ترلیپرسین

TERLIVAZ برای بهبود عملکرد کلیه در بزرگسالان مبتلا به سندرم کبدی با کاهش سریع عملکرد کلیه اندیکاسیون دارد. محدودیت استفاده بیماران با کراتینین سرم > 5 میلی گرم در دسی لیتر بعید است سودی را تجربه کنند. TERLIVAZ یک آگونیست گیرنده وازوپرسین است که برای بهبود عملکرد کلیه در بزرگسالان مبتلا به سندرم کبدی با کاهش سریع عملکرد کلیه نشان داده شده است. ( 1 ) محدودیت استفاده بیماران با کراتینین سرم > 5 میلی گرم در دسی لیتر بعید است که سودی را تجربه کنند. (1)

قبل از دوز اولیه، بیماران را از نظر درجه 3 ACLF ارزیابی کنید و سطح اکسیژن اولیه بیمار را بدست آورید. اشباع اکسیژن بیمار را با پالس اکسیمتری کنترل کنید. ( 2.1 ) رژیم دوز توصیه شده: ( 2.2 ) روزهای 1 تا 3 TERLIVAZ 0.85 میلی گرم (1 ویال) را به صورت داخل وریدی هر 6 ساعت تجویز کنید. روز 4: کراتینین سرم (SCr) را در مقابل سطح پایه ارزیابی کنید. اگر SCr حداقل 30 درصد از سطح پایه کاهش یافته است، TERLIVAZ 0.85 میلی گرم (1 ویال) را به صورت داخل وریدی هر 6 ساعت یکبار ادامه دهید. اگر SCr کمتر از 30 درصد از سطح پایه کاهش یافته باشد، دوز ممکن است به TERLIVAZ 1.7 میلی گرم (2 ویال) به صورت داخل وریدی هر 6 ساعت افزایش یابد. اگر SCr در مقدار پایه یا بالاتر از آن باشد، TERLIVAZ را قطع کنید. TERLIVAZ را تا 24 ساعت پس از دو مقدار متوالی SCr ≤1.5 mg/dL با فاصله حداقل 2 ساعت یا حداکثر 14 روز ادامه دهید. اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز مشاهده کنید (2.3). لاین IV را پس از تجویز فلاش کنید.

2.1 ملاحظات مهم قبل از شروع و در طول درمان، قبل از تجویز اولین دوز TERLIVAZ، اشباع اولیه اکسیژن (SpO 2) را دریافت کنید. در طول درمان، اشباع اکسیژن بیمار را با استفاده از پالس اکسیمتری پیوسته کنترل کنید. از درمان TERLIVAZ در بیمارانی که هیپوکسی را تجربه می کنند تا زمانی که هیپوکسی برطرف نشده استفاده نکنید [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع TERLIVAZ وضعیت نارسایی حاد بر مزمن کبد (ACLF) را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و مراجع (15) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده آخرین مقدار کراتینین سرم (SCr) موجود را قبل از شروع درمان ثبت کنید (SCr پایه). دوز اولیه توصیه شده TERLIVAZ 0.85 میلی گرم هر 6 ساعت با تزریق بولوس داخل وریدی آهسته (بیش از 2 دقیقه) در روزهای 1 تا 3 است. دوز را در روز 4 بر اساس تغییرات از SCr پایه با استفاده از نمودار دوز تنظیم کنید (شکل 1). شکل 1: نمودار دوز a Baseline SCr آخرین کراتینین سرم موجود قبل از شروع درمان است. شکل 1 2.3 آماده سازی و تجویز هر ویال را با 5 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9% دوباره بسازید تا محلول 0.85 میلی گرم در 5 میلی لیتر تهیه شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. TERLIVAZ را از طریق یک خط محیطی یا مرکزی تجویز کنید. خط مرکزی اختصاصی مورد نیاز نیست. پس از تجویز TERLIVAZ خط را بشویید. اگر فوراً تجویز نشد، TERLIVAZ را در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) تا 48 ساعت نگهداری کنید. یخ نزنید. محلول بازسازی شده نیازی به محافظت در برابر نور ندارد.

