آمیودارون هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• تداوم عوارض جانبی: عوارض جانبی و تداخل دارویی ممکن است تا چند هفته پس از قطع ادامه داشته باشد. (5.1)
• اختلال بینایی: ریز رسوبات قرنیه (شایع؛ برگشت پذیر)، نوروپاتی/نوریت بینایی (نادر؛ ممکن است منجر به کوری شود). (5.5)
• ناهنجاری های تیروئید: پرکاری تیروئید یا کم کاری تیروئید. (5.6)

5.1 تداوم عوارض جانبی به دلیل نیمه عمر طولانی آمیودارون (15 تا 142 روز) و متابولیت فعال آن دزتیل آمیودارون (14 تا 75 روز)، عوارض جانبی و تداخلات دارویی ممکن است تا چند هفته پس از قطع آمیودارون ادامه داشته باشد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.

5.2 سمیت ریوی قرص آمیودارون هیدروکلراید ممکن است باعث سندرم بالینی سرفه و تنگی نفس پیشرونده همراه با داده های عملکردی، رادیوگرافی، اسکن گالیوم و پاتولوژیک مطابق با سمیت ریوی شود. مسمومیت ریوی ثانویه به آمیودارون هیدروکلراید ممکن است ناشی از سمیت غیرمستقیم یا مستقیم باشد که به ترتیب با پنومونی حساسیتی (از جمله پنومونی ائوزینوفیلیک) یا پنومونی بینابینی/آلوئولار نشان داده می شود. میزان مسمومیت ریوی تا 17 درصد گزارش شده است و در حدود 10 درصد موارد کشنده است. هنگامی که درمان با آمیودارون هیدروکلراید شروع می شود، یک عکس اولیه از قفسه سینه و آزمایش های عملکرد ریوی، از جمله ظرفیت انتشار، دریافت کنید. تاریخچه، معاینه فیزیکی و عکس برداری از قفسه سینه را هر 3 تا 6 ماه یا در صورت بروز علائم تکرار کنید. اگر بیمار علائم یا علائم مسمومیت ریوی را تجربه کرد، درمان جایگزین ضد آریتمی را در نظر بگیرید. پردنیزون 40 تا 60 میلی گرم در روز کاهش یافته در طی چند هفته ممکن است برای درمان مسمومیت ریوی مفید باشد. سندرم دیسترس تنفسی بزرگسالان (ARDS) پس از عمل، بروز ARDS در بیمارانی که تحت درمان با آمیودارون هیدروکلراید قرار گرفته‌اند و تحت عمل جراحی قلبی یا غیرقلبی قرار گرفته‌اند، گزارش شده است. اگرچه بیماران معمولاً به درمان تنفسی شدید پاسخ می دهند، اما در موارد نادر نتیجه کشنده بوده است.

5.3 آسیب کبدی افزایش بدون علامت سطح آنزیم های کبدی اغلب دیده می شود، اما آمیودارون هیدروکلراید می تواند باعث آسیب کبدی تهدید کننده زندگی شود. بافت شناسی شبیه هپاتیت الکلی یا سیروز است. ترانس آمینازهای کبدی پایه و دوره ای را دریافت کنید. اگر ترانس آمینازها بیش از سه برابر نرمال باشد یا در بیمار با سطح پایه بالا دو برابر شود، دوز قرص آمیودارون هیدروکلراید را قطع یا کاهش دهید، آزمایشات بعدی را انجام دهید و به طور مناسب درمان کنید.

5.4 آریتمی بدتر قرص آمیودارون هیدروکلراید می تواند آریتمی تظاهر کننده را در حدود 2 تا 5 درصد بیماران تشدید کند یا باعث فیبریلاسیون بطنی جدید، تاکی کاردی بطنی مداوم، افزایش مقاومت در برابر کاردیوورژن، و تاکی کاردی طولانی مدت بطنی چندشکل (Polymorphic delongedation with QT) شود. قبل از شروع درمان با قرص آمیودارون هیدروکلراید، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی و هیپوکلسمی را اصلاح کنید، زیرا این اختلالات می توانند درجه طولانی شدن QTc را اغراق آمیز کرده و پتانسیل TdP را افزایش دهند. در بیمارانی که اسهال شدید یا طولانی مدت را تجربه می کنند یا داروهایی که بر سطح الکترولیت ها تأثیر می گذارند، مانند دیورتیک ها، ملین ها، کورتیکواستروئیدهای سیستمیک یا آمفوتریسین B دریافت می کنند، توجه ویژه ای به تعادل الکترولیت و اسید-باز داشته باشید.

