تربینافین

قرص تربینافین، USP برای درمان اونیکومیکوز ناخن پا یا ناخن دست ناشی از درماتوفیت ها (تنیا اونگویوم) اندیکاسیون دارد. قبل از شروع درمان، باید نمونه‌های ناخن مناسب برای آزمایش‌های آزمایشگاهی [تهیه هیدروکسید پتاسیم (KOH)، کشت قارچ، یا بیوپسی ناخن] برای تایید تشخیص اونیکومیکوز گرفته شود. قرص تربینافین یک ضد قارچ آلی آمین است که برای درمان اونیکومیکوز ناخن پا یا ناخن دست ناشی از درماتوفیت ها (تینیا انگویوم) تجویز می شود.

قبل از تجویز، بیماران را از نظر شواهد بیماری مزمن یا فعال کبد ارزیابی کنید. (2.1) اونیکومیکوز ناخن انگشت: یک قرص، یک بار در روز به مدت 6 هفته. ( 2.2 ) اونیکومیکوز ناخن پا: یک قرص، یک بار در روز به مدت 12 هفته. (2.2)

2.1 ارزیابی قبل از شروع قبل از تجویز قرص تربینافین، بیماران را از نظر شواهد بیماری مزمن یا فعال کبدی ارزیابی کنید [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.

2.2 مقدار مصرف آنیکومیکوز ناخن انگشت: یک قرص 250 میلی گرمی یک بار در روز به مدت 6 هفته. اونیکومیکوز ناخن پا: یک قرص 250 میلی گرمی یک بار در روز به مدت 12 هفته. اثر بالینی مطلوب چند ماه پس از درمان قارچی و قطع درمان مشاهده می شود. این مربوط به دوره مورد نیاز برای رشد ناخن سالم است.

قرص تربینافین 250 میلی گرمی به صورت قرص های سفید، گرد و صاف با لبه های اریب دار با IG در یک طرف و 209 در طرف دیگر عرضه می شود. قرص، 250 میلی گرم

قرص تربینافین در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: سابقه واکنش آلرژیک به تربینافین خوراکی به دلیل خطر آنافیلاکسی [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید] بیماری مزمن یا فعال کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] بیماری مزمن یا فعال کبدی. ( 4 ) سابقه واکنش آلرژیک به تربینافین خوراکی به دلیل خطر آنافیلاکسی. (4)

تربینافین یک مهارکننده ایزوآنزیم CYP450 2D6 است و بر متابولیسم دزیپرامین اثر دارد. تداخلات دارویی با سایمتیدین، فلوکونازول، سیکلوسپورین، ریفامپین و کافئین نیز مشاهده شده است. (7.1)

