ژل تستوسترون 1%

دوز و نحوه تجویز ژل تستوسترون، 1٪ با ژل تستوسترون، 1.62٪ متفاوت است. برای دوز و تجویز ژل تستوسترون، 1.62٪ به اطلاعات کامل تجویز آن مراجعه کنید. (2) قبل از شروع ژل تستوسترون، 1٪ تشخیص هیپوگنادیسم را با اطمینان از اینکه غلظت تستوسترون سرم در صبح حداقل در دو روز جداگانه اندازه گیری شده است و اینکه این غلظت تستوسترون سرم کمتر از محدوده طبیعی است، تأیید می کند. دوز و نحوه تجویز ژل تستوسترون، 1٪ با ژل تستوسترون، 1.62٪ متفاوت است. برای دوز و تجویز ژل تستوسترون، 1.62٪ به اطلاعات کامل تجویز آن مراجعه کنید. (2) قبل از شروع ژل تستوسترون، 1٪، تشخیص هیپوگنادیسم را با اطمینان از اینکه تستوسترون سرم در صبح حداقل در دو روز جداگانه اندازه گیری شده است و این غلظت ها زیر محدوده طبیعی است تایید کنید (2). دوز شروع ژل تستوسترون، 1٪ 50 میلی گرم تستوسترون است (4 حرکت پمپ، دو بسته 25 میلی گرمی، یا یک بسته 50 میلی گرمی)، یک بار در روز در صبح استفاده می شود. (2.1) روی پوست تمیز، خشک و دست نخورده شانه ها و بالای بازوها و/یا شکم استفاده شود. ژل تستوسترون 1% را به سایر قسمت های بدن از جمله اندام تناسلی، قفسه سینه، زیر بغل (زیر بغل)، زانوها یا پشت نزنید. (2.2) تنظیم دوز: ژل تستوسترون 1% را می توان با استفاده از 50 میلی گرم، 75 میلی گرم یا 100 میلی گرم تستوسترون بر اساس غلظت کل تستوسترون سرم تنظیم کرد. دوز باید بر اساس غلظت سرمی تستوسترون تیتر شود. علاوه بر این، غلظت تستوسترون سرم باید به صورت دوره ای ارزیابی شود. ( 2.1 ) بیماران باید بلافاصله پس از استفاده از ژل تستوسترون 1% دستها را با آب و صابون بشویند و پس از خشک شدن ژل محل یا محل مصرف را با لباس بپوشانند. قبل از هر موقعیتی که تماس پوست به پوست محل استفاده با شخص دیگری پیش بینی می شود، محل استفاده را به طور کامل با آب و صابون بشویید. (2.2)

2.1 تنظیم دوز و دوز دوز اولیه توصیه شده ژل تستوسترون، 1٪، 50 میلی گرم تستوسترون (4 حرکت پمپ، دو بسته 25 میلی گرمی، یا یک بسته 50 میلی گرمی) است که به صورت موضعی یک بار در روز در صبح بر روی شانه ها و بالای بازوها و/یا ناحیه شکم (ترجیحاً هر روز در همان زمان) استفاده شود. تنظیم دوز برای اطمینان از دوز مناسب، غلظت تستوسترون سرم باید در فواصل زمانی اندازه گیری شود. اگر غلظت تستوسترون سرم کمتر از حد نرمال باشد، دوز 1٪ ژل تستوسترون روزانه ممکن است از 50 میلی گرم به 75 میلی گرم و از 75 میلی گرم به 100 میلی گرم برای مردان بالغ طبق دستور پزشک افزایش یابد (جدول 1، اطلاعات دوز ژل تستوسترون 1٪ را ببینید). اگر غلظت تستوسترون سرم از محدوده طبیعی فراتر رود، ژل تستوسترون روزانه ممکن است دوز 1% کاهش یابد. اگر غلظت تستوسترون سرم به طور مداوم از محدوده طبیعی در دوز روزانه 50 میلی گرم فراتر رفت، ژل تستوسترون، درمان 1% باید قطع شود. علاوه بر این، غلظت تستوسترون سرم باید به صورت دوره ای ارزیابی شود. محل مصرف و دوز ژل تستوسترون، 1% قابل تعویض با سایر محصولات تستوسترون موضعی نیست.