5.5 اختلال بینایی و از دست دادن بینایی نوروپاتی بینایی و نوریت بینایی مواردی از نوروپاتی بینایی و نوریت بینایی، که معمولاً منجر به اختلال بینایی و گاهی اوقات کوری دائمی می شود، در بیماران تحت درمان با آمیودارون گزارش شده است و ممکن است در هر زمانی در طول درمان رخ دهد. اگر علائم اختلال بینایی ظاهر شد، مانند تغییر در حدت بینایی و کاهش دید محیطی، مصرف قرص آمیودارون هیدروکلراید را در نظر بگیرید و فوراً برای معاینه چشم مراجعه کنید. در طول تجویز قرص آمیودارون هیدروکلراید، معاینه منظم چشمی، از جمله فوندوسکوپی و معاینه لامپ شکافی توصیه می شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ریز رسوبات قرنیه ریز رسوبات قرنیه در اکثر بزرگسالان تحت درمان با قرص آمیودارون هیدروکلراید ظاهر می شود. آنها معمولاً فقط با معاینه لامپ شکاف قابل تشخیص هستند، اما علائمی مانند هاله های بینایی یا تاری دید را در 10٪ از بیماران ایجاد می کنند. ریز رسوبات قرنیه پس از کاهش دوز یا خاتمه درمان قابل برگشت هستند. ریز رسوبات بدون علامت به تنهایی دلیلی برای کاهش دوز یا قطع درمان نیستند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.6 ناهنجاری های تیروئید آمیودارون هیدروکلراید تبدیل محیطی تیروکسین (T4) به تری یدوتیرونین (T3) را مهار می کند و ممکن است باعث افزایش سطح تیروکسین، کاهش سطح T 3 و افزایش سطح T 3 معکوس غیر فعال (rT3) در بیماران مبتلا به euthyوئید بالینی شود. قرص آمیودارون هیدروکلراید می تواند باعث کم کاری تیروئید (در 10٪ از بیماران گزارش شده) یا پرکاری تیروئید (در حدود 2٪ از بیماران) شود. عملکرد تیروئید را قبل از درمان و به طور دوره‌ای پس از آن به‌ویژه در بیماران مسن و در هر بیمار با سابقه ندول‌های تیروئید، گواتر یا سایر اختلالات تیروئید کنترل کنید. پرکاری تیروئید ممکن است باعث پیشرفت آریتمی شود. اگر علائم جدیدی از آریتمی ظاهر شود، باید احتمال پرکاری تیروئید را در نظر گرفت. داروهای ضد تیروئید، مسدود کننده های بتا آدرنرژیک، درمان موقت کورتیکواستروئید ممکن است برای درمان علائم پرکاری تیروئید ضروری باشد. اثر داروهای ضد تیروئید ممکن است در تیروتوکسیکوز ناشی از آمیودارون به تاخیر بیفتد زیرا مقادیر قابل توجهی از هورمون های تیروئید از پیش ساخته شده در غده ذخیره شده است. درمان با ید رادیواکتیو به دلیل جذب کم ید رادیواکتیو مرتبط با پرکاری تیروئید ناشی از آمیودارون منع مصرف دارد. پرکاری تیروئید ناشی از آمیودارون هیدروکلراید ممکن است با یک دوره گذرا کم کاری تیروئید به دنبال داشته باشد. کم کاری تیروئید ممکن است اولیه یا متعاقب رفع پرکاری تیروئید ناشی از آمیودارون هیدروکلراید قبلی باشد. کم کاری تیروئید شدید و کما میکسدم، گاهی اوقات کشنده، در ارتباط با آمیودارون گزارش شده است. در برخی از بیماران تحت درمان با آمیودارون هیپوتیروئیدی، مقادیر شاخص تیروکسین آزاد ممکن است طبیعی باشد. کم کاری تیروئید را با کاهش دوز یا قطع مصرف قرص آمیودارون هیدروکلراید و مکمل های هورمون تیروئید مدیریت کنید.

5.7 برادی کاردی آمیودارون هیدروکلراید باعث برادی کاردی علامت دار یا ایست سینوسی با سرکوب کانون های فرار در 2 تا 4 درصد از بیماران می شود. این خطر با اختلالات الکترولیتی یا استفاده همزمان از داروهای ضد آریتمی یا کرونوتروپ های منفی افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. برادی کاردی ممکن است نیاز به ضربان ساز برای کنترل ضربان داشته باشد. موارد برادی کاردی علامت دار پس از بازاریابی، که برخی نیاز به قرار دادن ضربان ساز دارند و حداقل یکی کشنده است، زمانی که لدی پاسویر/سوفوسبوویر یا سوفوسبوویر با سیمپروویر در بیمارانی که آمیودارون مصرف می کردند، گزارش شده است. برادی کاردی به طور کلی در عرض چند ساعت تا چند روز رخ می دهد، اما در برخی موارد تا 2 هفته پس از شروع درمان ضد ویروسی ظاهر می شود. برادی کاردی به طور کلی پس از قطع درمان ضد ویروسی برطرف شد. مکانیسم این اثر ناشناخته است. هنگام شروع درمان ضد ویروسی، ضربان قلب را در بیمارانی که قرص آمیودارون هیدروکلراید مصرف می کنند یا اخیراً قطع می کنند، کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.8 دستگاه‌های قلبی قابل کاشت در بیمارانی که دفیبریلاتور یا ضربان‌ساز کاشته شده‌اند، تجویز مزمن داروهای ضد آریتمی ممکن است بر آستانه‌های دفیبریلاسیون یا دفیبریلاسیون تأثیر بگذارد. بنابراین، در شروع و در طول درمان با آمیودارون، آستانه ضربان‌سازی و دفیبریلاسیون باید ارزیابی شود.