7.1 تداخلات دارو و دارو مطالعات in vivo نشان داده اند که تربینافین یک مهار کننده ایزوآنزیم CYP450 2D6 است. داروهایی که عمدتاً توسط ایزوآنزیم CYP450 2D6 متابولیزه می‌شوند شامل گروه‌های دارویی زیر می‌شوند: ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین، مسدودکننده‌های بتا، ضد آریتمی‌های کلاس 1C (مانند فلکائینید و پروپافنون) و مونوآمین‌بیتیور اکسیداز. مصرف همزمان قرص تربینافین باید با نظارت دقیق انجام شود و ممکن است نیاز به کاهش دوز داروی متابولیزه شده 2D6 داشته باشد. در یک مطالعه برای ارزیابی اثرات تربینافین بر دزیپرامین در داوطلبان سالم که به عنوان متابولایزرهای طبیعی مشخص می شوند، تجویز تربینافین منجر به افزایش 2 برابری Cmax و افزایش 5 برابری در ناحیه زیر منحنی (AUC) شد. در این مطالعه، این اثرات در آخرین مشاهده در 4 هفته پس از قطع قرص تربینافین باقی می ماند. در مطالعات انجام شده بر روی افراد سالم که به عنوان متابولیزه کننده های گسترده دکسترومتورفان (داروهای ضد سرفه و سوبسترای پروب CYP2D6) مشخص می شوند، تربینافین نسبت متابولیت دکسترومتورفان / دکسترورفان را در ادرار به طور متوسط ​​16 تا 97 برابر افزایش می دهد. بنابراین، تربینافین ممکن است متابولیزورهای گسترده CYP2D6 را به وضعیت متابولیزه کننده ضعیف تبدیل کند. مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوم های کبد انسان نشان داد که تربینافین متابولیسم تولبوتامید، اتینیل استرادیول، اتوکسی کومارین، سیکلوسپورین، سیزاپراید و فلوواستاتین را مهار نمی کند. مطالعات تداخل دارو-دارو در داخل بدن انجام شده در افراد داوطلب سالم نشان داد که تربینافین بر کلیرانس آنتی پیرین یا دیگوکسین تأثیری ندارد. تربینافین پاکسازی کافئین را 19 درصد کاهش می دهد. تربینافین کلیرانس سیکلوسپورین را تا 15 درصد افزایش می دهد. تأثیر تربینافین بر فارماکوکینتیک فلوکونازول، کوتریموکسازول (تری متوپریم و سولفامتوکسازول)، زیدوودین یا تئوفیلین از نظر بالینی مهم در نظر گرفته نشد. مصرف همزمان یک دوز فلوکونازول (100 میلی گرم) با یک دوز منفرد تربینافین منجر به افزایش 52% و 69% در تربینافین C max و AUC شد. فلوکونازول یک مهار کننده آنزیم های CYP2C9 و CYP3A است. بر اساس این یافته، این احتمال وجود دارد که سایر مهارکننده‌های CYP2C9 و CYP3A4 (مانند کتوکونازول، آمیودارون) نیز ممکن است منجر به افزایش قابل‌توجه در مواجهه سیستمیک (Cmax و AUC) تربینافین در صورت تجویز همزمان شوند. گزارش‌های خود به خودی از افزایش یا کاهش زمان پروترومبین در بیمارانی که همزمان تربینافین و وارفارین خوراکی مصرف می‌کنند، گزارش شده است، با این حال، رابطه علتی بین قرص‌های تربینافین و این تغییرات ثابت نشده است. کلیرانس تربینافین توسط ریفامپین، یک القاء کننده آنزیم CYP450، 100٪ افزایش می یابد و توسط سایمتیدین، یک مهار کننده آنزیم CYP450، 33٪ کاهش می یابد. کلیرانس تربینافین تحت تأثیر سیکلوسپورین قرار نمی گیرد. هیچ اطلاعاتی از مطالعات تداخل دارو-دارو با گروه‌های دارویی زیر وجود ندارد: داروهای ضد بارداری خوراکی، درمان‌های جایگزین هورمونی، داروهای هیپوگلیسمی، فنی‌توئین‌ها، دیورتیک‌های تیازیدی و مسدودکننده‌های کانال کلسیم.

7.2 تداخلات غذایی ارزیابی اثر غذا بر قرص تربینافین انجام شد. افزایش کمتر از 20 درصد از AUC تربینافین هنگام تجویز قرص تربینافین همراه با غذا مشاهده شد. قرص تربینافین را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد.

تجربه بالینی در مورد مصرف بیش از حد تربینافین خوراکی محدود است. دوزهای تا 5 گرم (20 برابر دوز درمانی روزانه) بدون ایجاد عوارض جانبی جدی مصرف شده است. علائم مصرف بیش از حد شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، سرگیجه، بثورات، تکرر ادرار و سردرد بود.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از موارد پس از بازاریابی در مورد استفاده از قرص تربینافین در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناشی از دارو کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تربینافین هنگامی که به ترتیب در دوزهای خوراکی تا 12 و 23 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 250 میلی گرم در روز، در خرگوش ها و موش های باردار در طول دوره اندامزایی تجویز شد، ناهنجاری یا هیچ آسیبی برای جنین ایجاد نکرد (به داده ها مراجعه کنید). همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها، حیوانات باردار دوزهای خوراکی (به روش گاواژ) تربینافین را تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی دریافت کردند. هیچ اثر مادری یا جنینی در هر دو گونه تا حداکثر دوز آزمایش شده وجود نداشت. سطح دوز 300 mg/kg/day در موش‌ها و خرگوش‌ها به ترتیب با 23 و 12 برابر MRHD [براساس مقایسه‌های سطح بدن (BSA)] مطابقت دارد. در یک مطالعه رشد موش‌های صحرایی حین و پس از زایمان، دوزهای تربینافین تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (12 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA) که با گاواژ خوراکی در اواخر بارداری و شیردهی (روز 15 بارداری تا روز 20 پس از زایمان) داده شد، هیچ اثر نامطلوبی بر زایمان و شیردهی نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی پس از تجویز خوراکی، تربینافین در شیر انسان وجود دارد. با این حال، هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص تربینافین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص تربینافین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص تربینافین در کودکان مبتلا به اونیکومیکوزیس ثابت نشده است.

8.5 Geriatric Use Clinical studies of terbinafine tablets did not include sufficient numbers of subjects aged 65 years and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

8.6 Renal Impairment In patients with renal impairment (creatinine clearance less than or equal to 50 mL/min), the use of terbinafine tablets has not been adequately studied.

