تری فلونوماید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی حذف قرص تری فلونوماید را می توان با تجویز کلستیرامین یا زغال فعال به مدت 11 روز تسریع کرد (5.3) قرص های تری فلونومید ممکن است باعث کاهش WBC شود. قبل از شروع قرص تری فلونوماید باید یک CBC اخیر در دسترس باشد. علائم و نشانه های عفونت را کنترل کنید. در صورت بروز عفونت جدی، درمان با قرص تری فلونوماید را تعلیق کنید. در بیماران مبتلا به عفونت فعال قرص تری فلونوماید را شروع نکنید (5.4) اگر بیمار مبتلا به آنافیلاکسی، آنژیوادم، سندرم استیونز جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک است، قرص تری فلونوماید را قطع کنید. حذف سریع را آغاز کنید (5.3، 5.5، 5.6، 5.7) اگر بیمار علائمی مطابق با نوروپاتی محیطی داشت، بیمار را ارزیابی کنید و قطع مصرف قرص تری فلونوماید را در نظر بگیرید (5.8) قرص تری فلونوماید ممکن است فشار خون را افزایش دهد. اندازه گیری فشار خون در شروع درمان و نظارت بر فشار خون در طول درمان (5.9)

5.1 سمیت کبدی آسیب کبدی قابل توجه و بالقوه تهدید کننده زندگی، از جمله نارسایی حاد کبدی که نیاز به پیوند دارد، در بیماران تحت درمان با قرص تری فلونوماید در شرایط پس از فروش گزارش شده است. بیماران مبتلا به بیماری های کبدی از قبل موجود و بیمارانی که سایر داروهای سمی کبدی مصرف می کنند ممکن است در هنگام مصرف قرص های تری فلونوماید در معرض خطر آسیب کبدی قرار گیرند. آسیب کبدی قابل توجه بالینی می تواند در هر زمانی در طول درمان با قرص تری فلونوماید رخ دهد. بیماران مبتلا به بیماری حاد یا مزمن کبدی از قبل وجود داشته یا بیماران مبتلا به آلانین آمینوترانسفراز سرم (ALT) بیش از دو برابر حد طبیعی (ULN) قبل از شروع درمان، معمولاً نباید با قرص تری فلونوماید درمان شوند. قرص تری فلونوماید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال، ALT بیش از سه برابر ULN در 61/1045 (5.8%) و 62/1002 (6.2%) از بیمارانی که قرص تری فلونوماید 7 میلی‌گرم و 14 میلی‌گرم دریافت می‌کردند، به ترتیب و 38/997 (3.8 درصد) از بیمارانی که در طول دوره درمان دارونما دریافت می‌کردند، رخ داد. این افزایش بیشتر در سال اول درمان رخ داده است. نیمی از موارد بدون قطع دارو به حالت عادی بازگشتند. در کارآزمایی‌های بالینی، اگر افزایش ALT در دو آزمایش متوالی بیش از سه برابر ULN بود، قرص‌های تری فلونوماید قطع می‌شد و بیماران تحت یک روش حذف سریع قرار می‌گرفتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. از بیمارانی که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده تحت قطع و حذف تسریع شده‌اند، نیمی از آنها در عرض 2 ماه به مقادیر طبیعی یا نزدیک به نرمال بازگشتند. یک بیمار در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در بیماران بالغ، ALT 32 برابر ULN و زردی 5 ماه پس از شروع درمان با قرص تری فلونوماید 14 میلی‌گرمی ایجاد کرد. بیمار به مدت 5 هفته در بیمارستان بستری شد و پس از پلاسمافرزیس و حذف سریع کلستیرامین بهبود یافت. آسیب کبدی ناشی از قرص تری فلونوماید در این بیمار را نمی توان رد کرد. سطح ترانس آمیناز و بیلی روبین سرم را ظرف 6 ماه قبل از شروع درمان با قرص تری فلونوماید بدست آورید. سطح ALT را حداقل به مدت شش ماه پس از شروع مصرف قرص تری فلونوماید به صورت ماهانه کنترل کنید. هنگام تجویز قرص تری فلونوماید با سایر داروهای بالقوه کبدی، نظارت بیشتری را در نظر بگیرید. اگر افزایش ترانس آمیناز سرم (بیشتر از سه برابر ULN) تایید شد، مصرف قرص تری فلونوماید را در نظر بگیرید. ترانس آمیناز و بیلی روبین سرم را در درمان با قرص تری فلونوماید، به ویژه در بیمارانی که علائمی حاکی از اختلال عملکرد کبدی دارند، مانند حالت تهوع، استفراغ، درد شکمی، خستگی، بی اشتهایی، یا زردی و/یا ادرار تیره، کنترل کنید. اگر مشکوک به آسیب کبدی ناشی از قرص تری فلونوماید است، مصرف قرص تری فلونوماید را قطع کنید و یک روش حذف سریع را شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] و آزمایشات کبدی را هر هفته تا زمانی که نرمال شود، کنترل کنید. اگر آسیب کبدی ناشی از قرص تری فلونوماید بعید است زیرا علت احتمالی دیگری پیدا شده است، ممکن است از سرگیری درمان با قرص تری فلونوماید در نظر گرفته شود.

5.2 مسمومیت جنینی قرص تری فلونوماید ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. تراتوژنیسیته و کشندگی جنینی در مطالعات تولیدمثل حیوانی در گونه های حیوانی متعدد در مواجهه با تری فلونوماید پلاسما مشابه یا کمتر از آن در انسان با حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 14 میلی گرم در روز رخ داده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. قرص های تری فلونوماید برای استفاده در زنان باردار و زنان با پتانسیل باروری که از پیشگیری موثر از بارداری استفاده نمی کنند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بارداری را قبل از شروع درمان با قرص تری فلونوماید در زنان دارای پتانسیل باروری حذف کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص تری فلونوماید و در طول یک روش حذف سریع دارو پس از درمان با قرص تری فلونوماید از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. اگر زنی در حین مصرف قرص تری فلونوماید باردار شد، درمان با قرص تری فلونوماید را متوقف کنید، بیمار را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید، و برای دستیابی به غلظت تری فلونومید در پلاسما کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر، بیمار را از خطر احتمالی جنین آگاه کنید. پس از قطع مصرف قرص تری فلونوماید، توصیه می شود که تمام زنان دارای پتانسیل باروری تحت یک روش حذف سریع دارو قرار گیرند. زنانی که تحت درمان با قرص تری فلونوماید هستند و مایل به باردار شدن هستند باید قرص تری فلونوماید را قطع کنند و تحت یک روش حذف سریع دارو قرار گیرند که شامل تأیید اینکه غلظت پلاسمایی تری فلونوماید کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر) است. مردانی که مایل به پدر شدن فرزند هستند نیز باید مصرف قرص تری فلونوماید را قطع کنند و یا تحت یک روش حذف سریع قرار گیرند یا منتظر بمانند تا تأیید شود که غلظت تری فلونوماید در پلاسما کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر) است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. بر اساس داده‌های حیوانی، غلظت‌های تری فلونوماید در پلاسمای انسانی کمتر از 0.02 میلی‌گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی‌لیتر) کمترین خطر جنینی را داشته باشد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید.

