ترازوسین هیدروکلراید

سرطان پروستات عمومی کارسینوم پروستات و BPH باعث بسیاری از علائم مشابه می شوند. این دو بیماری اغلب با هم وجود دارند. بنابراین، بیمارانی که تصور می شود BPH دارند باید قبل از شروع درمان با کپسول ترازوسین مورد بررسی قرار گیرند تا وجود کارسینوم پروستات را رد کند. سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) در طی عمل جراحی آب مروارید در برخی از بیمارانی که قبلاً با مسدودکننده‌های آلفا-1 درمان شده‌اند/یا قبلاً درمان شده‌اند، مشاهده شده است. این نوع از سندرم مردمک کوچک با ترکیب یک عنبیه شل که در پاسخ به جریان‌های آبیاری حین عمل جوش می‌زند، میوز پیشرونده حین عمل علی‌رغم اتساع قبل از عمل با داروهای استاندارد میدریاتیک، و افتادگی بالقوه عنبیه به سمت برش‌های فیکوامولسیفیکاسیون مشخص می‌شود. چشم پزشک بیمار باید برای تغییرات احتمالی در روش جراحی خود، مانند استفاده از قلاب های عنبیه، حلقه های گشادکننده عنبیه، یا مواد ویسکوالاستیک آماده باشد. به نظر نمی رسد که قطع درمان با مسدود کننده آلفا-1 قبل از جراحی آب مروارید فایده ای داشته باشد. هیپوتانسیون ارتواستاتیک در حالی که سنکوپ شدیدترین اثر ارتواستاتیک کپسول های ترازوسین است (به هشدارها مراجعه کنید)، سایر علائم کاهش فشار خون، مانند سرگیجه، سبکی سر و تپش قلب، شایع تر بود و در حدود 28 درصد از بیماران در آزمایشات بالینی فشار خون بالا رخ داد. در آزمایشات بالینی BPH، 21٪ از بیماران یک یا چند مورد از موارد زیر را تجربه کردند: سرگیجه، افت فشار خون، افت فشار خون وضعیتی، سنکوپ و سرگیجه. بیماران با مشاغلی که چنین رویدادهایی در آنها مشکلات بالقوه را نشان می دهند باید با احتیاط خاصی درمان شوند. اطلاعات برای بیماران (به اطلاعات بیمار مراجعه کنید.) بیماران باید از احتمال بروز علائم سنکوپال و ارتوستاتیک، به ویژه در شروع درمان، آگاه شوند و از رانندگی یا کارهای خطرناک به مدت 12 ساعت پس از اولین دوز، پس از افزایش دوز، و پس از قطع درمان با از سرگیری درمان اجتناب کنند. باید به آنها احتیاط کرد تا از موقعیت‌هایی که ممکن است در صورت بروز سنکوپ در طول شروع درمان با کپسول ترازوسین منجر به آسیب شود، اجتناب کنند. همچنین باید به آنها در مورد نیاز به نشستن یا دراز کشیدن هنگام بروز علائم کاهش فشار خون توصیه شود، اگرچه این علائم همیشه ارتواستاتیک نیستند، و هنگام برخاستن از حالت نشسته یا دراز کشیدن مراقب باشند. اگر سرگیجه، سبکی سر، یا تپش قلب آزاردهنده است، باید به پزشک اطلاع داده شود تا تنظیم دوز در نظر گرفته شود. همچنین باید به بیماران گفته شود که خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی ممکن است با مصرف کپسول‌های ترازوسین رخ دهد که در افرادی که باید رانندگی کنند یا با ماشین‌های سنگین کار کنند نیاز به احتیاط دارد. بیماران باید در مورد احتمال پریاپیسم در نتیجه درمان با کپسول ترازوسین و سایر داروهای مشابه توصیه شوند. بیماران باید بدانند که این واکنش به کپسول های ترازوسین بسیار نادر است، اما اگر به مراقبت فوری پزشکی مراجعه نشود، می تواند منجر به اختلال نعوظ دائمی (ناتوانی جنسی) شود. تست‌های آزمایشگاهی کاهش‌های کوچک اما از نظر آماری معنی‌دار در هماتوکریت، هموگلوبین، گلبول‌های سفید، پروتئین تام و آلبومین در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده مشاهده شد. این یافته های آزمایشگاهی احتمال همودیلوشن را پیشنهاد می کند. درمان با کپسول ترازوسین تا 24 ماه تأثیر معنی داری بر سطوح آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA) نداشت. تداخلات دارویی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، کپسول‌های ترازوسین به دیورتیک‌ها و چندین مسدودکننده بتا آدرنرژیک اضافه شده‌اند. هیچ تعامل غیرمنتظره ای مشاهده نشد. کپسول‌های ترازوسین در بیمارانی که از انواع درمان‌های همزمان استفاده می‌کنند نیز استفاده شده است. در حالی که این مطالعات تعامل رسمی نبودند، هیچ تعاملی مشاهده نشد. کپسول های ترازوسین به طور همزمان در حداقل 50 بیمار بر روی داروها یا کلاس های دارویی زیر استفاده شده است: ضد درد/ضد التهاب (مانند استامینوفن، آسپرین، کدئین، ایبوپروفن، ایندومتاسین). آنتی بیوتیک ها (به عنوان مثال اریترومایسین، تری متوپریم و سولفامتوکسازول)؛ آنتی کولینرژیک/سمپاتومیمتیک (به عنوان مثال، فنیل افرین هیدروکلراید، فنیل پروپانول آمین هیدروکلراید، پسودوافدرین هیدروکلراید). ضد نقرس (به عنوان مثال، آلوپورینول)؛ آنتی هیستامین ها (به عنوان مثال، کلرفنیرامین)؛ عوامل قلبی عروقی (مانند آتنولول، هیدروکلروتیازید، متیکلوتیازید، پروپرانولول)؛ کورتیکواستروئیدها؛ عوامل گوارشی (به عنوان مثال، آنتی اسیدها)؛ آرام بخش ها و آرام بخش های کاهش دهنده قند خون (به عنوان مثال، دیازپام). استفاده با سایر داروها در یک مطالعه (n=24) که در آن ترازوسین و وراپامیل به طور همزمان تجویز شدند، میانگین AUC 0-24 ترازوسین پس از اولین دوز وراپامیل 11% افزایش یافت و پس از 3 هفته درمان با وراپامیل 24% با افزایش همراه در Cmin (232%) افزایش یافت. میانگین Tmax ترازوسین از 1.3 ساعت به 0.8 ساعت پس از 3 هفته درمان با وراپامیل کاهش یافت. تفاوت آماری معنی داری در سطح وراپامیل با و بدون ترازوسین یافت نشد. در یک مطالعه (6=n) که در آن ترازوسین و کاپتوپریل به طور همزمان تجویز شدند، وضعیت پلاسمایی کاپتوپریل تحت تأثیر تجویز همزمان ترازوسین