برای تزریق: TERLIVAZ 0.85 میلی گرم یک پودر لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید در یک ویال تک دوز برای بازسازی است. برای تزریق: TERLIVAZ 0.85 میلی گرم (1 ویال) به عنوان پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای بازسازی. (3)

TERLIVAZ در بیمارانی که هیپوکسی یا بدتر شدن علائم تنفسی دارند منع مصرف دارد. TERLIVAZ در بیماران مبتلا به ایسکمی مداوم عروق کرونر، محیطی یا مزانتریک منع مصرف دارد. TERLIVAZ منع مصرف دارد: در بیمارانی که هیپوکسی یا بدتر شدن علائم تنفسی را تجربه می کنند. (4) در بیماران مبتلا به ایسکمی عروق کرونر، محیطی یا مزانتریک مداوم. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نارسایی تنفسی جدی یا کشنده: بیماران را از نظر تغییرات در وضعیت تنفسی با استفاده از پالس اکسیمتری و ارزیابی های بالینی منظم تحت نظر بگیرید. به طور فعال اضافه بار حجم داخل عروقی را مدیریت کنید و درمان TERLIVAZ را به صورت مناسب تنظیم کنید. ( 5.1 ) عدم صلاحیت برای پیوند کبد : عوارض جانبی مرتبط با TERLIVAZ ممکن است باعث شود بیمار واجد شرایط پیوند کبد نباشد، اگر در لیست ذکر شود. (5.2) رویدادهای ایسکمیک: TERLIVAZ یک منقبض کننده عروق است و می تواند باعث بروز حوادث ایسکمیک (قلبی، محیطی یا مزانتریک) شود که ممکن است نیاز به قطع یا قطع دوز داشته باشد. (5.3) مسمومیت جنینی- جنینی: TERLIVAZ ممکن است هنگام استفاده در بارداری باعث آسیب جنین شود. پتانسیل باروری زنان را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. (5.4، 8.1)

5.1 نارسایی تنفسی جدی یا کشنده در کارآزمایی بالینی اولیه [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، نارسایی تنفسی جدی یا کشنده در 14 درصد از بیماران تحت درمان با TERLIVAZ در مقایسه با 5 درصد بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، رخ داد. اشباع اولیه اکسیژن را بدست آورید و TERLIVAZ را در بیماران هیپوکسیک شروع نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر تغییرات در وضعیت تنفسی با استفاده از پالس اکسیمتری مداوم و ارزیابی‌های بالینی منظم پایش کنید. در بیمارانی که هیپوکسی یا افزایش علائم تنفسی دارند، مصرف TERLIVAZ را قطع کنید. بیمارانی که اضافه بار مایعات دارند ممکن است در معرض افزایش خطر نارسایی تنفسی باشند. با کاهش یا قطع تجویز آلبومین و/یا سایر مایعات و استفاده عاقلانه از دیورتیک ها، اضافه بار حجم داخل عروقی را مدیریت کنید. درمان TERLIVAZ را به طور موقت قطع، کاهش یا قطع کنید تا وضعیت حجم بیمار بهبود یابد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. از مصرف در بیماران مبتلا به ACLF درجه 3 خودداری کنید زیرا آنها در معرض خطر قابل توجهی برای نارسایی تنفسی هستند [به مراجع (15) مراجعه کنید].

