیلوریک صورت می گیرد. 1-متیل گزانتین بیشتر توسط گزانتین اکسیداز هیدروکسیله می شود و به اسید 1 متیلوریک می رسد. حدود 6 درصد از دوز تئوفیلین N-متیله به کافئین است. دمتیلاسیون تئوفیلین به 3-متیل گزانتین توسط سیتوکروم P-450 1A2 کاتالیز می شود، در حالی که سیتوکروم های P-450 2E1 و P-450 3A3 هیدروکسیلاسیون را به اسید 1،3-دی متیلوریک کاتالیز می کنند. به نظر می رسد د متیلاسیون به 1-متیل گزانتین توسط سیتوکروم P-450 1A2 یا یک سیتوکروم نزدیک به هم کاتالیز می شود. در نوزادان، مسیر N-demethylation وجود ندارد در حالی که عملکرد مسیر هیدروکسیلاسیون به طور قابل توجهی ناقص است. فعالیت این مسیرها در سن یک سالگی به آرامی به حداکثر سطح می رسد. کافئین و 3-متیل گزانتین تنها متابولیت های تئوفیلین با فعالیت فارماکولوژیک هستند. 3- متیل گزانتین تقریباً یک دهم فعالیت فارماکولوژیک تئوفیلین دارد و غلظت سرمی در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه کمتر از 1 میکروگرم در میلی لیتر است. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی، 3-متیل گزانتین ممکن است به غلظتی نزدیک شود که غلظت تئوفیلین متابولیزه نشده باشد. غلظت کافئین معمولاً در بزرگسالان بدون توجه به عملکرد کلیه قابل تشخیص نیست. در نوزادان، کافئین ممکن است به غلظت‌هایی که به غلظت تئوفیلین متابولیزه نشده نزدیک می‌شود، انباشته شود و در نتیجه، اثر فارماکولوژیک داشته باشد. هر دو مسیر N-demethylation و hydroxylation در تبدیل زیستی تئوفیلین دارای ظرفیت محدود هستند. با توجه به تنوع گسترده بین موضوعی سرعت متابولیسم تئوفیلین، غیرخطی بودن حذف ممکن است در برخی بیماران در غلظت سرمی تئوفیلین کمتر از 10 میکروگرم در میلی لیتر شروع شود. از آنجایی که این غیرخطی بودن منجر به تغییراتی بیش از متناسب در غلظت تئوفیلین سرم با تغییرات در دوز می شود، توصیه می شود برای دستیابی به تغییرات مطلوب در غلظت سرمی تئوفیلین، افزایش یا کاهش دوز را با افزایش های کوچک انجام دهید (دوز و تجویز، جدول VI را ببینید). پیش‌بینی دقیق وابستگی متابولیسم تئوفیلین به دوز در بیماران پیشینی امکان‌پذیر نیست، اما بیماران با نرخ کلیرانس اولیه بسیار بالا (یعنی غلظت تئوفیلین سرم حالت پایدار پایین در دوزهای بالاتر از متوسط) بیشترین احتمال را دارند که تغییرات زیادی در غلظت تئوفیلین سرم در پاسخ به تغییرات دوز تجربه کنند. دفع: در نوزادان، تقریباً 50٪ از دوز تئوفیلین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. پس از سه ماه اول زندگی، تقریباً 10٪ از دوز تئوفیلین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. باقیمانده عمدتاً به صورت اسید 1،3-دی متیلوریک (35-40%)، 1-متیلوریک اسید (20-25%) و 3-متیل گزانتین (15-20%) از طریق ادرار دفع می شود. از آنجایی که مقدار کمی تئوفیلین بدون تغییر در ادرار دفع می شود و از آنجایی که متابولیت های فعال تئوفیلین (یعنی کافئین، 3-متیل گزانتین) حتی در مواجهه با مرحله نهایی بیماری کلیوی به سطوح بالینی قابل توجهی انباشته نمی شوند، در بزرگسالان و کودکان بالای 3 ماه نیازی به تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی نیست. در مقابل، بخش بزرگی از دوز