تالیدومید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بیماری ایسکمیک قلبی (از جمله انفارکتوس میوکارد) و سکته مغزی در بیماران تحت درمان با THALOMID همراه با دگزامتازون مشاهده شده است. (5.3)
• افزایش مرگ و میر: هنگامی که پمبرولیزوماب به دگزامتازون و آنالوگ تالیدومید اضافه شد، در بیماران مبتلا به MM مشاهده شد. (5.4)
• خواب‌آلودگی و خواب‌آلودگی: به بیماران آموزش دهید که از موقعیت‌هایی که خواب‌آلودگی ممکن است مشکل‌ساز باشد، اجتناب کنند و از مصرف سایر داروهایی که ممکن است باعث خواب‌آلودگی شوند، خودداری کنند. (5.5)
• نوروپاتی محیطی: بیماران را از نظر علائم یا علائم نوروپاتی محیطی در طول درمان تحت نظر بگیرید. در صورت بروز علائم نوروپاتی محیطی ناشی از دارو، اگر از نظر بالینی مناسب باشد، تالومید را قطع کنید. (5.6)
• سرگیجه و هیپوتانسیون ارتواستاتیک: به بیماران توصیه کنید که چند دقیقه قبل از ایستادن از حالت دراز کشیده، عمودی بنشینند. (5.7)
• نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی: بیماران ممکن است نیاز به قطع دوز و/یا کاهش دوز داشته باشند. ( 5.8 , 5.9 )
• افزایش بار ویروسی HIV: بار ویروسی را در طول درمان اندازه گیری کنید. (5.10)
• برادی کاردی: بیماران را از نظر برادی کاردی و سنکوپ احتمالی تحت نظر بگیرید. ممکن است نیاز به کاهش یا قطع دوز باشد. (5.11)
• واکنش‌های پوستی شدید: برای واکنش‌های شدید، مصرف THALOMID را قطع کنید. (5.12)
• تشنج: بیماران با سابقه تشنج یا سایر عوامل خطرزا برای فعالیت حاد تشنج را تحت نظر بگیرید. (5.13)
• سندرم لیز تومور: بیماران در معرض خطر (مثلاً کسانی که بار تومور بالایی دارند قبل از درمان) را تحت نظر بگیرید و اقدامات احتیاطی مناسب را انجام دهید. (5.14)
• حساسیت مفرط: بیماران را از نظر حساسیت مفرط بالقوه تحت نظر بگیرید. برای آنژیوادم و آنافیلاکسی مصرف THALOMID را قطع کنید. (5.16)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی THALOMID یک تراتوژن قوی انسانی است که باعث ایجاد فرکانس بالایی از نقایص مادرزادی شدید و تهدید کننده زندگی می شود، حتی پس از یک نوبت مصرف. مرگ و میر در زمان تولد یا مدت کوتاهی پس از آن در حدود 40 درصد از نوزادان گزارش شده است. هنگامی که هیچ درمان جایگزین رضایت‌بخشی وجود ندارد، زنان دارای پتانسیل باروری ممکن است با THALOMID تحت درمان قرار گیرند، مشروط بر اینکه اقدامات احتیاطی کافی برای جلوگیری از بارداری انجام شود. THALOMID فقط از طریق برنامه THALOMID REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بلع خوراکی تنها نوع مواجهه مادر با تالومید است که منجر به نقایص مادرزادی مرتبط با دارو می شود. هیچ داده خاصی در مورد خطرات باروری ناشی از جذب پوستی یا استنشاق THALOMID وجود ندارد. با این حال، زنان دارای پتانسیل باروری باید از تماس با کپسول THALOMID اجتناب کنند. کپسول های THALOMID باید تا زمان مصرف در بسته های تاولی نگهداری شوند. در صورت تماس با کپسول THALOMID دست نخورده یا محتویات پودر، ناحیه در معرض آن باید با آب و صابون شسته شود. اگر ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی یا سایر مراقبان در معرض مایعات بدن بیمارانی که تالومید دریافت می کنند، قرار بگیرند، ناحیه در معرض آن باید با آب و صابون شسته شود. باید از اقدامات احتیاطی مناسب مانند پوشیدن دستکش برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض پوستی بالقوه تالومید استفاده کرد. زنان دارای پتانسیل باروری زنان دارای پتانسیل باروری باید حداقل 4 هفته قبل از شروع درمان با تالومید، در طول درمان، در طول قطع دوز و حداقل 4 هفته پس از اتمام درمان از بارداری خودداری کنند. زنان باید متعهد شوند که یا به طور مداوم از مقاربت جنسی دگرجنس گرا خودداری کنند یا از دو روش کنترل بارداری قابل اعتماد استفاده کنند، از 4 هفته قبل از شروع درمان با THALOMID، در طول درمان، در طول قطع دوز و ادامه به مدت 4 هفته پس از قطع درمان با THALOMID. قبل از شروع درمان باید دو تست بارداری منفی انجام شود. آزمایش اول باید طی 10-14 روز و آزمایش دوم در عرض 24 ساعت قبل از تجویز درمان با THALOMID و سپس به صورت هفتگی در ماه اول، سپس ماهانه در زنان با سیکل های قاعدگی منظم یا هر 2 هفته در زنان با سیکل های قاعدگی نامنظم انجام شود [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.3)]. مردانه تالیدومید در مایع منی بیماران دریافت کننده تالومید وجود دارد. بنابراین، مردان باید در طول هر گونه تماس جنسی با زنان دارای توان تولید مثل در حین مصرف تالومید و تا 4 هفته پس از قطع مصرف تالومید، حتی اگر وازکتومی موفقیت آمیزی انجام داده اند، همیشه از کاندوم لاتکس یا مصنوعی استفاده کنند. بیماران مردی که THALOMID مصرف می کنند نباید اسپرم اهدا کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. اهدای خون بیماران نباید در طول درمان با تالومید و تا 4 هفته پس از قطع دارو خون اهدا کنند زیرا ممکن است خون به یک بیمار زن باردار داده شود که جنینش نباید در معرض تالومید قرار گیرد.

