تترابنازین

• فردی کردن دوز با تیتراسیون هفتگی دقیق مورد نیاز است. دوز شروع هفته اول 12.5 میلی گرم در روز است. هفته دوم، 25 میلی گرم (12.5 میلی گرم دو بار در روز)؛ سپس به آرامی در فواصل هفتگی 12.5 میلی گرم به دوز قابل تحملی که کوریا را کاهش می دهد، تیتر کنید. (2.1، 2.2)
• دوزهای 5/37 میلی‌گرم و تا 50 میلی‌گرم در روز باید در سه دوز منقسم در روز با حداکثر دوز منفرد توصیه‌شده که از 25 میلی‌گرم تجاوز نمی‌کند تجویز شود. (2.2)
• بیمارانی که به دوزهای بالاتر از 50 میلی گرم در روز نیاز دارند باید برای آنزیم متابولیزه کننده دارو CYP2D6 ژنوتیپ شوند تا مشخص شود که آیا بیمار متابولیزه کننده ضعیف (PM) یا متابولیسم گسترده (EM) است. (2.2، 5.3)
• حداکثر دوز روزانه در PMs: 50 میلی گرم با حداکثر دوز منفرد 25 میلی گرم (2.2)
• حداکثر دوز روزانه در EM و متابولیزورهای میانی (IMs): 100 میلی گرم با حداکثر دوز واحد 37.5 میلی گرم (2.2)
• در صورت بروز عوارض جانبی جدی، تیتراسیون باید متوقف شود و دوز باید کاهش یابد. اگر عارضه جانبی برطرف نشد، قطع قرص تترابنازین را در نظر بگیرید. (2.2)

2.1 ملاحظات دوز عمومی دوز مزمن روزانه قرص های تترابنازین که برای درمان بیماری کره مرتبط با بیماری هانتینگتون (HD) استفاده می شود، به صورت جداگانه برای هر بیمار تعیین می شود. هنگامی که برای اولین بار تجویز می شود، درمان با قرص تترابنازین باید به آرامی در طی چند هفته تیتر شود تا دوزی از قرص های تترابنازین شناسایی شود که باعث کاهش کوریا می شود و قابل تحمل است. قرص تترابنازین را می توان بدون توجه به غذا تجویز کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 فردی شدن دوز دوز قرص تترابنازین باید فردی باشد. توصیه های مصرف تا 50 میلی گرم در روز دوز شروع باید 12.5 میلی گرم در روز یک بار در صبح باشد. پس از 1 هفته، دوز باید به 25 میلی گرم در روز به صورت 12.5 میلی گرم دو بار در روز افزایش یابد. قرص های تترابنازین باید به آرامی در فواصل هفتگی 12.5 میلی گرم در روز تیتر شوند تا بتوان دوز قابل تحملی را شناسایی کرد که باعث کاهش کوریا می شود. در صورت نیاز به دوز 37.5 تا 50 میلی گرم در روز، باید در یک رژیم سه بار در روز تجویز شود. حداکثر دوز منفرد توصیه شده 25 میلی گرم است. در صورت بروز عوارض جانبی مانند آکاتیزیا، بی قراری، پارکینسونیسم، افسردگی، بی خوابی، اضطراب یا آرامبخشی، باید تیتراسیون را قطع کرد و دوز را کاهش داد. اگر واکنش نامطلوب برطرف نشد، باید به قطع درمان با قرص تترابنازین یا شروع سایر درمان های خاص (مانند داروهای ضد افسردگی) توجه شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. توصیه‌های دوز بالای 50 میلی‌گرم در روز بیمارانی که به دوزهای بیشتر از 50 میلی‌گرم در روز از قرص‌های تترابنازین نیاز دارند، ابتدا باید آزمایش و ژنوتیپ شوند تا مشخص شود که آیا متابولیسم‌های ضعیف (PMs) یا متابولیسم‌های گسترده (EMs) از طریق توانایی آنها در بیان آنزیم متابولیزه کننده دارو، CYP2D6 هستند. سپس دوز قرص های تترابنازین باید بر اساس وضعیت آنها به عنوان PM یا EMs فردی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. متابولایزرهای گسترده و متوسط ​​CYP2D6 بیماران ژنوتیپ شده ای که به عنوان متابولیزه کننده های گسترده (EMs) یا متوسط ​​(IMs) CYP2D6 شناسایی می شوند، که به دوزهای بالای 50 میلی گرم در روز از تترابنازین نیاز دارند، باید به آرامی در فواصل هفتگی به میزان 12.5 میلی گرم افزایش یابد. دوزهای بالای 50 میلی گرم در روز باید در یک رژیم سه بار در روز تجویز شود. حداکثر دوز توصیه شده روزانه 100 میلی گرم و حداکثر دوز توصیه شده 37.5 میلی گرم است. در صورت بروز عوارض جانبی مانند آکاتیزیا، پارکینسونیسم، افسردگی، بی خوابی، اضطراب یا آرامبخشی، تیتراسیون باید متوقف شود و دوز باید کاهش یابد. اگر واکنش نامطلوب برطرف نشد، باید به قطع درمان با قرص تترابنازین یا شروع درمان خاص دیگر (مانند داروهای ضد افسردگی) توجه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 در PM ها، دوز اولیه و تیتراسیون مشابه EM است با این تفاوت که حداکثر دوز منفرد توصیه شده 25 میلی گرم است و دوز توصیه شده روزانه نباید از حداکثر 50 میلی گرم تجاوز کند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.3 تنظیم دوز با مهارکننده‌های CYP2D6 مهارکننده‌های قوی CYP2D6 داروهایی که مهارکننده‌های قوی CYP2D6 هستند مانند کینیدین یا داروهای ضد افسردگی (مانند فلوکستین، پاروکستین) به طور قابل‌توجهی قرار گرفتن در معرض α-HTBZ و β-HTBZ را افزایش می‌دهند. بنابراین، دوز کل قرص‌های تترابنازین نباید از حداکثر 50 میلی‌گرم تجاوز کند و حداکثر دوز منفرد نباید از 25 میلی‌گرم تجاوز کند.

2.4 قطع درمان درمان با قرص تترابنازین را می توان بدون باریک شدن قطع کرد. ظهور مجدد کوریا ممکن است در عرض 12 تا 18 ساعت پس از آخرین دوز قرص تترابنازین رخ دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید (9.2)].