تئوفیلین که در ادرار به صورت تئوفیلین و کافئین بدون تغییر در نوزادان دفع می‌شود، نیازمند توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر غلظت سرمی تئوفیلین در نوزادان با کاهش عملکرد کلیوی است (به هشدارها مراجعه کنید). غلظت سرمی در حالت ثابت: در بیماری که در 24 ساعت گذشته تئوفیلین دریافت نکرده است، دوز بارگیری تئوفیلین داخل وریدی 4.6 میلی گرم بر کیلوگرم (5.7 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان آمینوفیلین)، که بر اساس وزن ایده آل بدن محاسبه شده و به طور متوسط در مدت 30 دقیقه تجویز می شود، حداکثر غلظت سرمی پس از توزیع را با محدوده غلظت سرمی 1-10 میلی گرم پس از توزیع ایجاد می کند. mcg/ml. در بزرگسالان غیرسیگاری، شروع انفوزیون تئوفیلین داخل وریدی ثابت 0.4 mg/kg/hr (0.5 mg/kg/hr به عنوان آمینوفیلین) پس از اتمام دوز بارگیری، به طور متوسط ​​منجر به غلظت پایدار 10 mcg/mL/m2 با محدوده mcg/m27-2 خواهد شد. میانگین و دامنه غلظت سرمی حالت پایدار زمانی مشابه است که به کودک متوسط (سن 1 تا 9 سال) دوز بارگیری 4.6 میلی گرم بر کیلوگرم تئوفیلین (5.7 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان آمینوفیلین) و سپس انفوزیون داخل وریدی ثابت 0.8 میلی گرم در کیلوگرم در ساعت (ANDphy/hrg/hr) به عنوان D. مدیریت). جمعیت های ویژه (برای مقادیر میانگین کلیرانس و نیمه عمر جدول I را ببینید) سالمندان: کلیرانس تئوفیلین در افراد مسن سالم (بیش از 60 سال) به طور متوسط ​​30٪ در مقایسه با بزرگسالان جوان سالم کاهش می یابد. توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر بر غلظت تئوفیلین سرم در بیماران مسن ضروری است (به هشدارها مراجعه کنید). اطفال: کلیرانس تئوفیلین در نوزادان بسیار کم است (به هشدارها مراجعه کنید). کلیرانس تئوفیلین تا یک سالگی به حداکثر مقادیر می رسد، تا حدود 9 سالگی نسبتاً ثابت می ماند و سپس به آرامی تقریباً 50٪ به مقادیر بزرگسالان در حدود 16 سالگی کاهش می یابد. دفع کلیوی تئوفیلین تغییر نیافته در نوزادان به حدود 50٪ دوز می رسد، در مقایسه با حدود 10٪ در بزرگسالان سه ماهه. توجه دقیق به انتخاب دوز و نظارت بر غلظت تئوفیلین سرم در کودکان مورد نیاز است (به هشدارها و دوز و تجویز مراجعه کنید). جنسیت: تفاوت های جنسیتی در کلیرانس تئوفیلین نسبتاً کوچک است و بعید است که اهمیت بالینی داشته باشد. با این حال، کاهش قابل توجهی در کلیرانس تئوفیلین در زنان در روز بیستم سیکل قاعدگی و در طول سه ماهه سوم بارداری گزارش شده است. نژاد: تفاوت های فارماکوکینتیک در کلیرانس تئوفیلین به دلیل نژاد مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کلیه: فقط بخش کوچکی، به عنوان مثال، حدود 10٪ از دوز تئوفیلین تجویز شده بدون تغییر در ادرار کودکان بالای سه ماه و بزرگسالان دفع می شود. از آنجایی که مقدار کمی تئوفیلین بدون تغییر در ادرار دفع می شود و از آنجایی که متابولیت های فعال تئوفیلین (یعنی کافئین، 3-متیل گزانتین) حتی در مواجهه با مرحله نهایی بیماری کلیوی به سطوح بالینی قابل توجهی انباشته نمی شوند، در بزرگسالان و کودکان بالای 3 ماه نیازی به تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی نیست. در