Tezacaftor و Ivacaftor

بیماران اطفال 6 تا کمتر از 12 سال با وزن کمتر از 30 کیلوگرم: یک قرص (حاوی tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg) در صبح و یک قرص (حاوی ivacaftor 75 mg) در عصر با فاصله تقریباً 12 ساعت. SYMDEKO باید با غذای حاوی چربی مصرف شود. (2.1، 2.2، 12.3) بزرگسالان و کودکان 12 ساله و بزرگتر یا کودکان 6 تا کمتر از 12 سال با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر: یک قرص (حاوی tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) در صبح و یک قرص حتی 50mg در صبح و یک قرص ivacaca به فاصله 12 ساعت SYMDEKO باید با غذای حاوی چربی مصرف شود. (2.1، 2.2، 12.3) دوز را در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی کاهش دهید. (2.3، 8.6، 12.3) برای تغییرات دوز به دلیل تداخل دارویی با SYMDEKO، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (2.4، 7.2، 12.3)

2.1 اطلاعات دوز عمومی قرص ها را به طور کامل ببلعید. SYMDEKO باید با غذای حاوی چربی، مانند غذاهای توصیه شده در دستورالعمل های تغذیه استاندارد، مصرف شود. نمونه‌هایی از وعده‌های غذایی یا میان‌وعده‌هایی که حاوی چربی هستند، آنهایی هستند که با کره یا روغن تهیه می‌شوند یا آنهایی که حاوی تخم‌مرغ، پنیر، آجیل، شیر کامل، یا گوشت و غیره هستند. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده در بزرگسالان، نوجوانان و کودکان 6 سال و بزرگتر بزرگسالان، نوجوانان و کودکان 6 سال و بالاتر باید طبق جدول 1 دوز مصرف شوند. دوزهای صبح و عصر باید تقریباً با فاصله 12 ساعت مصرف شوند. جدول 1: دوز توصیه شده برای بیماران 6 سال و بالاتر صبح (یک قرص) عصر (یک قرص) 6 تا کمتر از 12 سال با وزن کمتر از 30 کیلوگرم tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg ivacaftor 75 mg 6 تا کمتر از 12 سال با وزن ≥30 mg 10mg tezavacaftor 10 mg/ivacaftor 150 میلی گرم ≥ 12 سال tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg ivacaftor 150 mg اطلاعات مربوط به دوزهای فراموش شده: اگر 6 ساعت یا کمتر از زمان فراموشی نوبت صبح یا عصر گذشته باشد، بیمار باید دوز فراموش شده را در اسرع وقت مصرف کند و طبق برنامه اولیه ادامه دهد. اگر بیش از 6 ساعت از فراموشی نوبت صبح یا عصر گذشته باشد، بیمار نباید دوز فراموش شده را مصرف کند. دوز بعدی برنامه ریزی شده را می توان در زمان معمول مصرف کرد. بیش از یک دوز نباید به طور همزمان مصرف شود.

2.3 دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، به جدول 2 مراجعه کنید. مطالعاتی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) انجام نشده است، اما انتظار می رود قرار گرفتن در معرض tezacaftor و ivacaftor با اختلال hepair بیشتر از بیماران مبتلا به hepair باشد. بنابراین، SYMDEKO باید با احتیاط در دوز تنظیم شده پس از سنجش خطرات و مزایای درمان در این بیماران استفاده شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید. جدول 2: دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نارسایی کبد صبح عصر بیماران 6 تا کمتر از 12 سال با وزن کمتر از 30 کیلوگرم بیماران 6 تا <12 سال با وزن ≥30 کیلوگرم و سن بیماران ≥12 سال همه بیماران بدون تنظیم دوز خفیف (Child) تنظیم متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس B) یک قرص tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg یک بار در روز قرص tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg یک بار در روز بدون دوز ivacaftor شدید (Child-Pugh Class C) یک قرص tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg یک بار در روز (یا کمتر) یک قرص tezacaftor 100 mg/ivacaftor یک بار در روز (یا 150 میلی گرم کمتر در روز)

2.4 تنظیم دوز برای بیمارانی که داروهای مهارکننده CYP3A مصرف می کنند رژیم دوز SYMDEKO باید در صورت تجویز همزمان با مهارکننده های CYP3A متوسط ​​و قوی تنظیم شود. مهارکننده های CYP3A متوسط: در صورت تجویز همزمان با مهارکننده های CYP3A متوسط ​​(مانند فلوکونازول، اریترومایسین)، رژیم دوز باید مطابق جدول 3 تنظیم شود [به تداخلات دارویی (7.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید]. جدول 3: برنامه دوز برای استفاده همزمان SYMDEKO با مهارکننده های CYP3A متوسط ​​روز 1 روز 2 روز 3 روز 4 دوز را با قرص tezacaftor/ivacaftor یا ivacaftor در روزهای متناوب ادامه دهید. بیماران 6 تا کمتر از 12 سال با وزن کمتر از 30 کیلوگرم صبحگاهی تزاکافتور 50 میلی گرم/ایواکافتور قرص 75 میلی گرمی ✓ - ✓ - قرص ایواکافتور 75 میلی گرم - ✓ - ✓ قرص عصرانه ایواکافتور 75 میلی گرم - - - - بیماران 6 سال تا 1 کیلوگرم وزن بیماران A2 سال <1 ≥12 Years Morning Tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg قرص ✓ - ✓ - قرص Ivacaftor 150 mg - ✓ - ✓ عصر Ivacaftor قرص 150 mg - - - - مهار کننده های قوی CYP3A: در صورت تجویز همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، کتوکونازول، ایتراکونازول، پوزاکونازول، ووریکونازول، تلیترومایسین و کلاریترومایسین)، رژیم دوز باید مطابق جدول 4 تنظیم شود [به تداخلات دارویی (7.2)، اطلاعات بالینی و درمان بالینی، 1.1 مراجعه کنید. (17) ] . جدول 4: برنامه دوز برای استفاده همزمان SYMDEKO با مهارکننده های قوی CYP3A روز 1 روز 2 و روز 3 روز 4 به دوز قرص tezacaftor/ivacaftor دو بار در هفته ادامه دهید که تقریباً به فاصله 3 تا 4 روز مصرف می شود. بیماران 6 تا 12 سال کمتر از 30 کیلوگرم وزن صبحگاهی تزاکافتور 50 میلی گرم/ایواکافتور 75 میلی گرم قرص ✓ - ✓ عصر دوز عصرانه ایواکافتور نباید در هیچ روز مصرف شود. قرص ایواکافتور 75 میلی گرم - - - بیماران 6 تا کمتر از 12 سال با وزن ≥30 کیلوگرم و سن بیماران ≥ 12 سال صبح تزاکافتور 100 میلی گرم/ایواکافتور قرص 150 میلی گرم ✓ - ✓ شامگاهی ایواکافتور باید با 150 میلی گرم نوشیدنی یا قرص مصرف شود. SYMDEKO [به تداخلات دارویی (7.2) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افزایش ترانس آمینازها (ALT یا AST): ترانس آمینازها (ALT و AST) باید قبل از شروع SYMDEKO، هر 3 ماه یکبار در طول سال اول درمان و پس از آن هر سال ارزیابی شوند. در بیماران با سابقه افزایش ترانس آمینازها، باید نظارت مکرر در نظر گرفته شود. در بیماران با افزایش قابل توجه ترانس آمینازها، به عنوان مثال، بیماران با ALT یا AST > 5 × حد بالای طبیعی (ULN)، یا ALT یا AST > 3 × ULN با بیلی روبین > 2 × ULN، دوز باید قطع شود. پس از رفع افزایش ترانس آمینازها، مزایا و خطرات از سرگیری درمان را در نظر بگیرید. ( 5.1 , 6 ) واکنش های حساسیت مفرط: آنافیلاکسی با SYMDEKO در شرایط پس از بازاریابی گزارش شده است. در صورت بروز واکنش حساسیتی، درمان مناسب را آغاز کنید. (5.2) فشار خون داخل جمجمه ای: فشار خون داخل جمجمه ای (IH) در شرایط پس از فروش با استفاده از داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه SYMDEKO گزارش شده است. اگر سردرد غیرمعمول یا اختلالات بینایی در طول درمان رخ داد و مشکوک به IH بود، SYMDEKO را قطع کنید و برای ارزیابی فوری پزشکی ارجاع دهید. (5.3) رویدادهای عصبی روانی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی: رویدادهای عصبی روانپزشکی جدی، از جمله علائم اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، و اختلالات خواب، در شرایط پس از فروش SYMDEKO یا داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه گزارش شده است. بیماران را برای علائم جدید یا بدتر شدن از نزدیک تحت نظر بگیرید. برای تعیین اینکه آیا درمان با SYMDEKO باید در صورت بروز علائم عصبی-روانی قطع شود، خطرات و فواید را برای هر بیمار در نظر بگیرید. (5.4) استفاده با القا کننده های CYP3A: استفاده همزمان با القا کننده های قوی CYP3A (مانند ریفامپین، St. مخمر) به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض ایواکافتور را کاهش می دهد و ممکن است قرار گرفتن در معرض تزاکافتور را کاهش دهد، که ممکن است اثربخشی درمانی را کاهش دهد. بنابراین مصرف همزمان توصیه نمی شود. (5.5، 7.1، 12.3) آب مروارید: تیرگی/آب مروارید غیر مادرزادی عدسی در بیماران اطفال تحت درمان با SYMDEKO گزارش شده است. در کودکانی که درمان SYMDEKO را شروع می کنند، معاینات پایه و پیگیری توصیه می شود. ( 5.6 , 8.4 )

