تستوسترون

1. موارد مصرف و استفاده Natesto برای درمان جایگزین در مردان بالغ برای شرایط مرتبط با کمبود یا عدم وجود تستوسترون درون زا نشان داده شده است. هیپوگنادیسم اولیه (مادرزادی یا اکتسابی): نارسایی بیضه به دلیل شرایطی مانند کریپتورکیدیسم، پیچ خوردگی دو طرفه، ارکیت، سندرم بیضه ناپدید، ارکیکتومی، سندرم کلاین فلتر، شیمی درمانی، یا آسیب سمی ناشی از الکل یا فلزات سنگین. این مردان معمولاً غلظت سرمی تستوسترون و گنادوتروپین ها (هورمون محرک فولیکول [FSH]، هورمون لوتئینیزه کننده [LH]) بالاتر از محدوده طبیعی دارند. هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک (مادرزادی یا اکتسابی): کمبود گنادوتروپین یا هورمون آزاد کننده هورمون جسم زرد (LHRH) یا آسیب هیپوفیز-هیپوتالاموس ناشی از تومورها، تروما یا تشعشع. این مردان غلظت سرمی تستوسترون پایینی دارند اما گنادوتروپین در محدوده طبیعی یا پایین دارند. محدودیت های استفاده: ایمنی و اثربخشی Natesto در مردان مبتلا به "هیپوگنادیسم وابسته به سن" (که به عنوان "هیپوگنادیسم با شروع دیررس" نیز شناخته می شود) ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی Natesto در مردان کمتر از 18 سال ثابت نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. Natesto یک آندروژن است که برای درمان جایگزین در مردان برای شرایط مرتبط با کمبود یا عدم وجود تستوسترون درون زا نشان داده شده است: هیپوگنادیسم اولیه (مادرزادی یا اکتسابی) (1) هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک (مادرزادی یا اکتسابی) (1) محدودیت‌های استفاده: ایمنی و اثربخشی با "هیپوگونادیسم" ثابت نشده است. 1). ایمنی و اثربخشی Natesto در مردان کمتر از 18 سال ثابت نشده است. ( 1 , 8.4 )