2.2 دستورالعمل مصرف ژل تستوسترون، 1% باید روی پوست تمیز، خشک، سالم و دست نخورده بالای بازو/شانه راست و چپ و/یا شکم راست و چپ استفاده شود. منطقه کاربرد باید محدود به ناحیه ای باشد که توسط تی شرت آستین کوتاه بیمار پوشانده می شود. ژل تستوسترون 1% را به هیچ قسمت دیگری از بدن از جمله اندام تناسلی، قفسه سینه، زیر بغل (زیر بغل)، زانوها یا پشت نزنید. ژل تستوسترون 1% باید به طور مساوی بین بازوها/شانه های راست و چپ یا هر دو طرف شکم توزیع شود. دوز تجویز شده روزانه ژل تستوسترون، 1% باید روی بازوها/شانه های راست و چپ و/یا شکم راست/چپ همانطور که در قسمت های سایه دار در شکل زیر نشان داده شده است اعمال شود. پس از استفاده از ژل، محل استفاده باید قبل از پانسمان خشک شود. دست ها پس از استفاده باید با آب و صابون کاملا شسته شوند. تا زمانی که ژل خشک نشده از آتش، شعله یا سیگار کشیدن خودداری کنید زیرا محصولات مبتنی بر الکل، از جمله ژل تستوسترون، 1٪ قابل اشتعال هستند. به بیمار توصیه می شود که حداقل 5 ساعت پس از استفاده از ژل تستوسترون، 1 درصد، از شنا یا دوش گرفتن خودداری کند. پمپ چند دوز برای به دست آوردن اولین دوز کامل، لازم است پمپ قوطی را پرایم کنید. برای انجام این کار، در حالی که قوطی در وضعیت عمودی قرار دارد، محرک را به آرامی و به طور کامل سه بار فشار دهید. با خیال راحت ژل را از سه حرکت اول دور بریزید. فقط لازم است پمپ را قبل از اولین دوز پر کنید. پس از پرایمینگ، بیماران باید به ازای هر 12.5 میلی گرم تستوسترون مورد نیاز برای دستیابی به دوز تجویز شده روزانه، پمپ را یک بار به طور کامل فشار دهند. محصول باید مستقیماً در کف دست تحویل داده شود و سپس در محل مورد نظر اعمال شود. از طرف دیگر، ژل تستوسترون 1٪ را می توان مستقیماً روی محل های استفاده اعمال کرد. جدول 1 اطلاعات دوز را برای مردان بالغ ارائه می دهد. جدول 1: اطلاعات دوز برای ژل تستوسترون 1٪ مقدار تستوسترون تعداد فعال سازی پمپ 50 میلی گرم 4 (یک بار در روز) 75 میلی گرم 6 (یک بار در روز) 100 میلی گرم 8 (یک بار در روز) بسته ها کل محتویات باید در کف دست فشرده شود و بلافاصله روی محل های استفاده اعمال شود. به طور متناوب، بیماران ممکن است بخشی از ژل را از بسته به کف دست فشار داده و در محل های استفاده بمالند. این کار را تا زمانی که کل محتویات اعمال شود تکرار کنید. به منظور به حداقل رساندن احتمال مواجهه ثانویه با تستوسترون از ژل تستوسترون، پوست 1٪ درمان شده، رعایت دقیق اقدامات احتیاطی زیر توصیه می شود: کودکان و زنان باید از تماس با محل(های) استفاده نشده یا بدون لباس مردانی که از ژل تستوسترون استفاده می کنند، 1% خودداری کنند. بیماران باید بلافاصله پس از استفاده از ژل تستوسترون 1% دست ها را با آب و صابون بشویند. پس از خشک شدن ژل، بیماران باید محل یا محل مصرف را با لباس (مانند تی شرت) بپوشانند. قبل از تماس مستقیم پوست با پوست، بیماران باید محل مصرف را به طور کامل با آب و صابون بشویید تا باقیمانده تستوسترون از بین برود. در صورتی که پوست شسته نشده یا بدون لباس که روی آن ژل تستوسترون 1% زده شده است مستقیماً با پوست شخص دیگری تماس داشته باشد، محل تماس عمومی فرد مقابل باید در اسرع وقت با آب و صابون شسته شود. image-01.jpg

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماران مبتلا به هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) را برای بدتر شدن علائم و نشانه های BPH تحت نظر بگیرید. (5.1) از قرار گرفتن ناخواسته زنان یا کودکان در معرض ژل تستوسترون، 1% خودداری کنید. قرار گرفتن ثانویه در معرض تستوسترون می تواند نشانه هایی از ویریل شدن ایجاد کند. ژل تستوسترون 1% باید تا زمان مشخص شدن علت ویریلیزاسیون قطع شود. (5.2) ترومبوآمبولی وریدی (VTE)، از جمله ترومبوز ورید عمقی (DVT) و آمبولی ریوی (PE) در بیمارانی که از محصولات تستوسترون استفاده می کنند گزارش شده است. بیمارانی را با علائم یا نشانه های سازگار با DVT یا PE ارزیابی کنید. (5.4) برخی از مطالعات پس از بازاریابی، افزایش خطر انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی مرتبط با استفاده از درمان جایگزینی تستوسترون را نشان داده‌اند. (5.5) تجویز اگزوژن آندروژن ممکن است منجر به آزواسپرمی شود. (5.8) ادم، با یا بدون نارسایی احتقانی قلب (CHF)، ممکن است یک عارضه در بیماران مبتلا به بیماری قلبی، کلیوی یا کبدی از قبل موجود باشد. (5.10، 6.2) آپنه خواب ممکن است در افراد دارای عوامل خطر رخ دهد. (5.12) تستوسترون سرم، آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA)، هموگلوبین، هماتوکریت، تست های عملکرد کبد و غلظت چربی را به صورت دوره ای کنترل کنید. (5.1، 5.3، 5.9، 5.13) ژل تستوسترون، 1٪ تا زمانی که خشک شود قابل اشتعال است. (5.16)

5.1 بدتر شدن هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) و خطر بالقوه سرطان پروستات بیماران مبتلا به BPH تحت درمان با آندروژن ها در معرض افزایش خطر بدتر شدن علائم و نشانه های BPH هستند. بیماران مبتلا به BPH را برای بدتر شدن علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. بیماران تحت درمان با آندروژن ممکن است در معرض خطر ابتلا به سرطان پروستات باشند. بیماران را از نظر سرطان پروستات قبل از شروع و در طول درمان با آندروژن ها ارزیابی کنید [به موارد منع مصرف (4)، واکنش های نامطلوب (6.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