مقابل، تقریباً 50٪ از دوز تئوفیلین تجویز شده بدون تغییر از طریق ادرار در نوزادان دفع می شود. توجه دقیق به کاهش دوز و پایش مکرر غلظت تئوفیلین سرم در نوزادان با کاهش عملکرد کلیه مورد نیاز است (به هشدارها مراجعه کنید). نارسایی کبدی: کلیرانس تئوفیلین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (مانند سیروز، هپاتیت حاد، کلستاز) تا 50 درصد یا بیشتر کاهش می یابد. توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر غلظت تئوفیلین سرم در بیماران با عملکرد کبدی کاهش یافته مورد نیاز است (به هشدارها مراجعه کنید). نارسایی احتقانی قلب (CHF): کلیرانس تئوفیلین در بیماران مبتلا به CHF تا 50 درصد یا بیشتر کاهش می یابد. به نظر می رسد میزان کاهش کلیرانس تئوفیلین در بیماران مبتلا به CHF مستقیماً با شدت بیماری قلبی مرتبط باشد. از آنجایی که کلیرانس تئوفیلین مستقل از جریان خون کبدی است، به نظر می رسد کاهش کلیرانس به دلیل اختلال در عملکرد سلول های کبدی باشد تا کاهش پرفیوژن. توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر غلظت تئوفیلین سرم در بیماران مبتلا به CHF مورد نیاز است (به هشدارها مراجعه کنید). سیگاری ها: به نظر می رسد سیگار کشیدن تنباکو و ماری جوانا با القای مسیرهای متابولیک، پاکسازی تئوفیلین را افزایش می دهد. نشان داده شده است که کلیرانس تئوفیلین در افراد سیگاری بزرگسالان جوان حدود 50٪ و در افراد سیگاری سالخورده در مقایسه با افراد غیرسیگاری تقریباً 80٪ افزایش می یابد. همچنین نشان داده شده است که قرار گرفتن در معرض دود غیرفعال باعث افزایش کلیرانس تئوفیلین تا 50٪ می شود. پرهیز از استعمال دخانیات به مدت یک هفته باعث کاهش تقریباً 40 درصدی کلیرانس تئوفیلین می شود. توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر غلظت تئوفیلین سرم در بیمارانی که سیگار را ترک می کنند مورد نیاز است (به هشدارها مراجعه کنید). نشان داده شده است که استفاده از آدامس نیکوتین تاثیری بر کلیرانس تئوفیلین ندارد. تب: تب، صرف نظر از علت اصلی آن، می تواند پاکسازی تئوفیلین را کاهش دهد. به نظر می رسد که شدت و مدت تب با میزان کاهش کلیرانس تئوفیلین ارتباط مستقیم دارد. اطلاعات دقیقی وجود ندارد، اما دمای 39 درجه سانتیگراد (102 درجه فارنهایت) برای حداقل 24 ساعت احتمالاً برای ایجاد افزایش بالینی قابل توجه در غلظت سرمی تئوفیلین مورد نیاز است. توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر بر غلظت تئوفیلین سرم در بیماران مبتلا به تب مداوم مورد نیاز است (به هشدارها مراجعه کنید). متفرقه: سایر عوامل مرتبط با کاهش کلیرانس تئوفیلین شامل سه ماهه سوم بارداری، سپسیس همراه با نارسایی اندام های متعدد و کم کاری تیروئید است. توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر غلظت تئوفیلین سرم در بیماران با هر یک از این شرایط مورد نیاز است (به هشدارها مراجعه کنید). سایر عوامل مرتبط با افزایش کلیرانس تئوفیلین عبارتند از پرکاری تیروئید و فیبروز کیستیک. مطالعات بالینی: آگونیست های انتخابی بتا-2 استنشاقی و کورتیکواستروئیدهای تجویز شده به صورت سیستمیک، درمان های انتخابی اول برای مدیریت تشدید حاد آسم هستند. نتایج کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در مورد اثربخشی افزودن تئوفیلین داخل وریدی به آگونیست‌های انتخابی بتا-2 استنشاقی و کورتیکواستروئیدهای تجویز شده سیستمیک در مدیریت تشدید حاد آسم متناقض بوده است. اکثر مطالعات در بیماران تحت درمان با تشدید آسم حاد در بخش اورژانس نشان داده است که افزودن تئوفیلین داخل وریدی باعث اتساع برونش بیشتر نمی شود و خطر عوارض جانبی را افزایش می دهد. در مقابل، مطالعات دیگر نشان داده اند که افزودن تئوفیلین داخل وریدی در درمان تشدید حاد آسم در بیمارانی که نیاز به بستری شدن دارند، به ویژه در بیمارانی که به اندازه کافی به آگونیست های انتخابی بتا-2 استنشاقی پاسخ نمی دهند، مفید است. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD)، مطالعات بالینی نشان داده است که تئوفیلین باعث کاهش تنگی نفس، گیر افتادن هوا، کار تنفس و بهبود انقباض عضلات دیافراگم با بهبود کم یا بدون بهبود در اندازه گیری عملکرد ریوی می شود.

بررسی اجمالی: فارماکوکینتیک تئوفیلین در بین بیماران مشابه بسیار متفاوت است و نمی توان آن را بر اساس سن، جنس، وزن بدن یا سایر ویژگی های جمعیت شناختی پیش بینی کرد. علاوه بر این، برخی بیماری‌ها و تغییرات همزمان در فیزیولوژی طبیعی (به جدول I مراجعه کنید) و مصرف همزمان سایر داروها (به جدول II مراجعه کنید) می‌توانند به طور قابل توجهی ویژگی‌های فارماکوکینتیک تئوفیلین را تغییر دهند. تغییرات درون موضوعی در متابولیسم نیز در برخی مطالعات، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری حاد، گزارش شده است. بنابراین، توصیه می شود که غلظت تئوفیلین سرم به طور مکرر در بیماران مبتلا به بیماری حاد که تئوفیلین داخل وریدی دریافت می کنند اندازه گیری شود (به عنوان مثال، در فواصل 24 ساعته). اندازه‌گیری‌های مکرر باید در طول شروع درمان و در صورت وجود هر شرایطی که ممکن است به طور قابل‌توجهی باعث تغییر کلیرانس تئوفیلین شود، انجام شود (به احتیاط‌ها، اثرات روی آزمایش‌های آزمایشگاهی مراجعه کنید). جدول I. میانگین و محدوده کل پاکسازی بدن و نیمه عمر تئوفیلین مربوط به سن و حالات فیزیولوژیکی تغییر یافته برای جمعیت های مختلف بیماران آمریکای شمالی از گزارش های متون. میزان متفاوتی از حذف و در نتیجه نیاز به دوز در میان افراد دیگر مشاهده شده است. * کلیرنس حجم خونی است که کبد به طور کامل از تئوفیلین در یک دقیقه پاک می کند. مقادیر ذکر شده به طور کلی در غلظت سرمی تئوفیلین، <20 میکروگرم / میلی لیتر تعیین شد. ترخیص کالا از گمرک ممکن است کاهش یابد و نیمه عمر ممکن است در غلظت های سرمی بالاتر به دلیل فارماکوکینتیک غیرخطی افزایش یابد. †† محدوده گزارش شده یا محدوده تخمینی (میانگین ± 2 SD) که در آن محدوده واقعی گزارش نشده است. † NR = گزارش نشده یا در قالب قابل مقایسه گزارش نشده است. ** مشخصه های جمعیت میانه سن پاکسازی کل بدن * میانگین (محدوده) †† (mL/kg/min) میانگین نیمه عمر (محدوده) †† (ساعت) نوزادان نارس سن پس از تولد 3 - 15 روزگی سن پس از تولد 25 - 29 - 29 روز (0.0.0.4 - 0.9) (0.04 - 1.2) 30 (17 - 43) 20 (9.4 - 30.6) نوزادان ترم سن پس از تولد 1 - 2 روز بعد از تولد 3 - 30 هفته NR † NR † 25.7 (25 - 26.5) 