5.2 برنامه THALOMID REMS به دلیل خطر جنین و جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]، THALOMID فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS)، برنامه THALOMID REMS در دسترس است. اجزای مورد نیاز برنامه THALOMID REMS شامل موارد زیر است:

• تجویز کنندگان باید با ثبت نام و رعایت الزامات REMS گواهی برنامه THALOMID REMS را دریافت کنند.
• بیماران باید فرم توافقنامه بیمار و پزشک را امضا کنند و با الزامات REMS مطابقت داشته باشند. به طور خاص، بیماران زن با پتانسیل باروری که باردار نیستند باید از الزامات تست بارداری و پیشگیری از بارداری پیروی کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید] و مردان باید الزامات پیشگیری از بارداری را رعایت کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].
• داروخانه ها باید گواهی برنامه THALOMID REMS را داشته باشند، فقط باید برای بیمارانی که مجاز به دریافت THALOMID هستند و با الزامات REMS مطابقت دارند، این دارو را تجویز کنند. اطلاعات بیشتر در مورد برنامه THALOMID REMS در www.thalomidrems.com یا با شماره تلفن 1-888-423-5436 در دسترس است.

5.3 ترومبوآمبولی وریدی و شریانی استفاده از THALOMID در بیماران مبتلا به MM منجر به افزایش خطر ترومبوآمبولی وریدی، مانند ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریوی می شود. این خطر زمانی که THALOMID در ترکیب با عوامل شیمی درمانی استاندارد از جمله دگزامتازون استفاده می شود به طور قابل توجهی افزایش می یابد. در یک کارآزمایی کنترل‌شده، میزان ترومبوآمبولی وریدی در بیمارانی که THALOMID در ترکیب با دگزامتازون دریافت می‌کردند 22.5 درصد بود در مقایسه با 4.9 درصد در بیمارانی که دگزامتازون به تنهایی دریافت می‌کردند (0.002 = p). بیماری ایسکمیک قلبی (11.1%)، از جمله انفارکتوس میوکارد (1.3%)، و سکته مغزی (حادثه عروق مغزی، 2.6%) نیز در بیماران مبتلا به MM که قبلاً تحت درمان با THALOMID و دگزامتازون درمان نشده بودند، در مقایسه با دارونما و دگزامتازون (به ترتیب 4.7٪، 1.7٪، 1.7٪) و Reverseaction 0، رخ داده است. (6.1)]. ترومبوپروفیلاکسی را بر اساس ارزیابی عوامل خطر زمینه‌ای هر بیمار در نظر بگیرید. بیماران و پزشکان باید از نظر علائم و نشانه های ترومبوآمبولی مراقب باشند. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائمی مانند تنگی نفس، درد قفسه سینه، یا تورم بازو یا پا، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدار کادر مراجعه کنید]. داروهایی که همچنین ممکن است خطر ترومبوآمبولی را افزایش دهند باید در بیمارانی که تالومید دریافت می کنند با احتیاط استفاده شوند [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید].