قرار نگرفت و حداکثر غلظت ترازوسین در پلاسما به صورت خطی با دوز در حالت پایدار پس از تجویز ترازوسین به علاوه کاپتوپریل افزایش یافت (به DADAGETRATIONANDISMIN مراجعه کنید). سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال در باروری کپسول‌های ترازوسین فاقد پتانسیل جهش‌زایی بودند که در شرایط in vivo و in vitro مورد ارزیابی قرار گرفتند (تست ایمز، سیتوژنتیک in vivo، آزمایش کشنده غالب در موش، آزمایش انحراف کروموزوم همستر چینی در داخل بدن و جهش رو به جلو V79). کپسول‌های ترازوسین که در خوراک موش‌ها با دوزهای 8، 40 و 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (70، 350 و 2100 میلی‌گرم بر مولار در روز) به مدت دو سال تجویز شد، با افزایش آماری معنی‌داری در تومورهای مدولاری خوش‌خیم آدرنال تومورهای مدولاری غدد فوق کلیوی از mg/kg 20 به موش‌های صحرایی نر همراه بود. این دوز 175 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان 20 میلی گرم (12 میلی گرم بر متر مربع) است. موش های ماده تحت تاثیر قرار نگرفتند. کپسول‌های ترازوسین در موش‌ها زمانی که در خوراک به مدت 2 سال با حداکثر دوز قابل تحمل 32 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (110 میلی‌گرم بر مولار 2؛ 9 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) تجویز شد، انکوژن نبود. عدم وجود جهش زایی در مجموعه ای از آزمایشات، تومورزایی هر نوع سلولی در سنجش سرطان زایی موش، افزایش بروز کل تومور در هر دو گونه، و ضایعات تکثیری آدرنال در موش های ماده، نشان دهنده یک رویداد خاص برای گونه موش نر است. بسیاری از ترکیبات دارویی و شیمیایی متنوع دیگر نیز با تومورهای مدولاری خوش‌خیم آدرنال در موش‌های صحرایی نر بدون شواهدی برای سرطان‌زایی در انسان مرتبط هستند. اثر کپسول ترازوسین بر باروری در یک مطالعه استاندارد عملکرد باروری/باروری که در آن موش‌های صحرایی نر و ماده دوزهای خوراکی 8، 30 و 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شدند، مورد ارزیابی قرار گرفت. چهار موش از 20 موش نر که 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم (240 میلی‌گرم در مولکول؛ 20 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) و پنج موش از 19 موش نر 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم (960 میلی‌گرم/M 2؛ 80 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) داده شد، نتوانستند یک بستر را اندازه‌گیری کنند. وزن و مورفولوژی بیضه تحت تأثیر درمان قرار نگرفت. اسمیرهای واژینال با دوز 30 و 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، با این حال، به نظر می رسد حاوی اسپرم کمتری نسبت به اسمیرهای حاصل از جفت گیری های کنترل بوده و همبستگی خوبی بین تعداد اسپرم و بارداری بعدی گزارش شده است. تجویز خوراکی کپسول های ترازوسین به مدت یک یا دو سال باعث افزایش آماری معنی داری در بروز آتروفی بیضه در موش هایی شد که در معرض 40 و 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (29 و 175 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان) قرار گرفتند، اما در موش هایی که حداکثر دوز توصیه شده 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز را دریافت کردند (>6). آتروفی بیضه همچنین در سگ‌هایی که با دوز 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (بیش از 500 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) به مدت سه ماه مصرف می‌شدند، اما نه پس از یک سال در صورت مصرف mg/kg/day 20 (38 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) مشاهده شد. این ضایعه همچنین با پرازوسین هیدروکلراید، یکی دیگر از عوامل مسدودکننده انتخابی آلفا-1 (در بازار) دیده شده است. اثرات تراتوژن بارداری کپسول های رده C حاملگی در موش ها یا خرگوش ها هنگامی که به ترتیب در دوزهای خوراکی تا 280 و 60 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان تجویز شدند، تراتوژن نبودند. تحلیل جنینی در موش‌هایی که با دوز 480 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 280 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، رخ داد. افزایش جذب جنینی، کاهش وزن جنین و افزایش تعداد دنده‌های اضافی در فرزندان خرگوش‌هایی که 60 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان دوز شده بودند، مشاهده شد. این یافته ها (در هر دو گونه) به احتمال زیاد ثانویه به سمیت مادری بود. مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد و ایمنی ترازوسین در بارداری ثابت نشده است. مصرف کپسول ترازوسین در دوران بارداری توصیه نمی شود مگر اینکه فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای مادر و جنین را توجیه کند. اثرات غیرتراتوژنیک در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان در موش‌ها، در گروهی که با دوز 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (بیش از 75 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) در مقایسه با گروه کنترل در طول دوره سه هفته‌ای پس از زایمان، به طور قابل‌توجهی تعداد نوزادان بیشتری مردند. مادران شیرده مشخص نیست که آیا ترازوسین در شیر مادر ترشح می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر مادر ترشح می شوند، هنگام تجویز کپسول ترازوسین به خانم شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال مشخص نشده است.