5.2 احتمال مواجهه ثانویه با تستوسترون مواردی از قرار گرفتن در معرض ثانویه که منجر به ویریل شدن کودکان می شود در نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. علائم و نشانه‌ها شامل بزرگ شدن آلت تناسلی یا کلیتوریس، رشد موهای ناحیه تناسلی، افزایش نعوظ و میل جنسی، رفتار تهاجمی و افزایش سن استخوانی است. در بیشتر موارد، این علائم و نشانه ها با حذف قرار گرفتن در معرض ژل تستوسترون پسرفت می کنند. با این حال، در چند مورد، اندام تناسلی بزرگ شده به طور کامل به اندازه طبیعی متناسب با سن بازنگشت و سن استخوان نسبتاً بیشتر از سن تقویمی باقی ماند. خطر انتقال در برخی از این موارد با رعایت نکردن اقدامات احتیاطی برای استفاده مناسب از محصول تستوسترون موضعی افزایش یافت. کودکان و زنان باید با استفاده از ژل تستوسترون، 1٪، با استفاده از ژل تستوسترون، از تماس با محل‌های استعمال شسته نشده یا بدون لباس خودداری کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید). تغییرات نامناسب در اندازه اندام تناسلی یا رشد موهای ناحیه تناسلی یا میل جنسی در کودکان، یا تغییر در توزیع موهای بدن، افزایش قابل توجه آکنه، یا سایر علائم ویریل شدن در زنان بالغ باید به پزشک اطلاع داده شود و احتمال مواجهه ثانویه با ژل تستوسترون نیز باید مورد توجه پزشک قرار گیرد. ژل تستوسترون باید فوراً تا زمانی که علت ویریل شدن مشخص نشده است، قطع شود.

5.3 پلی سیتمی افزایش هماتوکریت که منعکس کننده افزایش توده گلبول های قرمز خون است، ممکن است نیاز به کاهش یا قطع تستوسترون داشته باشد. قبل از شروع درمان، هماتوکریت را بررسی کنید. همچنین ارزیابی مجدد هماتوکریت 3 تا 6 ماه پس از شروع درمان و سپس هر سال مناسب است. اگر هماتوکریت افزایش یافت، درمان را متوقف کنید تا زمانی که هماتوکریت به غلظت قابل قبول کاهش یابد. افزایش توده گلبول های قرمز ممکن است خطر حوادث ترومبوآمبولی را افزایش دهد.

5.4 ترومبوآمبولی وریدی گزارش‌های پس از بازاریابی از حوادث ترومبوآمبولیک وریدی، از جمله ترومبوز ورید عمقی (DVT) و آمبولی ریوی (PE) در بیمارانی که از محصولات تستوسترون مانند ژل تستوسترون استفاده می‌کنند، 1% گزارش شده است. بیمارانی را که علائم درد، ادم، گرما و اریتم اندام تحتانی را برای DVT گزارش می‌کنند و کسانی که با تنگی نفس حاد برای PE مراجعه می‌کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک شدن به ترومبوآمبولیک وریدی، درمان با ژل تستوسترون 1% را قطع کرده و درمان و مدیریت مناسب را آغاز کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.5 خطر قلبی عروقی کارآزمایی های ایمنی بالینی طولانی مدت برای ارزیابی پیامدهای قلبی عروقی درمان جایگزینی تستوسترون در مردان انجام نشده است. تا به امروز، مطالعات اپیدمیولوژیک و کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده برای تعیین خطر حوادث نامطلوب قلبی عروقی (MACE)، مانند انفارکتوس غیر کشنده میوکارد، سکته مغزی غیرکشنده و مرگ قلبی عروقی، با استفاده از تستوسترون در مقایسه با عدم استفاده، بی‌نتیجه بوده‌اند. برخی از مطالعات، اما نه همه، افزایش خطر MACE را در ارتباط با استفاده از درمان جایگزینی تستوسترون در مردان گزارش کرده اند. هنگام تصمیم گیری در مورد استفاده یا ادامه استفاده از ژل تستوسترون، 1٪، بیماران باید از این خطر احتمالی مطلع شوند.

5.6 سوء استفاده از تستوسترون و نظارت بر غلظت تستوسترون سرم تستوسترون معمولاً در دوزهای بالاتر از توصیه شده برای اندیکاسیون تایید شده و در ترکیب با سایر استروئیدهای آندروژنی آنابولیک مورد سوء استفاده قرار گرفته است. سوء مصرف استروئید آندروژنی آنابولیک می تواند منجر به واکنش های جانبی جدی قلبی عروقی و روانی شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید]. در صورت مشکوک به سوء مصرف تستوسترون، غلظت تستوسترون سرم را بررسی کنید تا مطمئن شوید که در محدوده درمانی قرار دارند. با این حال، سطوح تستوسترون ممکن است در محدوده طبیعی یا غیر طبیعی در مردانی که از مشتقات تستوسترون مصنوعی استفاده می کنند، باشد. به بیماران در مورد عوارض جانبی جدی مرتبط با سوء استفاده از تستوسترون و استروئیدهای آندروژنی آنابولیک مشاوره دهید. برعکس، احتمال سوء مصرف تستوسترون و استروئید آندروژنی آنابولیک را در بیماران مشکوک که با عوارض جانبی جدی قلبی عروقی یا روانی مراجعه می کنند، در نظر بگیرید.