5.4 افزایش مرگ و میر در بیماران مبتلا به ام. مرگ و میر درمان بیماران مبتلا به MM با آنتی بادی مسدودکننده PD-1 یا PD-L1 در ترکیب با آنالوگ تالیدومید به همراه دگزامتازون خارج از آزمایشات بالینی کنترل شده توصیه نمی شود.

5.5 خواب آلودگی و خواب آلودگی THALOMID اغلب باعث خواب آلودگی و خواب آلودگی می شود. به بیماران باید آموزش داده شود که از موقعیت‌هایی که خواب‌آلودگی ممکن است مشکل‌ساز باشد اجتناب کنند و از مصرف سایر داروهایی که ممکن است باعث خواب‌آلودگی شوند، بدون توصیه‌های پزشکی کافی خودداری کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. به بیماران در مورد آسیب احتمالی توانایی‌های ذهنی و/یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای خطرناک، مانند رانندگی ماشین یا کار با سایر ماشین‌های پیچیده یا خطرناک، توصیه کنید. ممکن است نیاز به کاهش دوز باشد.

5.6 نوروپاتی محیطی THALOMID باعث آسیب عصبی می شود که ممکن است دائمی باشد. نوروپاتی محیطی یک واکنش جانبی شایع (≥10٪) و بالقوه شدید در درمان با تالومید است که ممکن است غیرقابل برگشت باشد. نوروپاتی محیطی معمولاً پس از مصرف مزمن در طی چند ماه رخ می دهد. با این حال، نوروپاتی محیطی به دنبال استفاده نسبتا کوتاه مدت گزارش شده است. ارتباط با دوز تجمعی نامشخص است. علائم ممکن است مدتی پس از قطع درمان با تالومید رخ دهد و ممکن است به آرامی برطرف شود یا اصلاً برطرف نشود. گزارش های کمی از نوروپاتی در درمان ENL علیرغم درمان طولانی مدت THALOMID گزارش شده است. با این حال، ناتوانی بالینی در افتراق نوروپاتی THALOMID از نوروپاتی که اغلب در ENL دیده می شود، تعیین دقیق بروز نوروپاتی مرتبط با THALOMID در بیماران مبتلا به ENL تحت درمان با THALOMID را دشوار می کند. بیماران باید در فواصل زمانی ماهانه برای 3 ماه اول درمان با THALOMID معاینه شوند تا پزشک بتواند علائم اولیه نوروپاتی را که شامل بی حسی، سوزن سوزن شدن یا درد در دست ها و پاها می شود، تشخیص دهد. پس از آن در طول درمان، بیماران باید به طور دوره ای مورد ارزیابی قرار گیرند. بیماران باید به طور مرتب از نظر علائم یا نشانه های نوروپاتی محیطی مشاوره، بازجویی و ارزیابی شوند. باید به آزمایش الکتروفیزیولوژیک، متشکل از اندازه گیری دامنه پتانسیل عمل اعصاب حسی (SNAP) در ابتدا و پس از آن هر 6 ماه یکبار در تلاش برای تشخیص نوروپاتی بدون علامت توجه شود. در صورت بروز علائم نوروپاتی ناشی از دارو، در صورت مناسب بودن بالینی، مصرف THALOMID باید فوراً قطع شود تا آسیب بیشتر محدود شود. معمولاً درمان با تالومید تنها در صورتی باید دوباره شروع شود که نوروپاتی به وضعیت اولیه بازگردد. داروهایی که با نوروپاتی مرتبط هستند باید با احتیاط در بیمارانی که تالومید دریافت می کنند استفاده شوند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.7 سرگیجه و هیپوتانسیون ارتواستاتیک همچنین باید به بیماران اطلاع داده شود که THALOMID ممکن است باعث سرگیجه و افت فشار خون ارتواستاتیک شود و بنابراین، آنها باید چند دقیقه قبل از ایستادن از حالت دراز کشیده به حالت عمودی بنشینند.

5.8 نوتروپنی کاهش تعداد گلبول های سفید خون، از جمله نوتروپنی، در ارتباط با استفاده بالینی THALOMID گزارش شده است. درمان نباید با تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 750/mm3 شروع شود. شمارش و تفاوت گلبول های سفید باید به طور مداوم کنترل شود، به ویژه در بیمارانی که ممکن است بیشتر مستعد نوتروپنی باشند، مانند بیمارانی که HIV مثبت هستند. اگر ANC در حین درمان به کمتر از 750/mm 3 کاهش یابد، رژیم دارویی بیمار باید مجدداً ارزیابی شود و در صورت تداوم نوتروپنی، در صورت مناسب بودن بالینی، باید از THALOMID جلوگیری کرد.