5.3 روش حذف سریع تری فلونوماید تری فلونوماید به آرامی از پلاسما حذف می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بدون یک روش حذف سریع، به طور متوسط ​​8 ماه طول می کشد تا به غلظت پلاسمایی کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر برسد، اگرچه به دلیل تغییرات فردی در کلیرانس دارو ممکن است تا 2 سال طول بکشد. در هر زمانی پس از قطع قرص تری فلونوماید می توان از یک روش حذف سریع استفاده کرد. حذف را می توان با یکی از روش های زیر تسریع کرد: تجویز کلستیرامین 8 گرم هر 8 ساعت به مدت 11 روز. اگر کلستیرامین 8 گرم سه بار در روز به خوبی تحمل نمی شود، می توان از کلستیرامین 4 گرم سه بار در روز استفاده کرد. مصرف 50 گرم پودر زغال فعال خوراکی هر 12 ساعت به مدت 11 روز. اگر هر یک از روش های حذف ضعیف تحمل شود، روزهای درمان نیازی به پشت سر هم بودن ندارند، مگر اینکه نیاز به کاهش سریع غلظت تری فلونومید در پلاسما وجود داشته باشد. در پایان 11 روز، هر دو رژیم با موفقیت حذف تری فلونوماید را تسریع کردند که منجر به کاهش بیش از 98 درصدی غلظت تری فلونوماید در پلاسما شد. اگر بیمار به درمان با قرص تری فلونوماید پاسخ می داد، استفاده از روش حذف سریع ممکن است به طور بالقوه منجر به بازگشت فعالیت بیماری شود.

5.4 اثرات مغز استخوان/سرکوب سیستم ایمنی بالقوه/عفونت اثرات مغز استخوان میانگین کاهش در مقایسه با پایه در تعداد گلبول‌های سفید خون (WBC) تقریباً 15% (عمدتا نوتروفیل‌ها و لنفوسیت‌ها) و تعداد پلاکت‌ها تقریباً 10% در بیماران سه‌گانه کنترل‌شده با پلاسبو و 14 میلی‌گرم در بیماران بالغ 7 میلی‌گرم مشاهده شد. قرص ها کاهش میانگین تعداد WBC در 6 هفته اول رخ داد و تعداد WBC در طول درمان کم باقی ماند. در مطالعات کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال، تعداد نوتروفیل <1.5 x 109/L به ترتیب در 12% و 16% از بیمارانی که قرص تری فلونوماید 7 میلی گرم و 14 میلی گرم دریافت می کردند، در مقایسه با 7% بیماران دریافت کننده دارونما مشاهده شد. تعداد لنفوسیت <0.8 x 109/L به ترتیب در 10% و 12% از بیمارانی که قرص تری فلونوماید 7 میلی گرم و 14 میلی گرم دریافت می کردند، در مقایسه با 6% بیماران دریافت کننده دارونما مشاهده شد. هیچ موردی از پان سیتوپنی جدی در کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی قرص‌های تری فلونوماید گزارش نشده است، اما موارد نادری از پان سیتوپنی و آگرانولوسیتوز در شرایط پس از فروش با لفلونوماید گزارش شده است. خطر مشابهی برای قرص های تری فلونوماید وجود دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مواردی از ترومبوسیتوپنی همراه با قرص تری فلونوماید، از جمله موارد نادر با تعداد پلاکت کمتر از 50000/mm3، در شرایط پس از فروش گزارش شده است. شمارش کامل سلول های خونی (CBC) را ظرف 6 ماه قبل از شروع درمان با قرص تری فلونوماید انجام دهید. نظارت بیشتر باید بر اساس علائم و نشانه‌های حاکی از سرکوب مغز استخوان باشد. خطر ابتلا به عفونت/غربالگری سل بیماران مبتلا به عفونت های حاد یا مزمن فعال نباید درمان را تا زمانی که عفونت (ها) برطرف شود شروع کنند. اگر بیمار دچار عفونت جدی شد، درمان با قرص تری فلونوماید را به حالت تعلیق درآورد و از روش حذف سریع استفاده کنید. قبل از شروع مجدد درمان، مزایا و خطرات را دوباره ارزیابی کنید. به بیمارانی که قرص تری فلونوماید دریافت می کنند آموزش دهید تا علائم عفونت را به پزشک گزارش دهند. قرص تری فلونوماید برای بیماران مبتلا به نقص ایمنی شدید، بیماری مغز استخوان یا عفونت های شدید و کنترل نشده توصیه نمی شود. داروهایی مانند قرص تری فلونوماید که دارای پتانسیل سرکوب سیستم ایمنی هستند ممکن است باعث شود بیماران بیشتر در معرض عفونت ها از جمله عفونت های فرصت طلب باشند. در مطالعات کنترل شده با دارونما در مورد قرص های تری فلونوماید در بیماران بزرگسال، هیچ افزایش کلی در خطر عفونت های جدی با قرص تری فلونوماید 7 میلی گرم (2.2٪) یا 14 میلی گرم (2.7٪) در مقایسه با دارونما (2.2٪) مشاهده نشد. با این حال، یک مورد مرگبار کلبسیلا پنومونی سپسیس در یک بیمار که قرص تری فلونوماید 14 میلی گرم به مدت 1.7 سال مصرف می کرد رخ داد. در بیمارانی که لفلونوماید دریافت می‌کنند، عفونت‌های کشنده به‌ویژه پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی و آسپرژیلوزیس پس از فروش گزارش شده است. بیشتر گزارش‌ها با درمان همزمان سرکوب‌کننده ایمنی و/یا بیماری همراه که علاوه بر بیماری روماتوئید، ممکن است بیماران را مستعد ابتلا به عفونت کند، مخدوش کرد. در مطالعات بالینی با قرص تری فلونوماید، فعال شدن مجدد هپاتیت سیتومگالوویروس مشاهده شده است. در مطالعات بالینی با قرص تری فلونوماید در بیماران بالغ مواردی از سل مشاهده شده است. قبل از شروع قرص تری فلونوماید، بیماران را از نظر عفونت سل نهفته با آزمایش پوستی توبرکولین یا آزمایش خون برای عفونت مایکوباکتریوم توبرکلوزیس غربال کنید. قرص های تری فلونوماید در بیماران با غربالگری سل مثبت مطالعه نشده است و ایمنی قرص تری فلونوماید در افراد مبتلا به عفونت سل نهفته ناشناخته است. برای بیمارانی که در غربالگری سل مثبت می شوند، قبل از درمان با قرص تری فلونوماید، با روش های پزشکی استاندارد درمان شوند. واکسیناسیون هیچ اطلاعات بالینی در مورد اثربخشی و ایمنی واکسیناسیون زنده در بیمارانی که قرص تری فلونوماید مصرف می کنند در دسترس نیست. واکسیناسیون با واکسن های زنده توصیه نمی شود. نیمه عمر طولانی قرص تری فلونوماید باید در نظر گرفتن واکسن زنده پس از قطع قرص تری فلونوماید در نظر گرفته شود. بدخیمی خطر بدخیمی، به ویژه اختلالات لنفوپرولیفراتیو، با استفاده از برخی از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی افزایش می یابد. احتمال سرکوب سیستم ایمنی با قرص های تری فلونوماید وجود دارد. هیچ افزایش آشکاری در بروز بدخیمی‌ها و اختلالات لنفوپرولیفراتیو در کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های تری فلونوماید گزارش نشد، اما مطالعات بزرگ‌تر و طولانی‌مدت‌تر برای تعیین اینکه آیا خطر ابتلا به بدخیمی یا اختلالات لنفوپرولیفراتیو با قرص‌های تری فلونوماید وجود دارد مورد نیاز است.