5.1 افزایش ترانس آمینازها (AST/ALT) افزایش ترانس آمینازها در بیماران مبتلا به CF تحت درمان با SYMDEKO و همچنین با مونوتراپی ایواکافتور مشاهده شده است. ارزیابی ترانس آمینازها (ALT و AST) برای همه بیماران قبل از شروع SYMDEKO، هر 3 ماه یکبار در طول سال اول درمان و پس از آن هر سال توصیه می شود. برای بیمارانی که سابقه افزایش ترانس آمیناز دارند، باید نظارت مکرر در نظر گرفته شود. در صورت افزایش قابل توجه ترانس آمینازها، به عنوان مثال، بیماران مبتلا به ALT یا AST > 5 × حد بالای طبیعی (ULN)، یا ALT یا AST > 3 × ULN با بیلی روبین > 2 × ULN، دوز باید قطع شود و آزمایش های آزمایشگاهی به دقت پیگیری شود تا ناهنجاری ها برطرف شوند. پس از رفع افزایش ترانس آمینازها، مزایا و خطرات از سرگیری درمان را در نظر بگیرید [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

5.2 واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله موارد آنافیلاکسی، در شرایط پس از فروش گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. اگر علائم یا علائم واکنش های حساسیت شدید در طول درمان ایجاد شد، SYMDEKO را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. برای تعیین اینکه آیا درمان با SYMDEKO را از سر بگیرد یا خیر، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید.

5.3 فشار خون داخل جمجمه مواردی از فشار خون داخل جمجمه ای (IH) در شرایط پس از فروش با استفاده از داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه SYMDEKO گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. تظاهرات بالینی IH شامل سردرد، تاری دید، دوبینی و کاهش بینایی بالقوه است. ادم پاپی را می توان در فوندوسکوپی یافت. اگر سردرد غیرمعمول یا اختلالات بینایی در طول درمان رخ داد و مشکوک به IH بود، SYMDEKO را قطع کنید و برای ارزیابی فوری پزشکی ارجاع دهید. برای تعیین اینکه آیا درمان با SYMDEKO را از سر بگیرد یا خیر، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید. بیماران باید تا زمان رفع IH و برای عود تحت نظارت باشند. بیماران با سطوح بالای ویتامین A ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند.

5.4 رویدادهای عصبی روانپزشکی، از جمله افکار و رفتارهای خودکشی، رویدادهای عصبی روانپزشکی جدی، از جمله علائم اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، و اختلالات خواب، در شرایط پس از بازاریابی در بیمارانی که SYMDEKO یا داروهای حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه مصرف می‌کنند، گزارش شده است. این رویدادها در بیماران بزرگسال و کودکان با و بدون سابقه قبلی علائم عصبی-روانی گزارش شده است. علائم ممکن است در سه ماه اول شروع درمان رخ دهد. بیماران را از نظر علائم اولیه عصبی-روانی ارزیابی کنید و علائم جدید یا بدتر اضطراب، افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی یا اختلالات خواب را زیر نظر بگیرید. مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید تا مشخص شود آیا درمان با SYMDEKO باید در صورت بروز علائم عصبی-روانی قطع شود و آیا درمان با بهبود علائم از سر گرفته شود یا خیر.

5.5 مصرف همزمان با القا کننده های CYP3A قرار گرفتن در معرض ایواکافتور به طور قابل توجهی کاهش می یابد و قرار گرفتن در معرض تزاکافتور ممکن است با استفاده همزمان از القاء کننده های CYP3A کاهش یابد، که ممکن است اثربخشی درمانی SYMDEKO را کاهش دهد. بنابراین، تجویز همزمان با القاکننده‌های قوی CYP3A توصیه نمی‌شود [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.6 آب مروارید مواردی از تیرگی عدسی غیر مادرزادی در بیماران اطفال تحت درمان با SYMDEKO و همچنین با مونوتراپی ایواکافتور گزارش شده است. اگرچه سایر عوامل خطر در برخی موارد وجود داشت (مانند استفاده از کورتیکواستروئیدها، قرار گرفتن در معرض تابش)، خطر احتمالی مربوط به درمان با SYMDEKO را نمی توان رد کرد. در بیماران اطفالی که درمان با SYMDEKO را آغاز می کنند، معاینات اولیه و بعدی چشم پزشکی توصیه می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افزایش ترانس آمیناز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] فشار خون داخل جمجمه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]. و اقدامات احتیاطی (5.4) ] آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] رایج ترین داروی نامطلوب واکنش به SYMDEKO (که در بیش از 3٪ از بیماران رخ می دهد) سردرد، حالت تهوع، احتقان سینوس، و سرگیجه بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Vertex Pharmaceuticals Incorporated در 1-877-634-8789 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. نمایه ایمنی کلی SYMDEKO بر اساس داده‌های 1001 بیمار در سه کارآزمایی بالینی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما است: دو کارآزمایی گروهی موازی به مدت 12 و 24 هفته و یک کارآزمایی طراحی متقاطع به مدت 8 هفته. بیماران واجد شرایط همچنین قادر به شرکت در یک مطالعه ایمنی گسترش برچسب باز (تا 96 هفته SYMDEKO) بودند. در سه کارآزمایی کنترل شده با دارونما (کارآزمایی های 1، 2 و 3)، در مجموع 496 بیمار مبتلا به CF در سن 12 سال و بالاتر حداقل یک دوز SYMDEKO دریافت کردند. نسبت بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی داروی مطالعه را زودتر از موعد قطع کردند برای بیماران تحت درمان با SYMDEKO 1.6 درصد و برای بیماران تحت درمان با دارونما 2.0 درصد بود. واکنش‌های جانبی جدی، چه توسط محققین مرتبط با دارو در نظر گرفته شود یا نه، که در بیماران تحت درمان با SYMDEKO در مقایسه با دارونما بیشتر رخ داده است، شامل سندرم انسداد روده دیستال، 3 (0.6%) بیماران تحت درمان با SYMDEKO در مقابل 0 دارونما بود. هیچ مرگی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما وجود نداشت، و یک مورد مرگ در مطالعه گسترش برچسب باز به دلیل نارسایی تنفسی و عفونت آنفولانزا در بیماری که هفت هفته قبل SYMDEKO را قطع کرده بود، وجود نداشت. مشخصات ایمنی SYMDEKO به طور کلی در تمام زیر گروه‌های بیماران مشابه بود، از جمله تجزیه و تحلیل بر اساس سن، جنس، درصد پیش‌بینی شده FEV 1 (ppFEV 1) و مناطق جغرافیایی. جدول 5 واکنش های نامطلوبی را نشان می دهد که در ≥3٪ از بیماران تحت درمان با SYMDEKO رخ می دهد که در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی های گروه موازی 12 و 24 هفته ای با دارونما (کارآزمایی 1 و 3) با سرعت بیشتری رخ داده است. جدول 5: بروز عوارض جانبی دارویی در ≥3٪ از بیماران تحت درمان با SYMDEKO و بیشتر از عوارض جانبی دارونما (اصطلاح ترجیحی) SYMDEKO N = 334 n (%) دارونما N = 343 n (%) سردرد 49 (15) 44 (249) حالت تهوع (29) 13 (4) 6 (2) سرگیجه 12 (4) 8 (2) داده های ایمنی حاصل از کارآزمایی های زیر مشابه موارد مشاهده شده در کارآزمایی های 1 و 3 است: یک مطالعه متقاطع تصادفی، دوسوکور، دوسوکور، 8 هفته ای در 244 بیمار مبتلا به CF 12 ساله و بالاتر که برای جهش F508del هتروزیگوت بودند و جهش دوم پیش بینی شده بود که به tezacaftor/ivacaftor پاسخ می دهد (کارآزمایی 2). یک مطالعه برچسب باز 24 هفته ای در 70 بیمار مبتلا به CF در سنین 6 تا کمتر از 12 سال که هموزیگوت برای جهش F508del یا هتروزیگوت برای جهش F508del بودند و جهش دوم پیش بینی می شود که به tezacaftor/ivacaftor پاسخ دهد (کارآزمایی 4). ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش ترانس آمیناز در طول کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بیماران 12 ساله و بالاتر، بروز حداکثر ترانس آمیناز (ALT یا AST)> 8، > 5 و > 3 × حد بالای طبیعی (ULN) بین بیماران تحت درمان با SYMDEKO و بیماران تحت درمان با دارونما مشابه بود. 0.2٪، 1.0٪ و 3.4٪ در بیماران تحت درمان با SYMDEKO، و 0.4٪، 1.0٪ و 3.4٪ در بیماران تحت درمان با دارونما. یک بیمار (0.2٪) در SYMDEKO و 2 بیمار (0.4٪) در دارونما درمان را برای ترانس آمینازهای بالا به طور دائم قطع کردند. هیچ بیمار تحت درمان با SYMDEKO افزایش ترانس آمیناز> 3 × ULN مرتبط با افزایش بیلی روبین تام > 2 × ULN را تجربه نکرد. در طول 24 هفته مطالعه برچسب باز در بیماران 6 تا کمتر از 12 سال (کارآزمایی 4)، بروز حداکثر ترانس آمیناز (ALT یا AST) > 8، > 5، و > 3 × ULN به ترتیب 1.4٪، 4.3٪ و 10.0٪ بود. هیچ بیمار تحت درمان با SYMDEKO افزایش ترانس آمیناز> 3 × ULN همراه با افزایش بیلی روبین تام > 2 × ULN یا قطع درمان SYMDEKO را به دلیل افزایش ترانس آمیناز تجربه نکرد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید SYMDEKO یا داروهایی که حاوی مواد فعال مشابه یا مشابه SYMDEKO هستند، شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی پوست: بثورات پوستی اختلالات سیستم عصبی: فشار خون داخل جمجمه ای اختلالات روانپزشکی: اضطراب، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، بی خوابی