2.5 از سرگیری درمان پس از وقفه درمان بیش از 5 روز، درمان با قرص تترابنازین باید در صورت از سرگیری مجدد تیتر شود. برای وقفه کوتاه مدت درمان کمتر از 5 روز، درمان را می توان با دوز نگهدارنده قبلی بدون تیتراسیون از سر گرفت.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• به طور دوره ای مزایا و پتانسیل اثرات نامطلوب مانند بدتر شدن خلق و خو، شناخت، سفتی و ظرفیت عملکردی را دوباره ارزیابی کنید. (5.2)
• اگر همراه با یک مهارکننده قوی CYP2D6 (مانند فلوکستین، پاروکستین) تجویز شود، از 50 میلی گرم در روز تجاوز نکنید و حداکثر دوز منفرد نباید از 25 میلی گرم تجاوز کند. (5.3، 7.1)
• سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS): در صورت بروز این حالت، مصرف آن را قطع کنید. ( 5.4 , 7.6 )
• بی قراری، بی قراری، آکاتیزیا و پارکینسونیسم: در صورت بروز، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید. ( 5.5 , 5.6 )
• آرام‌بخشی/خواب‌آلودگی: ممکن است توانایی بیمار در رانندگی یا کار با ماشین‌های پیچیده را مختل کند (5.7)
• طولانی شدن QTc: همراه با سایر داروهایی که QTc را طولانی می کنند توصیه نمی شود (5.8)

5.1 افسردگی و خودکشی بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون در معرض افزایش خطر افسردگی، افکار خودکشی یا رفتارها (خودکشی) هستند. قرص تترابنازین خطر خودکشی را در بیماران مبتلا به HD افزایش می دهد. در یک مطالعه 12 هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به بیماری کره مرتبط با بیماری هانتینگتون، 10 نفر از 54 بیمار (19٪) تحت درمان با تترابنازین در مقایسه با هیچ یک از 30 بیمار تحت درمان با دارونما، دارای عارضه جانبی افسردگی یا بدتر شدن افسردگی بودند. در دو مطالعه برچسب باز (در یک مطالعه، 29 بیمار قرص تترابنازین را تا 48 هفته دریافت کردند. در مطالعه دوم، 75 بیمار تا 80 هفته قرص تترابنازین دریافت کردند، میزان افسردگی / بدتر شدن افسردگی 35٪ بود. در تمام مطالعات کریای HD بر روی قرص تترابنازین (187 نفر)، یک بیمار خودکشی کرد، یک بیمار اقدام به خودکشی کرد و شش بیمار افکار خودکشی داشتند. هنگام در نظر گرفتن استفاده از قرص های تترابنازین، خطر خودکشی باید در مقابل نیاز به درمان کوریا متعادل شود. همه بیماران تحت درمان با قرص تترابنازین باید از نظر افسردگی جدید یا بدتر شده یا خودکشی تحت نظر باشند. اگر افسردگی یا خودکشی برطرف نشد، درمان با قرص تترابنازین را قطع کنید. بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌هایشان باید از خطرات افسردگی، بدتر شدن افسردگی و خودکشی مرتبط با قرص‌های تترابنازین مطلع شوند و باید به آنها آموزش داده شود که رفتارهای نگران‌کننده را فوراً به پزشک معالج گزارش دهند. بیماران مبتلا به HD که افکار خودکشی دارند باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرند.

5.2 بدتر شدن بالینی و اثرات نامطلوب بیماری هانتینگتون یک اختلال پیشرونده است که با تغییرات خلقی، شناختی، رقص، سفتی و ظرفیت عملکردی در طول زمان مشخص می شود. در یک کارآزمایی کنترل شده 12 هفته ای، تترابنازین همچنین باعث بدتر شدن خفیف در خلق و خو، شناخت، سفتی و ظرفیت عملکردی شد. اینکه آیا این اثرات با ادامه درمان باقی می مانند، برطرف می شوند یا بدتر می شوند، ناشناخته است. تجویزکنندگان باید به طور دوره‌ای نیاز به تترابنازین را در بیماران خود با ارزیابی اثر روی کره و عوارض جانبی احتمالی، از جمله افسردگی و خودکشی، زوال شناختی، پارکینسونیسم، دیسفاژی، آرام‌بخشی/خواب‌آلودگی، آکاتیزیا، بی‌قراری و ناتوانی مجدداً ارزیابی کنند. ممکن است تشخیص بین عوارض جانبی و پیشرفت بیماری زمینه ای دشوار باشد. کاهش دوز یا قطع دارو ممکن است به پزشک کمک کند تا بین این دو احتمال تمایز قائل شود. در برخی بیماران، خود کره زمینه ای ممکن است در طول زمان بهبود یابد و نیاز به تترابنازین را کاهش دهد.

5.3 تست های آزمایشگاهی قبل از تجویز دوز روزانه قرص تترابنازین که بیش از 50 میلی گرم در روز است، بیماران باید ژنوتیپ شوند تا مشخص شود که آیا آنزیم متابولیزه کننده دارو، CYP2D6 را بیان می کنند یا خیر. آزمایش CYP2D6 برای تعیین اینکه آیا بیماران متابولیزه کننده ضعیف (PMs)، متابولیزور گسترده (EMs) یا متوسط ​​(IMs) قرص های تترابنازین هستند ضروری است. بیمارانی که PM قرص‌های تترابنازین هستند، سطوح قابل‌توجهی بالاتری از متابولیت‌های دارویی اولیه خواهند داشت (حدود 3 برابر برای α-HTBZ و 9 برابر برای β-HTBZ) نسبت به بیمارانی که EM هستند. دوز باید با توجه به وضعیت متابولیزه کننده CYP2D6 بیمار تنظیم شود. در بیمارانی که به‌عنوان PMs CYP2D6 شناسایی می‌شوند، حداکثر دوز کلی توصیه‌شده روزانه 50 میلی‌گرم و حداکثر دوز منفرد توصیه‌شده 25 میلی‌گرم است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.4 سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می شود، در ارتباط با قرص های تترابنازین و سایر داروهایی که انتقال دوپامینرژیک را کاهش می دهند گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید]. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از هیپرتب، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی، و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض نامنظم یا فشار خون، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتینین فسفوکیناز، میوگلوبینوری، رابدومیولیز و نارسایی حاد کلیه باشد. تشخیص NMS می تواند پیچیده باشد. سایر بیماری های جدی پزشکی (مانند ذات الریه، عفونت سیستمیک) و اختلالات خارج هرمی درمان نشده یا درمان ناکافی ممکن است با علائم و نشانه های مشابه ظاهر شوند. سایر ملاحظات مهم در تشخیص افتراقی شامل سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، گرمازدگی، تب دارویی و آسیب شناسی اولیه سیستم عصبی مرکزی است. مدیریت NMS باید شامل (1) قطع فوری قرص تترابنازین باشد. (2) درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی؛ و (3) درمان هر گونه مشکل پزشکی جدی همزمان که درمان های خاصی برای آن در دسترس است. هیچ توافق کلی در مورد رژیم های درمانی دارویی خاص برای NMS وجود ندارد. عود NMS با از سرگیری درمان دارویی گزارش شده است. اگر پس از بهبودی از NMS نیاز به درمان با قرص تترابنازین باشد، بیماران باید از نظر علائم عود تحت نظارت باشند.