5.9 سمیت جنینی قرص آمیودارون هیدروکلراید ممکن است در هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود. قرار گرفتن در معرض جنین ممکن است پتانسیل اثرات قلبی، تیروئیدی، رشدی عصبی، عصبی و رشد را در نوزاد افزایش دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.10 نوروپاتی محیطی تجویز مزمن قرص آمیودارون هیدروکلراید ممکن است منجر به نوروپاتی محیطی شود که ممکن است با قطع آمیودارون برطرف نشود.

5.11 حساسیت به نور و تغییر رنگ پوست آمیودارون هیدروکلراید باعث ایجاد حساسیت به نور در حدود 10٪ از بیماران می شود. ممکن است از کرم های ضد آفتاب یا لباس های محافظ استفاده شود. در طول درمان طولانی مدت، ممکن است تغییر رنگ خاکستری آبی در پوست در معرض آن رخ دهد. این خطر ممکن است در بیمارانی که رنگ پوست روشن دارند یا افرادی که بیش از حد در معرض آفتاب قرار دارند افزایش یابد. ممکن است با قطع دارو مقداری تغییر رنگ رخ دهد.

5.12 عوامل بیهوشی فرار جراحی بیمارانی که تحت درمان با قرص آمیودارون هیدروکلراید قرار می گیرند ممکن است نسبت به اثرات مهارکننده و رسانایی میوکارد بی حس کننده های هالوژنه استنشاقی حساس تر باشند.

• بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)
• شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از گزارش های پس از بازاریابی و سری موارد منتشر شده نشان می دهد که مصرف آمیودارون در زنان باردار ممکن است خطر عوارض جانبی جنین از جمله کم کاری و پرکاری تیروئید نوزادی، برادی کاردی نوزادی، ناهنجاری های رشد عصبی، زایمان زودرس و محدودیت رشد جنین را افزایش دهد. آمیودارون و متابولیت آن، دستیل آمیودارون (DEA)، از جفت عبور می کند. آریتمی های زمینه ای درمان نشده، از جمله آریتمی های بطنی، در دوران بارداری خطری برای مادر و جنین ایجاد می کند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، تجویز آمیودارون به خرگوش‌ها، موش‌ها و موش‌ها در طول اندام‌زایی منجر به سمیت جنینی در دوزهای کمتر از حداکثر دوز نگهدارنده توصیه شده برای انسان شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری در مادر و یا جنین/جنین بروز تاکی کاردی بطنی افزایش یافته و ممکن است در دوران بارداری علامت دارتر باشد. آریتمی های بطنی اغلب در زنان باردار مبتلا به کاردیومیوپاتی زمینه ای، بیماری مادرزادی قلب، بیماری دریچه ای قلب، یا افتادگی دریچه میترال رخ می دهد. اغلب اپیزودهای تاکی کاردی با ضربان های نابجا شروع می شوند و در نتیجه بروز دوره های آریتمی ممکن است در طول بارداری به دلیل افزایش تمایل به فعالیت نابجا افزایش یابد. آریتمی های ناگهانی ممکن است در دوران بارداری نیز رخ دهد، زیرا ممکن است حفظ سطوح درمان درمانی به دلیل افزایش حجم توزیع و افزایش متابولیسم دارو در حالت باردار دشوار باشد. عوارض جانبی جنین/نوزادی نشان داده شده است که آمیودارون و متابولیت آن از جفت عبور می کنند. عوارض جانبی جنینی مرتبط با مصرف آمیودارون مادر در دوران بارداری ممکن است شامل برادی کاردی نوزادی، طولانی شدن QT، و اکستراسیستول های دوره ای بطنی، کم کاری تیروئید نوزادی (با یا بدون گواتر) که در دوران بارداری یا در نوزادان تشخیص داده شده و حتی پس از چند روز قرار گرفتن در معرض آن گزارش شده باشد، هیپرتیروئیدی نوزادی مستقل از عملکرد تیروئید، آبکاری تیروئید، ابطیروئیدی غیر فعال، از جمله تأخیر گفتار و مشکلات در زبان نوشتاری و محاسبات، تاخیر در رشد حرکتی و آتاکسی، نیستاگموس تند و سریع همراه با تیتواسیون همزمان سر، محدودیت رشد جنین، و زایمان زودرس. نوزاد را از نظر علائم و نشانه های اختلال تیروئید و آریتمی های قلبی تحت نظر بگیرید. زایمان و زایمان خطر آریتمی ممکن است در طول زایمان و زایمان افزایش یابد. بیماران تحت درمان با قرص آمیودارون هیدروکلراید باید به طور مداوم در طول زایمان و زایمان تحت نظر باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. داده‌های حیوانی در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز، آمیودارون هیدروکلراید در دوزهای mg/kg/day 25 (به ترتیب تقریباً 0.4 و 0.9 برابر، حداکثر دوز نگهدارنده توصیه‌شده برای انسان 600 میلی‌گرم در یک بیمار 60 کیلوگرمی (دوزها در مقایسه بر اساس سطح بدن جنین اثرات نامطلوبی داشت). در خرگوش، mg/kg/day 75 (تقریباً 2.7 برابر حداکثر دوز نگهدارنده توصیه شده برای انسان) باعث سقط جنین در بیش از 90 درصد حیوانات شد. در موش صحرایی، دوزهای mg/kg/day 50 یا بیشتر با جابجایی جزئی بیضه‌ها و افزایش بروز استخوان‌سازی ناقص برخی از جمجمه و استخوان‌های دیجیتال همراه بود. در 100 mg/kg/day یا بیشتر، وزن بدن جنین کاهش یافت. در دوز 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، افزایش میزان تحلیل جنینی وجود داشت. (این دوزها در موش تقریباً 0.8، 1.6 و 3.2 برابر حداکثر دوز نگهدارنده توصیه شده برای انسان است) اثرات نامطلوب بر رشد و بقای جنین نیز در یکی از دو سویه موش با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 0.04 برابر حداکثر دوز نگهدارنده توصیه شده برای انسان) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی آمیودارون و یکی از متابولیت های اصلی آن، DEA، بین 5/3 تا 45 درصد دوز آمیودارون تعدیل شده با وزن مادر در شیر مادر وجود دارد. مواردی از کم کاری تیروئید و برادی کاردی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند وجود دارد، اگرچه مشخص نیست که آیا این اثرات به دلیل قرار گرفتن در معرض آمیودارون در شیر مادر است یا خیر. شیردهی در طول درمان با قرص آمیودارون هیدروکلراید توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.7) مراجعه کنید].