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های انسانی محدود و ناقصی از آزمایش‌های بالینی و گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد استفاده از SYMDEKO یا اجزای منفرد آن، تزاکافتور و ایواکافتور، در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود دارد. اگرچه هیچ مطالعه تولید مثل حیوانی با تجویز همزمان تزاکافتور و ایواکافتور وجود ندارد، اما مطالعات تولید مثلی و رشدی جداگانه با تزاکافتور و ایواکافتور در موش‌های باردار و خرگوش‌ها انجام شد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی تزاکافتور به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی، هیچ تراتوژنیسیته یا اثرات نامطلوب رشدی را در دوزهایی که قرار گرفتن در معرض مادر را تا حدود 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) در موش‌ها و 0.2 برابر MRHD یا MRHD در خرگوش‌ها و MRHD در خرگوش‌ها ایجاد می‌کرد، نشان نداد. متابولیت). تجویز خوراکی ایواکافتور به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی هیچ تراتوژنیسیته یا اثرات نامطلوب رشدی را در دوزهایی که به ترتیب تا 6 و 16 برابر بیشتر از MRHD مواجهه مادر را ایجاد می‌کرد، نشان نداد. پس از تجویز خوراکی تزاکافتور یا ایواکافتور به موش‌های باردار از دوره اندام‌زایی تا شیردهی در دوزهایی که به ترتیب 1 و 4 برابر بیشتر از MRHD مواجهه مادر ایجاد می‌کردند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی Tezacaftor در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 17 حاملگی انجام شد، تزاکافتور تراتوژن نبود و بر رشد یا بقای جنین در مواجهه‌های تا 3 برابر MRHD (بر اساس مجموع AUCهای مادری تا M10 تا متابولیسم تازاکافت) تأثیری نداشت. mg/kg/day). در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 20 حاملگی مصرف شد، تزاکافتور تراتوژن نبود و بر رشد یا بقای جنین در مواجهه‌های تا 0.2 برابر MRHD (بر اساس AUCs جمع‌آوری شده برای tezacaftor و M1 mgkg/mg/day تا متابولیت مادری یا M1 دوزهای دوز در روز تا دوزهای مادری یا M1) تاثیری نداشت. وزن بدن جنین پایین تر در خرگوش ها با دوز سمی برای مادر مشاهده شد که تقریباً 1 برابر MRHD (در دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای مادر) ایجاد می کرد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد (PPND) در موش‌های باردار که از روز ششم بارداری تا روز 18 شیردهی مصرف شد، تزاکافتور با قرار گرفتن در معرض تقریباً 1 برابر MRHD (بر اساس AUCs جمع‌آوری شده برای تزاکافتور و متابولیت M1 با دوز مادری mg/g/25) هیچ اثر منفی رشدی روی نوزادان نداشت. کاهش وزن بدن جنین و تاخیر در رشد اولیه در جدا شدن پینا، باز شدن چشم، و رفلکس راست شدن با دوز سمی برای مادر (بر اساس کاهش وزن مادر) رخ داد که تقریباً 2 برابر بیشتر از MRHD قرار گرفت (بر اساس AUCs مجموع برای tezacaftor و متابولیت M1 در دوز mg/g/5 مادر). انتقال جفتی tezacaftor در موش های باردار مشاهده شد. ایواکافتور در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 17 حاملگی مصرف شد، ایواکافتور تراتوژن نبود و بر بقای جنین در مواجهه‌های تا 6 برابر MRHD (بر اساس AUCs جمع‌آوری شده برای ایواکافتور و متابولیت‌های مادری 2 میلی‌گرم در هر روز یا متابولیت‌های مادری 000 میلی‌گرم در روز) تأثیری نداشت. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 7 تا 19 حاملگی مصرف شد، ivacaftor تراتوژن نبود و بر رشد یا بقای جنین در مواجهه‌های تا 16 برابر MRHD (بر اساس AUC ivacaftor در دوزهای خوراکی خوراکی مادر تا 10 mg/kg) تأثیری نداشت. در یک مطالعه PPND در موش‌های باردار که از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی مصرف شد، ایواکافتور هیچ تاثیری بر زایمان یا رشد و نمو فرزندان در مواجهه‌های تا 4 برابر MRHD (بر اساس AUCs جمع‌شده برای ایواکافتور و متابولیت‌های آن در دوزهای خوراکی مادر تا 100 میلی‌گرم در کیلوگرم) نداشت. کاهش وزن بدن جنین در یک دوز سمی برای مادر مشاهده شد که 6 برابر MRHD تماس داشت. انتقال جفت ایواکافتور در موش های صحرایی باردار و خرگوش مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تزاکافتور یا ایواکافتور در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. هر دو تزاکافتور و ایواکافتور در شیر موش های شیرده دفع می شوند (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به SYMDEKO و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از SYMDEKO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها Tezacaftor دفع لاکتال تزاکافتور در موش‌ها به دنبال یک دوز خوراکی (30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) 14 C-tezacaftor که 6 تا 10 روز پس از زایمان به دام‌های شیرده تجویز شد، نشان داده شد. قرار گرفتن در معرض 14 C-tezacaftor در شیر تقریباً 3 برابر بیشتر از پلاسما بود (بر اساس AUC 0-72h). ایواکافتور دفع لاکتال ایواکافتور در موش‌های صحرایی به دنبال یک دوز خوراکی (100 میلی‌گرم بر کیلوگرم) 14 سی-ایواکفتور که 9 تا 10 روز پس از زایمان به دام‌های شیرده داده شد، نشان داده شد. قرار گرفتن در معرض 14 C-ivacaftor در شیر تقریباً 1.5 برابر بیشتر از پلاسما بود (بر اساس AUC 0-24h).