5.5 آکاتیزیا، بی قراری و بی قراری قرص تترابنازین ممکن است خطر آکاتیزیا، بی قراری و بی قراری را افزایش دهد. در یک مطالعه 12 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به کره همراه با HD، آکاتیزیا در 10 (19٪) از بیماران تحت درمان با تترابنازین و 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در یک مطالعه برچسب باز 80 هفته ای، آکاتیزیا در 20 درصد از بیماران تحت درمان با تترابنازین مشاهده شد. بیمارانی که قرص تترابنازین دریافت می کنند باید از نظر وجود آکاتیزیا تحت نظر باشند. بیمارانی که قرص تترابنازین دریافت می کنند نیز باید از نظر علائم و نشانه های بی قراری و بی قراری تحت نظر باشند، زیرا ممکن است نشانه های ایجاد آکاتیزیا باشند. اگر بیمار دچار آکاتیزیا شود، دوز قرص تترابنازین باید کاهش یابد. با این حال، برخی از بیماران ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشند.

5.6 پارکینسونیسم قرص تترابنازین می تواند باعث پارکینسونیسم شود. در یک مطالعه 12 هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به کره همراه با HD، علائم حاکی از پارکینسونیسم (مانند برادی‌کینزی، هیپرتونی و سفتی) در 15 درصد از بیماران تحت درمان با تترابنازین در مقایسه با 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در مطالعات 48 هفته ای و 80 هفته ای با برچسب باز، علائم حاکی از پارکینسونیسم به ترتیب در 10٪ و 3٪ از بیماران تحت درمان با تترابنازین مشاهده شد. از آنجایی که سفتی می تواند به عنوان بخشی از فرآیند بیماری زمینه ای در بیماری هانتینگتون ایجاد شود، ممکن است تمایز بین این واکنش نامطلوب ناشی از دارو و پیشرفت روند بیماری زمینه ای دشوار باشد. پارکینسونیسم ناشی از دارو پتانسیل ایجاد ناتوانی عملکردی بیشتری را نسبت به کوریا درمان نشده برای برخی از بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون دارد. اگر بیمار در طول درمان با تترابنازین دچار پارکینسونیسم شود، کاهش دوز باید در نظر گرفته شود. در برخی از بیماران، قطع درمان ممکن است ضروری باشد.

5.7 آرام‌بخشی و خواب‌آلودگی آرام‌بخشی شایع‌ترین واکنش نامطلوب محدودکننده دوز تترابنازین است. در یک کارآزمایی 12 هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به کره همراه با HD، آرام‌بخشی/خواب‌آلودگی در 17/54 (31%) از بیماران تحت درمان با تترابنازین و در 1 (3%) از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. آرامبخشی دلیل قطع تیتراسیون قرص تترابنازین به سمت بالا و/یا کاهش دوز قرص تترابنازین در 15/54 (28%) بیمار بود. در همه موارد به جز یک مورد، کاهش دوز قرص تترابنازین منجر به کاهش آرام‌بخشی شد. در مطالعات 48 هفته‌ای و 80 هفته‌ای، با برچسب باز، آرام‌بخشی/خواب‌آلودگی به ترتیب در 17 درصد و 57 درصد از بیماران تحت درمان با تترابنازین رخ داد. در برخی بیماران، آرامبخشی در دوزهای کمتر از دوزهای توصیه شده رخ داد. بیماران نباید تا زمانی که از دوز نگهدارنده قرص تترابنازین استفاده کنند و بدانند دارو چگونه بر آنها تأثیر می گذارد، نباید فعالیت هایی را انجام دهند که برای حفظ ایمنی خود یا دیگران نیاز به هوشیاری ذهنی دارند، مانند کار با وسیله نقلیه موتوری یا کار با ماشین آلات خطرناک.

5.8 طولانی شدن QTc قرص تترابنازین باعث افزایش اندک (حدود 8 میلی ثانیه) در فاصله QT (QTc) اصلاح شده می شود. طولانی شدن QT می تواند منجر به ایجاد تاکی کاردی بطنی از نوع Torsade de pointes شود که با افزایش درجه طولانی شدن این خطر افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. از مصرف قرص تترابنازین در ترکیب با سایر داروهایی که شناخته شده است QTc را طولانی می کنند، از جمله داروهای ضد روان پریشی (مانند کلرپرومازین، هالوپریدول، تیوریدازین، زیپراسیدون)، آنتی بیوتیک ها (مانند موکسی فلوکساسین)، کلاس 1A (به عنوان مثال، کلاس 1A (مثلاً پرویدین، و کوئینکا) باید خودداری کرد. آمیودارون، سوتالول) داروهای ضد آریتمی یا هر دارویی که طولانی‌کننده است فاصله QTc [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. همچنین در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی و در بیماران با سابقه آریتمی قلبی باید از مصرف قرص تترابنازین اجتناب شود. برخی شرایط ممکن است خطر بروز تورساد د پوینت و/یا مرگ ناگهانی را در ارتباط با استفاده از داروهایی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، افزایش دهد، از جمله (1) برادی کاردی. (2) هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی؛ (3) مصرف همزمان سایر داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کند. و (4) وجود طولانی شدن مادرزادی فاصله QT [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.9 هیپوتانسیون و هیپوتانسیون ارتواستاتیک قرص های تترابنازین باعث سرگیجه وضعیتی در داوطلبان سالمی شد که دوزهای 25 یا 50 میلی گرمی دریافت می کردند. یک آزمودنی سنکوپ داشت و یک مورد با سرگیجه وضعیتی ارتوستاز ثابت شده بود. در کارآزمایی کنترل‌شده 12 هفته‌ای، سرگیجه در 4 درصد از بیماران تحت درمان با تترابنازین (در مقابل هیچ‌کدام از آنها در دارونما) رخ داد. با این حال، فشار خون در طول این حوادث اندازه گیری نشد. در بیمارانی که در معرض افت فشار خون هستند، نظارت بر علائم حیاتی در هنگام ایستادن باید در نظر گرفته شود.