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری بر اساس مطالعات باروری حیوانات، قرص آمیودارون هیدروکلراید ممکن است باروری زنان و مردان را کاهش دهد. مشخص نیست که آیا این اثر برگشت پذیر است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص آمیودارون هیدروکلراید در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان افراد عادی بالای 65 سال نسبت به افراد جوان تر، کلیرانس کمتر و افزایش نیمه عمر دارو را نشان می دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

12.1 مکانیسم اثر آمیودارون یک داروی ضد آریتمی کلاس III در نظر گرفته می شود، اما دارای ویژگی های الکتروفیزیولوژیک هر چهار کلاس Vaughan Williams است. آمیودارون مانند داروهای کلاس I، کانال های سدیم را در فرکانس های ضربان سریع مسدود می کند و مانند داروهای کلاس II، آمیودارون یک اثر ضد سمپاتیک غیررقابتی دارد. یکی از اثرات اصلی آن، با مصرف طولانی مدت، افزایش پتانسیل عمل قلبی است که یک اثر کلاس III است. اثر کرونوتروپیک منفی آمیودارون در بافت های گرهی مشابه اثر داروهای کلاس IV است. آمیودارون علاوه بر مسدود کردن کانال‌های سدیم، کانال‌های پتاسیم میوکارد را مسدود می‌کند که به کند شدن هدایت و طولانی‌شدن مقاومت بدن کمک می‌کند. اثر ضد سمپاتیک و مسدود شدن کانال‌های کلسیم و پتاسیم مسئول اثرات منفی دروموتروپیک بر روی گره سینوسی و کاهش هدایت و طولانی‌شدن مقاومت در گره دهلیزی بطنی (AV) است. اثر گشادکننده عروق آن می تواند بار کاری قلبی و در نتیجه مصرف اکسیژن میوکارد را کاهش دهد. آمیودارون هیدروکلراید مدت زمان پتانسیل عمل تمام فیبرهای قلبی را طولانی می کند و در عین حال باعث کاهش حداقل dV/dt (حداکثر سرعت بالارفتن پتانسیل عمل) می شود. دوره نسوز در تمام بافت های قلبی طولانی می شود. آمیودارون هیدروکلراید دوره نسوز قلبی را بدون تأثیر بر پتانسیل غشاء استراحت افزایش می دهد، به جز در سلول های خودکار که شیب پیش پتانسیل کاهش می یابد، به طور کلی باعث کاهش خودکاری می شود. این اثرات الکتروفیزیولوژیک در کاهش نرخ سینوسی 15 تا 20 درصد، افزایش فواصل PR و QT حدود 10 درصد، ایجاد امواج U، و تغییر در کانتور موج T منعکس می شود. این تغییرات نباید نیاز به قطع قرص آمیودارون هیدروکلراید داشته باشد زیرا شواهدی بر اثر دارویی آن است، اگرچه قرص آمیودارون هیدروکلراید می تواند باعث برادی کاردی سینوسی مشخص یا ایست سینوسی و بلوک قلبی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. همودینامیک در مطالعات حیوانی و پس از تجویز داخل وریدی در انسان، آمیودارون هیدروکلراید ماهیچه صاف عروق را شل می کند، مقاومت عروق محیطی را کاهش می دهد (فورلود)، و اندکی شاخص قلبی را افزایش می دهد. با این حال، پس از دوز خوراکی، آمیودارون هیدروکلراید هیچ تغییر قابل توجهی در کسر جهشی بطن چپ (LVEF) ایجاد نمی کند، حتی در بیماران مبتلا به LVEF افسرده. پس از تزریق داخل وریدی حاد در انسان، قرص آمیودارون هیدروکلراید ممکن است اثر اینوتروپیک منفی خفیف داشته باشد.