8.7 Hepatic Impairment Terbinafine tablets are contraindicated for patients with chronic or active liver disease [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1) ] . Cases of liver failure, some leading to liver transplant or death, have occurred with the use of terbinafine tablets in individuals with and without preexisting liver disease. The severity of hepatic events and/or their outcome may be worse in patients with active or chronic liver disease.

Risk Summary Available data from postmarketing cases on the use of terbinafine tablets in pregnant women are insufficient to evaluate a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes. In animal reproduction studies, terbinafine did not cause malformations or any harm to the fetus when administered to pregnant rabbits and rats during the period of organogenesis at oral doses up to 12 and 23 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 250 mg/day, respectively (see data) . All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown; however, in the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects is 2%-4% and of miscarriage is 15%-20% of clinically recognized pregnancies. Data Animal Data In embryo-fetal development studies in rats and rabbits, pregnant animals received orally (by gavage) doses of terbinafine up to 300 mg/kg/day, during the period of organogenesis. There were no maternal or embryo-fetal effects in either species up to the maximum dose tested. The 300 mg/kg/day dose level in rats and rabbits corresponds to 23 and 12 times the MRHD [based on body surface area (BSA) comparisons], respectively. In a rat peri-and postnatal development study, terbinafine doses of up to 300 mg/kg/day (12 times the MRHD based on BSA comparisons) given by oral gavage during late pregnancy and lactation (Day 15 of gestation to day 20 post-partum) had no adverse effects on parturition and lactation.

The safety and efficacy of terbinafine tablets have not been established in pediatric patients with onychomycosis.

Clinical studies of terbinafine tablets did not include sufficient numbers of subjects aged 65 years and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

Terbinafine tablets, USP contain the synthetic allylamine antifungal compound terbinafine hydrochloride. Chemically, terbinafine hydrochloride, USP is (E)- N -(6, 6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)- N -methyl-1-naphthalenemethanamine hydrochloride. The empirical formula C 21 H 26 CIN with a molecular weight of 327.90, and the following structural formula: Terbinafine hydrochloride, USP is a white to off-white fine crystalline powder. It is freely soluble in methanol and methylene chloride, soluble in ethanol, and slightly soluble in water. Each tablet contains: Active Ingredients: terbinafine hydrochloride (equivalent to 250 mg base) Inactive Ingredients: colloidal silicon dioxide NF, hypromellose USP, magnesium stearate NF, microcrystalline cellulose NF, and sodium starch glycolate NF. structure

12.1 Mechanism of Action Terbinafine is an allylamine antifungal [see Clinical Pharmacology (12.4) ].

12.2 Pharmacodynamics The pharmacodynamics of terbinafine tablets is unknown.

12.3 Pharmacokinetics Following oral administration, terbinafine is well absorbed (greater than 70%) and the bioavailability of terbinafine tablets as a result of first-pass metabolism is approximately 40%. Peak plasma concentrations of 1 mcg/mL appear within 2 hours after a single 250 mg dose; the AUC is approximately 4.56 mcg.h/mL. An increase in the AUC of terbinafine of less than 20% is observed when terbinafine tablets are administered with food. In plasma, terbinafine is greater than 99% bound to plasma proteins and there are no specific binding sites. At steady-state, in comparison to a single dose, the peak concentration of terbinafine is 25% higher and plasma AUC increases by a factor of 2.5; the increase in plasma AUC is consistent with an effective half-life of ~36 hours. Terbinafine is distributed to the sebum and skin. A terminal half-life of 200 to 400 hours may represent the slow elimination of terbinafine from tissues such as skin and adipose. Prior to excretion, terbinafine is extensively metabolized by at least seven CYP isoenzymes with major contributions from CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, and CYP2C19. No metabolites have been identified that have antifungal activity similar to terbinafine. Approximately 70% of the administered dose is eliminated in the urine. In patients with renal impairment (creatinine clearance less than or equal to 50 mL/min) or hepatic cirrhosis, the clearance of terbinafine is decreased by approximately 50% compared to normal volunteers. No effect of gender on the blood levels of terbinafine was detected in clinical trials. No clinically relevant age-dependent changes in steady-state plasma concentrations of terbinafine have been reported.