5.10 هیپرپرولاکتینمی قرص تترابنازین غلظت سرمی پرولاکتین را در انسان افزایش می دهد. پس از تجویز 25 میلی گرم به داوطلبان سالم، حداکثر سطح پرولاکتین پلاسما 4 تا 5 برابر افزایش یافت. آزمایش‌های کشت بافت نشان می‌دهد که تقریباً یک سوم سرطان‌های سینه انسان در شرایط آزمایشگاهی وابسته به پرولاکتین هستند، که اگر قرص‌های تترابنازین برای بیمار مبتلا به سرطان پستان قبلاً تشخیص داده شده در نظر گرفته شود، از اهمیت بالقوه‌ای برخوردار است. اگرچه آمنوره، گالاکتوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی می توانند به دلیل افزایش غلظت پرولاکتین سرم ایجاد شوند، اهمیت بالینی افزایش غلظت پرولاکتین سرم برای اکثر بیماران ناشناخته است. افزایش مزمن سطح پرولاکتین سرم (اگرچه در برنامه توسعه تترابنازین ارزیابی نشده است) با سطوح پایین استروژن و افزایش خطر پوکی استخوان همراه است. در صورت مشکوک بودن بالینی هیپرپرولاکتینمی علامت دار، باید آزمایشات آزمایشگاهی مناسب انجام شود و در مورد قطع قرص تترابنازین در نظر گرفته شود.

5.11 اتصال به بافت های حاوی ملانین از آنجایی که تترابنازین یا متابولیت های آن به بافت های حاوی ملانین متصل می شوند، می تواند در طول زمان در این بافت ها تجمع یابد. این احتمال را افزایش می دهد که تترابنازین ممکن است پس از استفاده طولانی مدت باعث ایجاد سمیت در این بافت ها شود. در مطالعات سمیت مزمن در گونه‌های رنگدانه‌دار، مانند سگ، نه معاینه چشمی و نه میکروسکوپی چشم انجام نشده است. نظارت چشم پزشکی در انسان برای رد احتمال آسیب پس از قرار گرفتن در معرض طولانی مدت کافی نبود. ارتباط بالینی اتصال تترابنازین به بافت های حاوی ملانین ناشناخته است. اگرچه هیچ توصیه خاصی برای نظارت دوره ای چشم پزشکی وجود ندارد، تجویزکنندگان باید از احتمال اثرات چشمی درازمدت آگاه باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است:

• افسردگی و خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• آکاتیزیا، بی قراری و بی قراری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• پارکینسونیسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• آرام بخش و خواب آلودگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• طولانی شدن QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• فشار خون پایین و فشار خون ارتواستاتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• هایپرپرولاکتینمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• اتصال به بافت های حاوی ملانین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بیش از 10٪ و حداقل 5٪ بیشتر از دارونما) عبارتند از: آرام بخش/خواب آلودگی، خستگی، بی خوابی، افسردگی، آکاتیزیا، اضطراب/اضطراب، تهوع. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Oceanside Pharmaceuticals به شماره 1-800-321-4576 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در طول توسعه آن، قرص تترابنازین به 773 فرد و بیمار منحصر به فرد تجویز شد. شرایط و مدت قرار گرفتن در معرض تترابنازین بسیار متفاوت بود و شامل مطالعات فارماکولوژی بالینی تک دوز و چند دوز در داوطلبان سالم (n=259) و برچسب باز (n=529) و مطالعات دوسوکور (n=84) در بیماران بود. در یک کارآزمایی بالینی تصادفی 12 هفته ای و کنترل شده با دارونما بر روی بیماران HD، عوارض جانبی در گروه قرص تترابنازین بیشتر از گروه دارونما بود. 49 بیمار از 54 (91%) بیمارانی که قرص تترابنازین دریافت کردند، در هر زمانی در طول مطالعه، یک یا چند واکنش نامطلوب را تجربه کردند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 10% و حداقل 5% بیشتر از دارونما) آرام‌بخشی/خواب‌آلودگی، خستگی، بی‌خوابی، افسردگی، آکاتیزیا، تشدید اضطراب/اضطراب و حالت تهوع بود. عوارض جانبی که در بیشتر یا مساوی 4 درصد از بیماران رخ می دهد تعداد و درصد شایع ترین عوارض جانبی که در هر زمانی در طول مطالعه در بیش از 4 درصد از بیماران تحت درمان با قرص تترابنازین و با فراوانی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است، در جدول 1 ارائه شده است. عوارض جانبی در یک کارآزمایی 12 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون واکنش نامطلوب قرص تترابنازین n=54 % دارونما n = 30 % آرامبخشی/خواب آلودگی 31 3 بی خوابی 22 0سیا 19 خستگی 19 0 تشدید اضطراب/اضطراب 15 3 پاییز 15 13 تهوع 13 7 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 11 7 تحریک پذیری 9 3 مشکل تعادل 9 0 پارکینسونیسم/برادی‌کینزی 9 0 استفراغ 6 3 پارگی (سر) 6 0 اکیموز 6 0 کاهش اشتها 4 0 واکنش وسواسی 4 0 سرگیجه 4 0 دیزآرتری 4 0 راه رفتن ناپایدار 4 0 سردرد 4 سر درد 4 تنگی نفس 0 افزایش دوز قطع شد یا دوز داروی مورد مطالعه به دلیل یک یا چند واکنش جانبی در 28 بیمار از 54 (52%) بیمار کاهش یافت. قرص تترابنازین این عوارض جانبی شامل آرامبخشی (15)، آکاتیزیا (7)، پارکینسونیسم (4)، افسردگی (3)، اضطراب (2)، خستگی (1) و اسهال (1) بود. برخی از بیماران بیش از یک AR داشتند و بنابراین، بیش از یک بار شمارش می شوند. عوارض جانبی ناشی از علائم اکستراپیرامیدال جدول 2 بروز حوادثی را که به عنوان واکنش های جانبی خارج هرمی در نظر گرفته می شود شرح می دهد که در بیماران تحت درمان با قرص تترابنازین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما با فراوانی بیشتری رخ داده است. جدول 2: عوارض جانبی ناشی از علائم اکستراپیرامیدال در یک کارآزمایی 12 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون قرص تترابنازین n=54% دارونما n=30% آکاتیزیا بیماران با عارضه جانبی زیر در این دسته بندی ترجیح داده می شدند. 19 0 عارضه اکستراپیرامیدال بیماران با عبارات ترجیحی عوارض جانبی زیر در این دسته شمارش شدند: برادی‌کینزی، پارکینسونیسم، اختلال خارج هرمی، هیپرتونی. 15 0 هر رویداد خارج هرمی 33 0 بیماران ممکن است حوادثی در بیش از یک دسته داشته باشند. دیسفاژی دیسفاژی جزء HD است. با این حال، داروهایی که انتقال دوپامینرژیک را کاهش می دهند، با اختلال حرکت مری و دیسفاژی مرتبط هستند. دیسفاژی ممکن است با پنومونی آسپیراسیون همراه باشد. در یک مطالعه 12 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به کره همراه با HD، دیسفاژی در 4 درصد از بیماران تحت درمان با قرص تترابنازین و 3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در مطالعات 48 هفته ای و 80 هفته ای، دیسفاژی به ترتیب در 10٪ و 8٪ از بیماران تحت درمان با قرص تترابنازین مشاهده شد. برخی از موارد دیسفاژی با پنومونی آسپیراسیون همراه بود. ناشناخته است که آیا این رویدادها با درمان مرتبط بودند یا خیر.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید قرص تترابنازین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم عصبی: لرزش اختلالات روانی: گیجی، تشدید پرخاشگری اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: ذات الریه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: هیپرهیدروزیس، بثورات پوستی