5.5 واکنش های افزایش حساسیت قرص تری فلونوماید می تواند باعث آنافیلاکسی و واکنش های آلرژیک شدید شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. علائم و نشانه ها شامل تنگی نفس، کهیر و آنژیوادم شامل لب، چشم، گلو و زبان است. بیماران را از علائم و نشانه های آنافیلاکسی و آنژیوادم آگاه کنید.

5.6 واکنش های جدی پوستی مواردی از واکنش های جدی پوستی، گاهی کشنده، از جمله سندرم استیونز جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)]، با قرص teriflunomide گزارش شده است. پیامدهای کشنده در یک مورد TEN و یک مورد DRESS گزارش شد. بیماران را از علائم و نشانه هایی که ممکن است نشانه یک واکنش جدی پوستی باشد، آگاه کنید. به بیماران دستور دهید تا در صورت بروز این علائم و نشانه ها، مصرف قرص تری فلونوماید را قطع کنند و به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند. مگر اینکه واکنش مشخصاً مربوط به دارو نباشد، قرص تری فلونوماید را قطع کنید و سریعاً یک روش حذف سریع را شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در چنین مواردی، بیماران نباید دوباره در معرض تری فلونوماید قرار گیرند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.7 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، با قرص های تری فلونوماید رخ داده است. یک مورد کشنده DRESS که در ارتباط زمانی نزدیک (34 روز) با شروع درمان با قرص تری فلونوماید رخ داد، در شرایط پس از فروش گزارش شده است. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. این اختلال در بیان آن متغیر است و سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته مهم است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط (به عنوان مثال، تب، لنفادنوپاتی) ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. مصرف قرص تری فلونوماید را قطع کنید، مگر اینکه علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها ایجاد شود، و فوراً یک روش حذف سریع را شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در چنین مواردی، بیماران نباید دوباره در معرض تری فلونوماید قرار گیرند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.8 نوروپاتی محیطی در مطالعات کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال، نوروپاتی محیطی، از جمله پلی نوروپاتی و مونو نوروپاتی (مانند سندرم تونل کارپ)، در بیمارانی که قرص تری فلونوماید مصرف می کردند، بیشتر از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، رخ داد. بروز نوروپاتی محیطی تایید شده توسط مطالعات هدایت عصبی به ترتیب 1.4% (13 بیمار) و 1.9% (17 بیمار) از بیماران دریافت کننده 7 میلی گرم و 14 میلی گرم قرص تری فلونوماید در مقایسه با 0.4% دریافت کننده دارونما (4 بیمار) بود. درمان در 0.7٪ (8 بیمار) با نوروپاتی محیطی تایید شده (3 بیمار دریافت کننده قرص تری فلونوماید 7 میلی گرم و 5 بیمار دریافت کننده قرص تری فلونوماید 14 میلی گرم) متوقف شد. پنج نفر از آنها پس از قطع درمان بهبود یافتند. همه موارد نوروپاتی محیطی با ادامه درمان برطرف نشدند. نوروپاتی محیطی در بیمارانی که لفلونوماید دریافت می کردند نیز رخ داد. سن بالای 60 سال، مصرف همزمان داروهای نوروتوکسیک و دیابت ممکن است خطر نوروپاتی محیطی را افزایش دهد. اگر بیماری که قرص تری فلونوماید مصرف می کند علائمی مطابق با نوروپاتی محیطی، مانند بی حسی دو طرفه یا گزگز دست یا پا پیدا کرد، درمان با قرص تری فلونوماید را قطع کرده و یک روش حذف سریع را انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.9 افزایش فشار خون در مطالعات کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال، میانگین تغییر فشار خون سیستولیک از سطح پایه تا پایان مطالعه برای قرص های تری فلونوماید 7 میلی گرم و 14 میلی گرم به ترتیب +2.3 میلی متر جیوه و +2.7 میلی متر جیوه و برای دارونما 0.6- میلی متر جیوه بود. تغییر فشار خون دیاستولیک از سطح پایه برای قرص‌های تری فلونوماید 7 میلی‌گرم و 14 میلی‌گرم به ترتیب +1.4 میلی‌متر جیوه و +1.9 میلی‌گرم جیوه و برای دارونما 0.3- میلی‌متر جیوه بود. فشار خون بالا یک واکنش نامطلوب در 3.1٪ و 4.3٪ از بیماران تحت درمان با 7 میلی گرم یا 14 میلی گرم قرص تری فلونوماید در مقایسه با 1.8٪ برای دارونما بود. قبل از شروع درمان با قرص تری فلونوماید و پس از آن، فشار خون را چک کنید. فشار خون بالا باید در طول درمان با قرص تری فلونوماید به طور مناسب مدیریت شود.

5.10 اثرات تنفسی بیماری بینابینی ریه، از جمله پنومونیت بینابینی حاد، با قرص تری فلونوماید در شرایط پس از فروش گزارش شده است. بیماری بینابینی ریه و بدتر شدن بیماری بینابینی ریه از قبل در طول درمان با لفلونوماید گزارش شده است. بیماری بینابینی ریه ممکن است کشنده باشد و ممکن است در هر زمانی در طول درمان با تظاهرات بالینی متغیر به صورت حاد رخ دهد. شروع جدید یا بدتر شدن علائم ریوی، مانند سرفه و تنگی نفس، با یا بدون تب همراه، ممکن است دلیلی برای قطع درمان و بررسی بیشتر در صورت لزوم باشد. اگر قطع دارو ضروری است، شروع یک روش حذف سریع را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.11 پانکراتیت در بیماران اطفال قرص تری فلونوماید برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است. در کارآزمایی بالینی کودکان، موارد پانکراتیت در 1.8٪ (2/109) از بیماران دریافت کننده قرص تری فلونوماید مشاهده شد. یکی از این موارد جدی بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، مصرف تری فلونوماید را قطع کرده و یک روش حذف سریع را شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.12 مصرف همزمان با درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی یا تعدیل کننده ایمنی مصرف همزمان با درمان های ضد نئوپلاستیک یا سرکوب کننده سیستم ایمنی مورد استفاده برای درمان مولتیپل اسکلروزیس ارزیابی نشده است. مطالعات ایمنی که در آن قرص‌های تری فلونوماید به طور همزمان با سایر درمان‌های تعدیل‌کننده ایمنی تا یک سال (اینترفرون بتا، گلاتیرامر استات) تجویز شد، هیچ نگرانی ایمنی خاصی را نشان نداد. ایمنی طولانی مدت این ترکیبات در درمان مولتیپل اسکلروزیس ثابت نشده است. در هر شرایطی که تصمیم به تغییر از قرص تری فلونوماید به عامل دیگری با پتانسیل شناخته شده برای سرکوب خونی گرفته شود، نظارت بر سمیت خونی عاقلانه است، زیرا قرار گرفتن در معرض سیستمیک با هر دو ترکیب همپوشانی خواهد داشت. استفاده از یک روش حذف سریع ممکن است این خطر را کاهش دهد، اما در صورتی که بیمار به درمان با قرص تری فلونوماید پاسخ دهد، ممکن است به طور بالقوه منجر به بازگشت فعالیت بیماری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است: سمیت کبدی [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اثرات مغز استخوان/سرکوب سیستم ایمنی