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SYMDEKO برای درمان CF در کودکان 6 تا کمتر از 18 سال که برای جهش F508del هموزیگوت هستند یا حداقل یک جهش در ژن CFTR دارند که به tezacaftor/ivacaftor بر اساس داده‌های بالینی و بر اساس شواهد بالینی و فارماکولوژیک پاسخ می‌دهد ثابت شده است. (12.1) و مطالعات بالینی (14)]. کارآزمایی‌های بالینی شامل بیماران زیر مبتلا به CF بود: 12 تا کمتر از 18 سال که برای جهش F508del هموزیگوت هستند [به واکنش‌های جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. 12 تا کمتر از 18 سال که برای جهش F508del هتروزیگوت هستند و جهش دوم پیش بینی می شود که به tezacaftor/ivacaftor پاسخ می دهد [به واکنش های جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. 6 تا کمتر از 12 سال که برای جهش F508del هموزیگوت یا برای جهش F508del هتروزیگوت هستند و جهش دوم پیش بینی می شود که به tezacaftor/ivacaftor پاسخ دهد [به واکنش های جانبی (6) و فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید. اثربخشی SYMDEKO در بیماران 6 تا کمتر از 12 سال از بیماران 12 ساله و بالاتر با پشتیبانی از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که سطوح مواجهه با تزاکافتور و ایواکافتور مشابه را در بیماران 6 تا کمتر از 12 سال و در بیماران 12 سال و بالاتر نشان می دهد، برون یابی شد. ایمنی SYMDEKO در این جمعیت از یک کارآزمایی بالینی 24 هفته‌ای برچسب باز بر روی 70 بیمار 6 تا کمتر از 12 سال (میانگین سنی در غربالگری 8.1 سال) به دست آمد که هر دو tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg و ivacaftor 75 mg/mg/mg/10 یا tezaaf 75 mg/mg/10 و یا 10 تزااف تجویز شدند. ivacaftor 150 mg، با فاصله 12 ساعت (کارآزمایی 4). مشخصات ایمنی برای بیماران در این کارآزمایی مشابه آنچه در کارآزمایی‌های 1 و 3 مشاهده شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] بود. ایمنی و اثربخشی SYMDEKO در بیماران مبتلا به CF کمتر از 6 سال مورد مطالعه قرار نگرفته است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان یافته‌های آب مروارید در موش‌های نوجوانی مشاهده شد که از روز 7 تا 35 پس از زایمان با سطوح دوز ivacaftor 10 mg/kg/day و بالاتر (0.25 برابر MRHD بر اساس مواجهه سیستمیک با ivacaftor و متابولیت‌های آن) مصرف شده‌اند. این یافته در حیوانات مسن تر مشاهده نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی SYMDEKO شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر.

8.6 نارسایی کبدی برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز نیست. کاهش دوز SYMDEKO در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh B) توصیه می شود. هیچ تجربه ای در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) وجود ندارد، اما انتظار می رود قرار گرفتن در معرض tezacaftor/ivacaftor بیشتر از بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​باشد. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی پس از سنجش خطرات و مزایای درمان، با احتیاط از دوز کاهش یافته استفاده کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیوی SYMDEKO در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی مطالعه نشده است. برای نارسایی کلیوی خفیف و متوسط، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی احتیاط توصیه می شود [فارماکولوژی بالینی (12.3)].

8.8 بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید ریه کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2 در مجموع شامل 39 بیمار تحت درمان با SYMDEKO با ppFEV 1 <40 در ابتدا (محدوده: 30-40) بودند. 23 بیمار در کارآزمایی 1 و 16 بیمار در کارآزمایی 2. 24 بیمار تحت درمان با دارونما در کارآزمایی 1، و 15 بیمار تحت درمان با دارونما و 13 بیمار تحت درمان با ایواکافتور در کارآزمایی 2، با ppFEV 1 <40 در ابتدا وجود داشت. ایمنی و کارایی در این زیر گروه با نتایج کلی مشاهده شده در هر دو کارآزمایی 1 و 2 قابل مقایسه بود.