5.2 عدم صلاحیت برای پیوند کبد عوارض جانبی مرتبط با TERLIVAZ (نارسایی تنفسی، ایسکمی) ممکن است بیمار را واجد شرایط پیوند کبد نکند، در صورتی که در لیست ذکر شده باشد. برای بیمارانی که اولویت بالایی برای پیوند کبد دارند (به عنوان مثال، MELD ≥ 35)، مزایای TERLIVAZ ممکن است بیشتر از خطرات آن نباشد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.3 رویدادهای ایسکمیک TERLIVAZ ممکن است باعث ایسکمی قلبی، عروقی مغزی، محیطی یا مزانتریک شود. از مصرف TERLIVAZ در بیماران با سابقه بیماری های قلبی عروقی شدید، عروق مغزی و بیماری ایسکمیک خودداری کنید. مصرف TERLIVAZ را در بیمارانی که علائم یا علائمی که نشان دهنده واکنش های جانبی ایسکمیک است را تجربه می کنند، قطع کنید [به دوز و نحوه مصرف (2.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی TERLIVAZ ممکن است بر اساس مکانیسم اثر و داده های متون منتشر شده، هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. ترلیپرسین باعث انقباضات رحمی و ایسکمی آندومتر در انسان و حیوان می شود. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، بیمار باید از خطر بالقوه برای جنین مطلع شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: نارسایی تنفسی جدی یا کشنده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] رویدادهای ایسکمیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥10٪) شامل درد شکمی، تهوع، تهوع، و سرگیجه مجدد است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با شماره 1-800-844-2830 و www.Mallinckrodt.com یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی TERLIVAZ را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی TERLIVAZ در کارآزمایی CONFIRM ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین دوز روزانه TERLIVAZ 3.1 میلی گرم (محدوده 0.8 تا 5.8 میلی گرم)، با میانگین مدت قرار گرفتن در معرض TERLIVAZ 6.2 روز (محدوده 1 تا 15 روز) بود. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 12.0٪ (24/200) از بیماران دریافت کننده TERLIVAZ و 5.1٪ (5/99) از بیماران دریافت کننده دارونما رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع TERLIVAZ شد نارسایی تنفسی، درد شکم و ایسکمی/انسداد روده بود. جدول 1 عوارض جانبی را که در TERLIVAZ شایعتر از دارونما و در حداقل 4٪ از بیماران تحت درمان با TERLIVAZ در کارآزمایی CONFIRM نشان می دهد. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با TERLIVAZ (≥10%) درد شکم، تهوع، نارسایی تنفسی، اسهال و تنگی نفس بود. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥4٪ از بیماران تحت درمان با TERLIVAZ، n (%) TERLIVAZ (N = 200) دارونما (N = 99) درد شکم 39 (19.5) 6 (6.1) تهوع 32 (16.0) 10.3 (10.5) نارسایی تنفسی 10.5. (7.1) اسهال 26 (13.0) 7 (7.1) تنگی نفس 25 (12.5) 5 (5.1) اضافه بار مایعات 17 (8.5) 3 (3.0) پلورال افیوژن 11 (5.5) 0 (0.0) 0 (0.0) سپسیس 11.0) (11.0) (1.0) برادی کار. 0 (0.0) مربوط به ایسکمی وقایع رویدادهای مرتبط با ایسکمی شامل تغییر رنگ پوست، سیانوز، ایسکمی و ایسکمی روده است. 9 (4.5) 0 (0.0)

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب گزارش شده از تجربه پس از فروش جهانی ترلیپرسین شامل سردرد، هیپوناترمی، نکروز پوست و گانگرن است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض ترلیپرسین ایجاد کرد.

انتظار می رود تظاهرات مصرف بیش از حد TERLIVAZ مشابه عوارض جانبی توصیف شده با دوزهای درمانی باشد. در صورت مصرف بیش از حد، نظارت دقیق بر علائم حیاتی، الکترولیت ها و رویدادهای ایسکمیک بالقوه را آغاز کرده و درمان علامتی مناسب را آغاز کنید.

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مقالات منتشر شده و مکانیسم اثر آن، TERLIVAZ ممکن است در هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. در مطالعات کوچک منتشر شده، تجویز یک دوز داخل وریدی ترلیپرسین به زنان باردار در طول سه ماهه اول باعث انقباضات رحمی و ایسکمی آندومتر شد. اطلاعات محدود منتشر شده برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. در صورت استفاده از TERLIVAZ در دوران بارداری، بیمار باید از خطر احتمالی برای جنین مطلع شود. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات منتشر شده در مورد سمیت تولید مثل حیوانی، تجویز ترلیپرسین به خوکچه های هندی باردار در دوزهای کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان 4 میلی گرم در روز باعث کاهش قابل توجه جریان خون به رحم و جفت شد. در خرگوش ها، ترلیپرسین هم جنینی و هم تراتوژن است (افزایش جذب، افزایش لانه گزینی، ناهنجاری های جنینی و بدشکلی های جنین).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ترلیپرسین در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ترلیواز و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از TERLIVAZ یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی TERLIVAZ در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد بیماران در مطالعات بالینی تحت درمان با TERLIVAZ، 55 (16%) بالای 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر بر اساس یافته های مقالات منتشر شده و مکانیسم اثر آن، TERLIVAZ ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. در مطالعات کوچک منتشر شده، تجویز یک دوز داخل وریدی ترلیپرسین به زنان باردار در طول سه ماهه اول باعث انقباضات رحمی و ایسکمی آندومتر شد. اطلاعات محدود منتشر شده برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. در صورت استفاده از TERLIVAZ در دوران بارداری، بیمار باید از خطر احتمالی برای جنین مطلع شود. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات منتشر شده در مورد سمیت تولید مثل حیوانی، تجویز ترلیپرسین به خوکچه های هندی باردار در دوزهای کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان 4 میلی گرم در روز باعث کاهش قابل توجه جریان خون به رحم و جفت شد. در خرگوش ها، ترلیپرسین هم جنینی و هم تراتوژن است (افزایش جذب، افزایش لانه گزینی، ناهنجاری های جنینی و بدشکلی های جنین).