بالقوه/عفونت ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] واکنش های حساسیت مفرط [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4) و هشدارهای پیشگیرانه (5) واکنش ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.7)] نوروپاتی محیطی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] افزایش فشار خون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)]] اثرات تنفسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] پانکراتیت در [1) هشدارهای پیش از اطفال] شایع ترین عوارض جانبی (≥10% و ≥2% بیشتر از دارونما): سردرد، اسهال، حالت تهوع، آلوپسی، افزایش ALT (6) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Dash Pharmaceuticals LLC به شماره 1-201-786-6500 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088/med.fda تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در مجموع 2047 بیمار دریافت کننده قرص تری فلونوماید (7 میلی گرم یا 14 میلی گرم یک بار در روز) جمعیت ایمنی را در تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به اشکال عود کننده مولتیپل اسکلروزیس تشکیل می دادند. از این تعداد 71 درصد زن بودند. میانگین سنی 37 سال بود. جدول 1 عوارض جانبی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما را با نرخ‌هایی که حداقل 2 درصد برای بیماران قرص تری فلونوماید و همچنین حداقل 2 درصد بالاتر از میزان در بیماران دارونما بود، فهرست می‌کند. شایع ترین سردرد، افزایش ALT، اسهال، آلوپسی و حالت تهوع بود. واکنش نامطلوب که بیشتر با قطع همراه بود افزایش ALT بود (3.3%، 2.6% و 2.3% از تمام بیماران به ترتیب در قرص های تری فلونوماید 7 میلی گرم، قرص تری فلونوماید 14 میلی گرم و گروه درمان با دارونما). جدول 1: عوارض جانبی در مطالعات تلفیقی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به اشکال عودکننده مولتیپل اسکلروزیس واکنش نامطلوب قرص تری فلونومید 7 میلی گرم (1045=N) قرص تری فلونوماید 14 میلی گرم (1002=N) دارونما (N=997) سردرد آلی 16%فرآناز 116% اینترانس 18% 13% 15% 9% اسهال 13% 14% 8% آلوپسی 10% 13% 5% تهوع 8% 11% 7% پارستزی 8% 9% 7% آرترالژی 8% 6% 5% نوتروپنی 4% 6% 2% فشار خون بالا 3% 4% 2% مرگ و میر قلبی عروقی چهار مرگ قلبی عروقی شامل سه مرگ ناگهانی و یک انفارکتوس میوکارد در بیمار با سابقه هیپرلیپیدمی و فشار خون در بین تقریباً 2600 بیمار در معرض قرص تری فلونومید در پایگاه داده پیش از بازاریابی گزارش شد. این مرگ و میرهای قلبی عروقی در طول مطالعات گسترش کنترل نشده، یک تا نه سال پس از شروع درمان رخ داده است. ارتباط بین قرص تری فلونوماید و مرگ قلبی عروقی ثابت نشده است. نارسایی حاد کلیه در مطالعات کنترل شده با دارونما، مقادیر کراتینین در 8/1045 (0.8%) بیمار در گروه قرص های 7 میلی گرمی تری فلونوماید و 6/1002 (0.6%) از بیماران در گروه قرص تری فلونومید 14 میلی گرم در مقابل گروه 4/97 درصد (4/97%) در گروه قرص تریفلونومید 14 میلی گرمی (4/97%)، مقادیر کراتینین بیش از 100 درصد نسبت به پایه افزایش یافت. این ارتفاعات گذرا بود. برخی از ارتفاعات با هیپرکالمی همراه بود. قرص تری فلونوماید ممکن است باعث نفروپاتی حاد اسید اوریک با نارسایی حاد کلیوی شود زیرا قرص تری فلونوماید باعث افزایش کلیرانس اسید اوریک کلیه می شود. هیپوفسفاتمی در کارآزمایی‌های بالینی، 18 درصد از بیماران تحت درمان با قرص تری فلونوماید، هیپوفسفاتمی با سطح سرمی فسفر حداقل 0.6 میلی مول در لیتر داشتند، در مقایسه با 7 درصد بیماران تحت درمان با دارونما. 4 درصد از بیماران تحت درمان با قرص تری فلونوماید هیپوفسفاتمی با سطح سرمی فسفر حداقل 0.3 میلی مول در لیتر اما کمتر از 0.6 میلی مول در لیتر داشتند، در مقایسه با 0.8 درصد بیماران تحت درمان با دارونما. هیچ بیمار در هیچ گروه درمانی فسفر سرم زیر 0.3 میلی مول در لیتر نداشت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید قرص تری فلونوماید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] اختلالات گوارشی: پانکراتیت، کولیت اختلالات کبدی صفراوی: آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اختلالات سیستم ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط، که برخی از آن‌ها شدید بودند، مانند آنافیلاکسی و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: بیماری بینابینی ریه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] پوست و بافت زیر جلدی: بافت زیر جلدی: واکنش های پوستی شدید، از جمله نکرولیز اپیدرمی سمی و سندرم استیونز جانسون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. پسوریازیس یا بدتر شدن پسوریازیس (از جمله پسوریازیس پوسچولار و پسوریازیس ناخن)؛ اختلالات ناخن

8.1 خلاصه خطر بارداری قرص های تری فلونوماید برای استفاده در زنان باردار و زنان با پتانسیل باروری که از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده نمی کنند، منع مصرف دارند، زیرا بر اساس داده های حیوانی احتمال آسیب به جنین وجود دارد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. در مطالعات تولید مثل حیوانی در موش و خرگوش، تجویز خوراکی تری فلونوماید در طول اندام زایی باعث تراتوژنیسیته و مرگ جنینی در مواجهه با پلاسما (AUC) کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 14 میلی گرم در روز شد [به داده ها مراجعه کنید]. داده های انسانی موجود از ثبت بارداری، کارآزمایی های بالینی، موارد مراقبت دارویی، و ادبیات منتشر شده برای نتیجه گیری بسیار محدود است، اما به وضوح نشان دهنده افزایش نقایص مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با قرار گرفتن در معرض ناخواسته تری فلونوماید در اوایل سه ماهه اول پس از یک روش حذف سریع نیست [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید داده]. هیچ داده انسانی مربوط به قرار گرفتن در معرض بعد در سه ماهه اول یا بعد از آن وجود ندارد. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2٪ -4٪ و 15٪ - 20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی کاهش غلظت پلاسمایی تری فلونوماید با اجرای یک روش حذف سریع دارو به محض تشخیص بارداری ممکن است خطر ابتلا به جنین را از قرص های تری فلونوماید کاهش دهد. روند حذف سریع دارو شامل تأیید این است که غلظت تری فلونومید در پلاسما کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. داده ها داده های انسانی داده های انسانی موجود محدود است. داده‌های گزارش‌شده آینده‌نگر (از کارآزمایی‌های بالینی و گزارش‌های پس از بازاریابی) از بیش از 150 بارداری در بیماران تحت درمان با تری فلونوماید و بیش از 300 بارداری در بیماران تحت درمان با لفلونوماید، افزایش نرخ ناهنجاری‌های مادرزادی یا سقط جنین را به دنبال قرار گرفتن در معرض تری فلونوماید در اوایل سه ماهه اول پس از درمان حذفی نشان نداده است. الگوهای خاصی از ناهنجاری های مادرزادی عمده در انسان مشاهده نشده است. محدودیت‌های این داده‌ها شامل تعداد ناکافی بارداری‌های گزارش‌شده برای نتیجه‌گیری، مدت کوتاه قرار گرفتن در معرض دارو در بارداری‌های گزارش‌شده، که مانع از ارزیابی کامل خطرات جنینی، گزارش ناقص، و ناتوانی در کنترل عوامل مخدوش‌کننده (مانند بیماری زمینه‌ای مادر و استفاده از داروهای همزمان) می‌شود. داده‌های حیوانی هنگامی که تری فلونوماید (دوزهای خوراکی 1، 3 یا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد، بروز بالای ناهنجاری‌های جنینی (عمدتاً نقص‌های اسکلتی جمجمه‌و صورت، محوری و آپاندیکول) و مرگ و میر جنینی با مرگ مادر مشاهده نشد. اثرات نامطلوب بر رشد جنین پس از دوز در مراحل مختلف در سراسر اندام زایی مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض پلاسمای مادر در سطح بدون تأثیر (1.0 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) برای سمیت رشد جنین در موش کمتر از انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD، 14 میلی گرم در روز) بود. تجویز تری فلونوماید (دوزهای خوراکی 1، 3.5 یا 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به بروز بالای ناهنجاری جنینی (عمدتاً نقایص اسکلتی جمجمه و صورت، محوری و آپاندیکول) و مرگ جنین در دوزهای مرتبط با حداقل سمیت مادری شد. قرار گرفتن در معرض پلاسما مادر در دوز بدون اثر (1.0 میلی گرم / کیلوگرم / روز) برای سمیت رشد جنین در خرگوش کمتر از انسان در MRHD بود. در مطالعاتی که در آنها تری فلونوماید (دوزهای خوراکی 0.05، 0.1، 0.3، 0.6 یا 1.0 mg/kg/day) در دوران بارداری و شیردهی به موش‌ها تجویز شد، کاهش رشد، ناهنجاری‌های پوستی و چشمی و بروز بالای ناهنجاری‌ها (نقایص ناهنجاری‌های ناهنجار در اندام‌های پس از حلقه مشاهده شد) و سمیت قرار گرفتن در معرض پلاسمای مادر در دوز بدون اثر برای سمیت رشد قبل از تولد و پس از تولد در موش (0.10 میلی گرم / کیلوگرم / روز) کمتر از انسان در MRHD بود. در مطالعات تولید مثل حیوانی لفلونوماید، اثرات جنینی کشندگی و تراتوژنیک در موشهای صحرایی باردار و خرگوش در مواجهه با تری فلونوماید پلاسما (AUC) یا کمتر از آن مشاهده شد. در مطالعات تولید مثل منتشر شده در موش‌های باردار، لفلونومید جنینی کشنده بود و بروز ناهنجاری‌ها (جمجمه‌صورت، اسکلتی محوری، قلب و عروق بزرگ) را افزایش داد. مکمل با یوریدین اگزوژن اثرات تراتوژنیک را در موش های باردار کاهش داد، و نشان می دهد که نحوه عمل (مهار آنزیم میتوکندری دی هیدروروتات دهیدروژناز) برای اثربخشی درمانی و سمیت رشدی یکسان است. در دوزهای توصیه شده در انسان، تری فلونوماید و لفلونوماید منجر به طیف مشابهی از غلظت های پلاسمایی تری فلونوماید می شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود قرص تری فلونوماید در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. تری فلونومید در شیر موش پس از یک دوز خوراکی شناسایی شد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در نوزادان شیرده از قرص های تری فلونوماید، زنان نباید در طول درمان با قرص تری فلونوماید از شیر مادر تغذیه کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری زنان و مردان، حاملگی را قبل از شروع درمان با قرص تری فلونوماید در زنان بالقوه باروری حذف می کند. به زنان توصیه کنید در صورت وقوع یا مشکوک به بارداری در طول درمان، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری زنان زنان دارای پتانسیل باروری باید در حین مصرف قرص تری فلونوماید از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. در صورت قطع مصرف قرص های تری فلونوماید، استفاده از روش های پیشگیری از بارداری باید ادامه یابد تا زمانی که تأیید شود که غلظت پلاسمایی تری فلونوماید کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر) است، سطحی که بر اساس داده های حیوانی انتظار می رود حداقل خطر جنین را داشته باشد. زنان دارای پتانسیل باروری که مایل به باردار شدن هستند باید قرص تری فلونوماید را قطع کرده و تحت یک روش حذف سریع قرار گیرند. پیشگیری از بارداری موثر باید تا زمانی که تأیید شود که غلظت پلاسمایی تری فلونوماید کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر) است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. تریفلونومید مردانه در مایع منی انسان شناسایی می شود. مطالعات حیوانی برای ارزیابی خاص خطر مسمومیت جنینی پسر با واسطه انجام نشده است. برای به حداقل رساندن هر گونه خطر احتمالی، مردانی که مایل به پدر شدن فرزند و همسرشان نیستند، باید از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردانی که مایل به پدر شدن فرزند هستند باید مصرف قرص تری فلونوماید را قطع کنند و یا تحت یک روش حذف سریع قرار گیرند یا منتظر بمانند که غلظت تری فلونوماید در پلاسما کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر (0.02 میکروگرم در میلی لیتر) باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. اثربخشی قرص تری فلونوماید برای درمان فرم عودکننده مولتیپل اسکلروزیس در بیماران اطفال (10 تا 17 سال) در یک مطالعه بالینی کافی و به خوبی کنترل شده در 166 بیمار (109 بیمار دوز یک بار در روز از قرص تری فلونوماید و 57 بیمار دارونما دریافت کردند) تا 96 هفته ثابت نشد. پانکراتیت در بزرگسالان در شرایط پس از بازاریابی گزارش شده است، اما به نظر می رسد در جمعیت کودکان با فراوانی بیشتری رخ می دهد. در این مطالعه اطفال، موارد پانکراتیت در 1.8% (2/109) از بیمارانی که قرص تری فلونوماید دریافت کرده بودند گزارش شد در مقایسه با هیچ بیمار در گروه دارونما. همه بیماران در کارآزمایی اطفال پس از قطع درمان و روند حذف سریع بهبود یافتند یا در حال بهبود بودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. علاوه بر این، افزایش یا غیرطبیعی کراتین فسفوکیناز خون در 6.4 درصد از بیماران کودکانی که قرص تری فلونوماید دریافت کرده بودند، گزارش شد در مقایسه با هیچ بیمار در گروه دارونما. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان تجویز خوراکی تری فلونوماید (0، 0.3، 3، یا 6 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به موش‌های جوان در روزهای پس از تولد 21 تا 70، منجر به سرکوب عملکرد ایمنی (پاسخ آنتی‌بادی وابسته به سلول T) در دوزهای متوسط و بالا، و اثرات نامطلوب کاهش‌یافته بر تعداد اندام‌ها شد. عملکرد عصبی رفتاری (افزایش فعالیت حرکتی) در دوز بالا. در دوز بدون اثر (0.3 mg/kg/day) برای مسمومیت رشدی در موش‌های صحرایی جوان، مواجهه با پلاسما کمتر از بیماران اطفال در دوزهای قرص تری فلونوماید آزمایش‌شده در مطالعه بالینی بود.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی قرص تری فلونوماید شامل بیماران بالای 65 سال نمی شود.