11 (6 - 4 - 29 سال) 13 - 15 سال 6 - 17 سال 1.7 (0.5 - 2.9) 1.6 (0.8 - 2.4) 0.9 (0.48 - 1.3) 1.4 (0.2 - 2.6) 3.4 (1.2 - 5.6) NR † 3 - NR 7.5 (16 - 60 سال) در غیر این صورت افراد مبتلا به آسم غیرسیگاری سالم 0.65 (0.27 - 1.03) 8.7 (6.1 - 12.8) سالمندان (بیش از 60 سال) غیرسیگاری با عملکرد طبیعی قلبی، کبدی و کلیوی 0.41 (0.21 - 0.21 - 0.81ll) 61-0.81. وضعیت فیزیولوژیکی ادم ریوی حاد 0.33** (0.07 - 2.45) 19** (3.1 - 8.2) COPD-> 60 سال، غیر سیگاری پایدار > 1 سال 0.54 (0.44 - 0.64) 11 (9.4 - 12.6) COPD (9.4 - 12.6). NR † فیبروز کیستیک (14 - 28 سال) 1.25 (0.31 - 2.2) 6 (1.8 - 10.2) تب همراه با بیماری حاد تنفسی ویروسی (کودکان 9 - 15 سال) NR † 7 (1.0 - 13) بیماری هپاتیتوزیس حاد کبدی 0.31** (0.1 - 0.7) 0.35 (0.25 - 0.45) 0.65 (0.25 - 1.45) 32** (10 - 56) 19.2 (16.6 - 21.8) 14.4 (5.7 - 5.7 - سه ماهه اول 31.8) سه ماهه NR † NR † NR † 8.5 (3.1 - 13.9) 8.8 (3.8 - 13.8) 13 (8.4 - 17.6) سپسیس با نارسایی چند عضوی 0.47 (0.19 - 1.9) 18.8 - بیماری تیروئید 24. پرکاری تیروئید 0.38 (0.13 - 0.57) 0.8 (0.68 - 0.97) 11.6 (8.2 - 25) 4.5 (3.7 - 5.6) توجه: علاوه بر عوامل ذکر شده در بالا، کلیرانس تئوفیلین با جیره های کم کربوهیدرات/پر پروتئین، تغذیه تزریقی و مصرف روزانه گوشت گاو با ذغال آب پز افزایش یافته و نیمه عمر کاهش می یابد. یک رژیم غذایی پر کربوهیدرات/کم پروتئین می تواند کلیرانس را کاهش داده و نیمه عمر تئوفیلین را طولانی کند. توزیع: هنگامی که تئوفیلین وارد گردش خون سیستمیک می شود، حدود 40٪ به پروتئین پلاسما، در درجه اول آلبومین، متصل می شود. تئوفیلین غیر محدود در سراسر آب بدن توزیع می شود، اما به میزان ضعیفی در چربی بدن توزیع می شود. حجم ظاهری توزیع تئوفیلین تقریباً 0.45 L/kg (محدوده 0.3 - 0.7 L/kg) بر اساس وزن ایده آل بدن است. تئوفیلین آزادانه از جفت، به شیر مادر و مایع مغزی نخاعی (CSF) عبور می کند. غلظت تئوفیلین بزاق تقریباً غلظت سرمی غیرمحدود است، اما برای نظارت روتین یا درمانی قابل اعتماد نیست مگر اینکه از تکنیک های خاصی استفاده شود. افزایش حجم توزیع تئوفیلین، عمدتاً به دلیل کاهش اتصال به پروتئین پلاسما، در نوزادان نارس، بیماران مبتلا به سیروز کبدی، اسیدمی اصلاح نشده، افراد مسن و در زنان در طول سه ماهه سوم بارداری رخ می دهد. در چنین مواردی، بیمار ممکن است علائم سمیت را در غلظت‌های سرمی تئوفیلین در محدوده درمانی (10 تا 20 میکروگرم در میلی‌لیتر) نشان دهد که دلیل آن افزایش غلظت داروی غیر فعال دارویی است. به طور مشابه، یک بیمار با کاهش اتصال به تئوفیلین ممکن است غلظت کل داروی زیردرمانی داشته باشد در حالی که غلظت فارماکولوژیک فعال غیرپیوندی در محدوده درمانی است. اگر فقط غلظت کل سرم تئوفیلین اندازه گیری شود، ممکن است منجر به افزایش غیرضروری و بالقوه خطرناک دوز شود. در بیمارانی که اتصال پروتئینی آنها کاهش یافته است، اندازه گیری غلظت تئوفیلین سرم ناپیوسته نسبت به اندازه گیری غلظت کل تئوفیلین سرم، ابزار قابل اطمینان تری برای تنظیم دوز فراهم می کند. به طور کلی، غلظت تئوفیلین غیر متصل باید در محدوده 6 تا 12 میکروگرم در میلی لیتر