هیپرپلازی خوش خیم پروستات بروز عوارض جانبی اضطراری ناشی از درمان از آزمایشات بالینی انجام شده در سراسر جهان مشخص شده است. تمام عوارض جانبی گزارش شده در طول این کارآزمایی ها به عنوان عوارض جانبی ثبت شد. میزان بروز ارائه شده در زیر بر اساس داده های ترکیبی از شش کارآزمایی کنترل شده با دارونما است که شامل تجویز یک بار در روز کپسول ترازوسین در دوزهای بین 1 تا 20 میلی گرم است. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده برای بیماران در این کارآزمایی ها را خلاصه می کند، زمانی که میزان بروز در گروه ترازوسین حداقل 1٪ بود و بیشتر از گروه دارونما بود، یا در جایی که واکنش مورد علاقه بالینی است. استنی، افت فشار خون وضعیتی، سرگیجه، خواب آلودگی، احتقان بینی/رینیت و ناتوانی جنسی تنها رویدادهایی بودند که به طور قابل توجهی (0.05 ≤ p) در بیمارانی که کپسول ترازوسین دریافت می کردند نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، شایع تر بودند. بروز عفونت ادراری در بیماران دریافت کننده کپسول ترازوسین به طور قابل توجهی کمتر از بیماران دریافت کننده دارونما بود. تجزیه و تحلیل میزان بروز عوارض جانبی کاهش فشار خون (رجوع کنید به اقدامات احتیاطی) که برای طول درمان دارویی تنظیم شده است، نشان داده است که خطر این رویدادها در طول هفت روز اولیه درمان بیشتر است، اما در تمام فواصل زمانی ادامه دارد. جدول 1. عوارض جانبی در طول کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما هیپرپلازی خوش‌خیم پروستات بدن سیستم ترازوسین (N = 636) دارونما (N = 360) سردرد سندرم آنفولانزای آستنی 7.4% * 2.4% 4.9% 3.3% VA8. تپش فشار خون پایین سنکوپ فشار خون وضعیتی 0.6% 0.9% 3.9% * 0.6% 0.6% 1.1% 0.8% 0.0% سیستم گوارش تهوع 1.7% 1.1% اختلالات متابولیک و تغذیه ادم محیطی افزایش وزن 0.9% 0.5% 0.3% 0.0% سیستم عصبی سرگیجه خواب آلودگی سرگیجه 9.1% * 3.6% * 1.4% 4.2% 1.9% 0.3% 0.3% سیستم تنفسی احتقان ناهنجاری 7% R7 * 0.8% 0.0% حواس خاص تاری دید/آمبلیوپی 1.3% 0.6% سیستم ادراری تناسلی ناتوانی جنسی عفونت دستگاه ادراری 1.6% * 1.3% 0.6% 3.9% * †شامل ضعف، خستگی، خستگی و خستگی *p ≤ 0.05 مقایسه بین گروه ها. عوارض جانبی دیگری گزارش شده است، اما به طور کلی، این عوارض از علائمی که ممکن است در غیاب مواجهه با ترازوسین رخ داده باشد، قابل تشخیص نیستند. مشخصات ایمنی بیماران تحت درمان در مطالعه با برچسب باز طولانی مدت مشابه با موارد مشاهده شده در مطالعات کنترل شده بود. عوارض جانبی معمولاً گذرا و با شدت خفیف یا متوسط ​​بودند، اما گاهی به اندازه‌ای جدی بودند که درمان را قطع می‌کردند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، میزان ختم زودرس به دلیل عوارض جانبی از نظر آماری بین گروه دارونما و ترازوسین تفاوتی نداشت. عوارض جانبی که آزاردهنده بودند، همانطور که براساس گزارش آنها به عنوان دلایل قطع درمان توسط حداقل 0.5٪ از گروه ترازوسین و بیشتر از گروه دارونما گزارش شده است، در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2. قطع مصرف در طول کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما هیپرپلازی خوش‌خیم پروستات بادی سیستم ترازوسین (N = 636) دارونما (N = 360) بدن به‌عنوان کل تب سردرد 0.5% 1.1% 0.0% 0.8% 0.8% هیپرتانسیون قلبی عروقی0.5% هیپوتانسیون قلبی عروقی 0.0% 0.0% سیستم گوارش حالت تهوع 0.5% 0.3% سیستم عصبی سرگیجه 2.0% 0.5% 1.1% 0.0% تنگی نفس سیستم تنفسی 0.5% 0.3% قرمزی خاص بینایی/آمبلیوپی 0.6% 0.0% سیستم ادراری تناسلی عفونت دستگاه ادراری 0.5% 0.3% فشار خون بالا شیوع عوارض جانبی از آزمایشات بالینی که عمدتاً در ایالات متحده انجام شده است مشخص شده است. تمام تجارب (رویدادها) نامطلوب گزارش شده در طول این کارآزمایی ها به عنوان واکنش های جانبی ثبت شد. میزان شیوع ارائه شده در زیر بر اساس داده های ترکیبی از چهارده کارآزمایی کنترل شده با دارونما است که شامل تجویز یک بار در روز کپسول ترازوسین، به صورت تک درمانی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون، در دوزهای مختلف از 1 تا 40 میلی گرم است. جدول 3 تجربیات نامطلوب گزارش شده برای بیماران در این کارآزمایی ها را خلاصه می کند که در آن میزان شیوع در گروه ترازوسین حداقل 5٪ بود، جایی که میزان شیوع برای گروه ترازوسین حداقل 2٪ بود و از میزان شیوع برای گروه دارونما بیشتر بود، یا در جایی که واکنش مورد توجه خاص است. استنی، تاری دید، سرگیجه، احتقان بینی، حالت تهوع، ادم محیطی، تپش قلب و خواب آلودگی تنها علائمی بودند که در بیماران دریافت کننده کپسول ترازوسین به طور قابل توجهی (05/0p<) شایع تر از بیماران دریافت کننده دارونما بودند. نرخ واکنش های جانبی مشابهی در کارآزمایی های تک درمانی کنترل شده با دارونما مشاهده شد. جدول 3. واکنش‌های نامطلوب در طول کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما Hypertension Body System Terazosin (N = 859) دارونما (N = 506) BODY AS A WHOLE †درد استنیا پشت درد 11.3% * 2.4% 16.2% 4.3% ARDY% 1.2. تپش قلب هیپوتانسیون وضعیتی تاکی کاردی 4.3% * 1.3% 1.9% 1.2% 0.4% 1.2% تهوع سیستم گوارشی 4.4% * 1.4% اختلالات متابولیک و تغذیه ای ادم ادم محیطی وزن افزایش 0.9% 5.5% * 0.5% 0.6% 2.4% 0.2% درد سیستم اسکلتی عضلانی – اندام ها 3.5% 3.0% سیستم عصبی افسردگی سرگیجه میل جنسی کاهش عصبیت 0.0.3% پارستزی 0.6%% . 