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از قرص تترابنازین در زنان باردار وجود ندارد. تجویز تترابنازین به موش ها در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش مرگ و میر نوزادان مرده و پس از تولد شد. تجویز یک متابولیت اصلی انسانی تترابنازین به موش‌ها در دوران بارداری یا در دوران بارداری و شیردهی باعث ایجاد اثرات نامطلوب بر روی جنین و فرزندان در حال رشد (افزایش مرگ‌ومیر، کاهش رشد، و اختلالات عصبی-رفتاری و تولید مثلی) شد. اثرات نامطلوب رشدی تترابنازین و یک متابولیت اصلی انسانی تترابنازین در موش‌های صحرایی در دوزهای مرتبط بالینی رخ داد [به داده‌ها مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌های حیوانی تترابنازین وقتی در طول دوره اندام‌زایی در موش‌های باردار در دوزهای خوراکی تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (یا 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD] 100 میلی‌گرم در روز بر اساس میلی‌گرم بر مترمربع) استفاده می‌شد، هیچ اثر واضحی بر رشد جنینی نداشت. تترابنازین هیچ تأثیری بر رشد جنینی نداشت که در طول دوره اندامزایی در خرگوش های باردار در دوزهای خوراکی تا mg/kg/day 60 (یا 12 برابر MRHD بر اساس mg/m2) تجویز شد. هنگامی که تترابنازین (5، 15 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی به موش‌های باردار از آغاز ارگانوژنز تا دوره شیردهی تجویز شد، افزایش مرگ و میر پس از تولد نوزادان مرده در دوزهای 15 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و تاخیر در بلوغ توله‌ها مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش ها شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش شده (5 mg/kg/day) کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 بود. از آنجایی که موش‌هایی که به صورت خوراکی با تترابنازین مصرف می‌شوند، 9-desmethyl-β-DHTBZ، یک متابولیت اصلی انسانی تترابنازین را تولید نمی‌کنند، این متابولیت مستقیماً به موش‌های باردار و شیرده داده شد. تجویز خوراکی 9-desmethyl-β-DHTBZ (8، 15 و 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام زایی باعث افزایش مرگ و میر جنینی به میزان 15 و 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و کاهش وزن بدن جنین به میزان 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد که برای مادر نیز سمی بود. هنگامی که 9-desmethyl-β-DHTBZ (8، 15 و 40 mg/kg/day) به صورت خوراکی به موش‌های باردار از آغاز ارگانوژنز تا دوره شیردهی تجویز شد، طول مدت بارداری، مرده‌زایی و مرگ و میر پس از تولد فرزندان (40 mg/kg/day) افزایش می‌یابد. کاهش وزن توله سگ (40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). و اختلالات عصبی رفتاری (افزایش فعالیت، نقص یادگیری و حافظه) و تولید مثل (کاهش اندازه بستر) (15 و 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. سمیت مادری در بالاترین دوز مشاهده شد. دوز بی اثر برای سمیت رشدی در موش‌ها (8 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) با قرار گرفتن در معرض پلاسمایی (AUC) 9-desmethyl-β-DHTBZ در موش‌های باردار کمتر از آن در انسان در MRHD بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تترابنازین یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تترابنازین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از طریق قرص تترابنازین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان فارماکوکینتیک قرص های تترابنازین و متابولیت های اولیه آن به طور رسمی در افراد سالمند مطالعه نشده است.