حفظ شود. متابولیسم: در بزرگسالان و کودکان بالای یک سال، تقریباً 90٪ از دوز در کبد متابولیزه می شود. تبدیل زیستی از طریق دمتیلاسیون به 1-متیل گزانتین و 3-متیل گزانتین و هیدروکسیلاسیون به اسید 1,3-دی متیلوریک صورت می گیرد. 1-متیل گزانتین بیشتر توسط گزانتین اکسیداز هیدروکسیله می شود و به اسید 1 متیلوریک می رسد. حدود 6 درصد از دوز تئوفیلین N-متیله به کافئین است. دمتیلاسیون تئوفیلین به 3-متیل گزانتین توسط سیتوکروم P-450 1A2 کاتالیز می شود، در حالی که سیتوکروم های P-450 2E1 و P-450 3A3 هیدروکسیلاسیون را به اسید 1،3-دی متیلوریک کاتالیز می کنند. به نظر می رسد د متیلاسیون به 1-متیل گزانتین توسط سیتوکروم P-450 1A2 یا یک سیتوکروم نزدیک به هم کاتالیز می شود. در نوزادان، مسیر N-demethylation وجود ندارد در حالی که عملکرد مسیر هیدروکسیلاسیون به طور قابل توجهی ناقص است. فعالیت این مسیرها در سن یک سالگی به آرامی به حداکثر سطح می رسد. کافئین و 3-متیل گزانتین تنها متابولیت های تئوفیلین با فعالیت فارماکولوژیک هستند. 3- متیل گزانتین تقریباً یک دهم فعالیت فارماکولوژیک تئوفیلین دارد و غلظت سرمی در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه کمتر از 1 میکروگرم در میلی لیتر است. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی، 3-متیل گزانتین ممکن است به غلظتی نزدیک شود که غلظت تئوفیلین متابولیزه نشده باشد. غلظت کافئین معمولاً در بزرگسالان بدون توجه به عملکرد کلیه قابل تشخیص نیست. در نوزادان، کافئین ممکن است به غلظت‌هایی که به غلظت تئوفیلین متابولیزه نشده نزدیک می‌شود، انباشته شود و در نتیجه، اثر فارماکولوژیک داشته باشد. هر دو مسیر N-demethylation و hydroxylation در تبدیل زیستی تئوفیلین دارای ظرفیت محدود هستند. با توجه به تنوع گسترده بین موضوعی سرعت متابولیسم تئوفیلین، غیرخطی بودن حذف ممکن است در برخی بیماران در غلظت سرمی تئوفیلین کمتر از 10 میکروگرم در میلی لیتر شروع شود. از آنجایی که این غیرخطی بودن منجر به تغییراتی بیش از متناسب در غلظت تئوفیلین سرم با تغییرات در دوز می شود، توصیه می شود برای دستیابی به تغییرات مطلوب در غلظت سرمی تئوفیلین، افزایش یا کاهش دوز را با افزایش های کوچک انجام دهید (دوز و تجویز، جدول VI را ببینید). پیش‌بینی دقیق وابستگی متابولیسم تئوفیلین به دوز در بیماران پیشینی امکان‌پذیر نیست، اما بیماران با نرخ کلیرانس اولیه بسیار بالا (یعنی غلظت تئوفیلین سرم حالت پایدار پایین در دوزهای بالاتر از متوسط) بیشترین احتمال را دارند که تغییرات زیادی در غلظت تئوفیلین سرم در پاسخ به تغییرات دوز تجربه کنند. دفع: در نوزادان، تقریباً 50٪ از دوز تئوفیلین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. پس از سه ماه اول زندگی، تقریباً 10٪ از دوز تئوفیلین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. باقیمانده عمدتاً به صورت اسید 1،3-دی متیلوریک (35-40%)، 1-متیلوریک اسید (20-25%) و 3-متیل گزانتین (15-20%) از طریق ادرار دفع می شود. از آنجایی که مقدار کمی تئوفیلین بدون تغییر در ادرار دفع می شود و از آنجایی که متابولیت های فعال تئوفیلین (یعنی کافئین، 3-متیل گزانتین) حتی در مواجهه با مرحله