5.7 استفاده در زنان به دلیل عدم ارزیابی های کنترل شده در زنان و اثرات بالقوه ویریل کننده، ژل تستوسترون، 1٪ برای استفاده در زنان توصیه نمی شود [به موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.2) مراجعه کنید].

5.8 احتمال اثرات نامطلوب بر اسپرماتوژنز با دوزهای زیادی از آندروژن‌های اگزوژن، از جمله ژل تستوسترون، 1٪، اسپرم‌زایی ممکن است از طریق مهار بازخورد هورمون محرک فولیکول هیپوفیز (FSH) که احتمالاً می‌تواند منجر به اثرات نامطلوب از جمله روی پارامترهای اسپرم شود، سرکوب شود.

5.9 عوارض جانبی کبدی استفاده طولانی مدت از دوزهای بالای آندروژن های 17 آلفا آلکیل فعال خوراکی (مانند متیل تستوسترون) با عوارض جانبی جدی کبدی (هپاتیس پلیوزیس، نئوپلاسم های کبدی، هپاتیت کلستاتیک و یرقان) همراه بوده است. پلیوزیس هپاتیس می تواند یک عارضه تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد. درمان طولانی مدت با تستوسترون انانتات عضلانی باعث ایجاد آدنوم های متعدد کبدی شده است. ژل تستوسترون، 1٪ شناخته شده نیست که باعث این عوارض جانبی شود.

5.10 ادم آندروژن ها، از جمله ژل تستوسترون، 1٪، ممکن است باعث احتباس سدیم و آب شود. ادم، با یا بدون نارسایی احتقانی قلب، ممکن است یک عارضه جدی در بیماران مبتلا به بیماری قلبی، کلیوی یا کبدی از قبل وجود داشته باشد [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.11 ژنیکوماستی ژنیکوماستی ممکن است در بیماران تحت درمان با آندروژن ها، از جمله ژل تستوسترون، 1٪ برای هیپوگنادیسم ایجاد شود و ادامه یابد.

5.12 آپنه خواب درمان مردان هیپوگنادال با تستوسترون ممکن است آپنه خواب را در برخی از بیماران تشدید کند، به ویژه آنهایی که دارای عوامل خطر مانند چاقی یا بیماری های مزمن ریوی هستند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.13 لیپیدها تغییرات در پروفایل لیپیدی سرم ممکن است نیاز به تنظیم دوز یا قطع درمان با تستوسترون داشته باشد.

5.14 هیپرکلسمی آندروژن ها، از جمله ژل تستوسترون، 1٪، باید با احتیاط در بیماران سرطانی در معرض خطر هیپرکلسمی (و هیپرکلسیوری مرتبط) استفاده شود. در این بیماران نظارت منظم بر غلظت کلسیم سرم توصیه می شود.

5.15 کاهش آندروژن های گلوبولین متصل شونده به تیروکسین، از جمله ژل تستوسترون، 1 درصد، ممکن است غلظت گلوبولین های متصل شونده به تیروکسین را کاهش دهد و در نتیجه غلظت سرمی T4 کل کاهش یابد و جذب رزین T3 و T4 افزایش یابد. غلظت هورمون آزاد تیروئید بدون تغییر باقی می ماند، با این حال، و هیچ شواهد بالینی از اختلال عملکرد تیروئید وجود ندارد.

5.16 اشتعال پذیری محصولات مبتنی بر الکل، از جمله ژل تستوسترون، 1٪، قابل اشتعال هستند. بنابراین، باید به بیماران توصیه شود تا زمانی که ژل تستوسترون 1% خشک نشده از آتش، شعله یا سیگار کشیدن خودداری کنند.

5.3 پلی سیتمی افزایش هماتوکریت که منعکس کننده افزایش توده گلبول های قرمز خون است، ممکن است نیاز به کاهش یا قطع تستوسترون داشته باشد. قبل از شروع درمان، هماتوکریت را بررسی کنید. همچنین ارزیابی مجدد هماتوکریت 3 تا 6 ماه پس از شروع درمان و سپس هر سال مناسب است. اگر هماتوکریت افزایش یافت، درمان را متوقف کنید تا زمانی که هماتوکریت به غلظت قابل قبول کاهش یابد. افزایش توده گلبول های قرمز ممکن است خطر حوادث ترومبوآمبولی را افزایش دهد.