12.2 فارماکودینامیک هیچ رابطه ثابتی بین غلظت پلاسما و اثربخشی وجود ندارد، اما به نظر می‌رسد که غلظت‌های بسیار کمتر از 1 میلی‌گرم در لیتر اغلب بی‌اثر هستند و معمولاً به سطوح بالای 2.5 میلی‌گرم در لیتر نیازی نیست. اندازه گیری غلظت پلاسما می تواند برای شناسایی بیمارانی استفاده شود که سطح آنها به طور غیرعادی پایین است و ممکن است از افزایش دوز یا به طور غیرعادی بالا سود ببرند و به امید به حداقل رساندن عوارض جانبی، دوز را کاهش دهند. اثرات روی ریتم‌های غیرطبیعی قبل از ۲ تا ۳ روز دیده نمی‌شود و معمولاً به ۱ تا ۳ هفته نیاز دارد، حتی زمانی که از دوز بارگیری استفاده می‌شود. ممکن است ادامه اثر برای دوره های طولانی تر همچنان افزایش یابد. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد زمانی که از رژیم بارگذاری دوز استفاده می‌شود، زمان اثرگذاری کوتاه‌تر است. مطابق با سرعت آهسته دفع، اثرات ضد آریتمی برای هفته ها یا ماه ها پس از قطع آمیودارون هیدروکلراید باقی می ماند، اما زمان عود متغیر و غیرقابل پیش بینی است. به طور کلی، هنگامی که دارو پس از عود آریتمی از سر گرفته می شود، کنترل نسبتاً سریع در مقایسه با پاسخ اولیه برقرار می شود، احتمالاً به این دلیل که ذخایر بافتی به طور کامل تخلیه نشده اند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز خوراکی در انسان، آمیودارون هیدروکلراید به آرامی و به طور متغیر جذب می شود. فراهمی زیستی آمیودارون هیدروکلراید تقریباً 50٪ است. حداکثر غلظت پلاسمایی 3 تا 7 ساعت پس از یک دوز به دست می آید. غلظت پلاسمایی با دوز مزمن 100 تا 600 میلی گرم در روز تقریباً متناسب با دوز است، با میانگین 0.5 میلی گرم در لیتر برای هر 100 میلی گرم در روز افزایش می یابد. با این حال، این ابزارها شامل تنوع فردی قابل توجه است. غذا سرعت و میزان جذب آمیودارون هیدروکلراید را افزایش می دهد. اثرات غذا بر فراهمی زیستی آمیودارون هیدروکلراید در 30 فرد سالم که یک دوز 600 میلی گرمی را بلافاصله پس از مصرف یک وعده غذایی پرچرب و پس از یک شب ناشتا دریافت کردند، مورد مطالعه قرار گرفته است. سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) و اوج غلظت پلاسما (C max) آمیودارون هیدروکلراید به ترتیب 2.3 (محدوده 1.7 تا 3.6) و 3.8 (محدوده 2.7 تا 4.4) بار در حضور غذا افزایش یافت. غذا همچنین سرعت جذب آمیودارون هیدروکلراید را افزایش داد و زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسما (Tmax) را تا 37 درصد کاهش داد. میانگین AUC و میانگین C max متابولیت اصلی آمیودارون، DEA به ترتیب 55 درصد (محدوده 58 تا 101 درصد) و 32 درصد (محدوده 4 تا 84 درصد) افزایش یافت، اما هیچ تغییری در Tmax در حضور غذا مشاهده نشد. توزیع آمیودارون هیدروکلراید بسیار به پروتئین متصل است (تقریباً 96٪). آمیودارون هیدروکلراید به دلیل تجمع گسترده در محل های مختلف، به ویژه بافت چربی و اندام های پرفیوژن بالا، مانند کبد، ریه و طحال، دارای حجم توزیع بسیار زیاد اما متغیر است که به طور متوسط ​​حدود 60 لیتر بر کیلوگرم است. یکی از متابولیت های اصلی آمیودارون هیدروکلراید، DEA، در انسان شناسایی شده است. تقریباً در تمام بافت ها به میزان بیشتری تجمع می یابد. هیچ اطلاعاتی در مورد فعالیت DEA در انسان در دسترس نیست، اما در حیوانات، اثرات الکتروفیزیولوژیک و ضد آریتمی قابل توجهی دارد که به طور کلی شبیه به خود آمیودارون است. نقش و سهم دقیق DEA در فعالیت ضد آریتمی آمیودارون خوراکی مشخص نیست. ایجاد حداکثر اثرات کلاس III بطنی پس از تجویز خوراکی آمیودارون هیدروکلراید در انسان با تجمع DEA در طول زمان بیشتر از تجمع آمیودارون ارتباط دارد. حذف پس از تجویز تک دوز در 12 فرد سالم، آمیودارون هیدروکلراید فارماکوکینتیک چند بخشی را با میانگین نیمه عمر حذف نهایی پلاسما 58 روز (محدوده 15 تا 142 روز) برای آمیودارون و 36 روز (محدوده 14 تا 75 روز متابولیت A) نشان داد. در بیماران، پس از قطع درمان مزمن خوراکی، آمیودارون هیدروکلراید با کاهش 50 درصدی اولیه سطح پلاسما پس از 2.5 تا 10 روز، دفع دو فازی دارد. مرحله حذف نهایی پلاسما بسیار کندتر، نیمه عمر ترکیب اصلی را بین 26 تا 107 روز، با میانگین تقریباً 53 روز و اکثر بیماران در محدوده 40 تا 55 روز نشان می دهد. در غیاب دوره بارگذاری دوز، غلظت پلاسمایی حالت پایدار، در دوز خوراکی ثابت، بین 130 تا 535 روز با میانگین 265 روز به دست می‌آید. برای متابولیت، میانگین نیمه عمر حذف پلاسما تقریباً 61 روز بود. این داده‌ها احتمالاً منعکس‌کننده حذف اولیه