نهایی بیماری کلیوی به سطوح بالینی قابل توجهی انباشته نمی شوند، در بزرگسالان و کودکان بالای 3 ماه نیازی به تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی نیست. در مقابل، بخش بزرگی از دوز تئوفیلین که در ادرار به صورت تئوفیلین و کافئین بدون تغییر در نوزادان دفع می‌شود، نیازمند توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر غلظت سرمی تئوفیلین در نوزادان با کاهش عملکرد کلیوی است (به هشدارها مراجعه کنید). غلظت سرمی در حالت ثابت: در بیماری که در 24 ساعت گذشته تئوفیلین دریافت نکرده است، دوز بارگیری تئوفیلین داخل وریدی 4.6 میلی گرم بر کیلوگرم (5.7 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان آمینوفیلین)، که بر اساس وزن ایده آل بدن محاسبه شده و به طور متوسط در مدت 30 دقیقه تجویز می شود، حداکثر غلظت سرمی پس از توزیع را با محدوده غلظت سرمی 1-10 میلی گرم پس از توزیع ایجاد می کند. mcg/ml. در بزرگسالان غیرسیگاری، شروع انفوزیون تئوفیلین داخل وریدی ثابت 0.4 mg/kg/hr (0.5 mg/kg/hr به عنوان آمینوفیلین) پس از اتمام دوز بارگیری، به طور متوسط ​​منجر به غلظت پایدار 10 mcg/mL/m2 با محدوده mcg/m27-2 خواهد شد. میانگین و دامنه غلظت سرمی حالت پایدار زمانی مشابه است که به کودک متوسط (سن 1 تا 9 سال) دوز بارگیری 4.6 میلی گرم بر کیلوگرم تئوفیلین (5.7 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان آمینوفیلین) و سپس انفوزیون داخل وریدی ثابت 0.8 میلی گرم در کیلوگرم در ساعت (ANDphy/hrg/hr) به عنوان D. مدیریت). جمعیت های ویژه (برای مقادیر میانگین کلیرانس و نیمه عمر جدول I را ببینید) سالمندان: کلیرانس تئوفیلین در افراد مسن سالم (بیش از 60 سال) به طور متوسط ​​30٪ در مقایسه با بزرگسالان جوان سالم کاهش می یابد. توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر بر غلظت تئوفیلین سرم در بیماران مسن ضروری است (به هشدارها مراجعه کنید). اطفال: کلیرانس تئوفیلین در نوزادان بسیار کم است (به هشدارها مراجعه کنید). کلیرانس تئوفیلین تا یک سالگی به حداکثر مقادیر می رسد، تا حدود 9 سالگی نسبتاً ثابت می ماند و سپس به آرامی تقریباً 50٪ به مقادیر بزرگسالان در حدود 16 سالگی کاهش می یابد. دفع کلیوی تئوفیلین تغییر نیافته در نوزادان به حدود 50٪ دوز می رسد، در مقایسه با حدود 10٪ در بزرگسالان سه ماهه. توجه دقیق به انتخاب دوز و نظارت بر غلظت تئوفیلین سرم در کودکان مورد نیاز است (به هشدارها و دوز و تجویز مراجعه کنید). جنسیت: تفاوت های جنسیتی در کلیرانس تئوفیلین نسبتاً کوچک است و بعید است که اهمیت بالینی داشته باشد. با این حال، کاهش قابل توجهی در کلیرانس تئوفیلین در زنان در روز بیستم سیکل قاعدگی و در طول سه ماهه سوم بارداری گزارش شده است. نژاد: تفاوت های فارماکوکینتیک در کلیرانس تئوفیلین به دلیل نژاد مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کلیه: فقط بخش کوچکی، به عنوان مثال، حدود 10٪ از دوز تئوفیلین تجویز شده بدون تغییر در ادرار کودکان بالای سه ماه و بزرگسالان دفع می شود. از آنجایی که مقدار کمی تئوفیلین بدون تغییر در ادرار دفع می شود و از آنجایی که متابولیت های فعال تئوفیلین (یعنی کافئین، 3-متیل