8.6 نارسایی کبدی از آنجایی که ایمنی و اثربخشی افزایش قرار گرفتن در معرض قرص های تترابنازین و سایر متابولیت های در گردش ناشناخته است، تنظیم دوز قرص تترابنازین در نارسایی کبدی برای اطمینان از استفاده ایمن ممکن نیست. استفاده از قرص تترابنازین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) ، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 متابولایزرهای ضعیف یا گسترده CYP2D6 بیمارانی که به دوزهای قرص تترابنازین بیش از 50 میلی گرم در روز نیاز دارند، ابتدا باید آزمایش شده و ژنوتیپ شوند تا مشخص شود که آیا آنها ضعیف هستند (PMs) یا متابولیزورهای گسترده (EMs) با توانایی آنها در بیان آنزیم متابولیزه کننده دارو، CYP2D. سپس دوز قرص های تترابنازین باید بر اساس وضعیت آنها به عنوان متابولیسم ضعیف (PMs) یا متابولیزه کننده گسترده (EMs) فردی باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. متابولایزرهای ضعیف متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 (PMs) سطوح بسیار بالاتری از قرار گرفتن در معرض متابولیت های اولیه خواهند داشت (حدود 3 برابر برای α-HTBZ و 9 برابر برای β-HTBZ) در مقایسه با EMs. بنابراین، دوز باید با توجه به وضعیت متابولیزه کننده CYP2D6 بیمار با محدود کردن یک دوز منفرد به حداکثر 25 میلی گرم و دوز توصیه شده روزانه از حداکثر 50 میلی گرم در روز در بیمارانی که دارای PMs CYP2D6 هستند تنظیم شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، (هشدارها و احتیاطات 123) Clharmac (5.23) مراجعه کنید. )] . متابولایزرهای گسترده/متوسط در متابولیزه کننده های گسترده (EMs) یا متوسط، دوز قرص تترابنازین را می توان به حداکثر دوز منفرد 37.5 میلی گرم و حداکثر دوز توصیه شده روزانه 100 میلی گرم افزایش داد [دوز و تجویز (2.2)، (در تداخل دارویی 7.21) را ببینید. )] .

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم دقیقی که توسط آن قرص های تترابنازین اثرات ضد کره ای خود را اعمال می کنند ناشناخته است، اما اعتقاد بر این است که با اثر آن به عنوان یک کاهش دهنده برگشت پذیر مونوآمین ها (مانند دوپامین، سروتونین، نوراپی نفرین و هیستامین) از پایانه های عصبی مرتبط است. تترابنازین به طور برگشت‌پذیر ناقل مونوآمین تاولی نوع 2 (VMAT2) (Ki ≈ 100 نانومتر) را مهار می‌کند و منجر به کاهش جذب مونوآمین‌ها به وزیکول‌های سیناپسی و تخلیه ذخایر مونوآمین می‌شود. VMAT2 انسان نیز توسط دی هیدروتترابنازین (HTBZ)، مخلوطی از α-HTBZ و β-HTBZ مهار می شود. α- و β-HTBZ، متابولیت های اصلی در گردش در انسان، میل پیوندی بالایی را در شرایط آزمایشگاهی به VMAT2 گاوی نشان می دهند. تترابنازین میل اتصال ضعیفی در گیرنده دوپامین D2 در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد (Ki = 2100nM).

12.2 فارماکودینامیک طولانی شدن QTc اثر یک دوز 25 یا 50 میلی گرمی قرص تترابنازین بر فاصله QT در یک مطالعه متقاطع تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما در افراد سالم مرد و زن با موکسی فلوکساسین به عنوان یک کنترل مثبت مورد مطالعه قرار گرفت. در 50 میلی‌گرم، تترابنازین باعث افزایش میانگین تقریباً 8 میلی‌ثانیه در QTc شد (90٪ فاصله اطمینان (CI: 5.0، 10.4 میلی‌ثانیه). داده‌های اضافی نشان می‌دهد که مهار CYP2D6 در افراد سالم که یک دوز 50 میلی‌گرمی از تترابنازین دریافت می‌کنند، تأثیر آن بر فاصله QTc را بیشتر نمی‌کند. اثرات در مواجهه بیشتر با قرص‌های تترابنازین یا متابولیت‌های آن ارزیابی نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید. اتصال ملانین Tetrabenazine یا متابولیت های آن به بافت های حاوی ملانین (به عنوان مثال، چشم، پوست، خز) در موش های رنگدانه متصل می شود. پس از یک دوز خوراکی تترابنازین نشاندار شده با رادیواکتیو، رادیواکتیویته همچنان در چشم و خز در 21 روز پس از دوز تشخیص داده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید].