2. دوز و تجویز قبل از شروع Natesto، تشخیص هیپوگنادیسم را با اطمینان از اینکه غلظت تستوسترون سرم در صبح حداقل در دو روز جداگانه اندازه گیری شده است و اینکه این غلظت تستوسترون سرم کمتر از محدوده طبیعی است، تأیید کنید. قبل از شروع Natesto، تشخیص هیپوگنادیسم را با اطمینان از اینکه تستوسترون سرم در صبح حداقل در دو روز جداگانه اندازه‌گیری شده است و این غلظت‌ها زیر محدوده طبیعی هستند تأیید کنید (2). دوز توصیه شده Natesto 11 میلی گرم تستوسترون است (2 بار پمپ، یک بار در هر سوراخ بینی) که به صورت داخل بینی سه بار در روز استفاده می شود. (2.1) غلظت تستوسترون تام سرم باید به صورت دوره ای بررسی شود، از یک ماه پس از شروع درمان با Natesto شروع شود. اگر غلظت کل تستوسترون به طور مداوم بیش از 1050 نانوگرم در دسی لیتر باشد، درمان با Natesto باید قطع شود. اگر غلظت کل تستوسترون به طور مداوم زیر 300 نانوگرم در دسی لیتر باشد، باید یک درمان جایگزین در نظر گرفته شود. (2.1) برای استفاده با داروهایی که از طریق بینی تجویز می شوند به جز ضد احتقان های سمپاتومیمتیک (مانند اکسی متازولین) توصیه نمی شود. (2.3، 7.4، 12.3). 2.1. دوز دوز توصیه شده از Natesto 11 میلی گرم تستوسترون (2 تحریک پمپ، 1 تحریک در هر سوراخ بینی) است که به صورت داخل بینی سه بار در روز برای مجموع دوز روزانه 33 میلی گرم تجویز می شود. غلظت تستوسترون تام سرم باید به طور دوره ای بررسی شود، این امر به محض یک ماه پس از شروع درمان با Natesto شروع می شود. هنگامی که غلظت کل تستوسترون به طور مداوم از 1050 نانوگرم در دسی لیتر فراتر رفت، درمان با Natesto باید قطع شود. اگر غلظت کل تستوسترون به طور مداوم زیر 300 نانوگرم در دسی لیتر باشد، باید یک درمان جایگزین در نظر گرفته شود. 2.2. دستورالعمل های تجویز Natesto سه بار در روز یک بار در صبح، یک بار بعد از ظهر و یک بار در عصر (به فاصله 6 تا 8 ساعت) از راه بینی تزریق می شود، ترجیحاً در همان زمان هر روز. باید به بیماران آموزش داده شود که پمپ را 1 بار در هر سوراخ بینی به طور کامل فشار دهند تا دوز کل را دریافت کنند. Natesto را در سایر قسمت های بدن تجویز نکنید. آماده سازی پمپ هنگام استفاده از Natesto برای اولین بار، باید به بیماران آموزش داده شود که پمپ را با معکوس کردن پمپ، فشار دادن پمپ 10 بار، و دور ریختن هر مقدار کمی از محصول مستقیماً در سینک و سپس شستشوی کامل ژل با آب گرم، پمپ کنند. نوک آن باید با دستمال تمیز و خشک پاک شود. در صورت دریافت ژل ناتستو روی دست بیمار، شستن دست ها با آب گرم و صابون توصیه می شود. این پرایمینگ باید فقط قبل از اولین استفاده از هر دیسپنسر انجام شود. تجویز دوز برای تجویز دوز، باید به بیماران آموزش داده شود که مراحل زیر را انجام دهند: بینی را باد کنید. درپوش را از دیسپنسر بردارید. انگشت اشاره سمت راست را روی پمپ محرک قرار دهید و در حالی که در مقابل آینه هستید، به آرامی نوک محرک را به سمت سوراخ چپ بینی به سمت بالا ببرید تا انگشت آنها روی پمپ به پایه بینی برسد. محرک را طوری کج کنید که دهانه نوک محرک با دیواره جانبی سوراخ بینی در تماس باشد تا اطمینان حاصل شود که ژل روی دیواره بینی اعمال می شود. پمپ را به آرامی و محکم فشار دهید تا کاملاً متوقف شود. در حالی که نوک آن را در امتداد دیواره جانبی سوراخ بینی پاک می کنید تا ژل به طور کامل منتقل شود، محرک را از بینی خارج کنید. با استفاده از انگشت اشاره چپ خود، مراحل ذکر شده در گلوله های 3 تا 6 را برای سوراخ سمت راست بینی تکرار کنید. از یک دستمال تمیز و خشک برای پاک کردن نوک محرک استفاده کنید. درپوش روی دیسپنسر را تعویض کنید. سوراخ های بینی را در نقطه ای درست زیر پل بینی فشار دهید و به آرامی ماساژ دهید. تا 1 ساعت پس از مصرف از دمیدن یا استشمام بینی خودداری کنید. هنگامی که بالای پیستون داخل دیسپنسر به فلش بالای برچسب داخلی رسید، دیسپنسر باید تعویض شود. برچسب داخلی را ممکن است با باز کردن درب بیرونی از اطراف ظرف پیدا کنید. شکل شکل شکل 2.3. استفاده با داروهای تجویز شده از طریق بینی غیر از ضداحتقان های سمپاتومیمتیک پتانسیل تداخل دارویی بین Natesto و داروهای تجویز شده از طریق بینی به غیر از ضد احتقان های سمپاتومیمتیک ناشناخته است. بنابراین، Natesto برای استفاده با داروهایی که از طریق بینی تجویز می شوند به جز ضد احتقان های سمپاتومیمتیک (مانند اکسی متازولین) توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. 2.4. قطع موقت مصرف برای رینیت شدید اگر بیمار دوره‌ای از رینیت شدید را تجربه کرد، درمان با Natesto را موقتاً متوقف کنید تا علائم شدید رینیت برطرف شود. اگر علائم شدید رینیت ادامه یابد، یک درمان جایگزین تستوسترون توصیه می شود.