2.3% 2.9% 5.4% * 0.2% 7.5% 0.2% 1.8% 1.4% 2.6% سیستم تنفسی تنگی نفس احتقان بینی سینوزیت 3.1% 5.9% * 2.6% 2.4% 2.4% SE% 3.4% SPELur1. * 0.0٪ ناتوانی جنسی در سیستم ادراری تناسلی 1.2% 1.4% †شامل ضعف، خستگی، بی حالی و خستگی. *در سطح 05/0p= از نظر آماری معنی دار بود. عوارض جانبی دیگری گزارش شده است، اما به طور کلی، این عوارض از علائمی که ممکن است در غیاب قرار گرفتن در معرض کپسول ترازوسین رخ داده باشد، قابل تشخیص نیستند. عوارض جانبی اضافی زیر توسط حداقل 1٪ از 1987 بیمارانی که ترازوسین را در مطالعات کارآزمایی بالینی کنترل شده یا باز، کوتاه‌مدت یا بلندمدت دریافت کرده‌اند یا در طول تجربه بازاریابی گزارش شده‌اند گزارش شده است: بدن به‌عنوان یک کل درد قفسه سینه، ادم صورت، تب، درد شکم، درد گردن، درد شانه. آریتمی سیستم قلبی عروقی، اتساع عروق. دستگاه گوارش یبوست، اسهال، خشکی دهان، سوء هاضمه، نفخ، استفراغ. اختلالات متابولیک/تغذیه ای نقرس. سیستم عضلانی اسکلتی آرترالژی، آرتریت، اختلال مفصلی، میالژی. اضطراب سیستم عصبی، بی خوابی. برونشیت سیستم تنفسی، علائم سرماخوردگی، اپیستاکسی، علائم آنفولانزا، افزایش سرفه، فارنژیت، رینیت. پوست و زائده خارش، بثورات، تعریق. حس های خاص دید غیر طبیعی، ملتحمه، وزوز گوش. دستگاه ادراری تناسلی تکرر ادرار، بی اختیاری ادرار در درجه اول در زنان یائسه گزارش شده است، عفونت دستگاه ادراری. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف یا متوسط ​​بودند، اما گاهی اوقات به اندازه‌ای جدی بودند که درمان را قطع می‌کردند. عوارض جانبی که بیشتر آزاردهنده بودند، همانطور که براساس گزارش آنها به عنوان دلایل قطع درمان توسط حداقل 0.5٪ از گروه ترازوسین و بیشتر از گروه دارونما گزارش شده است، در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. قطع مصرف در طول کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما Hypertension Body System Terazosin (N = 859) دارونما (N = 506) BODY AS A COLLE سردرد استنی 1.6% 1.3% 0.0% 1.0% 1.0% سیستم قلبی عروقی هیپوتنشی% تپش قلب پس از 1. 0.5% 0.5% 0.6% 0.2% 0.0% 0.2% 0.0% سیستم گوارش حالت تهوع 0.8% 0.0% اختلالات متابولیک و تغذیه ادم محیطی 0.6% 0.0% اعصاب عصبی سرگیجه پارستزی خواب آلودگی 3.1% 0.8% 0.6% 0.4% 0.2% 0.2% سیستم تنفسی تنگی نفس احتقان بینی 0.9% 0.6% 0.6% 0.0% 0.0% حواس خاص 0.6% تاری دید تجربه پس از بازاریابی نشان می دهد که در موارد نادری ممکن است بیماران پس از تجویز ترازوسین هیدروکلراید دچار واکنش های آلرژیک، از جمله آنافیلاکسی شوند. گزارش هایی از پریاپیسم و ​​ترومبوسیتوپنی در طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. فیبریلاسیون دهلیزی گزارش شده است. در طی جراحی آب مروارید، نوعی از سندرم مردمک کوچک که به عنوان سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) شناخته می‌شود، در ارتباط با درمان با مسدودکننده آلفا-1 گزارش شده است (به احتیاط‌ها مراجعه کنید).

Pharmacodynamics A. Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) The symptoms associated with BPH are related to bladder outlet obstruction, which is comprised of two underlying components: a static component and a dynamic component. The static component is a consequence of an increase in prostate size. Over time, the prostate will continue to enlarge. However, clinical studies have demonstrated that the size of the prostate does not correlate with the severity of BPH symptoms or the degree of urinary obstruction. The dynamic component is a function of an increase in smooth muscle tone in the prostate and bladder neck, leading to constriction of the bladder outlet. Smooth muscle tone is mediated by sympathetic nervous stimulation of alpha-1 adrenoceptors, which are abundant in the prostate, prostatic capsule and bladder neck. The reduction in symptoms and improvement in urine flow rates following administration of terazosin is related to relaxation of smooth muscle produced by blockade of alpha-1 adrenoceptors in the bladder neck and prostate. Because there are relatively few alpha-1 adrenoceptors in the bladder body, terazosin is able to reduce the bladder outlet obstruction without affecting bladder contractility. Terazosin has been studied in 1222 men with symptomatic BPH. In three placebo-controlled studies, symptom evaluation and uroflowmetric measurements were performed approximately 24 hours following dosing. Symptoms were quantified using the Boyarsky Index. The questionnaire evaluated both obstructive (hesitancy, intermittency, terminal dribbling, impairment of size and force of stream, sensation of incomplete bladder emptying) and irritative (nocturia, daytime frequency, urgency, dysuria) symptoms by rating each of the 9 symptoms from 0 to 3, for a total score of 27 points. Results from these studies indicated that terazosin statistically significantly improved symptoms and peak urine flow rates over placebo as follows: Symptom score (Range 0-27) Peak Flow rate (ml/sec) N Mean Baseline Mean change (%) N Mean Baseline Mean change (%) Study 1 (10mg) a Titration to fixed dose (12 wks) Placebo Terazosin 55 54 9.7 10.1 -2.3 (24) -4.5 (45) * 54 52 10.1 8.8 +1.0 (10) +3.0 (34) * Study 2 (2,5,10,20 mg) b Titration to response (24wks) Placebo Terazosin 89 85 12.5 12.2 -3.8 (30) -5.3 (43) * 88 84 8.8 8.4 +1.4 (16) +2.9 (35) * Study 3 (1, 2, 5, 10 mg) c Titration to response (24 wks) Placebo Terazosin 74 73 10.4 10.9 -1.1 (11) -4.6 (42) * 74 73 8.8 8.6 +1.2 (14) +2.6 (30) * Significantly (p ≤ 0.05) more improvement than placebo. a Highest dose 10 mg shown. b 23% of patients on 10 mg, 41% of patients on 20 mg. c 67% of patients on 10 mg In all three studies, both symptom scores and peak urine flow rates showed statistically significant improvement from baseline in patients treated with terazosin capsules from week 2 (or the first clinic visit) and throughout the study duration. Analysis of the effect of terazosin capsules on individual urinary symptoms demonstrated that compared to placebo, terazosin capsules significantly improved the symptoms of hesitancy, intermittency, impairment in size and force of urinary stream, sensation of incomplete emptying, terminal dribbling, daytime frequency and nocturia. Global assessments of overall urinary function and symptoms were also performed by investigators who were blinded to patient treatment assignment. In studies 1 and 3, patients treated with terazosin capsules had a significantly (p ≤ 0.001) greater overall improvement compared to placebo treated patients. In a short term study (Study 1), patients were randomized to either 2, 5 or 10 mg of terazosin capsules or placebo. Patients randomized to the 10 mg group achieved a statistically significant response in both symptoms and peak flow rate compared to placebo (Figure 1). FIGURE1, STUDY1 † for baseline values see above table * p ≤ 0.05, compared to placebo group In a long-term, open-label, non-placebo controlled clinical trial, 181 men were followed for 2 years and 58 of these men were followed for 30 months. The effect of terazosin capsules on urinary symptom scores and peak flow rates was maintained throughout the study duration (Figures 2 and 3): FIGURE 2. Mean Change in Total Symptom Score from Baseline Long-Term, Open-Label, Non-Placebo Controlled Study (N=494) * p ≤ 0.05 vs. baseline; mean baseline = 10.7 FIGURE 3. Mean Change in Peak Flow Rate from Baseline Long-Term, Open-Label, Non-Placebo Controlled Study (N=494) *p ≤ 0.05 vs. baseline; mean baseline = 9.9 In this long-term trial, both symptom scores and peak urinary flow rates showed statistically significant improvement suggesting a relaxation of smooth muscle cells. Although blockade of alpha-1 adrenoceptors also lowers blood pressure in hypertensive patients with increased peripheral vascular resistance, terazosin treatment of normotensive men with BPH did not result in a clinically significant blood pressure lowering effect: Mean Changes in Blood Pressure from Baseline to Final Visit in all Double-Blind, Placebo-Controlled Studies Group Normotensive Patients DBP ≤ 90 mm Hg Hypertensive Patients DBP > 90 mm Hg N Mean change N Mean change SBP (mm Hg) Placebo Terazosin 293 519 -0.1 -3.3 * 45 65 -5.8 -14.4 * DBP (mm Hg) Placebo Terazosin 293 519 +0.4 -2.2 * 45 65 -7.1 -15.1 * *p ≤ 0.05 vs. placebo figure1 figure2 figure3 B. Hypertension In animals, terazosin causes a decrease in blood pressure by decreasing total peripheral vascular resistance. The vasodilatory hypotensive action of terazosin appears to be produced mainly by blockade of alpha-1 adrenoceptors. Terazosin decreases blood pressure gradually within 15 minutes following oral administration. Patients in clinical trials of terazosin were administered once daily (the great majority) and twice daily regimens with total doses usually in the range of 5 to 20 mg/day, and had mild (about 77%, diastolic pressure 95 to 105 mmHg) or moderate (23%, diastolic pressure 105 to 115 mmHg) hypertension. Because terazosin, like all alpha antagonists, can cause unusually large falls in blood pressure after the first dose or first few doses, the initial dose was 1 mg in virtually all trials, with subsequent titration to a specified fixed dose or titration to some specified blood pressure end point (usually a supine diastolic pressure of 90 mmHg). Blood pressure responses were measured at the end of the dosing interval (usually 24 hours) and effects were shown to persist throughout the interval, with the usual supine responses 5 to 10 mmHg systolic and 3.5 to 8 mmHg diastolic greater than placebo. The responses in the standing position tended to be somewhat larger, by 1 to 3 mmHg, although this was not true in all studies. The magnitude of the blood pressure responses was similar to prazosin and less than hydrochlorothiazide (in a single study of hypertensive patients). In measurements 24 hours after dosing, heart rate was unchanged. Limited measurements of peak response (2 to 3 hours after dosing) during chronic terazosin administration indicate that it is greater than about twice the trough (24 hour) response, suggesting some attenuation of response at 24 hours, presumably due to a fall in blood terazosin concentrations at the end of the dose interval. This explanation is not established with certainty, however, and is not consistent with the similarity of blood pressure response to once daily and twice daily dosing and with the absence of an observed dose-response relationship over a range of 5 to 20 mg, i.e., if blood concentrations had fallen to the point of providing less than full effect at 24 hours, a shorter dosing interval or larger dose should have led to increased response. Further dose response and dose duration studies are being carried out. Blood pressure should be measured at the end of the dose interval; if response is not satisfactory, patients may be tried on a larger dose or twice daily dosing regimen. The latter should also be considered if possibly blood pressure-related side effects, such as dizziness, palpitations, or orthostatic complaints, are seen within a few hours after dosing. The greater blood pressure effect associated with peak plasma concentrations (first few hours after dosing) appears somewhat more position-dependent (greater in the erect position) than the effect of terazosin at 24 hours and in the erect position there is also a 6 to 10 beat per minute increase in heart rate in the first few hours after dosing. During the first 3 hours after dosing 12.5% of patients had a systolic pressure fall of 30 mmHg or more from supine to standing, or standing systolic pressure below 90 mmHg with a fall of at least 20 mmHg, compared to 4% of a placebo group. There was a tendency for patients to gain weight during terazosin therapy. In placebo-controlled monotherapy trials, male and female patients receiving terazosin gained a mean of 1.7 and 2.2 pounds respectively, compared to losses of 0.2 and 1.2 pounds respectively in the placebo group. Both differences were statistically significant. During controlled clinical trials, patients receiving terazosin monotherapy had a small but statistically significant decrease (a 3% fall) compared to placebo in total cholesterol and the combined low-density and very-low-density lipoprotein fractions. No significant changes were observed in high-density lipoprotein fraction and triglycerides compared to placebo. Analysis of clinical laboratory data following administration of terazosin suggested the possibility of hemodilution based on decreases in hematocrit, hemoglobin, white blood cells, total protein and albumin. Decreases in hematocrit and total protein have been observed with alpha-blockade and are attributed to hemodilution. Pharmacokinetics Terazosin Hydrochloride administered as capsules is essentially completely absorbed in man. Administration of capsules immediately after meals had a minimal effect on the extent of absorption. The time to reach peak plasma concentration however, was delayed by about 40 minutes. Terazosin has been shown to undergo minimal hepatic first-pass metabolism and nearly all of the circulating dose is in the form of parent drug. The plasma levels peak about one hour after dosing, and then decline with a half-life of approximately 12 hours. In a study that evaluated the effect of age on terazosin pharmacokinetics, the mean plasma half-lives were 14.0 and 11.4 hours for the age group ≥ 70 years and the age group of 20 to 39 years, respectively. After oral administration the plasma clearance was decreased by 31.7% in patients 70 years of age or older compared to that in patients 20 to 39 years of age. The drug is 90 to 94% bound to plasma proteins and binding is constant over the clinically observed concentration range. Approximately 10% of an orally administered dose is excreted as parent drug in the urine and approximately 20% is excreted in the feces. The remainder is eliminated as metabolites. Impaired renal function had no significant effect on the elimination of terazosin, and dosage adjustment of terazosin to compensate for the drug removal during hemodialysis (approximately 10%) does not appear to be necessary. Overall, approximately 40% of the administered dose is excreted in the urine and approximately 60% in the feces. The disposition of the compound in animals is qualitatively similar to that in man.

A. Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) The symptoms associated with BPH are related to bladder outlet obstruction, which is comprised of two underlying components: a static component and a dynamic component. The static component is a consequence of an increase in prostate size. Over time, the prostate will continue to enlarge. However, clinical studies have demonstrated that the size of the prostate does not correlate with the severity of BPH symptoms or the degree of urinary obstruction. The dynamic component is a function of an increase in smooth muscle tone in the prostate and bladder neck, leading to constriction of the bladder outlet. Smooth muscle tone is mediated by sympathetic nervous stimulation of alpha-1 adrenoceptors, which are abundant in the prostate, prostatic capsule and bladder neck. The reduction in symptoms and improvement in urine flow rates following administration of terazosin is related to relaxation of smooth muscle produced by blockade of alpha-1 adrenoceptors in the bladder neck and prostate. Because there are relatively few alpha-1 adrenoceptors in the bladder body, terazosin is able to reduce the bladder outlet obstruction without affecting bladder contractility. Terazosin has been studied in 1222 men with symptomatic BPH. In three placebo-controlled studies, symptom evaluation and uroflowmetric measurements were performed approximately 24 hours following dosing. Symptoms were quantified using the Boyarsky Index. The questionnaire evaluated both obstructive (hesitancy, intermittency, terminal dribbling, impairment of size and force of stream, sensation of incomplete bladder emptying) and irritative (nocturia, daytime frequency, urgency, dysuria) symptoms by rating each of the 9 symptoms from 0 to 3, for a total score of 27 points. Results from these studies indicated that terazosin statistically significantly improved symptoms and peak urine flow rates over placebo as follows: Symptom score (Range 0-27) Peak Flow rate (ml/sec) N Mean Baseline Mean change (%) N Mean Baseline Mean change (%) Study 1 (10mg) a Titration to fixed dose (12 wks) Placebo Terazosin 55 54 9.7 10.1 -2.3 (24) -4.5 (45) * 54 52 10.1 8.8 +1.0 (10) +3.0 (34) * Study 2 (2,5,10,20 mg) b Titration to response (24wks) Placebo Terazosin 89 85 12.5 12.2 -3.8 (30) -5.3 (43) * 88 84 8.8 8.4 +1.4 (16) +2.9 (35) * Study 3 (1, 2, 5, 10 mg) c Titration to response (24 wks) Placebo Terazosin 74 73 10.4 10.9 -1.1 (11) -4.6 (42) * 74 73 8.8 8.6 +1.2 (14) +2.6 (30) * Significantly (p ≤ 0.05) more improvement than placebo. a Highest dose 10 mg shown. b 23% of patients on 10 mg, 41% of patients on 20 mg. c 67% of patients on 10 mg In all three studies, both symptom scores and peak urine flow rates showed statistically significant improvement from baseline in patients treated with terazosin capsules from week 2 (or the first clinic visit) and throughout the study duration. Analysis of the effect of terazosin capsules on individual urinary symptoms demonstrated that compared to placebo, terazosin capsules significantly improved the symptoms of hesitancy, intermittency, impairment in size and force of urinary stream, sensation of incomplete emptying, terminal dribbling, daytime frequency and nocturia. Global assessments of overall urinary function and symptoms were also performed by investigators who were blinded to patient treatment assignment. In studies 1 and 3, patients treated with terazosin capsules had a significantly (p ≤ 0.001) greater overall improvement compared to placebo treated patients. In a short term study (Study 1), patients were randomized to either 2, 5 or 10 mg of terazosin capsules or placebo. Patients randomized to the 10 mg group achieved a statistically significant response in both symptoms and peak flow rate compared to placebo (Figure 1). FIGURE1, STUDY1 † for baseline values see above table * p ≤ 0.05, compared to placebo group In a long-term, open-label, non-placebo controlled clinical trial, 181 men were followed for 2 years and 58 of these men were followed for 30 months. The effect of terazosin capsules on urinary symptom scores and peak flow rates was maintained throughout the study duration (Figures 2 and 3): FIGURE 2. Mean Change in Total Symptom Score from Baseline Long-Term, Open-Label, Non-Placebo Controlled Study (N=494) * p ≤ 0.05 vs. baseline; mean baseline = 10.7 FIGURE 3. Mean Change in Peak Flow Rate from Baseline Long-Term, Open-Label, Non-Placebo Controlled Study (N=494) *p ≤ 0.05 vs. baseline; mean baseline = 9.9 In this long-term trial, both symptom scores and peak urinary flow rates showed statistically significant improvement suggesting a relaxation of smooth muscle cells. Although blockade of alpha-1 adrenoceptors also lowers blood pressure in hypertensive patients with increased peripheral vascular resistance, terazosin treatment of normotensive men with BPH did not result in a clinically significant blood pressure lowering effect: Mean Changes in Blood Pressure from Baseline to Final Visit in all