12.3 Pharmacokinetics Absorption Following oral administration of tetrabenazine, the extent of absorption is at least 75%. After single oral doses ranging from 12.5 to 50 mg, plasma concentrations of tetrabenazine are generally below the limit of detection because of the rapid and extensive hepatic metabolism of tetrabenazine by carbonyl reductase to the active metabolites α-HTBZ and β-HTBZ. α-HTBZ and β-HTBZ are metabolized principally by CYP2D6. Peak plasma concentrations (C max ) of α-HTBZ and β-HTBZ are reached within 1 to 1½ hours post-dosing. α-HTBZ is subsequently metabolized to a minor metabolite, 9-desmethyl-α-DHTBZ. β-HTBZ is subsequently metabolized to another major circulating metabolite, 9-desmethyl-β-DHTBZ, for which C max is reached approximately 2 hours post-dosing. Food Effects The effects of food on the bioavailability of tetrabenazine tablets were studied in subjects administered a single dose with and without food. Food had no effect on mean plasma concentrations, C max , or the area under the concentration time course (AUC) of α-HTBZ or β-HTBZ [see Dosage and Administration (2.1) ]. Distribution Results of PET-scan studies in humans show that radioactivity is rapidly distributed to the brain following intravenous injection of 11 C-labeled tetrabenazine or α-HTBZ, with the highest binding in the striatum and lowest binding in the cortex. The in vitro protein binding of tetrabenazine, α-HTBZ, and β-HTBZ was examined in human plasma for concentrations ranging from 50 to 200 ng/mL. Tetrabenazine binding ranged from 82% to 85%, α-HTBZ binding ranged from 60% to 68%, and β-HTBZ binding ranged from 59% to 63%. Metabolism After oral administration in humans, at least 19 metabolites of tetrabenazine have been identified. α-HTBZ, β-HTBZ and 9-desmethyl-β-DHTBZ are the major circulating metabolites and are subsequently metabolized to sulfate or glucuronide conjugates. α-HTBZ and β-HTBZ are formed by carbonyl reductase that occurs mainly in the liver. α-HTBZ is O-dealkylated by CYP450 enzymes, principally CYP2D6, with some contribution of CYP1A2 to form 9-desmethyl-α-DHTBZ, a minor metabolite. β-HTBZ is O-dealkylated principally by CYP2D6 to form 9-desmethyl-β-DHTBZ. The results of in vitro studies do not suggest that tetrabenazine, α-HTBZ, β-HTBZ or 9-desmethyl-β-DHTBZ are likely to result in clinically significant inhibition of CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, or CYP3A. In vitro studies suggest that neither tetrabenazine nor its α- or β-HTBZ or 9-desmethyl-β-DHTBZ metabolites are likely to result in clinically significant induction of CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, or CYP2C19. Neither tetrabenazine nor its α- or β-HTBZ or 9-desmethyl-β-DHTBZ metabolites are likely to be substrates or inhibitors of P-glycoprotein at clinically relevant concentrations in vivo . Elimination After oral administration, tetrabenazine is extensively hepatically metabolized, and the metabolites are primarily renally eliminated. α-HTBZ, β-HTBZ and 9-desmethyl-β-DHTBZ have half-lives of 7 hours, 5 hours and 12 hours respectively. In a mass balance study in 6 healthy volunteers, approximately 75% of the dose was excreted in the urine, and fecal recovery accounted for approximately 7 to 16% of the dose. Unchanged tetrabenazine has not been found in human urine. Urinary excretion of α-HTBZ or β-HTBZ accounted for less than 10% of the administered dose. Circulating metabolites, including sulfate and glucuronide conjugates of HTBZ metabolites as well as products of oxidative metabolism, account for the majority of metabolites in the urine. Specific Populations Gender There is no apparent effect of gender on the pharmacokinetics of α-HTBZ or β-HTBZ. Hepatic Impairment The disposition of tetrabenazine was compared in 12 patients with mild to moderate chronic liver impairment (Child-Pugh scores of 5-9) and 12 age- and gender-matched subjects with normal hepatic function who received a single 25 mg dose of tetrabenazine. In patients with hepatic impairment, tetrabenazine plasma concentrations were similar to or higher than concentrations of α-HTBZ, reflecting the markedly decreased metabolism of tetrabenazine to α-HTBZ. The mean tetrabenazine C max in subjects with hepatic impairment was approximately 7- to 190-fold higher than the detectable peak concentrations in healthy subjects. The elimination half-life of tetrabenazine in subjects with hepatic impairment was approximately 17.5 hours. The time to peak concentrations (t max ) of α-HTBZ and β-HTBZ was slightly delayed in subjects with hepatic impairment compared to age-matched controls (1.75 hrs vs. 1.0 hrs), and the elimination half-lives of the α-HTBZ and β-HTBZ were prolonged to approximately 10 and 8 hours, respectively. The exposure to α-HTBZ and β-HTBZ was approximately 30% to 39% greater in patients with liver impairment than in age-matched controls. The safety and efficacy of this increased exposure to tetrabenazine and other circulating metabolites are unknown so that it is not possible to adjust the dosage of tetrabenazine in hepatic impairment to ensure safe use. Therefore, tetrabenazine is contraindicated in patients with hepatic impairment [see Contraindications (4) , Use in Specific Populations (8.6) ]. Poor CYP2D6 Metabolizers Although the pharmacokinetics of tetrabenazine tablets and its metabolites in patients who do not express the drug metabolizing enzyme, CYP2D6, poor metabolizers, (PMs), have not been systematically evaluated, it is likely that the exposure to α-HTBZ and β-HTBZ would be increased similar to that observed in patients taking strong CYP2D6 inhibitors (3- and 9-fold, respectively) [see Dosage and Administration (2.3) , Warnings and Precautions (5.3) , Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Drug Interactions CYP2D6 Inhibitors In vitro studies indicate that α-HTBZ and β-HTBZ are substrates for CYP2D6. The effect of CYP2D6 inhibition on the pharmacokinetics of tetrabenazine and its metabolites was studied in 25 healthy subjects following a single 50 mg dose of tetrabenazine given after 10 days of administration of the strong CYP2D6 inhibitor paroxetine 20 mg daily. There was an approximately 30% increase in C max and an approximately 3-fold increase in AUC for α-HTBZ in subjects given paroxetine prior to tetrabenazine compared to tetrabenazine given alone. For β-HTBZ, the C max and AUC were increased 2.4- and 9-fold, respectively, in subjects given paroxetine prior to tetrabenazine given alone. The elimination half-life of α-HTBZ and β-HTBZ was approximately 14 hours when tetrabenazine was given with paroxetine. Strong CYP2D6 inhibitors (e.g., paroxetine, fluoxetine, quinidine) markedly increase exposure to these metabolites. The effect of moderate or weak CYP2D6 inhibitors such as duloxetine, terbinafine, amiodarone, or sertraline on the exposure to tetrabenazine tablets and its metabolites has not been evaluated [see Dosage and Administration (2.3) , Warnings and Precautions (5.3) , Drug Interactions (7.1) , Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Digoxin Digoxin is a substrate for P-glycoprotein. A study in healthy volunteers showed that tetrabenazine tablets (25 mg twice daily for 3 days) did not affect the bioavailability of digoxin, suggesting that at this dose, tetrabenazine tablets do not affect P-glycoprotein in the intestinal tract. In vitro studies also do not suggest that tetrabenazine tablets or its metabolites are P-glycoprotein inhibitors .