3. اشکال دوز و قوت Natesto یک ژل کمی زرد برای استفاده داخل بینی است و در یک توزیع کننده با یک پمپ دوز اندازه گیری شده موجود است. یک پمپ فعال 5.5 میلی گرم تستوسترون می دهد. ژل بینی Natesto به صورت پمپ با دوز اندازه گیری شده در دسترس است. یک پمپ فعال 5.5 میلی گرم تستوسترون می دهد. (3)

4. موارد منع مصرف Natesto در مردان مبتلا به کارسینوم پستان یا سرطان شناخته شده یا مشکوک پروستات منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. Natesto در زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند یا شیرده هستند منع مصرف دارد. Natesto ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. Natesto ممکن است عوارض جانبی جدی در شیرخواران ایجاد کند. قرار گرفتن جنین یا شیرخوار در معرض آندروژن ها ممکن است منجر به درجات متفاوتی از ویریل شدن شود. اگر یک زن باردار در معرض Natesto قرار گیرد، باید از خطر احتمالی برای جنین مطلع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. مردان مبتلا به سرطان سینه یا سرطان پروستات شناخته شده یا مشکوک (4، 5.5) زنان باردار یا شیرده. تستوسترون ممکن است باعث آسیب جنین شود (4، 8.1)

7. تداخلات دارویی آندروژن ها ممکن است گلوکز خون را کاهش دهند و بنابراین ممکن است نیاز به انسولین را در بیماران دیابتی کاهش دهند. (7.1) تغییرات در فعالیت ضد انعقادی ممکن است با آندروژن ها دیده شود. در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، نظارت بیشتر بر نسبت عادی بین المللی (INR) و زمان پروترومبین توصیه می شود. (7.2) استفاده از تستوسترون با کورتیکواستروئیدها ممکن است منجر به افزایش احتباس مایعات شود. با احتیاط مصرف شود، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری قلبی، کلیوی یا کبدی. (7.3)

7.1 انسولین تغییرات در حساسیت به انسولین یا کنترل قند خون ممکن است در بیماران تحت درمان با آندروژن رخ دهد. در بیماران دیابتی، اثرات متابولیکی آندروژن‌ها ممکن است باعث کاهش گلوکز خون شود و بنابراین ممکن است نیاز به کاهش دوز داروهای ضد دیابت داشته باشد.

7.2 داروهای ضد انعقاد خوراکی تغییراتی در فعالیت ضد انعقادی ممکن است با آندروژن ها مشاهده شود، بنابراین نظارت بیشتر بر جیره بین المللی نرمال شده (INR) و زمان پروترومبین در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، به ویژه در شروع و پایان درمان با آندروژن توصیه می شود.

7.3 کورتیکواستروئیدها استفاده همزمان از تستوسترون با کورتیکواستروئیدها ممکن است منجر به افزایش احتباس مایعات شود و به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری قلبی، کلیوی یا کبدی نیاز به نظارت دارد.

7.4 اکسی متازولین کاهش 2.6 درصدی در میانگین AUC (0-24) و کاهش 3.6 درصدی در میانگین Cmax تستوسترون تام در مردان مبتلا به رینیت فصلی علامتدار در هنگام درمان با اکسی متازولین 30 دقیقه قبل از Natesto در مقایسه با زمانی که درمان نشده بود مشاهده شد. اکسی متازولین در هنگام تجویز همزمان با Natesto بر جذب تستوسترون تأثیر نمی گذارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پتانسیل تداخل دارویی با سایر داروهای تجویز شده از طریق بینی به غیر از اکسی متازولین مورد مطالعه قرار نگرفته است.

10. مصرف بیش از حد هیچ موردی از مصرف بیش از حد Natesto در کارآزمایی های بالینی گزارش نشده است. 1 گزارش از مصرف بیش از حد حاد با تزریق تستوسترون انانتات وجود دارد: غلظت تستوسترون تا 11400 نانوگرم در دسی لیتر در یک حادثه عروقی مغزی دخیل است. درمان مصرف بیش از حد شامل قطع مصرف Natesto همراه با مراقبت های علامتی و حمایتی مناسب است.