5.4 ترومبوآمبولی وریدی گزارش‌های پس از بازاریابی از حوادث ترومبوآمبولیک وریدی، از جمله ترومبوز ورید عمقی (DVT) و آمبولی ریوی (PE) در بیمارانی که از محصولات تستوسترون مانند ژل تستوسترون استفاده می‌کنند، 1% گزارش شده است. بیمارانی را که علائم درد، ادم، گرما و اریتم اندام تحتانی را برای DVT گزارش می‌کنند و کسانی که با تنگی نفس حاد برای PE مراجعه می‌کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک شدن به ترومبوآمبولیک وریدی، درمان با ژل تستوسترون 1% را قطع کرده و درمان و مدیریت مناسب را آغاز کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.6 سوء استفاده از تستوسترون و نظارت بر غلظت تستوسترون سرم تستوسترون معمولاً در دوزهای بالاتر از توصیه شده برای اندیکاسیون تایید شده و در ترکیب با سایر استروئیدهای آندروژنی آنابولیک مورد سوء استفاده قرار گرفته است. سوء مصرف استروئید آندروژنی آنابولیک می تواند منجر به واکنش های جانبی جدی قلبی عروقی و روانی شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید]. در صورت مشکوک به سوء مصرف تستوسترون، غلظت تستوسترون سرم را بررسی کنید تا مطمئن شوید که در محدوده درمانی قرار دارند. با این حال، سطوح تستوسترون ممکن است در محدوده طبیعی یا غیر طبیعی در مردانی که از مشتقات تستوسترون مصنوعی استفاده می کنند، باشد. به بیماران در مورد عوارض جانبی جدی مرتبط با سوء استفاده از تستوسترون و استروئیدهای آندروژنی آنابولیک مشاوره دهید. برعکس، احتمال سوء مصرف تستوسترون و استروئید آندروژنی آنابولیک را در بیماران مشکوک که با عوارض جانبی جدی قلبی عروقی یا روانی مراجعه می کنند، در نظر بگیرید.

5.15 کاهش آندروژن های گلوبولین متصل شونده به تیروکسین، از جمله ژل تستوسترون، 1 درصد، ممکن است غلظت گلوبولین های متصل شونده به تیروکسین را کاهش دهد و در نتیجه غلظت سرمی T4 کل کاهش یابد و جذب رزین T3 و T4 افزایش یابد. غلظت هورمون آزاد تیروئید بدون تغییر باقی می ماند، با این حال، و هیچ شواهد بالینی از اختلال عملکرد تیروئید وجود ندارد.

5.16 اشتعال پذیری محصولات مبتنی بر الکل، از جمله ژل تستوسترون، 1٪، قابل اشتعال هستند. بنابراین، باید به بیماران توصیه شود تا زمانی که ژل تستوسترون 1% خشک نشده از آتش، شعله یا سیگار کشیدن خودداری کنند.

شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 5 درصد) آکنه، واکنش محل مصرف، تست های آزمایشگاهی غیرطبیعی و اختلالات پروستات است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Encube Ethicals Private Limited به شماره 1-833-285-4151 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی در مردان هیپوگونادال جدول 2 بروز همه عوارض جانبی را نشان می‌دهد که توسط محقق ارزیابی می‌شود که حداقل احتمالاً مربوط به درمان با ژل تستوسترون است، 1٪ و بیش از 1٪ از بیماران در یک مطالعه 180 روزه، فاز 3 گزارش شده‌اند. جدول 2: عوارض جانبی احتمالاً، احتمالاً یا قطعاً مرتبط با استفاده از ژل تستوسترون، 1٪ در کارآزمایی بالینی کنترل شده 180 روزه، عوارض جانبی دوز ژل تستوسترون، 1٪ 50 میلی گرم، 75 میلی گرم، 100 میلی گرم N = 77 N = 40 N 1% 0% 78 1% واکنش محل استفاده 5% 3% 4% استنی 0% 3% 1% افسردگی 1% 0% 1% عدم تحرک عاطفی 0% 3% 3% ژنیکوماستی 1% 0% 3% سردرد 4% 3% 0% فشار خون بالا 3% 0% 3% تست آزمایشگاهی غیر طبیعی* 6% 5% 3% کاهش میل جنسی 0% 3% 1% عصبی 0% 3% 1% درد سینه 1% 3% 1% اختلال پروستات ** 3% 3% 5% اختلال بیضه *** 0% غیرمعمول * 3% بیش از یک تست لاغری 0% رخ می دهد. از رویدادهای زیر گزارش شده است: افزایش هموگلوبین یا هماتوکریت، هیپرلیپیدمی، افزایش تری گلیسیرید، هیپوکالمی، کاهش HDL، افزایش گلوکز، افزایش کراتینین، افزایش بیلی روبین تام. *** اختلالات بیضه در دو بیمار گزارش شد: یکی با واریکوسل چپ و دیگری با حساسیت خفیف بیضه چپ. سایر عوارض جانبی کمتر شایع که در کمتر از 1 درصد از بیماران گزارش شده است عبارتند از: فراموشی، اضطراب، تغییر رنگ مو، سرگیجه، خشکی پوست، هیرسوتیسم، خصومت، اختلال در ادرار، پارستزی، اختلال آلت تناسلی، ادم محیطی، تعریق و اتساع عروق. در این کارآزمایی بالینی 180 روزه، واکنش های پوستی در محل مصرف با ژل تستوسترون، 1% گزارش شد، اما هیچکدام به اندازه ای شدید نبود که نیاز به درمان یا قطع دارو داشته باشد. شش بیمار (4٪) در این کارآزمایی عوارض جانبی داشتند که منجر به قطع ژل تستوسترون شد، 1٪. این رویدادها شامل: خونریزی مغزی، تشنج (که هیچکدام مربوط به ژل تستوسترون، تجویز 1% در نظر گرفته نشد)، افسردگی، غمگینی، از دست دادن حافظه، افزایش آنتی ژن اختصاصی پروستات و فشار خون بالا. بدون ژل تستوسترون، 1٪ بیمار به دلیل واکنش های پوستی قطع شده است. در یک مطالعه فارماکوکینتیک کنترل نشده جداگانه روی 10 بیمار، دو مورد عوارض جانبی مرتبط با ژل تستوسترون، 1٪ داشتند. اینها آستنی و افسردگی در یک بیمار و افزایش میل جنسی و هیپرکینزی در دیگری بود. در یک مطالعه 3 ساله، دوز انعطاف پذیر، مطالعه گسترش، بروز همه عوارض جانبی که توسط محقق قضاوت شده است حداقل احتمالاً مربوط به درمان با ژل تستوسترون است، 1٪ و بیش از 1٪ از بیماران گزارش شده در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: عوارض جانبی احتمالاً، احتمالاً یا قطعاً مرتبط با استفاده از ژل تستوسترون، 1٪ در 3 سال، دوز انعطاف پذیر، درصد عارضه جانبی مطالعه گسترش یافته (N = 162) تست آزمایشگاهی غیر طبیعی + 9.3 خشکی پوست 1.9 واکنش در محل استفاده: 6.9. پروستات 11.7 کارسینوم پروستات 1.2 علائم ادراری* 3.7 اختلال بیضه** 1.9 ژنیکوماستی 2.5 کم خونی 2.5 + تست آزمایشگاهی غیر طبیعی در 15 بیمار با یک یا چند مورد از موارد زیر گزارش شده است: افزایش AST، افزایش ALT، افزایش تستوسترون، افزایش هموگلوبین یا هماتوکریت، کلسترول بالا، نسبت کلسترول به LDL، افزایش تری گلیسیرید، افزایش HDL، افزایش سرم. * علائم ادراری شامل شب ادراری، تزلزل ادرار، بی اختیاری ادرار، احتباس ادرار، فوریت ادرار و جریان ضعیف ادرار بود. ** اختلالات بیضه شامل سه بیمار بود. دو مورد با بیضه غیر قابل لمس و یکی با حساسیت خفیف بیضه سمت راست وجود داشت. دو بیمار عوارض جانبی جدی را گزارش کردند که احتمالاً مربوط به درمان است: ترومبوز ورید عمقی (DVT) و اختلال پروستات که نیاز به برداشتن پروستات از طریق پیشابراه (TURP) دارد. قطع مصرف برای عوارض جانبی در این مطالعه شامل: دو بیمار با واکنش محل مصرف، یکی با نارسایی کلیه، و پنج بیمار با اختلالات پروستات (شامل افزایش PSA سرم در 4 بیمار، و افزایش PSA با بزرگ شدن پروستات در بیمار پنجم) بود. افزایش در PSA سرم مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی مردان هیپوگونادال در طول مطالعه 6 ماهه اولیه، میانگین تغییر در مقادیر PSA افزایش معنی‌دار آماری 0.26 نانوگرم در میلی‌لیتر داشت. پس از آن، PSA سرم هر 6 ماه یکبار در 162 مرد هیپوگنادال تحت ژل تستوسترون، 1% در مطالعه گسترش 3 ساله اندازه گیری شد. میانگین PSA از 6 ماهگی تا 36 ماهگی افزایش معنی داری از نظر آماری مشاهده نشد. با این حال، افزایش در PSA سرم در حدود 18٪ از بیماران مشاهده شد. میانگین کلی تغییر از پایه در مقادیر PSA سرم برای کل