Absorption Following oral administration of tetrabenazine, the extent of absorption is at least 75%. After single oral doses ranging from 12.5 to 50 mg, plasma concentrations of tetrabenazine are generally below the limit of detection because of the rapid and extensive hepatic metabolism of tetrabenazine by carbonyl reductase to the active metabolites α-HTBZ and β-HTBZ. α-HTBZ and β-HTBZ are metabolized principally by CYP2D6. Peak plasma concentrations (C max ) of α-HTBZ and β-HTBZ are reached within 1 to 1½ hours post-dosing. α-HTBZ is subsequently metabolized to a minor metabolite, 9-desmethyl-α-DHTBZ. β-HTBZ is subsequently metabolized to another major circulating metabolite, 9-desmethyl-β-DHTBZ, for which C max is reached approximately 2 hours post-dosing. Food Effects The effects of food on the bioavailability of tetrabenazine tablets were studied in subjects administered a single dose with and without food. Food had no effect on mean plasma concentrations, C max , or the area under the concentration time course (AUC) of α-HTBZ or β-HTBZ [see Dosage and Administration (2.1) ]. Distribution Results of PET-scan studies in humans show that radioactivity is rapidly distributed to the brain following intravenous injection of 11 C-labeled tetrabenazine or α-HTBZ, with the highest binding in the striatum and lowest binding in the cortex. The in vitro protein binding of tetrabenazine, α-HTBZ, and β-HTBZ was examined in human plasma for concentrations ranging from 50 to 200 ng/mL. Tetrabenazine binding ranged from 82% to 85%, α-HTBZ binding ranged from 60% to 68%, and β-HTBZ binding ranged from 59% to 63%. Metabolism After oral administration in humans, at least 19 metabolites of tetrabenazine have been identified. α-HTBZ, β-HTBZ and 9-desmethyl-β-DHTBZ are the major circulating metabolites and are subsequently metabolized to sulfate or glucuronide conjugates. α-HTBZ and β-HTBZ are formed by carbonyl reductase that occurs mainly in the liver. α-HTBZ is O-dealkylated by CYP450 enzymes, principally CYP2D6, with some contribution of CYP1A2 to form 9-desmethyl-α-DHTBZ, a minor metabolite. β-HTBZ is O-dealkylated principally by CYP2D6 to form 9-desmethyl-β-DHTBZ. The results of in vitro studies do not suggest that tetrabenazine, α-HTBZ, β-HTBZ or 9-desmethyl-β-DHTBZ are likely to result in clinically significant inhibition of CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, or CYP3A. In vitro studies suggest that neither tetrabenazine nor its α- or β-HTBZ or 9-desmethyl-β-DHTBZ metabolites are likely to result in clinically significant induction of CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, or CYP2C19. Neither tetrabenazine nor its α- or β-HTBZ or 9-desmethyl-β-DHTBZ metabolites are likely to be substrates or inhibitors of P-glycoprotein at clinically relevant concentrations in vivo . Elimination After oral administration, tetrabenazine is extensively hepatically metabolized, and the metabolites are primarily renally eliminated. α-HTBZ, β-HTBZ and 9-desmethyl-β-DHTBZ have half-lives of 7 hours, 5 hours and 12 hours respectively. In a mass balance study in 6 healthy volunteers, approximately 75% of the dose was excreted in the urine, and fecal recovery accounted for approximately 7 to 16% of the dose. Unchanged tetrabenazine has not been found in human urine. Urinary excretion of α-HTBZ or β-HTBZ accounted for less than 10% of the administered dose. Circulating metabolites, including sulfate and glucuronide conjugates of HTBZ metabolites as well as products of oxidative metabolism, account for the majority of metabolites in the urine. Specific Populations Gender There is no apparent effect of gender on the pharmacokinetics of α-HTBZ or β-HTBZ. Hepatic Impairment The disposition of tetrabenazine was compared in 12 patients with mild to moderate chronic liver impairment (Child-Pugh scores of 5-9) and 12 age- and gender-matched subjects with normal hepatic function who received a single 25 mg dose of tetrabenazine. In patients with hepatic impairment, tetrabenazine plasma concentrations were similar to or higher than concentrations of α-HTBZ, reflecting the markedly decreased metabolism of tetrabenazine to α-HTBZ. The mean tetrabenazine C max in subjects with hepatic impairment was approximately 7- to 190-fold higher than the detectable peak concentrations in healthy subjects. The elimination half-life of tetrabenazine in subjects with hepatic impairment was approximately 17.5 hours. The time to peak concentrations (t max ) of α-HTBZ and β-HTBZ was slightly delayed in subjects with hepatic impairment compared to age-matched controls (1.75 hrs vs. 1.0 hrs), and the elimination half-lives of the α-HTBZ and β-HTBZ were prolonged to approximately 10 and 8 hours, respectively. The exposure to α-HTBZ and β-HTBZ was approximately 30% to 39% greater in patients with liver impairment than in age-matched controls. The safety and efficacy of this increased exposure to tetrabenazine and other circulating metabolites are unknown so that it is not possible to adjust the dosage of tetrabenazine in hepatic impairment to ensure safe use. Therefore, tetrabenazine is contraindicated in patients with hepatic impairment [see Contraindications (4) , Use in Specific Populations (8.6) ]. Poor CYP2D6 Metabolizers Although the pharmacokinetics of tetrabenazine tablets and its metabolites in patients who do not express the drug metabolizing enzyme, CYP2D6, poor metabolizers, (PMs), have not been systematically evaluated, it is likely that the exposure to α-HTBZ and β-HTBZ would be increased similar to that observed in patients taking strong CYP2D6 inhibitors (3- and 9-fold, respectively) [see Dosage and Administration (2.3) , Warnings and Precautions (5.3) , Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Drug Interactions CYP2D6 Inhibitors In vitro studies indicate that α-HTBZ and β-HTBZ are substrates for CYP2D6. The effect of CYP2D6 inhibition on the pharmacokinetics of tetrabenazine and its metabolites was studied in 25 healthy subjects following a single 50 mg dose of tetrabenazine given after 10 days of administration of the strong CYP2D6 inhibitor paroxetine 20 mg daily. There was an approximately 30% increase in C max and an approximately 3-fold increase in AUC for α-HTBZ in subjects given paroxetine prior to tetrabenazine compared to tetrabenazine given alone. For β-HTBZ, the C max and AUC were increased 2.4- and 9-fold, respectively, in subjects given paroxetine prior to tetrabenazine given alone. The elimination half-life of α-HTBZ and β-HTBZ was approximately 14 hours when tetrabenazine was given with paroxetine. Strong CYP2D6 inhibitors (e.g., paroxetine, fluoxetine, quinidine) markedly increase exposure to these metabolites. The effect of moderate or weak CYP2D6 inhibitors such as duloxetine, terbinafine, amiodarone, or sertraline on the exposure to tetrabenazine tablets and its metabolites has not been evaluated [see Dosage and Administration (2.3) , Warnings and Precautions (5.3) , Drug Interactions (7.1) , Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Digoxin Digoxin is a substrate for P-glycoprotein. A study in healthy volunteers showed that tetrabenazine tablets (25 mg twice daily for 3 days) did not affect the bioavailability of digoxin, suggesting that at this dose, tetrabenazine tablets do not affect P-glycoprotein in the intestinal tract. In vitro studies also do not suggest that tetrabenazine tablets or its metabolites are P-glycoprotein inhibitors .