9. DRUG ABUSE AND DEPENDENCE 9.1. Controlled Substance Natesto contains testosterone, a Schedule III controlled substance in the Controlled Substances Act. 9.2. Abuse Drug abuse is intentional non-therapeutic use of a drug, even once, for its rewarding psychological and physiological effects. Abuse and misuse of testosterone are seen in male and female adults and adolescents. Testosterone, often in combination with other anabolic androgenic steroids (AAS), and not obtained by prescription through a pharmacy, may be abused by athletes and bodybuilders. There have been reports of misuse by men taking higher doses of legally obtained testosterone than prescribed and continuing testosterone despite adverse events or against medical advice. Abuse-Related Adverse Reactions Serious adverse reactions have been reported in individuals who abuse anabolic androgenic steroids and include cardiac arrest, myocardial infarction, hypertrophic cardiomyopathy, congestive heart failure, cerebrovascular accident, hepatotoxicity, and serious psychiatric manifestations, including major depression, mania, paranoia, psychosis, delusions, hallucinations, hostility and aggression. The following adverse reactions have also been reported in men: transient ischemic attacks, convulsions, hypomania, irritability, dyslipidemias, testicular atrophy, subfertility, and infertility. The following additional adverse reactions have been reported in women: hirsutism, virilization, deepening of voice, clitoral enlargement, breast atrophy, male-pattern baldness, and menstrual irregularities. The following adverse reactions have been reported in male and female adolescents: premature closure of bony epiphyses with termination of growth, and precocious puberty. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size and may include abuse of other agents, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. 9.3. Dependence Behaviors Associated with Addiction Continued abuse of testosterone and other anabolic steroids, leading to addiction is characterized by the following behaviors: Taking greater dosages than prescribed Continued drug use despite medical and social problems due to drug use Spending significant time to obtain the drug when supplies of the drug are interrupted Giving a higher priority to drug use than other obligations Having difficulty in discontinuing the drug despite desires and attempts to do so Experiencing withdrawal symptoms upon abrupt discontinuation of use Physical dependence is characterized by withdrawal symptoms after abrupt drug discontinuation or a significant dose reduction of a drug. Individuals taking supratherapeutic doses of testosterone may experience withdrawal symptoms lasting for weeks or months which include depressed mood, major depression, fatigue, craving, restlessness, irritability, anorexia, insomnia, decreased libido and hypogonadotropic hypogonadism. Drug dependence in individuals using approved doses of testosterone for approved indications has not been documented.

8. USE IN SPECIFIC POPULATIONS There are insufficient long-term safety data in geriatric patients using Natesto to assess the potential risks of cardiovascular disease and prostate cancer. ( 8.5 ) 8.1. Pregnancy Pregnancy Category X — Natesto is contraindicated during pregnancy or in women who may become pregnant. Testosterone is teratogenic and may cause fetal harm. Exposure of a fetus to androgens may result in varying degrees of virilization. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to a fetus. 8.3. Nursing Mothers Although it is not known how much testosterone transfers into human milk, Natesto is contraindicated in nursing women because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants. 8.4. Pediatric Use Safety and efficacy of Natesto has not been established in pediatric patients less than 18 years of age. Improper use may result in acceleration of bone age and premature closure of epiphyses. 8.5. Geriatric Use There have not been sufficient numbers of geriatric patients involved in controlled clinical studies utilizing Natesto to determine whether efficacy in those over 65 years of age differs from younger subjects. Of the 306 patients enrolled in the Phase 3 clinical trial utilizing Natesto, 60 were 65 years of age or older, and 9 were 75 years of age or older. There are insufficient long-term safety data in geriatric patients to assess the potential for increased risks of cardiovascular disease and prostate cancer. Geriatric patients treated with androgens may also be at risk for worsening of signs and symptoms of BPH [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]. 8.6. Renal Impairment No studies were conducted in patients with renal impairment. 8.7. Hepatic Impairment No studies were conducted in patients with hepatic impairment. 8.8. Use in Men With Body Mass Index greater than 35 kg/m 2 Safety and efficacy of Natesto in males with body mass index greater than 35 kg/m 2 has not been established. 8.9. Allergic Rhinitis Serum total testosterone concentrations were decreased by 21 to 24% in males with symptomatic allergic rhinitis, whether treated with nasal decongestants such as oxymetazoline, or left untreated [ see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