12.1 Mechanism of Action Tezacaftor facilitates the cellular processing and trafficking of select mutant forms of CFTR (including F508del-CFTR) to increase the amount of mature CFTR protein delivered to the cell surface. Ivacaftor is a CFTR potentiator that facilitates increased chloride transport by potentiating the channel-open probability (or gating) of the CFTR protein at the cell surface. For ivacaftor to function CFTR protein must be present at the cell surface. Ivacaftor can potentiate the CFTR protein delivered to the cell surface by tezacaftor, leading to a further enhancement of chloride transport than either agent alone. The combined effect of tezacaftor and ivacaftor is increased quantity and function of CFTR at the cell surface, resulting in increases in chloride transport. CFTR Chloride Transport Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT) cells expressing mutant CFTR The chloride transport response of mutant CFTR protein to tezacaftor/ivacaftor was determined in Ussing chamber electrophysiology studies using a panel of FRT cell lines transfected with individual CFTR mutations. Tezacaftor/ivacaftor increased chloride transport in FRT cells expressing CFTR mutations that result in CFTR protein being delivered to the cell surface. The in vitro chloride transport response threshold was designated as a net increase of at least 10% of normal over baseline because it is predictive or reasonably expected to predict clinical benefit. For individual mutations, the magnitude of the net change over baseline in CFTR-mediated chloride transport in vitro is not correlated with the magnitude of clinical response. Note that splice site mutations cannot be studied in the FRT assay. Table 6 lists responsive CFTR mutations based on (1) a clinical FEV 1 response and/or (2) in vitro data in FRT cells, indicating that tezacaftor/ivacaftor increases chloride transport to at least 10% of normal over baseline. CFTR gene mutations that are not responsive to ivacaftor alone are not expected to respond to SYMDEKO except for F508del homozygotes. Table 6: List of CFTR Gene Mutations that Produce CFTR Protein and are Responsive to SYMDEKO 546insCTA E92K G576A L346P R117G S589N 711+3A→G Clinical data for these mutations in Clinical Studies [see Clinical Studies (14.1 and 14.2) ] . E116K G576A;R668C Complex/compound mutations where a single allele of the CFTR gene has multiple mutations; these exist independent of the presence of mutations on the other allele. L967S R117H S737F 2789+5G→A E193K G622D L997F R117L S912L 3272-26A→G E403D G970D L1324P R117P S945L 3849+10kbC→T E588V G1069R L1335P R170H S977F A120T E822K G1244E L1480P R258G S1159F A234D E831X G1249R M152V R334L S1159P A349V F191V G1349D M265R R334Q S1251N A455E F311del H939R M952I R347H S1255P A554E F311L H1054D M952T R347L T338I A1006E F508C H1375P P5L R347P T1036N A1067T F508C;S1251N I148T P67L R352Q T1053I D110E F508del A patient must have two copies of the F508del mutation or at least one copy of a responsive mutation presented in Table 6 to be indicated. I175V P205S R352W V201M D110H F575Y I336K Q98R R553Q V232D D192G F1016S I601F Q237E R668C V562I D443Y F1052V I618T Q237H R751L V754M D443Y;G576A;R668C F1074L I807M Q359R R792G V1153E D579G F1099L I980K Q1291R R933G V1240G D614G G126D I1027T R31L R1066H V1293G D836Y G178E I1139V R74Q R1070Q W1282R D924N G178R I1269N R74W R1070W Y109N D979V G194R I1366N R74W;D1270N R1162L Y161S D1152H G194V K1060T R74W;V201M R1283M Y1014C D1270N G314E L15P R74W;V201M;D1270N R1283S Y1032C E56K G551D L206W R75Q S549N E60K G551S L320V R117C S549R 12.2 Pharmacodynamics Effects on Sweat Chloride In Trial 1 (patients aged 12 years and older who were homozygous for the F508del mutation), the treatment difference between SYMDEKO and placebo in mean absolute change from baseline in sweat chloride through Week 24 was -10.1 mmol/L (95% CI: -11.4, -8.8). In Trial 2 (patients aged 12 years and older who were heterozygous for the F508del mutation and a second mutation predicted to be responsive to tezacaftor/ivacaftor), the treatment difference in mean absolute change from baseline in sweat chloride through Week 8 was -9.5 mmol/L (95% CI: -11.7, -7.3) between SYMDEKO and placebo, and -4.5 mmol/L (95% CI: -6.7, -2.3) between ivacaftor and placebo. In Trial 4 (patients aged 6 to less than 12 years) a reduction in sweat chloride was observed from baseline through Week 4 and sustained throughout the 24-week treatment period. Mean absolute change in sweat chloride from baseline through Week 24 was -14.5 mmol/L (95% CI: -17.4, -11.6). Cardiac Electrophysiology At a dose 3 times the maximum approved recommended dose, tezacaftor does not prolong the QT interval to any clinically relevant extent. In a separate study of ivacaftor evaluating doses up to 3 times the maximum approved recommended dose, ivacaftor does not prolong the QT interval to any clinically relevant extent.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of tezacaftor and ivacaftor are similar between healthy adult volunteers and patients with CF. Following once-daily dosing of tezacaftor and twice-daily dosing of ivacaftor in patients with CF, plasma concentrations of tezacaftor and ivacaftor reach steady-state within 8 days and within 3 to 5 days, respectively, after starting treatment. At steady-state, the accumulation ratio is approximately 1.5 for tezacaftor and 2.2 for ivacaftor. Exposures of tezacaftor (administered alone or in combination with ivacaftor) increase in an approximately dose-proportional manner with increasing doses from 10 mg to 300 mg once daily. Key pharmacokinetic parameters for tezacaftor and ivacaftor at steady state are shown in Table 7. Table 7: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters of Tezacaftor and Ivacaftor at Steady State in Patients with CF Drug C max (mcg/mL) Effective t ½ (h) AUC 0-24h or AUC 0-12h (mcg∙h/mL) AUC 0-24h for tezacaftor and AUC 0-12h for ivacaftor Tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours Tezacaftor 5.95 (1.50) 15.0 (3.44) 84.5 (27.8) Ivacaftor 1.17 (0.424) 13.7 (6.06) 11.3 (4.60) Absorption After a single dose in healthy subjects in the fed state, tezacaftor was absorbed with a median (range) time to maximum concentration (t max ) of approximately 4 hours (2 to 6 hours). The median (range) t max of ivacaftor was approximately 6 hours (3 to 10 hours) in the fed state. When a single dose of tezacaftor/ivacaftor was administered with fat-containing foods, tezacaftor exposure was similar and ivacaftor exposure was approximately 3 times higher than when taken in a fasting state. Distribution Tezacaftor is approximately 99% bound to plasma proteins, primarily to albumin. Ivacaftor is approximately 99% bound to plasma proteins, primarily to alpha 1-acid glycoprotein and albumin. After oral administration of tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours in patients with CF in the fed state, the mean (±SD) for apparent volume of distribution of tezacaftor and ivacaftor was 271 (157) L and 206 (82.9) L, respectively. Neither tezacaftor nor ivacaftor partition preferentially into human red blood cells. Elimination After oral administration of tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours in patients with CF in the fed state, the mean (±SD) for apparent clearance values of tezacaftor and ivacaftor were 1.31 (0.41) and 15.7 (6.38) L/h, respectively. After steady-state dosing of tezacaftor in combination with ivacaftor in patients with CF, the effective half-lives of tezacaftor and ivacaftor were approximately 15 (3.44) and 13.7 (6.06) hours, respectively. Metabolism Tezacaftor is metabolized extensively in humans. In vitro data suggested that tezacaftor is metabolized mainly by CYP3A4 and CYP3A5. Following oral administration of a single dose of 100 mg 14 C-tezacaftor to healthy male subjects, M1, M2, and M5 were the three major circulating metabolites of tezacaftor in humans. M1 has the similar potency to that of tezacaftor and is considered pharmacologically active. M2 is much less pharmacologically active than tezacaftor or M1, and M5 is not considered pharmacologically active. Another minor circulating metabolite, M3, is formed by direct glucuronidation of tezacaftor. Ivacaftor is also metabolized extensively in humans. In vitro and in vivo data indicate that ivacaftor is metabolized primarily by CYP3A4 and CYP3A5. M1 and M6 are the two major metabolites of ivacaftor in humans. M1 has approximately one-sixth the potency of ivacaftor and is considered pharmacologically active. M6 is not considered pharmacologically active. Excretion Following oral administration of 14 C-tezacaftor, the majority of the dose (72%) was excreted in the feces (unchanged or as the M2 metabolite) and about 14% was recovered in urine (mostly as M2 metabolite), resulting in a mean overall recovery of 86% up to 21 days after the dose. Less than 1% of