دارو از بافتی با پرفیوژن خوب (مرحله نیمه عمر 2.5 تا 10 روزه)، به دنبال آن یک فاز پایانی است که نشان‌دهنده حذف بسیار آهسته از محفظه‌های بافتی با پرفیوژن ضعیف مانند چربی است. تغییرات قابل توجه بین آزمودنی ها در هر دو مرحله حذف، و همچنین عدم قطعیت در مورد اینکه کدام بخش برای اثر دارو حیاتی است، نیازمند توجه به پاسخ های فردی پس از کنترل آریتمی با دوزهای بارگیری است، زیرا دوز نگهدارنده صحیح، تا حدی توسط نرخ حذف تعیین می شود. دوزهای نگهدارنده آمیودارون هیدروکلراید را فردی کنید [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. متابولیسم آمیودارون توسط گروه آنزیمی سیتوکروم P450 (CYP) به ویژه CYP3A و CYP2C8 به DEA متابولیزه می شود. ایزوآنزیم CYP3A هم در کبد و هم در روده وجود دارد. در شرایط آزمایشگاهی، آمیودارون و DEA پتانسیل مهار CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP3A، CYP2A6، CYP2B6 و CYP2C8 را نشان می دهند. آمیودارون و DEA همچنین پتانسیل مهار برخی از ناقلین مانند P-گلیکوپروتئین و ناقل کاتیون آلی (OCT2) را دارند. دفع آمیودارون عمدتاً از طریق متابولیسم کبدی و دفع صفراوی دفع می شود و دفع ناچیزی از آمیودارون یا DEA در ادرار وجود دارد. نه آمیودارون و نه DEA قابل دیالیز نیستند. جمعیت های خاص اثر سن: افراد عادی بالای 65 سال کلیرانس کمتری (حدود 100 میلی لیتر در ساعت در کیلوگرم) نسبت به افراد جوانتر (حدود 150 میلی لیتر در ساعت در کیلوگرم) و افزایش در t ½ از حدود 20 تا 47 روز نشان می دهند. نارسایی کلیوی: نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک آمیودارون یا DEA تأثیری ندارد. نارسایی کبدی: پس از یک دوز آمیودارون داخل وریدی در بیماران سیروز، مقادیر غلظت Cmax و میانگین به طور قابل توجهی پایین تر برای DEA مشاهده می شود، اما میانگین سطح آمیودارون بدون تغییر است. بیماری قلبی: در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید بطن چپ، فارماکوکینتیک آمیودارون به طور قابل توجهی تغییر نمی کند، اما حذف نهایی t ½ از DEA طولانی می شود. اگرچه هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به ناهنجاری های کلیوی، کبدی یا قلبی در طول درمان مزمن با آمیودارون خوراکی تعریف نشده است، نظارت بالینی دقیق برای بیماران مسن و آنهایی که اختلال عملکرد شدید بطن چپ دارند محتاطانه است. تداخلات دارویی: اثرات سایر عوامل بر آمیودارون آب گریپ فروت: آب گریپ فروت داده شده به داوطلبان سالم AUC آمیودارون را 50% و Cmax را تا 84% افزایش داد و DEA را به غلظت های غیرقابل سنجش کاهش داد. سایمتیدین CYP3A را مهار می کند و می تواند سطح آمیودارون سرم را افزایش دهد. کلستیرامین گردش کبدی آمیودارون را کاهش می دهد و در نتیجه باعث افزایش دفع آن می شود. این منجر به کاهش سطح سرمی آمیودارون و نیمه عمر می شود. اثرات آمیودارون بر عوامل: سوبستراهای CYP3A: مصرف همزمان آمیودارون با کینیدین پس از دو روز غلظت سرمی کینیدین را 33 درصد افزایش می دهد. مصرف همزمان آمیودارون با پروکائین آمید به مدت کمتر از هفت روز باعث افزایش غلظت پلاسمایی پروکائین آمید و n-استیل پروکائین آمید به ترتیب 55% و 33% می شود. لوراتادین، یک آنتی هیستامین غیر آرام بخش، عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود و متابولیسم آن می تواند توسط آمیودارون مهار شود. متابولیسم لیدوکائین را می توان با آمیودارون مهار کرد. سیکلوفسفامید یک پیش دارو است که توسط CYP450 شامل CYP3A به یک متابولیت فعال متابولیزه می شود. متابولیسم سیکلوفسفامید ممکن است توسط آمیودارون مهار شود. کلوپیدوگرل، یک پیش داروی غیرفعال تینوپیریدین، در کبد توسط CYP3A به یک متابولیت فعال متابولیزه می شود. یک تعامل بالقوه بین کلوپیدوگرل و آمیودارون که منجر به مهار غیرموثر تجمع پلاکتی می شود گزارش شده است. آنتی بیوتیک های ماکرولید/کتولید: آمیودارون می تواند متابولیسم آنتی بیوتیک های ماکرولید/کتولید (به جز آزیترومایسین) و داروهای ضد قارچ سیستمیک آزول را مهار کند. سوبستراهای P-گلیکوپروتئین: آمیودارون که همزمان با دیگوکسین مصرف می شود، پس از یک روز غلظت دیگوکسین سرم را تا 70 درصد افزایش می دهد. مصرف همزمان دابیگاتران اتکسیلات با آمیودارون خوراکی می تواند منجر به افزایش غلظت سرمی دابیگاتران شود. دکسترومتورفان یک سوبسترا برای CYP2D6 و CYP3A است. آمیودارون CYP2D6 را مهار می کند. مصرف مزمن (بیش از 2 هفته) آمیودارون خوراکی متابولیسم دکسترومتورفان را مختل می کند و می تواند منجر به افزایش غلظت سرمی شود.