8.1. Pregnancy Pregnancy Category X — Natesto is contraindicated during pregnancy or in women who may become pregnant. Testosterone is teratogenic and may cause fetal harm. Exposure of a fetus to androgens may result in varying degrees of virilization. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to a fetus.

8.3. Nursing Mothers Although it is not known how much testosterone transfers into human milk, Natesto is contraindicated in nursing women because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants.

8.4. Pediatric Use Safety and efficacy of Natesto has not been established in pediatric patients less than 18 years of age. Improper use may result in acceleration of bone age and premature closure of epiphyses.

8.5. Geriatric Use There have not been sufficient numbers of geriatric patients involved in controlled clinical studies utilizing Natesto to determine whether efficacy in those over 65 years of age differs from younger subjects. Of the 306 patients enrolled in the Phase 3 clinical trial utilizing Natesto, 60 were 65 years of age or older, and 9 were 75 years of age or older. There are insufficient long-term safety data in geriatric patients to assess the potential for increased risks of cardiovascular disease and prostate cancer. Geriatric patients treated with androgens may also be at risk for worsening of signs and symptoms of BPH [see Warnings and Precautions ( 5.5 )].

11. DESCRIPTION Natesto (testosterone) nasal gel is a slightly yellow gel containing 5.5 mg of testosterone in 122.5 mg of Natesto gel for nasal administration. The active pharmacologic ingredient in Natesto is testosterone, an androgen. Testosterone is a white to practically white crystalline powder chemically described as 17β-Hydroxyandrost-4-en-3-one. The structural formula is: The inactive ingredients are castor oil, oleoyl polyoxylglycerides, and colloidal silicon dioxide. Figure

12. CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1. Mechanism of Action Endogenous androgens, including testosterone and dihydrotestosterone (DHT), are responsible for the normal growth and development of the male sex organs and for maintenance of secondary sex characteristics. These effects include the growth and maturation of the prostate, seminal vesicles, penis, and scrotum; the development of male hair distribution, such as facial, pubic, chest, and axillary hair; laryngeal enlargement, vocal cord thickening, alterations in body musculature, and fat distribution. Testosterone and DHT are necessary for the normal development of secondary sex characteristics. Male hypogonadism, a clinical syndrome resulting from insufficient secretion of testosterone, has two main etiologies. Primary hypogonadism is caused by defects of the gonads, such as Klinefelter's syndrome or Leydig cell aplasia, whereas secondary hypogonadism is the failure of the hypothalamus (or pituitary) to produce sufficient gonadotropins (FSH, LH). 12.2. Pharmacodynamics No specific pharmacodynamic studies were conducted using Natesto. 12.3. Pharmacokinetics Absorption Natesto delivers physiologic amounts of testosterone, producing circulating concentrations that approximate normal testosterone concentrations (i.e., 300 to 1,050 ng/dL) seen in healthy men. The maximum concentration for Natesto is achieved within approximately 40 minutes of administration and has a half-life ranging from 10 to 100 minutes. Figure 1 summarizes the pharmacokinetic profiles of total testosterone in patients completing 90 days of Natesto treatment administered as 33 mg of testosterone daily (11 mg three times daily). Figure 1: Mean Serum Total Testosterone Concentrations on Day 90 Following Natesto Administered As 11 mg of Testosterone Three Times Daily (N=69) The average daily testosterone concentration produced by Natesto administered as 11 mg of testosterone three times daily on Day 90 was 421 (± 116) ng/dL. Figure 1 Distribution Circulating testosterone is primarily bound in the serum to sex hormone-binding globulin (SHBG) and albumin. Approximately 40% of testosterone in plasma is bound to SHBG, 2% remains unbound (free), and the rest is loosely bound to albumin and other proteins. Metabolism Testosterone is metabolized to various 17-keto steroids through 2 different pathways. The major active metabolites of testosterone are estradiol and dihydrotestosterone (DHT). DHT concentrations increased in parallel with testosterone concentrations during Natesto treatment. After 90 days of treatment, the mean DHT/testosterone ratio was 0.09 which was within the normal range. Excretion About 90% of a dose of testosterone given intramuscularly is excreted in the urine as glucuronic and sulfuric acid conjugates of testosterone and its metabolites; about 6% of a dose is excreted in the feces, mostly in the unconjugated form. Inactivation of testosterone occurs primarily in the liver. Drug Interactions Use in patients with allergic rhinitis and oxymetazoline: The effects of allergic rhinitis and the use of oxymetazoline on the absorption of testosterone were investigated in a 3-way cross-over clinical study. Eighteen males with seasonal allergic rhinitis received 3 doses of 11 mg of testosterone intranasally (testosterone dose of 33 mg/day) while they were in the asymptomatic, symptomatic, and symptomatic but treated (with oxymetazoline) states using an environmental challenge chamber model. Serum total testosterone concentrations were decreased by 21 to 24% in males with symptomatic allergic rhinitis. A 2.6% decrease in mean AUC(0-24) and 3.6% decrease in mean C max of total testosterone was observed in males with symptomatic seasonal rhinitis when treated with oxymetazoline 30 minutes prior to Natesto compared to when left untreated. Oxymetazoline does not impact the absorption of testosterone when concomitantly administered with Natesto [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Drug interaction potential with nasally administered drugs other than oxymetazoline has not been studied.