the administrated dose was excreted in urine as unchanged tezacaftor, showing that renal excretion is not the major pathway of tezacaftor elimination in humans. Following oral administration of ivacaftor alone, the majority of ivacaftor (87.8%) is eliminated in the feces after metabolic conversion. There was minimal elimination of ivacaftor and its metabolites in urine (only 6.6% of total radioactivity was recovered in the urine), and there was negligible urinary excretion of ivacaftor as unchanged drug. Specific Populations Based on population PK analyses, the PK exposure parameters of tezacaftor/ivacaftor in children and adolescents (ages 6 to <18 years) are similar to the AUCss range observed in adults when given in combination. Pediatric patients aged 6 to less than 12 years Table 8: Tezacaftor/Ivacaftor Exposure by Age Group, Mean (SD) Age Group Dose Tezacaftor AUCss mcg∙h/mL AUC 0-24h for tezacaftor and AUC 0-12h for ivacaftor Ivacaftor AUCss mcg∙h/mL 6 to <12 years Exposures in ≥ 30 kg weight range are predictions derived from the population PK model 71.3 (28.3) 8.5 (3.34) 6 to <12 years (<30 kg) tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg 56.7 (22.3) 6.92 (2.07) 6 to <12 years (≥30 kg) tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg 92.7 (21.9) 10.8 (3.52) Pediatric patients aged 12 to less than 18 years Following oral administration of SYMDEKO tablets, tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours, the mean (±SD) AUCss for tezacaftor and ivacaftor was 97.1 (35.8) mcg∙h/mL and 11.4 (5.50) mcg∙h/mL, respectively, similar to the mean AUCss in adult patients administered SYMDEKO tablets, tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours. Patients with Hepatic Impairment Following multiple doses of tezacaftor and ivacaftor for 10 days, patients with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh Class B, score 7-9) had an approximately 36% increase in AUC and a 10% increase in C max for tezacaftor, and a 1.5-fold increase in ivacaftor AUC compared with healthy subjects matched for demographics. In a separate study, patients with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh Class B, score 7-9) had similar ivacaftor C max , but an approximately 2.0-fold increase in ivacaftor AUC 0-∞ compared with healthy subjects matched for demographics. Pharmacokinetic studies have not been conducted in patients with mild (Child-Pugh Class A, score 5-6) or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C, score 10-15) receiving SYMDEKO. The magnitude of increase in exposure in patients with severe hepatic impairment is unknown but is expected to be higher than that observed in patients with moderate hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.3) , Use in Specific Populations (8.6) , and Patient Counseling Information (17) ] . Patients with Renal Impairment SYMDEKO has not been studied in patients with moderate or severe renal impairment (creatinine clearance ≤30 mL/min) or in patients with end-stage renal disease. In a human pharmacokinetic study with tezacaftor alone, there was minimal elimination of tezacaftor and its metabolites in urine (only 13.7% of total radioactivity was recovered in the urine with 0.79% as unchanged drug). In a human pharmacokinetic study with ivacaftor alone, there was minimal elimination of ivacaftor and its metabolites in urine (only 6.6% of total radioactivity was recovered in the urine). In population pharmacokinetic analysis, data from 665 patients on tezacaftor or tezacaftor in combination with ivacaftor in clinical trials indicated that mild renal impairment (N=147; eGFR 60 to less than 90 mL/min/1.73 m 2 ) and moderate renal impairment (N=7; eGFR 30 to less than 60 mL/min/1.73 m 2 ) did not affect the clearance of tezacaftor significantly [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Male and Female Patients The pharmacokinetic parameters of tezacaftor and ivacaftor are similar in males and females. Drug Interactions Studies Drug interaction studies were performed with SYMDEKO and other drugs likely to be co-administered or drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interaction studies [see Drug Interactions (7) ] . Potential for Tezacaftor/Ivacaftor to Affect Other Drugs Clinical studies (with rosiglitazone and desipramine – see Table 9 ) showed that ivacaftor is not an inhibitor of CYP2C8 or CYP2D6. Based on in vitro results, ivacaftor has the potential to inhibit CYP3A and P-gp, and may also inhibit CYP2C9. In vitro , ivacaftor was not an inducer of CYP isozymes. Ivacaftor is not an inhibitor of transporters OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, or OAT3. Based on in vitro results, tezacaftor has a low potential to inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4. Tezacaftor has a low potential to induce CYP3A, but it is not an inducer of CYP1A2 and CYP2B6. Tezacaftor has a low potential to inhibit transporters P-gp, BCRP, OATP1B3, OCT2, OAT1, or OAT3. Clinical studies with midazolam showed that SYMDEKO is not an inhibitor of CYP3A. Co-administration of SYMDEKO with digoxin, a sensitive P-gp substrate, increased digoxin exposure by 1.3-fold. Co-administration of SYMDEKO with an ethinyl estradiol/ norethindrone oral contraceptive had no significant effect on the exposures of the hormonal contraceptives. Co-administration of SYMDEKO with pitavastatin, an OATP1B1 substrate, had no clinically relevant effect on the exposure of pitavastatin. The effects of tezacaftor and ivacaftor (or ivacaftor alone) on the exposure of co-administered drugs are shown in Table 9 [see Drug Interactions (7) ] . Potential for Other Drugs to Affect Tezacaftor/Ivacaftor In vitro studies showed that ivacaftor and tezacaftor were substrates of CYP3A enzymes ( i.e. , CYP3A4 and CYP3A5). Exposure to ivacaftor and tezacaftor will be reduced by concomitant CYP3A inducers and increased by concomitant CYP3A inhibitors. In vitro studies showed that tezacaftor is a substrate for the uptake transporter OATP1B1, and efflux transporters P-gp and BCRP. Tezacaftor is not a substrate for OATP1B3. In vitro studies showed that ivacaftor is not a substrate for OATP1B1, OATP1B3, or P-gp. The effects of co-administered drugs on the exposure of tezacaftor and ivacaftor (or ivacaftor alone) are shown in Table 10 [see Dosage and Administration (2.4) and Drug Interactions (7) ] . Table 9: Impact of Tezacaftor/Ivacaftor or Ivacaftor on Other Drugs Dose and Schedule Mean Ratio (90% CI) of Other Drugs No Effect=1.0 Drug Dose TEZ/IVA or IVA Effect on Drug PK AUC C max ↑ = increase, ↓ = decrease, ↔ = no change. CI = Confidence interval; TEZ = tezacaftor; IVA = ivacaftor; PK = Pharmacokinetics Midazolam 2 mg single oral dose TEZ 100 mg/IVA 150 mg every morning + IVA 150 mg every evening ↔ Midazolam 1.12 (1.01, 1.25) 1.13 (1.01, 1.25) Digoxin 0.5 mg single dose TEZ 100 mg/IVA 150 mg every morning + IVA 150 mg every evening ↑ Digoxin 1.30 (1.17, 1.45) 1.32 (1.07, 1.64) Oral Contraceptive Ethinyl estradiol/ Norethindrone 0.035 mg/1.0 mg once daily TEZ 100 mg/IVA 150 mg every morning + IVA 150 mg every evening ↔ Ethinyl estradiol 1.12 (1.03, 1.22) 1.15 (0.99, 1.33) ↔ Norethindrone 1.05 (0.98, 1.12) 1.01 (0.87, 1.19) Pitavastatin 2 mg single dose TEZ 100 mg/IVA 150 mg every morning + IVA 150 mg every evening ↑ Pitavastatin Effect is not clinically significant – no dosage adjustment is necessary 1.24 (1.17, 1.31) 0.977 (0.841, 1.14) Rosiglitazone 4 mg single oral dose IVA 150 mg twice daily ↔ Rosiglitazone 0.975 (0.897, 1.06) 0.928 (0.858, 1.00) Desipramine 50 mg single dose IVA 150 mg twice daily ↔ Desipramine 1.04 (0.985, 1.10) 1.00 (0.939, 1.07) Table 10: Impact of Other Drugs on Tezacaftor/Ivacaftor or Ivacaftor Dose and Schedule Mean Ratio (90% CI) of Tezacaftor and Ivacaftor No Effect = 1.0 Drug Dose TEZ/IVA or IVA Effect on TEZ/IVA PK AUC C max ↑ = increase, ↓ = decrease, ↔ = no change. CI = Confidence interval; TEZ = tezacaftor; IVA = ivacaftor; PK = Pharmacokinetics Itraconazole 200 mg twice a day on Day 1, followed by 200 mg once daily TEZ 25 mg + IVA 50 mg once daily ↑ Tezacaftor 4.02 (3.71, 4.63) 2.83 (2.62, 3.07) ↑ Ivacaftor 15.6 (13.4, 18.1) 8.60 (7.41, 9.98) Ciprofloxacin 750 mg twice daily TEZ 50 mg + IVA 150 mg twice daily ↔ Tezacaftor 1.08 (1.03, 1.13) 1.05 (0.99, 1.11) ↑ Ivacaftor Effect is not clinically significant – no dosage adjustment is necessary 1.17 (1.06, 1.30) 1.18 (1.06, 1.31) Oral Contraceptive Norethindrone/ethinyl estradiol 1.0 mg/0.035 mg once daily TEZ 100 mg/IVA 150 mg every morning + IVA 150 mg every evening ↔ Tezacaftor 1.01 (0.963, 1.05) 1.01 (0.933, 1.09) ↔ Ivacaftor 1.03 (0.960, 1.11) 1.03 (0.941, 1.14) Rifampin 600 mg once daily IVA 150 mg single dose ↓ Ivacaftor 0.114 (0.097, 0.136) 0.200 (0.168, 0.239) Fluconazole 400 mg single dose on Day 1, followed by 200 mg once daily IVA 150 mg twice daily ↑ Ivacaftor 2.95 (2.27, 3.82) 2.47 (1.93, 3.17)