جذب پس از تجویز خوراکی در انسان، آمیودارون هیدروکلراید به آرامی و به طور متغیر جذب می شود. فراهمی زیستی آمیودارون هیدروکلراید تقریباً 50٪ است. حداکثر غلظت پلاسمایی 3 تا 7 ساعت پس از یک دوز به دست می آید. غلظت پلاسمایی با دوز مزمن 100 تا 600 میلی گرم در روز تقریباً متناسب با دوز است، با میانگین 0.5 میلی گرم در لیتر برای هر 100 میلی گرم در روز افزایش می یابد. با این حال، این ابزارها شامل تنوع فردی قابل توجه است. غذا سرعت و میزان جذب آمیودارون هیدروکلراید را افزایش می دهد. اثرات غذا بر فراهمی زیستی آمیودارون هیدروکلراید در 30 فرد سالم که یک دوز 600 میلی گرمی را بلافاصله پس از مصرف یک وعده غذایی پرچرب و پس از یک شب ناشتا دریافت کردند، مورد مطالعه قرار گرفته است. سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) و اوج غلظت پلاسما (C max) آمیودارون هیدروکلراید به ترتیب 2.3 (محدوده 1.7 تا 3.6) و 3.8 (محدوده 2.7 تا 4.4) بار در حضور غذا افزایش یافت. غذا همچنین سرعت جذب آمیودارون هیدروکلراید را افزایش داد و زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسما (Tmax) را تا 37 درصد کاهش داد. میانگین AUC و میانگین C max متابولیت اصلی آمیودارون، DEA به ترتیب 55 درصد (محدوده 58 تا 101 درصد) و 32 درصد (محدوده 4 تا 84 درصد) افزایش یافت، اما هیچ تغییری در Tmax در حضور غذا مشاهده نشد. توزیع آمیودارون هیدروکلراید بسیار به پروتئین متصل است (تقریباً 96٪). آمیودارون هیدروکلراید به دلیل تجمع گسترده در محل های مختلف، به ویژه بافت چربی و اندام های پرفیوژن بالا، مانند کبد، ریه و طحال، دارای حجم توزیع بسیار زیاد اما متغیر است که به طور متوسط ​​حدود 60 لیتر بر کیلوگرم است. یکی از متابولیت های اصلی آمیودارون هیدروکلراید، DEA، در انسان شناسایی شده است. تقریباً در تمام بافت ها به میزان بیشتری تجمع می یابد. هیچ اطلاعاتی در مورد فعالیت DEA در انسان در دسترس نیست، اما در حیوانات، اثرات الکتروفیزیولوژیک و ضد آریتمی قابل توجهی دارد که به طور کلی شبیه به خود آمیودارون است. نقش و سهم دقیق DEA در فعالیت ضد آریتمی آمیودارون خوراکی مشخص نیست. ایجاد حداکثر اثرات کلاس III بطنی پس از تجویز خوراکی آمیودارون هیدروکلراید در انسان با تجمع DEA در طول زمان بیشتر از تجمع آمیودارون ارتباط دارد. حذف پس از تجویز تک دوز در 12 فرد سالم، آمیودارون هیدروکلراید فارماکوکینتیک چند بخشی را با میانگین نیمه عمر حذف نهایی پلاسما 58 روز (محدوده 15 تا 142 روز) برای آمیودارون و 36 روز (محدوده 14 تا 75 روز متابولیت A) نشان داد. در بیماران، پس از قطع درمان مزمن خوراکی، آمیودارون هیدروکلراید با کاهش 50 درصدی اولیه سطح پلاسما پس از 2.5 تا 10 روز، دفع دو فازی دارد. مرحله حذف نهایی پلاسما بسیار کندتر، نیمه عمر ترکیب اصلی را بین 26 تا 107 روز، با میانگین تقریباً 53 روز و اکثر بیماران در محدوده 40 تا 55 روز نشان می دهد. در غیاب دوره بارگذاری دوز، غلظت پلاسمایی حالت پایدار، در دوز خوراکی ثابت، بین 130 تا 535 روز با میانگین 265 روز به دست می‌آید. برای متابولیت، میانگین نیمه عمر حذف پلاسما تقریباً 61 روز بود. این داده‌ها احتمالاً منعکس‌کننده حذف اولیه دارو از بافتی با پرفیوژن خوب (مرحله نیمه عمر 2.5 تا 10 روزه)، به دنبال آن یک فاز پایانی است که نشان‌دهنده حذف بسیار آهسته از محفظه‌های بافتی با پرفیوژن ضعیف مانند چربی است. تغییرات قابل توجه بین آزمودنی ها در هر دو مرحله حذف، و همچنین عدم قطعیت در مورد اینکه کدام بخش برای اثر دارو حیاتی است، نیازمند توجه به پاسخ های فردی پس از کنترل آریتمی با دوزهای بارگیری است، زیرا دوز نگهدارنده صحیح، تا حدی توسط نرخ حذف تعیین می شود. دوزهای نگهدارنده آمیودارون هیدروکلراید را فردی کنید [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. متابولیسم آمیودارون توسط گروه آنزیمی