گزانتین) حتی در مواجهه با مرحله نهایی بیماری کلیوی به سطوح بالینی قابل توجهی انباشته نمی شوند، در بزرگسالان و کودکان بالای 3 ماه نیازی به تنظیم دوز برای نارسایی کلیوی نیست. در مقابل، تقریباً 50٪ از دوز تئوفیلین تجویز شده بدون تغییر از طریق ادرار در نوزادان دفع می شود. توجه دقیق به کاهش دوز و پایش مکرر غلظت تئوفیلین سرم در نوزادان با کاهش عملکرد کلیه مورد نیاز است (به هشدارها مراجعه کنید). نارسایی کبدی: کلیرانس تئوفیلین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (مانند سیروز، هپاتیت حاد، کلستاز) تا 50 درصد یا بیشتر کاهش می یابد. توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر غلظت تئوفیلین سرم در بیماران با عملکرد کبدی کاهش یافته مورد نیاز است (به هشدارها مراجعه کنید). نارسایی احتقانی قلب (CHF): کلیرانس تئوفیلین در بیماران مبتلا به CHF تا 50 درصد یا بیشتر کاهش می یابد. به نظر می رسد میزان کاهش کلیرانس تئوفیلین در بیماران مبتلا به CHF مستقیماً با شدت بیماری قلبی مرتبط باشد. از آنجایی که کلیرانس تئوفیلین مستقل از جریان خون کبدی است، به نظر می رسد کاهش کلیرانس به دلیل اختلال در عملکرد سلول های کبدی باشد تا کاهش پرفیوژن. توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر غلظت تئوفیلین سرم در بیماران مبتلا به CHF مورد نیاز است (به هشدارها مراجعه کنید). سیگاری ها: به نظر می رسد سیگار کشیدن تنباکو و ماری جوانا با القای مسیرهای متابولیک، پاکسازی تئوفیلین را افزایش می دهد. نشان داده شده است که کلیرانس تئوفیلین در افراد سیگاری بزرگسالان جوان حدود 50٪ و در افراد سیگاری سالخورده در مقایسه با افراد غیرسیگاری تقریباً 80٪ افزایش می یابد. همچنین نشان داده شده است که قرار گرفتن در معرض دود غیرفعال باعث افزایش کلیرانس تئوفیلین تا 50٪ می شود. پرهیز از استعمال دخانیات به مدت یک هفته باعث کاهش تقریباً 40 درصدی کلیرانس تئوفیلین می شود. توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر غلظت تئوفیلین سرم در بیمارانی که سیگار را ترک می کنند مورد نیاز است (به هشدارها مراجعه کنید). نشان داده شده است که استفاده از آدامس نیکوتین تاثیری بر کلیرانس تئوفیلین ندارد. تب: تب، صرف نظر از علت اصلی آن، می تواند پاکسازی تئوفیلین را کاهش دهد. به نظر می رسد که شدت و مدت تب با میزان کاهش کلیرانس تئوفیلین ارتباط مستقیم دارد. اطلاعات دقیقی وجود ندارد، اما دمای 39 درجه سانتیگراد (102 درجه فارنهایت) برای حداقل 24 ساعت احتمالاً برای ایجاد افزایش بالینی قابل توجه در غلظت سرمی تئوفیلین مورد نیاز است. توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر بر غلظت تئوفیلین سرم در بیماران مبتلا به تب مداوم مورد نیاز است (به هشدارها مراجعه کنید). متفرقه: سایر عوامل مرتبط با کاهش کلیرانس تئوفیلین شامل سه ماهه سوم بارداری، سپسیس همراه با نارسایی اندام های متعدد و کم کاری تیروئید است. توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر غلظت تئوفیلین سرم در بیماران با هر یک از این شرایط مورد نیاز است (به هشدارها مراجعه کنید). سایر عوامل مرتبط با افزایش کلیرانس تئوفیلین عبارتند از پرکاری تیروئید و فیبروز کیستیک.