The pharmacokinetics of tezacaftor and ivacaftor are similar between healthy adult volunteers and patients with CF. Following once-daily dosing of tezacaftor and twice-daily dosing of ivacaftor in patients with CF, plasma concentrations of tezacaftor and ivacaftor reach steady-state within 8 days and within 3 to 5 days, respectively, after starting treatment. At steady-state, the accumulation ratio is approximately 1.5 for tezacaftor and 2.2 for ivacaftor. Exposures of tezacaftor (administered alone or in combination with ivacaftor) increase in an approximately dose-proportional manner with increasing doses from 10 mg to 300 mg once daily. Key pharmacokinetic parameters for tezacaftor and ivacaftor at steady state are shown in Table 7. Table 7: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters of Tezacaftor and Ivacaftor at Steady State in Patients with CF Drug C max (mcg/mL) Effective t ½ (h) AUC 0-24h or AUC 0-12h (mcg∙h/mL) AUC 0-24h for tezacaftor and AUC 0-12h for ivacaftor Tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours Tezacaftor 5.95 (1.50) 15.0 (3.44) 84.5 (27.8) Ivacaftor 1.17 (0.424) 13.7 (6.06) 11.3 (4.60) Absorption After a single dose in healthy subjects in the fed state, tezacaftor was absorbed with a median (range) time to maximum concentration (t max ) of approximately 4 hours (2 to 6 hours). The median (range) t max of ivacaftor was approximately 6 hours (3 to 10 hours) in the fed state. When a single dose of tezacaftor/ivacaftor was administered with fat-containing foods, tezacaftor exposure was similar and ivacaftor exposure was approximately 3 times higher than when taken in a fasting state. Distribution Tezacaftor is approximately 99% bound to plasma proteins, primarily to albumin. Ivacaftor is approximately 99% bound to plasma proteins, primarily to alpha 1-acid glycoprotein and albumin. After oral administration of tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours in patients with CF in the fed state, the mean (±SD) for apparent volume of distribution of tezacaftor and ivacaftor was 271 (157) L and 206 (82.9) L, respectively. Neither tezacaftor nor ivacaftor partition preferentially into human red blood cells. Elimination After oral administration of tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours in patients with CF in the fed state, the mean (±SD) for apparent clearance values of tezacaftor and ivacaftor were 1.31 (0.41) and 15.7 (6.38) L/h, respectively. After steady-state dosing of tezacaftor in combination with ivacaftor in patients with CF, the effective half-lives of tezacaftor and ivacaftor were approximately 15 (3.44) and 13.7 (6.06) hours, respectively. Metabolism Tezacaftor is metabolized extensively in humans. In vitro data suggested that tezacaftor is metabolized mainly by CYP3A4 and CYP3A5. Following oral administration of a single dose of 100 mg 14 C-tezacaftor to healthy male subjects, M1, M2, and M5 were the three major circulating metabolites of tezacaftor in humans. M1 has the similar potency to that of tezacaftor and is considered pharmacologically active. M2 is much less pharmacologically active than tezacaftor or M1, and M5 is not considered pharmacologically active. Another minor circulating metabolite, M3, is formed by direct glucuronidation of tezacaftor. Ivacaftor is also metabolized extensively in humans. In vitro and in vivo data indicate that ivacaftor is metabolized primarily by CYP3A4 and CYP3A5. M1 and M6 are the two major metabolites of ivacaftor in humans. M1 has approximately one-sixth the potency of ivacaftor and is considered pharmacologically active. M6 is not considered pharmacologically active. Excretion Following oral administration of 14 C-tezacaftor, the majority of the dose (72%) was excreted in the feces (unchanged or as the M2 metabolite) and about 14% was recovered in urine (mostly as M2 metabolite), resulting in a mean overall recovery of 86% up to 21 days after the dose. Less than 1% of the administrated dose was excreted in urine as unchanged tezacaftor, showing that renal excretion is not the major pathway of tezacaftor elimination in humans. Following oral administration of ivacaftor alone, the majority of ivacaftor (87.8%) is eliminated in the feces after metabolic conversion. There was minimal elimination of ivacaftor and its metabolites in urine (only 6.6% of total radioactivity was recovered in the urine), and there was negligible urinary excretion of ivacaftor as unchanged drug. Specific Populations Based on population PK analyses, the PK exposure parameters of tezacaftor/ivacaftor in children and adolescents (ages 6 to <18 years) are similar to the AUCss range observed in adults when given in combination. Pediatric patients aged 6 to less than 12 years Table 8: Tezacaftor/Ivacaftor Exposure by Age Group, Mean (SD) Age Group Dose Tezacaftor AUCss mcg∙h/mL AUC 0-24h for tezacaftor and AUC 0-12h for ivacaftor Ivacaftor AUCss mcg∙h/mL 6 to <12 years Exposures in ≥ 30 kg weight range are predictions derived from the population PK model 71.3 (28.3) 8.5 (3.34) 6 to <12 years (<30 kg) tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg 56.7 (22.3) 6.92 (2.07) 6 to <12 years (≥30 kg) tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg 92.7 (21.9) 10.8 (3.52) Pediatric patients aged 12 to less than 18 years Following oral administration of SYMDEKO tablets, tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours, the mean (±SD) AUCss for tezacaftor and ivacaftor was 97.1 (35.8) mcg∙h/mL and 11.4 (5.50) mcg∙h/mL, respectively, similar to the mean AUCss in adult patients administered SYMDEKO tablets, tezacaftor 100 mg once daily/ivacaftor 150 mg every 12 hours. Patients with Hepatic Impairment Following multiple doses of tezacaftor and ivacaftor for 10 days, patients with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh Class B, score 7-9) had an approximately 36% increase in AUC and a 10% increase in C max for tezacaftor, and a 1.5-fold increase in ivacaftor AUC compared with healthy subjects matched for demographics. In a separate study, patients with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh Class B, score 7-9) had similar ivacaftor C max , but an approximately 2.0-fold increase in ivacaftor AUC 0-∞ compared with healthy subjects matched for demographics. Pharmacokinetic studies have not been conducted in patients with mild (Child-Pugh Class A, score 5-6) or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C, score 10-15) receiving SYMDEKO. The magnitude of increase in exposure in patients with severe hepatic impairment is unknown but is expected to be higher than that observed in patients with moderate hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.3) , Use in Specific Populations (8.6) , and Patient Counseling Information (17) ] . Patients with Renal Impairment SYMDEKO has not been studied in patients with moderate or severe renal impairment (creatinine clearance ≤30 mL/min) or in patients with end-stage renal disease. In a human pharmacokinetic study with tezacaftor alone, there was minimal elimination of tezacaftor and its metabolites in urine (only 13.7% of total radioactivity was recovered in the urine with 0.79% as unchanged drug). In a human pharmacokinetic study with ivacaftor alone, there was minimal elimination of ivacaftor and its metabolites in urine (only 6.6% of total radioactivity was recovered in the urine). In population pharmacokinetic analysis, data from 665 patients on tezacaftor or tezacaftor in combination with ivacaftor in clinical trials indicated that mild renal impairment (N=147; eGFR 60 to less than 90 mL/min/1.73 m 2 ) and moderate renal impairment (N=7; eGFR 30 to less than 60 mL/min/1.73 m 2 ) did not affect the clearance of tezacaftor significantly [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Male and Female Patients The pharmacokinetic parameters of tezacaftor and ivacaftor are similar in males and females. Drug Interactions Studies Drug interaction studies were performed with SYMDEKO and other drugs likely to be co-administered or drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interaction studies [see Drug Interactions (7) ] . Potential for Tezacaftor/Ivacaftor to Affect Other Drugs Clinical studies (with rosiglitazone and desipramine – see Table 9 ) showed that ivacaftor is not an inhibitor of CYP2C8 or CYP2D6. Based on in vitro results, ivacaftor has the potential to inhibit CYP3A and P-gp, and may also inhibit CYP2C9. In vitro , ivacaftor was not an inducer of CYP isozymes. Ivacaftor is not an inhibitor of transporters OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, or OAT3. Based on in vitro results, tezacaftor has a low potential to inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4. Tezacaftor has a low potential to induce CYP3A, but it is not an inducer of CYP1A2 and CYP2B6. Tezacaftor has a low potential to inhibit transporters P-gp, BCRP, OATP1B3, OCT2, OAT1, or OAT3. Clinical studies with midazolam showed that SYMDEKO is not an inhibitor of CYP3A. Co-administration of SYMDEKO with digoxin, a sensitive P-gp substrate, increased digoxin exposure by 1.3-fold. Co-administration of SYMDEKO with an ethinyl estradiol/ norethindrone oral contraceptive had no significant effect on the exposures of the hormonal contraceptives. Co-administration of SYMDEKO with pitavastatin, an OATP1B1 substrate, had no clinically relevant effect on the exposure of pitavastatin. The effects of tezacaftor and ivacaftor (or ivacaftor alone) on the exposure of co-administered drugs are shown in Table 9 [see Drug Interactions (7) ] . Potential for Other Drugs to Affect Tezacaftor/Ivacaftor In vitro studies showed that ivacaftor and tezacaftor were substrates of CYP3A enzymes ( i.e. , CYP3A4 and CYP3A5). Exposure to ivacaftor and tezacaftor will be reduced by concomitant CYP3A inducers and increased by concomitant CYP3A inhibitors. In vitro studies showed that tezacaftor is a substrate for the uptake transporter OATP1B1, and efflux transporters P-gp and BCRP. Tezacaftor is not a substrate for OATP1B3. In vitro studies showed that ivacaftor is not a substrate for OATP1B1, OATP1B3, or P-gp. The effects of co-administered drugs on the exposure of tezacaftor and ivacaftor (or ivacaftor alone) are shown in Table 10 [see Dosage and Administration (2.4) and Drug Interactions (7) ] . Table 9: Impact of Tezacaftor/Ivacaftor or Ivacaftor on Other Drugs Dose and Schedule Mean Ratio (90% CI) of Other Drugs No Effect=1.0 Drug Dose TEZ/IVA or IVA Effect on Drug PK AUC C max ↑ = increase, ↓ = decrease, ↔ = no change. CI = Confidence interval; TEZ = tezacaftor; IVA = ivacaftor; PK = Pharmacokinetics Midazolam 2 mg single oral dose TEZ 100 mg/IVA 150 mg every morning + IVA 150 mg every evening ↔ Midazolam 1.12 (1.01, 1.25) 1.13 (1.01, 1.25) Digoxin 0.5 mg single dose TEZ 100 mg/IVA 150 mg every morning + IVA 150 mg every evening ↑ Digoxin 1.30 (1.17, 1.45) 1.32 (1.07, 1.64) Oral Contraceptive Ethinyl estradiol/ Norethindrone 0.035 mg/1.0 mg once daily TEZ 100 mg/IVA 150 mg every morning + IVA 150 mg every evening ↔ Ethinyl estradiol 1.12 (1.03, 1.22) 1.15 (0.99, 1.33) ↔ Norethindrone 1.05 (0.98, 1.12) 1.01 (0.87, 1.19) Pitavastatin 2 mg single dose TEZ 100 mg/IVA 150 mg every morning + IVA 150 mg every evening ↑ Pitavastatin Effect is not clinically significant – no dosage adjustment is necessary 1.24 (1.17, 1.31) 0.977 (0.841, 1.14) Rosiglitazone 4 mg single oral dose IVA 150 mg twice daily ↔ Rosiglitazone 0.975 (0.897, 1.06) 0.928 (0.858, 1.00) Desipramine 50 mg single dose IVA 150 mg twice daily ↔ Desipramine 1.04 (0.985, 1.10) 1.00 (0.939, 1.07) Table 10: Impact of Other Drugs on Tezacaftor/Ivacaftor or Ivacaftor Dose and Schedule Mean Ratio (90% CI) of Tezacaftor and Ivacaftor No Effect = 1.0 Drug Dose TEZ/IVA or IVA Effect on TEZ/IVA PK AUC C max ↑ = increase, ↓ = decrease, ↔ = no change. CI = Confidence interval; TEZ = tezacaftor; IVA = ivacaftor; PK = Pharmacokinetics Itraconazole 200 mg twice a day on Day 1, followed by 200 mg once daily TEZ 25 mg + IVA 50 mg once daily ↑ Tezacaftor 4.02 (3.71, 4.63) 2.83 (2.62, 3.07) ↑ Ivacaftor 15.6 (13.4, 18.1) 8.60 (7.41, 9.98) Ciprofloxacin 750 mg twice daily TEZ 50 mg + IVA 150 mg twice daily ↔ Tezacaftor 1.08 (1.03, 1.13) 1.05 (0.99, 1.11) ↑ Ivacaftor Effect is not clinically significant – no dosage adjustment is necessary 1.17 (1.06, 1.30) 1.18 (1.06, 1.31) Oral Contraceptive Norethindrone/ethinyl estradiol 1.0 mg/0.035 mg once daily TEZ 100 mg/IVA 150 mg every morning + IVA 150 mg every evening ↔ Tezacaftor 1.01 (0.963, 1.05) 1.01 (0.933, 1.09) ↔ Ivacaftor 1.03 (0.960, 1.11) 1.03 (0.941, 1.14) Rifampin 600 mg once daily IVA 150 mg single dose ↓ Ivacaftor 0.114 (0.097, 0.136) 0.200 (0.168, 0.239) Fluconazole 400 mg single dose on Day 1, followed by 200 mg once daily IVA 150 mg twice daily ↑ Ivacaftor 2.95 (2.27, 3.82) 2.47 (1.93, 3.17)