12.4 Microbiology Terbinafine, an allylamine antifungal, inhibits biosynthesis of ergosterol, an essential component of fungal cell membrane, via inhibition of squalene epoxidase enzyme. This results in fungal cell death primarily due to the increased membrane permeability mediated by the accumulation of high concentrations of squalene but not due to ergosterol deficiency. Depending on the concentration of the drug and the fungal species test in vitro , terbinafine hydrochloride may be fungicidal. However, the clinical significance of in vitro data is unknown. Terbinafine has been shown to be active against most strains of the following microorganisms both in vitro and in clinical infections: Trichophyton mentagrophytes Trichophyton rubrum The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. In vitro , terbinafine exhibits satisfactory MIC’s against most strains of the following microorganisms; however, the safety and efficacy of terbinafine in treating clinical infections due to these microorganisms have not been established in adequate and well-controlled clinical trials: Candida albicans Epidermophyton floccosum Scopulariopsis brevicaulis

Terbinafine is an allylamine antifungal [see Clinical Pharmacology (12.4) ].

The pharmacodynamics of terbinafine tablets is unknown.

Following oral administration, terbinafine is well absorbed (greater than 70%) and the bioavailability of terbinafine tablets as a result of first-pass metabolism is approximately 40%. Peak plasma concentrations of 1 mcg/mL appear within 2 hours after a single 250 mg dose; the AUC is approximately 4.56 mcg.h/mL. An increase in the AUC of terbinafine of less than 20% is observed when terbinafine tablets are administered with food. In plasma, terbinafine is greater than 99% bound to plasma proteins and there are no specific binding sites. At steady-state, in comparison to a single dose, the peak concentration of terbinafine is 25% higher and plasma AUC increases by a factor of 2.5; the increase in plasma AUC is consistent with an effective half-life of ~36 hours. Terbinafine is distributed to the sebum and skin. A terminal half-life of 200 to 400 hours may represent the slow elimination of terbinafine from tissues such as skin and adipose. Prior to excretion, terbinafine is extensively metabolized by at least seven CYP isoenzymes with major contributions from CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, and CYP2C19. No metabolites have been identified that have antifungal activity similar to terbinafine. Approximately 70% of the administered dose is eliminated in the urine. In patients with renal impairment (creatinine clearance less than or equal to 50 mL/min) or hepatic cirrhosis, the clearance of terbinafine is decreased by approximately 50% compared to normal volunteers. No effect of gender on the blood levels of terbinafine was detected in clinical trials. No clinically relevant age-dependent changes in steady-state plasma concentrations of terbinafine have been reported.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility In a 28-month oral carcinogenicity study in rats, an increase in the incidence of liver tumors was observed in males at the highest dose tested, 69 mg/kg/day (2 times the MRHD based on AUC comparisons of the parent terbinafine); however, even though dose-limiting toxicity was not achieved at the highest tested dose, higher doses were not tested. The results of a variety of in vitro (mutations in E. coli and S. typhimurium, DNA repair in rat hepatocytes, mutagenicity in Chinese hamster fibroblasts, chromosome aberration, and sister chromatid exchanges in Chinese hamster lung cells), and in vivo (chromosome aberration in Chinese hamsters, micronucleus test in mice) genotoxicity tests gave no evidence of a mutagenic or clastogenic potential. Oral reproduction studies in rats at doses up to 300 mg/kg/day (12 times the MRHD based on BSA comparisons) did not reveal any specific effects on fertility or other reproductive parameters. Intravaginal application of terbinafine hydrochloride at 150 mg/day in pregnant rabbits did not increase the incidence of abortions or premature deliveries nor affect fetal parameters.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-Approved Medication Guide. Patients taking terbinafine tablets should receive the following information and instructions: Advise patients to immediately report to their physician or get emergency help if they experience any of the following symptoms: hives, mouth sores, blistering and peeling of skin, swelling of face, lips, tongue, or throat, difficulty swallowing or breathing. Terbinafine tablets treatment should be discontinued. Advise patients to immediately report to their physician any symptoms of persistent nausea, anorexia, fatigue, vomiting, right upper abdominal pain, jaundice, dark urine, or pale stools. Terbinafine tablets treatment should be discontinued. Advise patients to report to their physician any signs of taste disturbance, smell disturbance and/or depressive symptoms, fever, skin eruption, lymph node enlargement, erythema, scaling, loss of pigment, and unusual photosensitivity that can result in a rash. Terbinafine tablets treatment should be discontinued. Advise patients to minimize exposure to natural and artificial sunlight (tanning beds or UVA/B treatment) while using terbinafine tablets. Advise patients that if they forget to take terbinafine tablets, to take their tablets as soon as they remember, unless it is less than 4 hours before the next dose is due. Advise patients to call their physician if they take too many terbinafine tablets. Advise patients to call their physician if they become pregnant during treatment with terbinafine tablets. Revised: 05/2020