8.6 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی لازم نیست. فارماکوکینتیک تری فلونوماید در نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است. قرص تری فلونوماید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر قرص های تری فلونوماید برای استفاده در زنان باردار و زنان با پتانسیل باروری که از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده نمی کنند، منع مصرف دارد زیرا بر اساس داده های حیوانی احتمال آسیب به جنین وجود دارد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. در مطالعات تولید مثل حیوانی در موش و خرگوش، تجویز خوراکی تری فلونوماید در طول اندام زایی باعث تراتوژنیسیته و مرگ جنینی در مواجهه با پلاسما (AUC) کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 14 میلی گرم در روز شد [به داده ها مراجعه کنید]. داده های انسانی موجود از ثبت بارداری، کارآزمایی های بالینی، موارد مراقبت دارویی، و ادبیات منتشر شده برای نتیجه گیری بسیار محدود است، اما به وضوح نشان دهنده افزایش نقایص مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با قرار گرفتن در معرض ناخواسته تری فلونوماید در اوایل سه ماهه اول پس از یک روش حذف سریع نیست [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید داده]. هیچ داده انسانی مربوط به قرار گرفتن در معرض بعد در سه ماهه اول یا بعد از آن وجود ندارد. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2٪ -4٪ و 15٪ - 20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی کاهش غلظت پلاسمایی تری فلونوماید با اجرای یک روش حذف سریع دارو به محض تشخیص بارداری ممکن است خطر ابتلا به جنین را از قرص های تری فلونوماید کاهش دهد. روند حذف سریع دارو شامل تأیید این است که غلظت تری فلونومید در پلاسما کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. داده ها داده های انسانی داده های انسانی موجود محدود است. داده‌های گزارش‌شده آینده‌نگر (از کارآزمایی‌های بالینی و گزارش‌های پس از بازاریابی) از بیش از 150 بارداری در بیماران تحت درمان با تری فلونوماید و بیش از 300 بارداری در بیماران تحت درمان با لفلونوماید، افزایش نرخ ناهنجاری‌های مادرزادی یا سقط جنین را به دنبال قرار گرفتن در معرض تری فلونوماید در اوایل سه ماهه اول پس از درمان حذفی نشان نداده است. الگوهای خاصی از ناهنجاری های مادرزادی عمده در انسان مشاهده نشده است. محدودیت‌های این داده‌ها شامل تعداد ناکافی بارداری‌های گزارش‌شده برای نتیجه‌گیری، مدت کوتاه قرار گرفتن در معرض دارو در بارداری‌های گزارش‌شده، که مانع از ارزیابی کامل خطرات جنینی، گزارش ناقص، و ناتوانی در کنترل عوامل مخدوش‌کننده (مانند بیماری زمینه‌ای مادر و استفاده از داروهای همزمان) می‌شود. داده‌های حیوانی هنگامی که تری فلونوماید (دوزهای خوراکی 1، 3 یا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد، بروز بالای ناهنجاری‌های جنینی (عمدتاً نقص‌های اسکلتی جمجمه‌و صورت، محوری و آپاندیکول) و مرگ و میر جنینی با مرگ مادر مشاهده نشد. اثرات نامطلوب بر رشد جنین پس از دوز در مراحل مختلف در سراسر اندام زایی مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض پلاسمای مادر در سطح بدون تأثیر (1.0 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) برای سمیت رشد جنین در موش کمتر از انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD، 14 میلی گرم در روز) بود. تجویز تری فلونوماید (دوزهای خوراکی 1، 3.5 یا 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به بروز بالای ناهنجاری جنینی (عمدتاً نقایص اسکلتی جمجمه و صورت، محوری و آپاندیکول) و مرگ جنین در دوزهای مرتبط با حداقل سمیت مادری شد. قرار گرفتن در معرض پلاسما مادر در دوز بدون اثر (1.0 میلی گرم / کیلوگرم / روز) برای سمیت رشد جنین در خرگوش کمتر از انسان در MRHD بود. در مطالعاتی که در آنها تری فلونوماید (دوزهای خوراکی 0.05، 0.1، 0.3، 0.6 یا 1.0 mg/kg/day) در دوران بارداری و شیردهی به موش‌ها تجویز شد، کاهش رشد، ناهنجاری‌های پوستی و چشمی و بروز بالای ناهنجاری‌ها (نقایص ناهنجاری‌های ناهنجار در اندام‌های پس از حلقه مشاهده شد) و سمیت قرار گرفتن در معرض پلاسمای مادر در دوز بدون اثر برای سمیت رشد قبل از تولد و پس از تولد در موش (0.10 میلی گرم / کیلوگرم / روز) کمتر از انسان در MRHD بود. در مطالعات تولید مثل حیوانی لفلونوماید، اثرات جنینی کشندگی و تراتوژنیک در موشهای صحرایی باردار و خرگوش در مواجهه با تری فلونوماید پلاسما (AUC) یا کمتر از آن مشاهده شد. در مطالعات تولید مثل منتشر شده در موش‌های باردار، لفلونومید جنینی کشنده بود و بروز ناهنجاری‌ها (جمجمه‌صورت، اسکلتی محوری، قلب و عروق بزرگ) را افزایش داد. مکمل با یوریدین اگزوژن اثرات تراتوژنیک را در موش های باردار کاهش داد، و نشان می دهد که نحوه عمل (مهار آنزیم میتوکندری دی هیدروروتات دهیدروژناز) برای اثربخشی درمانی و سمیت رشدی یکسان است. در دوزهای توصیه شده در انسان، تری فلونوماید و لفلونوماید منجر به طیف مشابهی از غلظت های پلاسمایی تری فلونوماید می شود.

12.1 مکانیسم عمل تری فلونوماید، یک عامل تعدیل کننده ایمنی با خواص ضد التهابی، دی هیدروروتات دهیدروژناز، آنزیم میتوکندریایی که در سنتز جدید پیریمیدین دخیل است را مهار می کند. مکانیسم دقیق اثر درمانی تری فلونوماید در مولتیپل اسکلروزیس ناشناخته است اما ممکن است شامل کاهش تعداد لنفوسیت های فعال در CNS باشد.

12.2 پتانسیل فارماکودینامیک برای طولانی کردن فاصله QT در یک مطالعه QT کامل کنترل شده با دارونما که در افراد بالغ سالم انجام شد، هیچ مدرکی مبنی بر اینکه تری فلونوماید باعث طولانی شدن فاصله QT با اهمیت بالینی شود وجود نداشت (یعنی حد بالایی فاصله اطمینان 90% برای بزرگترین دارونما با خط پایه QT تعدیل شده زیر 10).