Double-Blind, Placebo-Controlled Studies Group Normotensive Patients DBP ≤ 90 mm Hg Hypertensive Patients DBP > 90 mm Hg N Mean change N Mean change SBP (mm Hg) Placebo Terazosin 293 519 -0.1 -3.3 * 45 65 -5.8 -14.4 * DBP (mm Hg) Placebo Terazosin 293 519 +0.4 -2.2 * 45 65 -7.1 -15.1 * *p ≤ 0.05 vs. placebo figure1 figure2 figure3 B. Hypertension In animals, terazosin causes a decrease in blood pressure by decreasing total peripheral vascular resistance. The vasodilatory hypotensive action of terazosin appears to be produced mainly by blockade of alpha-1 adrenoceptors. Terazosin decreases blood pressure gradually within 15 minutes following oral administration. Patients in clinical trials of terazosin were administered once daily (the great majority) and twice daily regimens with total doses usually in the range of 5 to 20 mg/day, and had mild (about 77%, diastolic pressure 95 to 105 mmHg) or moderate (23%, diastolic pressure 105 to 115 mmHg) hypertension. Because terazosin, like all alpha antagonists, can cause unusually large falls in blood pressure after the first dose or first few doses, the initial dose was 1 mg in virtually all trials, with subsequent titration to a specified fixed dose or titration to some specified blood pressure end point (usually a supine diastolic pressure of 90 mmHg). Blood pressure responses were measured at the end of the dosing interval (usually 24 hours) and effects were shown to persist throughout the interval, with the usual supine responses 5 to 10 mmHg systolic and 3.5 to 8 mmHg diastolic greater than placebo. The responses in the standing position tended to be somewhat larger, by 1 to 3 mmHg, although this was not true in all studies. The magnitude of the blood pressure responses was similar to prazosin and less than hydrochlorothiazide (in a single study of hypertensive patients). In measurements 24 hours after dosing, heart rate was unchanged. Limited measurements of peak response (2 to 3 hours after dosing) during chronic terazosin administration indicate that it is greater than about twice the trough (24 hour) response, suggesting some attenuation of response at 24 hours, presumably due to a fall in blood terazosin concentrations at the end of the dose interval. This explanation is not established with certainty, however, and is not consistent with the similarity of blood pressure response to once daily and twice daily dosing and with the absence of an observed dose-response relationship over a range of 5 to 20 mg, i.e., if blood concentrations had fallen to the point of providing less than full effect at 24 hours, a shorter dosing interval or larger dose should have led to increased response. Further dose response and dose duration studies are being carried out. Blood pressure should be measured at the end of the dose interval; if response is not satisfactory, patients may be tried on a larger dose or twice daily dosing regimen. The latter should also be considered if possibly blood pressure-related side effects, such as dizziness, palpitations, or orthostatic complaints, are seen within a few hours after dosing. The greater blood pressure effect associated with peak plasma concentrations (first few hours after dosing) appears somewhat more position-dependent (greater in the erect position) than the effect of terazosin at 24 hours and in the erect position there is also a 6 to 10 beat per minute increase in heart rate in the first few hours after dosing. During the first 3 hours after dosing 12.5% of patients had a systolic pressure fall of 30 mmHg or more from supine to standing, or standing systolic pressure below 90 mmHg with a fall of at least 20 mmHg, compared to 4% of a placebo group. There was a tendency for patients to gain weight during terazosin therapy. In placebo-controlled monotherapy trials, male and female patients receiving terazosin gained a mean of 1.7 and 2.2 pounds respectively, compared to losses of 0.2 and 1.2 pounds respectively in the placebo group. Both differences were statistically significant. During controlled clinical trials, patients receiving terazosin monotherapy had a small but statistically significant decrease (a 3% fall) compared to placebo in total cholesterol and the combined low-density and very-low-density lipoprotein fractions. No significant changes were observed in high-density lipoprotein fraction and triglycerides compared to placebo. Analysis of clinical laboratory data following administration of terazosin suggested the possibility of hemodilution based on decreases in hematocrit, hemoglobin, white blood cells, total protein and albumin. Decreases in hematocrit and total protein have been observed with alpha-blockade and are attributed to hemodilution.