سیتوکروم P450 (CYP) به ویژه CYP3A و CYP2C8 به DEA متابولیزه می شود. ایزوآنزیم CYP3A هم در کبد و هم در روده وجود دارد. در شرایط آزمایشگاهی، آمیودارون و DEA پتانسیل مهار CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP3A، CYP2A6، CYP2B6 و CYP2C8 را نشان می دهند. آمیودارون و DEA همچنین پتانسیل مهار برخی از ناقلین مانند P-گلیکوپروتئین و ناقل کاتیون آلی (OCT2) را دارند. دفع آمیودارون عمدتاً از طریق متابولیسم کبدی و دفع صفراوی دفع می شود و دفع ناچیزی از آمیودارون یا DEA در ادرار وجود دارد. نه آمیودارون و نه DEA قابل دیالیز نیستند. جمعیت های خاص اثر سن: افراد عادی بالای 65 سال کلیرانس کمتری (حدود 100 میلی لیتر در ساعت در کیلوگرم) نسبت به افراد جوانتر (حدود 150 میلی لیتر در ساعت در کیلوگرم) و افزایش در t ½ از حدود 20 تا 47 روز نشان می دهند. نارسایی کلیوی: نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک آمیودارون یا DEA تأثیری ندارد. نارسایی کبدی: پس از یک دوز آمیودارون داخل وریدی در بیماران سیروز، مقادیر غلظت Cmax و میانگین به طور قابل توجهی پایین تر برای DEA مشاهده می شود، اما میانگین سطح آمیودارون بدون تغییر است. بیماری قلبی: در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید بطن چپ، فارماکوکینتیک آمیودارون به طور قابل توجهی تغییر نمی کند، اما حذف نهایی t ½ از DEA طولانی می شود. اگرچه هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به ناهنجاری های کلیوی، کبدی یا قلبی در طول درمان مزمن با آمیودارون خوراکی تعریف نشده است، نظارت بالینی دقیق برای بیماران مسن و آنهایی که اختلال عملکرد شدید بطن چپ دارند محتاطانه است. تداخلات دارویی: اثرات سایر عوامل بر آمیودارون آب گریپ فروت: آب گریپ فروت داده شده به داوطلبان سالم AUC آمیودارون را 50% و Cmax را تا 84% افزایش داد و DEA را به غلظت های غیرقابل سنجش کاهش داد. سایمتیدین CYP3A را مهار می کند و می تواند سطح آمیودارون سرم را افزایش دهد. کلستیرامین گردش کبدی آمیودارون را کاهش می دهد و در نتیجه باعث افزایش دفع آن می شود. این منجر به کاهش سطح سرمی آمیودارون و نیمه عمر می شود. اثرات آمیودارون بر عوامل: سوبستراهای CYP3A: مصرف همزمان آمیودارون با کینیدین پس از دو روز غلظت سرمی کینیدین را 33 درصد افزایش می دهد. مصرف همزمان آمیودارون با پروکائین آمید به مدت کمتر از هفت روز باعث افزایش غلظت پلاسمایی پروکائین آمید و n-استیل پروکائین آمید به ترتیب 55% و 33% می شود. لوراتادین، یک آنتی هیستامین غیر آرام بخش، عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود و متابولیسم آن می تواند توسط آمیودارون مهار شود. متابولیسم لیدوکائین را می توان با آمیودارون مهار کرد. سیکلوفسفامید یک پیش دارو است که توسط CYP450 شامل CYP3A به یک متابولیت فعال متابولیزه می شود. متابولیسم سیکلوفسفامید ممکن است توسط آمیودارون مهار شود. کلوپیدوگرل، یک پیش داروی غیرفعال تینوپیریدین، در کبد توسط CYP3A به یک متابولیت فعال متابولیزه می شود. یک تعامل بالقوه بین کلوپیدوگرل و آمیودارون که منجر به مهار غیرموثر تجمع پلاکتی می شود گزارش شده است. آنتی بیوتیک های ماکرولید/کتولید: آمیودارون می تواند متابولیسم آنتی بیوتیک های ماکرولید/کتولید (به جز آزیترومایسین) و داروهای ضد قارچ سیستمیک آزول را مهار کند. سوبستراهای P-گلیکوپروتئین: آمیودارون که همزمان با دیگوکسین مصرف می شود، پس از یک روز غلظت دیگوکسین سرم را تا 70 درصد افزایش می دهد. مصرف همزمان دابیگاتران اتکسیلات با آمیودارون خوراکی می تواند منجر به افزایش غلظت سرمی دابیگاتران شود. دکسترومتورفان یک سوبسترا برای CYP2D6 و CYP3A است. آمیودارون CYP2D6 را مهار می کند. مصرف مزمن (بیش از 2 هفته) آمیودارون خوراکی متابولیسم دکسترومتورفان را مختل می کند و می تواند منجر به افزایش غلظت سرمی شود.