12.1. Mechanism of Action Endogenous androgens, including testosterone and dihydrotestosterone (DHT), are responsible for the normal growth and development of the male sex organs and for maintenance of secondary sex characteristics. These effects include the growth and maturation of the prostate, seminal vesicles, penis, and scrotum; the development of male hair distribution, such as facial, pubic, chest, and axillary hair; laryngeal enlargement, vocal cord thickening, alterations in body musculature, and fat distribution. Testosterone and DHT are necessary for the normal development of secondary sex characteristics. Male hypogonadism, a clinical syndrome resulting from insufficient secretion of testosterone, has two main etiologies. Primary hypogonadism is caused by defects of the gonads, such as Klinefelter's syndrome or Leydig cell aplasia, whereas secondary hypogonadism is the failure of the hypothalamus (or pituitary) to produce sufficient gonadotropins (FSH, LH).

12.2. Pharmacodynamics No specific pharmacodynamic studies were conducted using Natesto.

12.3. Pharmacokinetics Absorption Natesto delivers physiologic amounts of testosterone, producing circulating concentrations that approximate normal testosterone concentrations (i.e., 300 to 1,050 ng/dL) seen in healthy men. The maximum concentration for Natesto is achieved within approximately 40 minutes of administration and has a half-life ranging from 10 to 100 minutes. Figure 1 summarizes the pharmacokinetic profiles of total testosterone in patients completing 90 days of Natesto treatment administered as 33 mg of testosterone daily (11 mg three times daily). Figure 1: Mean Serum Total Testosterone Concentrations on Day 90 Following Natesto Administered As 11 mg of Testosterone Three Times Daily (N=69) The average daily testosterone concentration produced by Natesto administered as 11 mg of testosterone three times daily on Day 90 was 421 (± 116) ng/dL. Figure 1 Distribution Circulating testosterone is primarily bound in the serum to sex hormone-binding globulin (SHBG) and albumin. Approximately 40% of testosterone in plasma is bound to SHBG, 2% remains unbound (free), and the rest is loosely bound to albumin and other proteins. Metabolism Testosterone is metabolized to various 17-keto steroids through 2 different pathways. The major active metabolites of testosterone are estradiol and dihydrotestosterone (DHT). DHT concentrations increased in parallel with testosterone concentrations during Natesto treatment. After 90 days of treatment, the mean DHT/testosterone ratio was 0.09 which was within the normal range. Excretion About 90% of a dose of testosterone given intramuscularly is excreted in the urine as glucuronic and sulfuric acid conjugates of testosterone and its metabolites; about 6% of a dose is excreted in the feces, mostly in the unconjugated form. Inactivation of testosterone occurs primarily in the liver. Drug Interactions Use in patients with allergic rhinitis and oxymetazoline: The effects of allergic rhinitis and the use of oxymetazoline on the absorption of testosterone were investigated in a 3-way cross-over clinical study. Eighteen males with seasonal allergic rhinitis received 3 doses of 11 mg of testosterone intranasally (testosterone dose of 33 mg/day) while they were in the asymptomatic, symptomatic, and symptomatic but treated (with oxymetazoline) states using an environmental challenge chamber model. Serum total testosterone concentrations were decreased by 21 to 24% in males with symptomatic allergic rhinitis. A 2.6% decrease in mean AUC(0-24) and 3.6% decrease in mean C max of total testosterone was observed in males with symptomatic seasonal rhinitis when treated with oxymetazoline 30 minutes prior to Natesto compared to when left untreated. Oxymetazoline does not impact the absorption of testosterone when concomitantly administered with Natesto [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Drug interaction potential with nasally administered drugs other than oxymetazoline has not been studied.