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Transaminase (ALT or AST) Elevations and Monitoring Inform patients that elevation in liver tests has occurred in patients treated with SYMDEKO or with ivacaftor alone. Transaminases (ALT and AST) should be assessed prior to initiating SYMDEKO, every 3 months during the first year of treatment, and annually thereafter. More frequent monitoring should be considered in patients with a history of transaminase elevations [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Hypersensitivity Reactions, Including Anaphylaxis Hypersensitivity reactions including anaphylaxis are possible with use of SYMDEKO. Inform patients of the early signs of hypersensitivity reactions including rash, hives, itching, facial swelling, tightness of the chest and wheezing. Advise patients to discontinue use of SYMDEKO immediately and contact their physician or go to the emergency department if these symptoms occur. Intracranial Hypertension Inform patients that intracranial hypertension has occurred in patients who received drugs containing the same or similar active ingredients as SYMDEKO. Instruct patients to notify their healthcare provider right away if they experience signs and symptoms of intracranial hypertension, including headache, blurred vision, diplopia, and vision loss [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Neuropsychiatric Events, Including Suicidal Thoughts and Behaviors Inform patients that neuropsychiatric symptoms, including anxiety, depression, suicidal thoughts and behaviors, and sleep disturbances (e.g., insomnia), have been reported with the use of SYMDEKO or drugs containing the same or similar active ingredients as SYMDEKO. The symptoms have been observed in patients with and without a history of similar symptoms and may occur within three months of SYMDEKO initiation. Instruct patients to contact their healthcare provider immediately if changes in behavior or thinking that are not typical for the patient occur, or if the patient develops suicidal ideation or behavior [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Drug Interactions with CYP3A Inducers and Inhibitors Ask patients to tell you all the medications they are taking including any herbal supplements or vitamins. Co-administration of SYMDEKO with strong CYP3A inducers (e.g., rifampin, St. John's wort) is not recommended, as they may reduce the therapeutic effectiveness of SYMDEKO. Adjustment of the dosage to one tablet of tezacaftor/ivacaftor twice a week, taken approximately 3 to 4 days apart is recommended when co-administered with strong CYP3A inhibitors, such as ketoconazole. Advise the patient not to take the evening dose of ivacaftor. Dosage reduction to one tablet of tezacaftor/ivacaftor or ivacaftor, taken on alternate days in the morning is recommended when co-administered with moderate CYP3A inhibitors, such as fluconazole. Advise the patient not to take the evening dose of ivacaftor. Food or drink containing grapefruit should be avoided [see Warnings and Precautions (5.5) , Drug Interactions (7) , and Clinical Pharmacology (12.3) ] . Cataracts Inform patients that abnormality of the eye lens (cataract) has been noted in some children and adolescents receiving SYMDEKO or with ivacaftor alone. Baseline and follow-up ophthalmological examinations should be performed in pediatric patients initiating treatment with SYMDEKO [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Use in Patients with Hepatic Impairment Inquire and/or assess whether patients have liver impairment. Adjust the dosage in patients with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh Class B, score 7-9) to one tablet of tezacaftor/ivacaftor once daily in the morning and advise the patient not to take the evening dose of ivacaftor. SYMDEKO has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C, score 10-15); however, exposure is expected to be substantially higher than that observed in patients with moderate hepatic impairment. When benefits are expected to outweigh the risks, SYMDEKO should be used with caution in patients with severe hepatic impairment at a dosage of one tablet of tezacaftor/ivacaftor once daily in the morning or less frequently. Advise the patient not to take the evening dose of ivacaftor. No dosage adjustment is recommended for patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A, score 5-6) [see Dosage and Administration (2.3) , Use in Specific Populations (8.6) , and Clinical Pharmacology (12.3) ] . Driving and Operating Machinery Dizziness has been reported in patients receiving SYMDEKO, which could influence the ability to drive or operate machines [see Adverse Reactions (6.1) ] . Advise patients not to drive or operate machines if they experience dizziness until symptoms abate. Administration Inform patients that SYMDEKO is best absorbed by the body when taken with food that contains fat. A typical CF diet will satisfy this requirement. Examples include eggs, butter, peanut butter, cheese pizza, whole-milk dairy products (such as whole milk, cheese, and yogurt), etc. [see Dosage and Administration (2.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ] . Patients should be informed about what to do in the event they miss a dose of SYMDEKO or ivacaftor: If 6 hours or less have passed since the time SYMDEKO is usually taken, patients should be instructed to take the prescribed dose of SYMDEKO with fat-containing food as soon as possible. If more than 6 hours have passed since the time SYMDEKO is usually taken, the missed dose should NOT be taken, and the patient should resume the recommended dosing schedule. Patients should be advised to contact their health care provider if they have questions.