ایمنی و اثربخشی TERLIVAZ در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از مجموع تعداد بیماران در مطالعات بالینی تحت درمان با TERLIVAZ، 55 نفر (16%) بالای 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

TERLIVAZ حاوی ترلیپرسین، آگونیست گیرنده وازوپرسین است. ترلیپرسین یک پپتید 12 اسید آمینه با نام شیمیایی N-[N-(N-glycylglycyl)glycyl]-8-L-lysinevasopressin است. ساختار ترلیپرسین استات در زیر نشان داده شده است: فرمول مولکولی: C 52 H 74 N 16 O 15 S 2 ∙ (C 2 H 4 O 2 ) n ; (n=تعداد مولکول های استات؛ n=2.8 نظری) وزن مولکولی متوسط: 1227.38 (به عنوان پایه آزاد) TERLIVAZ به عنوان پودری استریل، بدون نگهدارنده، لیوفیلیزه، سفید تا مایل به سفید برای تزریق داخل وریدی عرضه می شود. هر ویال حاوی 0.85 میلی گرم ترلیپرسین، معادل 1 میلی گرم ترلیپرسین استات و 10.0 میلی گرم مانیتول است. ممکن است اسید استیک یخبندان و/یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH در زمان تولید اضافه شود. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر ترلیپرسین یک آنالوگ وازوپرسین مصنوعی با دو برابر انتخاب پذیری برای گیرنده های وازوپرسین V 1 در مقابل گیرنده های V 2 است. ترلیپرسین هم به عنوان یک پیش دارو برای لیزین-وازوپرسین عمل می کند و هم به تنهایی دارای فعالیت فارماکولوژیک است. تصور می شود ترلیپرسین با کاهش فشار خون پورتال و گردش خون در عروق پورتال و افزایش حجم موثر شریانی و فشار متوسط ​​شریانی (MAP) جریان خون کلیوی را در بیماران مبتلا به سندرم کبدی افزایش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک پس از تجویز یک دوز 0.85 میلی گرمی ترلیپرسین در بیماران مبتلا به سندرم کبدی نوع 1 (HRS-1)، افزایش در فشار دیاستولیک، سیستولیک و میانگین شریانی (MAP) و کاهش ضربان قلب در عرض 5 دقیقه پس از دوز مشهود بود و حداقل تا 6 ساعت پس از تجویز دارو حفظ شد. حداکثر تغییر در فشار خون و ضربان قلب در 1.2 تا 2 ساعت پس از دوز رخ داد. برای MAP، حداکثر اثر برآورد شده افزایش 16.2 میلی متر جیوه بود. حداکثر اثر تخمین زده شده برای ضربان قلب کاهش 10.6 ضربه در دقیقه بود. الکتروفیزیولوژی قلب اثر terlipressin بر فاصله QTc در 41 بیمار مبتلا به HRS-1 مورد بررسی قرار گرفت. بیماران دوز اولیه 1 میلی گرم ترلیپرسین استات را هر 6 ساعت به مدت حداکثر 14 روز دریافت کردند. در کارآزمایی بر اساس روش تصحیح Fridericia، هیچ تغییر معنی‌داری از نظر بالینی نسبت به سطح پایه مشاهده نشد. افزایش میانگین فاصله QTc کمتر از 10 میلی ثانیه گزارش شد.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک ترلیپرسین و متابولیت فعال اصلی آن، لیزین-وازوپرسین، از مدل سازی فارماکوکینتیک جمعیت با نمونه های PK پراکنده از 69 بیمار مبتلا به HRS-1 به دست آمد. پس از تزریق وریدی 1 میلی گرم ترلیپرسین استات، میانه C max، AUC 24h و Cave ترلیپرسین در حالت پایدار به ترتیب 70.5 نانوگرم در میلی لیتر، 123 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر و 14.2 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانه C max، AUC 24h و Cave لیزین-وازوپرسین به ترتیب 1.2 نانوگرم در میلی لیتر، 11.2 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر و 0.5 نانوگرم در میلی لیتر بود. ترلیپرسین و لیزین-وازوپرسین فارماکوکینتیک خطی را در افراد سالم نشان می دهند. غلظت پلاسمایی ترلیپرسین افزایش متناسبی را با دوز تجویز شده نشان می دهد. توزیع حجم توزیع (V d ) ترلیپرسین 6.3 L و 1370 L برای لیزین-وازوپرسین بود. حذف کلیرانس ترلیپرسین 27.4 L/hr و 318 L/hr برای لیزین-وازوپرسین بود. هیچ تغییر وابسته به دوز در ثابت سرعت حذف ترلیپرسین در افراد سالم وجود نداشت. کلیرینس ترلیپرسین در بیماران HRS-1 با وزن بدن افزایش یافت، در حالی که وزن بدن هیچ تاثیری بر کلیرانس لیزین-وازوپرسین نداشت. نیمه عمر نهایی ترلیپرسین 9/0 ساعت و برای لیزین-وازوپرسین 0/3 ساعت بود. متابولیسم ترلیپرسین با برش باقی مانده های گلیسیل N ترمینال ترلیپرسین توسط پپتیدازهای بافتی مختلف متابولیزه می شود و در نتیجه متابولیت فعال دارویی لیزین-وازوپرسین آزاد می شود. پس از تشکیل، لیزین-وازوپرسین توسط بافت بدن از طریق مسیرهای مختلف با واسطه پپتیداز متابولیزه می شود. ترلیپرسین در خون یا پلاسما متابولیزه نمی شود. با توجه به ماهیت فراگیر پپتیدازها در بافت بدن، بعید است که متابولیسم ترلیپرسین تحت تأثیر وضعیت بیماری یا سایر داروها قرار گیرد. دفع کمتر از 1% ترلیپرسین و کمتر از 0.1% لیزین-وازوپرسین در افراد سالم از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص جنسیت، سن، ترخیص کالا از گمرک کراتینین، امتیاز Child-Pugh، آلکالین فسفاتاز سرم، آلانین آمینوترانسفراز سرم (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز سرم (AST) و بیلی روبین تام به نظر نمی رسد که از نظر بالینی هیچ اثر قابل توجهی بر ترخیص کالا از گمرک ترلیپرسین یا لیزینووا نداشته باشند. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی در میکروزوم های کبد انسان نشان داد که شواهد کمی وجود دارد یا هیچ شواهدی وجود ندارد که ترلیپرسین یک مهارکننده مستقیم، زمان یا وابسته به متابولیسم و ​​القاکننده هر یک از آنزیم های CYP ارزیابی شده است. علاوه بر این، شواهد کمی وجود داشت یا هیچ شواهدی وجود نداشت که ترلیپرسین یک مهارکننده و بستر انتقال دهنده های ABC و SLC انسانی است. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی با TERLIVAZ پیش بینی نمی شود.