13.1. Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment of Fertility Carcinogenicity Testosterone has been tested by subcutaneous injection and implantation in mice and rats. In mice, the implant induced cervical-uterine tumors, which metastasized in some cases. There is suggestive evidence that injection of testosterone into some strains of female mice increases their susceptibility to hepatoma. Testosterone is also known to increase the number of tumors and decrease the degree of differentiation of chemically induced carcinomas of the liver in rats. Mutagenesis Testosterone was negative in the in vitro Ames and in the in vivo mouse micronucleus assays. Impairment of Fertility The administration of exogenous testosterone has been reported to suppress spermatogenesis in the rat, dog and non-human primates, which was reversible on cessation of the treatment.

17. PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Use in Men With Known or Suspected Prostate or Breast Cancer Men with known or suspected prostate or breast cancer should not use Natesto [see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precaution ( 5.5 )] . Nasal Adverse Reactions Nasal adverse reactions, including nasopharyngitis, rhinorrhea, epistaxis, nasal discomfort and nasal scabbing, were reported in clinical trials of Natesto. Advise patients to report any nasal symptoms or signs to their health care professional. Potential Adverse Reactions With Androgens Patients should be informed that treatment with androgens may lead to adverse reactions which include: Changes in urinary habits such as increased urination at night, trouble starting your urine stream, passing urine many times during the day, having an urge that you have to go to the bathroom right away, having urine accident, being unable to pass urine, and having a weak urine flow. Breathing disturbances, including those associated with sleep, or excessive daytime sleepiness. Too frequent or persistent erections of the penis. Nausea, vomiting, changes in skin color, or ankle swelling. Venous thromboembolism, the signs and symptoms of which may include lower limb pain, edema, or erythema; dyspnea; or chest pain. Increased blood pressure that can increase cardiovascular risk over time Patients Should be Advised of the Following Instructions For Use Read the Patient Information accompanying each Natesto metered dose pump. Prime the pump by depressing it 10 times prior to its first use. No priming is needed with subsequent uses of that pump. Administer Natesto intranasally and NOT to other parts of the body. Administer Natesto intranasally three times daily, once in the morning, once in the afternoon and once in the evening (6 to 8 hours apart), preferably at the same time each day. Keep Natesto out of the reach of children. Report any changes in their state of health, such as signs and symptoms of venous thromboembolism, changes in urinary habits, breathing, sleep, mood, nasal irritation or rhinitis. Be aware of the importance of monitoring BP periodically while on Natesto. If BP increases while on Natesto, antihypertensive medications may need to be started, added, or adjusted, or Natesto may need to be discontinued. Never share Natesto with anyone.

16.2. Storage Keep Natesto out of reach of children. Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F). Excursions are permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F). See USP Controlled Room Temperature.