12.3 فارماکوکینتیک تری فلونوماید متابولیت فعال اصلی لفلونوماید است و مسئول فعالیت لفلونوماید در داخل بدن است. در دوزهای توصیه شده، تری فلونوماید و لفلونوماید منجر به طیف مشابهی از غلظت های پلاسمایی تری فلونوماید می شود. بر اساس تجزیه و تحلیل جمعیت تری فلونوماید در داوطلبان بالغ سالم و بیماران بزرگسال MS، میانگین t1/2 به ترتیب 18 و 19 روز پس از دوزهای مکرر 7 میلی گرم و 14 میلی گرم بود. تقریباً 3 ماه طول می کشد تا به غلظت های پایدار برسد. نسبت تجمع AUC تخمینی تقریباً 30 پس از دوزهای مکرر 7 یا 14 میلی گرم است. زمان متوسط ​​جذب برای رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی بین 1 تا 4 ساعت پس از مصرف دوز پس از مصرف خوراکی تری فلونوماید است. غذا اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک تری فلونوماید ندارد. توزیع تری فلونوماید به طور گسترده به پروتئین پلاسما (بیش از 99٪) متصل می شود و عمدتاً در پلاسما توزیع می شود. حجم توزیع پس از یک بار تزریق داخل وریدی (IV) 11 لیتر است. متابولیسم تری فلونوماید قسمت اصلی در گردش است که در پلاسما شناسایی می شود. مسیر تبدیل زیستی اولیه به متابولیت های جزئی تری فلونومید هیدرولیز است و اکسیداسیون یک مسیر جزئی است. مسیرهای ثانویه شامل اکسیداسیون، N-استیله شدن و کونژوگاسیون سولفات است. دفع تری فلونوماید عمدتاً از طریق دفع مستقیم صفراوی داروی بدون تغییر و همچنین دفع کلیوی متابولیت ها دفع می شود. در طی 21 روز، 60.1٪ از دوز تجویز شده از طریق مدفوع (37.5٪) و ادرار (22.6٪) دفع می شود. پس از یک روش حذف سریع با کلستیرامین، 23.1٪ اضافی (بیشتر در مدفوع) بهبود یافت. پس از یک بار تزریق وریدی، کلیرانس کل بدن تری فلونوماید 30.5 میلی لیتر در ساعت است. مطالعات تداخل دارویی تری فلونوماید توسط سیتوکروم P450 یا آنزیم های فلاوین مونوآمین اکسیداز متابولیزه نمی شود. اثر بالقوه قرص تری فلونوماید بر روی سایر داروها سوبستراهای CYP2C8 افزایش میانگین رپاگلینید Cmax و AUC (به ترتیب 1.7 و 2.4 برابر) به دنبال دوزهای مکرر تری فلونومید و یک دوز منفرد 0.25 میلی گرم رپاگلینید وجود داشت که نشان می دهد که یک تریفلوبینوم در تریفلوبینوم C در YP25 است. میزان تداخل ممکن است در دوز توصیه شده رپاگلینید بیشتر باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سوبستراهای CYP1A2 دوزهای مکرر تری فلونوماید میانگین Cmax و AUC کافئین را به ترتیب به میزان 18 و 55 درصد کاهش داد، که نشان می دهد تری فلونوماید ممکن است یک القاکننده ضعیف CYP1A2 در داخل بدن باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سوبستراهای OAT3 افزایش میانگین سفاکلر Cmax و AUC (به ترتیب 1.43 و 1.54 برابر)، به دنبال دوزهای مکرر تری فلونوماید، نشان می‌دهد که تری فلونوماید یک مهارکننده ناقل آنیون آلی 3 (OAT3) در داخل بدن است [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). سوبستراهای BCRP و OATP1B1/1B3 افزایش میانگین روزوواستاتین C max و AUC (به ترتیب 2.65 و 2.51 برابر) به دنبال دوزهای مکرر تری فلونوماید وجود داشت که نشان می دهد تری فلونوماید یک مهارکننده BCRP ناقل BCRP و آنیون آلی 11B3B1 و انتقال آنیون 11B31 است. (OATP1B1/1B3) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داروهای ضد بارداری خوراکی افزایش میانگین اتینیل استرادیول C max و AUC 0-24 (به ترتیب 1.58 و 1.54 برابر) و لوونورژسترل C max و AUC 0-24 (به ترتیب 1.33 و 1.41 برابر) به دنبال دوزهای مکرر Drugide (به ترتیب 1.33 و 1.41 برابر) افزایش یافت. تریفلونوماید بر فارماکوکینتیک بوپروپیون (یک سوبسترای CYP2B6)، میدازولام (یک سوبسترای CYP3A4)، اس-وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9)، امپرازول (یک سوبسترای CYP2C19) و متوپرولول (یک سوبسترای CYP2D6) تاثیری نداشت. اثر بالقوه سایر داروها بر قرص های تری فلونوماید محرک های قوی CYP و ناقل: ریفامپین بر فارماکوکینتیک تری فلونوماید تأثیری نداشت. جمعیت های خاص نارسایی کبدی نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک تری فلونوماید نداشت. فارماکوکینتیک تری فلونوماید در نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. نارسایی کلیوی نارسایی شدید کلیوی هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک تری فلونوماید نداشت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. جنسیت در تجزیه و تحلیل جمعیت، نرخ کلیرانس تری فلونوماید در زنان 23 درصد کمتر از مردان است. نژاد اثر نژاد بر فارماکوکینتیک تری فلونوماید به دلیل تعداد کم بیماران غیرسفید پوست در کارآزمایی های بالینی نمی تواند به اندازه کافی ارزیابی شود.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). A Medication Guide is required for distribution with teriflunomide tablets. Hepatotoxicity Inform patients that teriflunomide tablets may cause liver injury, which can be life-threatening, and that their liver enzymes will be checked before starting teriflunomide tablets and at least monthly for 6 months after starting teriflunomide tablets [see Dosage and Administration (2) and Warnings and Precautions (5.1 )]. Advise patients that they should contact their physician if they have any unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia, or jaundice and/or dark urine. Embryofetal Toxicity Advise females of reproductive potential of the potential for fetal harm if teriflunomide tablets is taken during pregnancy to notify their healthcare provider immediately if a pregnancy occurs or is suspected to use effective contraception during treatment with teriflunomide tablets and until the teriflunomide plasma concentration is verified to be less than 0.02 mg/L [see Warnings and Precautions (5.2 , 5.3 ), Use in Specific Populations (8.1 , 8.3 ), Clinical Pharmacology (12.3) ]. Instruct men taking teriflunomide tablets and not wishing to father a child to use effective contraception to minimize any possible risk to the fetus; their female partners should also use effective contraception. Advise men wishing to father a child to discontinue use of teriflunomide tablets and undergo an accelerated elimination procedure. Availability of an Accelerated Elimination Procedure Advise patients that teriflunomide tablets may stay in the blood for up to 2 years after the last dose and that an accelerated elimination procedure may be used if needed. [see Warnings and Precautions (5.3) ]. Risk of Infections Inform patients that they may develop a lowering of their white blood cell counts and that their blood counts will be checked before starting teriflunomide tablets. Inform patients that they may be more likely to get infections when taking teriflunomide tablets and that they should contact their physician if they develop symptoms of infection, particularly in case of fever. [see Warnings and Precautions (5.4) ]. Advise patients that the use of some vaccines should be avoided during treatment with teriflunomide tablets and for at least 6 months after discontinuation Hypersensitivity Reactions Advise patients to discontinue teriflunomide tablets and seek immediate medical attention if any signs or symptoms of a hypersensitivity reaction occur [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.5) ]. Signs and symptoms can include dyspnea, urticaria, angioedema involving the lips, eyes, throat, or tongue or skin rash. Serious Skin Reactions Advise patients to discontinue teriflunomide tablets and seek immediate medical attention if any signs of a serious skin reaction, such as SJS or TEN, occur [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Signs and symptoms can include rash, mouth sores, blisters, or peeling skin. DRESS/Multi-organ Hypersensitivity Instruct patients and caregivers that a fever or rash associated with signs of other organ system involvement (e.g., lymphadenopathy, hepatic dysfunction) may be drug-related and should be reported to their healthcare provider immediately. Teriflunomide tablets should be discontinued immediately if a serious hypersensitivity reaction is suspected [see Warnings and Precautions (5.7) ]. Peripheral Neuropathy Inform patients that they may develop peripheral neuropathy. Advise patients that they should contact their physician if they develop symptoms of peripheral neuropathy, such as numbness or tingling of hands or feet. [see Warnings and Precautions (5.8) ]. Increased Blood Pressure Inform patients that teriflunomide tablets may increase blood pressure. [see Warnings and Precautions (5.9) ]. Lactation Advise females not to breastfeed during treatment with teriflunomide tablets [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Manufactured by: Natco Pharma Limited Kothur – 509 228 India. Manufactured for: NATCO Pharma USA LLC, Parsippany, NJ 07054, USA Medication Guide Medication Guide Teriflunomide (ter i FLOO noh mide) tablets, for oral use Read this Medication Guide before you start using teriflunomide tablets and each time you get a refill. There may be new information. This information does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or your treatment. What is the most important information I should know about teriflunomide tablets? Teriflunomide tablets may cause serious side effects, including: Liver problems : Teriflunomide tablets may cause serious liver problems, including liver failure that can be life-threatening and may require a liver transplant. Your risk of developing