ترلیپرسین یک آنالوگ وازوپرسین مصنوعی با دو برابر انتخاب پذیری برای گیرنده های وازوپرسین V1 در مقابل گیرنده های V2 است. ترلیپرسین هم به عنوان یک پیش دارو برای لیزین-وازوپرسین عمل می کند و هم به تنهایی دارای فعالیت فارماکولوژیک است. تصور می شود ترلیپرسین با کاهش فشار خون پورتال و گردش خون در عروق پورتال و افزایش حجم موثر شریانی و فشار متوسط ​​شریانی (MAP) جریان خون کلیوی را در بیماران مبتلا به سندرم کبدی افزایش می دهد.

پس از تجویز یک دوز 0.85 میلی‌گرمی ترلیپرسین در بیماران مبتلا به سندرم کبدی نوع 1 (HRS-1)، افزایش فشار دیاستولیک، سیستولیک و میانگین شریانی (MAP) و کاهش ضربان قلب در عرض 5 دقیقه پس از دوز مشهود بود و حداقل تا 6 ساعت پس از مصرف دارو حفظ شد. حداکثر تغییر در فشار خون و ضربان قلب در 1.2 تا 2 ساعت پس از دوز رخ داد. برای MAP، حداکثر اثر برآورد شده افزایش 16.2 میلی متر جیوه بود. حداکثر اثر تخمین زده شده برای ضربان قلب کاهش 10.6 ضربه در دقیقه بود. الکتروفیزیولوژی قلب اثر terlipressin بر فاصله QTc در 41 بیمار مبتلا به HRS-1 مورد بررسی قرار گرفت. بیماران دوز اولیه 1 میلی گرم ترلیپرسین استات را هر 6 ساعت به مدت حداکثر 14 روز دریافت کردند. در کارآزمایی بر اساس روش تصحیح Fridericia، هیچ تغییر معنی‌داری از نظر بالینی نسبت به سطح پایه مشاهده نشد. افزایش میانگین فاصله QTc کمتر از 10 میلی ثانیه گزارش شد.