گروه از ماه 6 تا 36 0.11 نانوگرم در میلی لیتر بود. بیست و نه بیمار (18٪) معیار هر پروتکل را برای افزایش PSA سرم، که به عنوان بیش از 2 برابر سطح پایه یا هر PSA منفرد سرم بیشتر از 6 نانوگرم در میلی لیتر تعریف می شود، برآورده کردند. اکثر اینها (29/25) با حداقل دو برابر کردن PSA خود از پایه، این معیار را برآورده کردند. در بیشتر مواردی که PSA حداقل دو برابر شد (22/25)، حداکثر مقدار PSA سرم هنوز کمتر از 2 نانوگرم در میلی لیتر بود. اولین رخداد افزایش از پیش تعیین شده و پس از پایه در PSA سرم در ماه 12 یا قبل از آن در اکثر بیمارانی که این معیار را داشتند (23 از 29؛ 79٪) مشاهده شد. چهار بیمار با داشتن PSA سرم بیش از 6 نانوگرم در میلی لیتر این معیار را داشتند و در این موارد، حداکثر مقادیر PSA سرم 2/6 نانوگرم در میلی لیتر، 6/6 نانوگرم در میلی لیتر، 7/6 نانوگرم در میلی لیتر و 7/10 نانوگرم در میلی لیتر بود. در دو مورد از این بیماران، سرطان پروستات در بیوپسی تشخیص داده شد. سطح PSA بیمار اول به ترتیب 4.7 نانوگرم در میلی لیتر و 6.2 نانوگرم در میلی لیتر در ابتدا و در ماه 6 / نهایی بود. سطح PSA بیمار دوم به ترتیب 4.2 نانوگرم در میلی‌لیتر، 5.2 نانوگرم در میلی‌لیتر، 5.8 نانوگرم در میلی‌لیتر، و 6.6 نانوگرم در میلی‌لیتر در ابتدا، ماه 6، ماه 12 و آخر بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ژل تستوسترون، 1% شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد (جدول 4). جدول 4: عوارض دارویی ناشی از تجربه پس از بازاریابی ژل تستوسترون، 1% توسط MedDRA سیستم ارگان کلاس خون و اختلالات سیستم لنفاوی: افزایش Hgb، Hct (پلی سیتمی) اختلالات قلبی عروقی: انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی اختلالات غدد درون ریز: اختلالات غدد درون ریز: اختلالات هیرسوتیسم اختلالات گوارشی و تست استفاده از دستگاه گوارش: آستنی، ادم، ناراحتی اختلالات ادراری تناسلی: اختلال در ادرار اختلالات کبدی صفراوی: تست های غیر طبیعی عملکرد کبد (مانند ترانس آمینازها، افزایش GGTP، بیلی روبین) بررسی ها: افزایش PSA، تغییرات الکترولیت (نیتروژن، کلسیم، پتاسیم، فسفر، سدیم)، تغییرات در لیپیدهای سرم (هیپرلیپیدمی، افزایش تری گلیسیرید، کاهش HDL)، اختلال در تحمل گلوکز، نوسان غلظت تستوسترون، افزایش وزن نئوپلاسم‌های بدخیم و سرطان‌های غیرخیم و غیرخیم، سیستم عصبی: سردرد، سرگیجه، آپنه خواب، بی خوابی اختلالات روانپزشکی: افسردگی، ناتوانی عاطفی، کاهش میل جنسی، عصبی بودن، خصومت، فراموشی، اضطراب اختلالات دستگاه تناسلی و پستان: ژنیکوماستی، ماستودینیا، بزرگ شدن پروستات، آتروفی بیضه (تقویت انقباض، انقباض بیش از حد، انقباضات بیش از حد، پری انقباضات بیضه) اختلالات تنفسی: تنگی نفس اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آکنه، آلوپسی، واکنش محل مصرف (خارش، خشکی پوست، اریتم، بثورات پوستی، تغییر رنگ مو، پارستزی)، تعریق اختلالات عروقی: فشار خون، اتساع عروق (گرگرفتگی)، ترومبوآمبولی وریدی مواجهه ثانویه با تستوسترون در کودکان مواردی از مواجهه ثانویه با تستوسترون در کودکان گزارش شده است. علائم و نشانه های این موارد گزارش شده شامل بزرگ شدن کلیتوریس (با مداخله جراحی) یا آلت تناسلی، ایجاد موهای ناحیه تناسلی، افزایش نعوظ و میل جنسی، رفتار تهاجمی، و افزایش سن استخوانی است. در اکثر موارد با نتیجه گزارش شده، این علائم و نشانه ها با حذف قرار گرفتن در معرض ژل تستوسترون پسرفت گزارش شده است. با این حال، در موارد معدودی، اندام تناسلی بزرگ شده به طور کامل به اندازه طبیعی مناسب سن بازنگشت و سن استخوان نسبتاً بیشتر از سن تقویمی باقی ماند. در برخی از موارد تماس مستقیم با محل استعمال روی پوست مردان با استفاده از ژل تستوسترون گزارش شده است. در حداقل یک مورد گزارش شده، گزارشگر احتمال قرار گرفتن در معرض ثانویه از مواردی مانند پیراهن های مصرف کننده ژل تستوسترون و/یا پارچه های دیگر، مانند حوله و ملحفه را در نظر گرفت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل آندروژن های درون زا، از جمله تستوسترون و دی هیدروتستوسترون (DHT)، مسئول رشد و تکامل طبیعی اندام های جنسی مردانه و حفظ ویژگی های جنسی ثانویه هستند. این اثرات شامل رشد و بلوغ پروستات، وزیکول‌های منی، آلت تناسلی و کیسه بیضه است. توسعه توزیع موی مردانه، مانند موهای صورت، شرمگاهی، سینه و زیر بغل. بزرگ شدن حنجره، ضخیم شدن تارهای صوتی، تغییر در عضلات بدن و توزیع چربی. تستوسترون و DHT برای رشد طبیعی خصوصیات جنسی ثانویه ضروری هستند. هیپوگنادیسم مردانه، یک سندرم بالینی ناشی از ترشح ناکافی تستوسترون، دارای دو علت اصلی است. هیپوگنادیسم اولیه به دلیل نقص غدد جنسی، مانند سندرم کلاین فلتر یا آپلازی سلول لیدیگ ایجاد می شود، در حالی که هیپوگنادیسم ثانویه نارسایی هیپوتالاموس (یا هیپوفیز) در تولید گنادوتروپین کافی (FSH، LH) است.