serious liver problems may be higher if you already have liver problems or take other medicines that also affect your liver. Your doctor should do blood tests to check your liver: o within 6 months before you start taking teriflunomide tablets o 1 time a month for 6 months after you start taking teriflunomide tablets Call your doctor right away if you have any of the following symptoms of liver problems: nausea vomiting stomach pain loss of appetite tiredness your skin or the whites of your eyes turn yellow dark urine Harm to your unborn baby: Teriflunomide tablets may cause harm to your unborn baby. Do not take teriflunomide tablets if you are pregnant. Do not take teriflunomide tablets unless you are using effective birth control. If you are a female, you should have a pregnancy test before you start taking teriflunomide tablets. Use effective birth control during your treatment with teriflunomide tablets. After stopping teriflunomide tablets, continue using effective birth control until you have blood tests to make sure your blood levels of teriflunomide tablets are low enough. If you become pregnant while taking teriflunomide tablets or within 2 years after you stop taking it, tell your doctor right away. For men taking teriflunomide tablets: If your female partner plans to become pregnant, you should stop taking teriflunomide tablets and ask your doctor how to quickly lower the levels of teriflunomide tablets in your blood. If your female partner does not plan to become pregnant, you and your female partner should use effective birth control during your treatment with teriflunomide tablets. Teriflunomide tablets remains in your blood after you stop taking it, so continue using effective birth control until teriflunomide tablets blood levels have been checked and they are low enough. Teriflunomide tablets may stay in your blood for up to 2 years after you stop taking it. Your doctor can prescribe a medicine to help lower your blood levels of teriflunomide tablets more quickly. Talk to your doctor if you want more information about this. What are teriflunomide tablets? Teriflunomide tablets are prescription medicine used to treat relapsing forms of multiple sclerosis (MS), to include clinically isolated syndrome, relapsing-remitting disease, and active secondary progressive disease, in adults. It is not known if teriflunomide tablets are safe and effective in children. Who should not take teriflunomide tablets? Do not take teriflunomide tablets if you: have severe liver problems. are pregnant or are of childbearing age and not using effective birth control. have had an allergic reaction to leflunomide, teriflunomide, or any other ingredients in teriflunomide tablets. Please see the end of this Medication Guide for a complete list of ingredients in Teriflunomide tablets. take a medicine called leflunomide. What should I tell my doctor before taking teriflunomide tablets? Before you take teriflunomide tablets, tell your doctor about all of your medical conditions, including if you: have liver or kidney problems have a fever or infection, or you are unable to fight infections have numbness or tingling in your hands or feet that is different from your MS symptoms have diabetes have had serious skin problems when taking other medicines have breathing problems have high blood pressure are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if teriflunomide tablets passes into your breast milk. You and your doctor should decide if you will take teriflunomide tablets or breastfeed. You should not do both. Tell your doctor about all the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. Using teriflunomide tablets and other medicines may affect each other causing serious side effects. Teriflunomide tablets may affect the way other medicines work, and other medicines may affect how teriflunomide tablets work. Especially tell your doctor if you take medicines that could raise your chance of getting infections, including medicines used to treat cancer or to control your immune system. Ask your doctor or pharmacist for a list of these medicines if you are not sure. Know the medicines you take. Keep a list of them to show your doctor or pharmacist when you get a new medicine. How should I take teriflunomide tablets? Take teriflunomide tablets exactly as your doctor tells you to take it. Take teriflunomide tablets 1 time each day. Take teriflunomide tablets with or without food. What are possible side effects of teriflunomide tablets? Teriflunomide tablets may cause serious side effects, including: see “What is the most important information I should know about teriflunomide tablets?” decreases in your white blood cell count. Your white blood cell counts should be checked before you start taking teriflunomide tablets. When you have a low white blood cell count you: may have more frequent infections. You should have a skin test for TB (tuberculosis) before you start taking teriflunomide tablets. Tell your doctor if you have any of these symptoms of an infection: fever tiredness body aches chills ·nausea ·vomiting should not receive certain vaccinations during your treatment with teriflunomide tablets and for 6 months after your treatment with teriflunomide tablets ends. allergic reactions. Stop taking teriflunomide tablets and call your doctor right away or get emergency medical help if you have difficulty breathing , itching, swelling on any part of your body including in your lips, eyes, throat, or tongue. serious skin reactions. Teriflunomide tablets may cause serious skin reactions that may lead to death. Stop taking teriflunomide tablets and call your doctor right away or get emergency medical help if you have any of the following symptoms: rash or redness and peeling, mouth sores or blisters. other types of allergic reactions or serious problems that may affect different parts of the body such asyour liver, kidneys, heart, or blood cells. You may or may not have a rash with these types of reactions. Other symptoms you may have are: severe muscle pain swollen lymph glands swelling of your face unusual bruising or bleeding weakness or tiredness yellowing of your skin or the white part of your eyes If you have a fever or rash with any of the above symptoms, stop taking teriflunomide tablets and call your doctor right away. numbness or tingling in your hands or feet that is different from your MS symptoms. You have a higher chance of getting these symptoms if you: are over 60 years of age take certain medicines that affect your nervous system have diabetes Tell your doctor if you have numbness or tingling in your hands or feet that is different from your MS. high blood pressure. Your doctor should check your blood pressure before you start taking teriflunomide tablets and while you are taking teriflunomide tablets. new or worsening breathing problems. These may be serious and lead to death. Call your doctor right away or get emergency medical help if you have shortness of breath or coughing with or without fever. The most common side effects of teriflunomide tablets include: headache diarrhea nausea hair thinning or loss (alopecia) increases in the results of blood tests to check your liver function These are not all the possible side effects of teriflunomide tablets. For more information, ask your doctor or pharmacist. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. How should I store teriflunomide tablets? Store teriflunomide tablets at room temperature between 68°F to 77°F (20°C to 25°C). Keep teriflunomide tablets and all medicines out of the reach of children. General information about the safe and effective use of teriflunomide tablets. Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Medication Guide. Do not use teriflunomide tablets for a condition for which it was not prescribed. Do not give teriflunomide tablets to other people, even if they have the same symptoms you have. It may harm them. You can ask your doctor or pharmacist for information about teriflunomide tablets that is written for health professionals. What are the ingredients in teriflunomide tablets? Active ingredient : teriflunomide Inactive ingredients in 7 mg and 14 mg tablets : colloidal silicon dioxide, hydroxypropyl cellulose, lactose monohydrate, magnesium stearate, pregelatinized starch, and sodium starch glycolate. The film coating for the 14 mg tablet is made of FD&C Blue #2/Indigo carmine aluminum lake, hypromellose, polyethylene glycol, talc and titanium dioxide. In addition, the 7 mg tablets also contain iron oxide yellow. Manufactured by: Natco Pharma Limited Kothur – 509 228 India. Manufactured for: NATCO Pharma USA LLC, Parsippany, NJ 07054, USA This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Revised: Jan 2024