پارامترهای فارماکوکینتیک ترلیپرسین و متابولیت فعال اصلی آن، لیزین-وازوپرسین، از مدل سازی فارماکوکینتیک جمعیت با نمونه های PK پراکنده از 69 بیمار مبتلا به HRS-1 به دست آمد. پس از تزریق وریدی 1 میلی گرم ترلیپرسین استات، میانه C max، AUC 24h و Cave ترلیپرسین در حالت پایدار به ترتیب 70.5 نانوگرم در میلی لیتر، 123 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر و 14.2 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانه C max، AUC 24h و Cave لیزین-وازوپرسین به ترتیب 1.2 نانوگرم در میلی لیتر، 11.2 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر و 0.5 نانوگرم در میلی لیتر بود. ترلیپرسین و لیزین-وازوپرسین فارماکوکینتیک خطی را در افراد سالم نشان می دهند. غلظت پلاسمایی ترلیپرسین افزایش متناسبی را با دوز تجویز شده نشان می دهد. توزیع حجم توزیع (V d ) ترلیپرسین 6.3 L و 1370 L برای لیزین-وازوپرسین بود. حذف کلیرانس ترلیپرسین 27.4 L/hr و 318 L/hr برای لیزین-وازوپرسین بود. هیچ تغییر وابسته به دوز در ثابت سرعت حذف ترلیپرسین در افراد سالم وجود نداشت. کلیرینس ترلیپرسین در بیماران HRS-1 با وزن بدن افزایش یافت، در حالی که وزن بدن هیچ تاثیری بر کلیرانس لیزین-وازوپرسین نداشت. نیمه عمر نهایی ترلیپرسین 9/0 ساعت و برای لیزین-وازوپرسین 0/3 ساعت بود. متابولیسم ترلیپرسین با برش باقی مانده های گلیسیل N ترمینال ترلیپرسین توسط پپتیدازهای بافتی مختلف متابولیزه می شود و در نتیجه متابولیت فعال دارویی لیزین-وازوپرسین آزاد می شود. پس از تشکیل، لیزین-وازوپرسین توسط بافت بدن از طریق مسیرهای مختلف با واسطه پپتیداز متابولیزه می شود. ترلیپرسین در خون یا پلاسما متابولیزه نمی شود. با توجه به ماهیت فراگیر پپتیدازها در بافت بدن، بعید است که متابولیسم ترلیپرسین تحت تأثیر وضعیت بیماری یا سایر داروها قرار گیرد. دفع کمتر از 1% ترلیپرسین و کمتر از 0.1% لیزین-وازوپرسین در افراد سالم از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص جنسیت، سن، ترخیص کالا از گمرک کراتینین، امتیاز Child-Pugh، آلکالین فسفاتاز سرم، آلانین آمینوترانسفراز سرم (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز سرم (AST) و بیلی روبین تام به نظر نمی رسد که از نظر بالینی هیچ اثر قابل توجهی بر ترخیص کالا از گمرک ترلیپرسین یا لیزینووا نداشته باشند. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی در میکروزوم های کبد انسان نشان داد که شواهد کمی وجود دارد یا هیچ شواهدی وجود ندارد که ترلیپرسین یک مهارکننده مستقیم، زمان یا وابسته به متابولیسم و ​​القاکننده هر یک از آنزیم های CYP ارزیابی شده است. علاوه بر این، شواهد کمی وجود داشت یا هیچ شواهدی وجود نداشت که ترلیپرسین یک مهارکننده و بستر انتقال دهنده های ABC و SLC انسانی است. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی با TERLIVAZ پیش بینی نمی شود.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با ترلیپرسین انجام نشده است. ترلیپرسین در آزمایش‌های زیر جهش‌زا یا کلاستوژنیک نبود: سنجش جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی، سنجش میکرونوکلئوس موش in vivo، و سنجش انحراف کروموزوم سلول‌های پستانداران در شرایط آزمایشگاهی (CHO). هیچ مطالعه ای با terlipressin در حیوانات برای ارزیابی اثر آن بر باروری انجام نشده است.

17 اطلاعات مشاوره ای بیمار مسمومیت جنینی- جنینی به بیماران زن از پتانسیل باروری اطلاع دهید که TERLIVAZ ممکن است به جنین آسیب برساند و تجویز کننده آنها را از حاملگی شناخته شده یا مشکوک مطلع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

ویال های TERLIVAZ را در کارتن در شرایط یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. قبل از بازسازی در کارتن اصلی نگهداری شود تا از نور محافظت شود.