12.2 فارماکودینامیک هیچ مطالعه فارماکودینامیک خاصی با استفاده از ژل تستوسترون، 1٪ انجام نشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب ژل تستوسترون، 1% مقادیر فیزیولوژیک تستوسترون را تولید می کند و غلظت تستوسترون در گردش را تولید می کند که تقریباً غلظت طبیعی (298 تا 1043 نانوگرم در دسی لیتر) در مردان سالم مشاهده می شود. ژل تستوسترون، 1 درصد، تحویل مداوم تستوسترون از طریق پوست را به مدت 24 ساعت پس از یک بار استفاده به پوست دست نخورده، تمیز و خشک شانه ها، بالای بازوها و/یا شکم ارائه می دهد. ژل تستوسترون 1% یک فرمول هیدروالکلی است که در صورت استفاده روی سطح پوست به سرعت خشک می شود. پوست به عنوان یک مخزن برای آزادسازی مداوم تستوسترون در گردش خون سیستمیک عمل می کند. تقریباً 10٪ از دوز تستوسترون اعمال شده روی سطح پوست از ژل تستوسترون به گردش خون سیستمیک جذب می شود. در یک مطالعه با ژل تستوسترون، 1٪ 100 میلی گرم، همه بیماران در عرض 30 دقیقه افزایش تستوسترون سرم را نشان دادند و هشت نفر از 9 بیمار تا 4 ساعت پس از مصرف اولیه، غلظت تستوسترون سرم در محدوده طبیعی داشتند. جذب تستوسترون در خون در تمام فاصله دوز 24 ساعته ادامه دارد. غلظت سرمی در پایان 24 ساعت اول تقریباً غلظت حالت پایدار است و در روز دوم یا سوم مصرف در حالت پایدار است. با استفاده روزانه یکبار از ژل تستوسترون، 1٪، اندازه گیری های بعدی 30، 90 و 180 روز پس از شروع درمان، تأیید می کند که غلظت تستوسترون سرم به طور کلی در محدوده اوگونادال حفظ می شود. شکل 1 پروفایل فارماکوکینتیک 24 ساعته تستوسترون را برای مردان هیپوگنادال (کمتر از 300 نانوگرم در دسی لیتر) خلاصه می کند که روی ژل تستوسترون، 1٪ 50 میلی گرم یا 100 میلی گرم به مدت 30 روز نگهداری می شود. میانگین (± SD) غلظت تستوسترون روزانه تولید شده توسط ژل تستوسترون، 1٪ 100 میلی گرم در روز 30، 792 (294±) نانوگرم در دسی لیتر و توسط ژل تستوسترون، 1٪ 50 میلی گرم 566 (262±) نانوگرم در دسی لیتر بود. شکل 1: میانگین (± SD) غلظت تستوسترون سرم در روز 30 در بیمارانی که از ژل تستوسترون استفاده می‌کنند، 1٪ یک بار توزیع روزانه تستوسترون در سرم عمدتاً در سرم به گلوبولین متصل شونده به هورمون جنسی (SHBG) و آلبومین متصل می‌شود. تقریباً 40٪ از تستوسترون پلاسما به SHBG متصل می شود، 2٪ بدون پیوند (آزاد) و بقیه به آلبومین و سایر پروتئین ها متصل می شود. متابولیسم تستوسترون از طریق دو مسیر مختلف به استروئیدهای 17 کتو متابولیزه می شود. متابولیت های فعال اصلی تستوسترون استرادیول و دی هیدروتستوسترون (DHT) هستند. غلظت DHT به موازات غلظت تستوسترون در طول درمان ژل تستوسترون، 1٪ افزایش یافت. میانگین نسبت DHT/T حالت پایدار در طی 180 روز درمان با ژل تستوسترون از 0.23 تا 0.29 (50 میلی گرم ژل تستوسترون، 1٪ در روز) و از 0.27 تا 0.33 (100 میلی گرم ژل تستوسترون، 1٪ در روز) متغیر بود. دفع تغییرات قابل توجهی در نیمه عمر غلظت تستوسترون همانطور که در مقالات گزارش شده است وجود دارد که از 10 تا 100 دقیقه متغیر است. حدود 90 درصد از دوز تستوسترون که به صورت عضلانی داده می شود به صورت ترکیبات اسید سولفوریک و گلوکورونیک تستوسترون و متابولیت های آن از طریق ادرار دفع می شود. حدود 6٪ از یک دوز از طریق مدفوع دفع می شود، عمدتا به صورت غیر کونژوگه. غیرفعال شدن تستوسترون در درجه اول در کبد اتفاق می افتد. هنگامی که ژل تستوسترون، درمان 1٪ پس از دستیابی به حالت پایدار قطع می شود، غلظت تستوسترون سرم به مدت 24 تا 48 ساعت در محدوده طبیعی باقی می ماند اما در روز پنجم پس از آخرین استفاده به غلظت قبل از درمان باز می گردد. انتقال تستوسترون از بیماران مرد به شرکای زن پتانسیل انتقال تستوسترون پوستی پس از استفاده از ژل تستوسترون، 1% در یک مطالعه بالینی بین مردان دوز ژل تستوسترون، 1% و همسران زن درمان نشده آنها مورد ارزیابی قرار گرفت. دو (2) تا 12 ساعت پس از استفاده از 100 میلی گرم تستوسترون به عنوان ژل تستوسترون، 1٪ توسط افراد مرد، زوج ها (N = 38 زوج) در جلسات روزانه 15 دقیقه ای تماس شدید پوست به پوست انجام دادند به طوری که شریک زن حداکثر قرار گرفتن در معرض 1٪ محل مصرف ژل تستوسترون را به دست آوردند. تحت این شرایط مطالعه، تمام شرکای زن محافظت نشده در طول مطالعه غلظت تستوسترون سرم بیش از 2 برابر مقدار پایه داشتند. هنگامی که یک پیراهن محل (های) برنامه را پوشانده بود، از انتقال تستوسترون از مردان به شرکای زن کاملاً جلوگیری شد. figure-01.jpg