5.9 ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی، از جمله بروز درجه 3 یا 4، در ارتباط با استفاده بالینی THALOMID گزارش شده است. شمارش خون، از جمله شمارش پلاکت ها را کنترل کنید. ممکن است کاهش دوز، تاخیر یا قطع مصرف لازم باشد. علائم و نشانه های خونریزی از جمله پتشی، اپیستاکسی و خونریزی گوارشی را کنترل کنید، به خصوص اگر مصرف همزمان دارو ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد.

5.10 افزایش بار ویروسی HIV در یک کارآزمایی تصادفی و کنترل شده با دارونما از تالیدومید در جمعیت بیماران مبتلا به HIV، سطوح پلاسمایی RNA HIV افزایش یافت (تغییر متوسط ​​= 0.42 log 10 کپی RNA HIV/mL، 0.04 = p در مقایسه با دارونما). روند مشابهی در دومین مطالعه منتشر نشده انجام شده در بیماران مبتلا به HIV مشاهده شد. اهمیت بالینی این افزایش ناشناخته است. هر دو مطالعه قبل از در دسترس بودن درمان ضد رتروویروسی بسیار فعال انجام شد. تا زمانی که اهمیت بالینی این یافته بیشتر درک نشود، در بیماران HIV مثبت، بار ویروسی باید پس از ماه اول و سوم درمان و هر 3 ماه پس از آن اندازه گیری شود.

5.11 برادی کاردی برادی کاردی همراه با استفاده از THALOMID گزارش شده است. مواردی از برادی کاردی گزارش شده است که برخی نیاز به مداخلات پزشکی دارند. اهمیت بالینی و علت اصلی برادی کاردی که در برخی از بیماران تحت درمان با THALOMID ذکر شده است در حال حاضر ناشناخته است. بیماران را از نظر برادی کاردی و سنکوپ کنترل کنید. ممکن است نیاز به کاهش یا قطع دوز باشد. داروهای شناخته شده برای کاهش ضربان قلب باید با احتیاط در بیمارانی که THALOMID دریافت می کنند استفاده شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.12 واکنش های پوستی شدید واکنش های پوستی شدید از جمله سندرم استیونز جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) با استفاده از THALOMID گزارش شده است. DRESS ممکن است با یک واکنش پوستی (مانند راش یا درماتیت لایه بردار)، ائوزینوفیلی، تب و/یا لنفادنوپاتی همراه با عوارض سیستمیک مانند هپاتیت، نفریت، پنومونیت، میوکاردیت و/یا پریکاردیت تظاهر کند. این حوادث می تواند کشنده باشد. برای بثورات پوستی درجه 2-3 باید قطع یا قطع تالومید در نظر گرفته شود. THALOMID را برای بثورات درجه 4، راش لایه‌بردار یا تاولی یا سایر واکنش‌های پوستی شدید مانند SJS، TEN یا DRESS قطع کنید و درمان را از سر نگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.13 تشنج اگرچه از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده قبل از بازاریابی گزارش نشده است، اما تشنج‌هایی از جمله تشنج بزرگ در طی استفاده پس از تایید تالومید در عمل بالینی گزارش شده است. از آنجایی که این رویدادها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می‌شوند، تخمین فراوانی را نمی‌توان انجام داد. اکثر بیماران اختلالاتی داشتند که ممکن است آنها را مستعد فعالیت تشنجی کرده باشد، و در حال حاضر مشخص نیست که آیا THALOMID دارای تأثیر صرع است یا خیر. در طول درمان با THALOMID، بیماران با سابقه تشنج یا با سایر عوامل خطر برای ایجاد تشنج باید از نظر تغییرات بالینی که می تواند فعالیت تشنج حاد را تسریع کند، از نزدیک تحت نظر باشند.

5.14 سندرم لیز تومور بیماران در معرض خطر سندرم لیز تومور (به عنوان مثال، بیماران با بار تومور بالا قبل از درمان) را تحت نظر بگیرید و اقدامات احتیاطی مناسب را انجام دهید.

5.15 خطرات پیشگیری از بارداری برخی از روش های پیشگیری از بارداری ممکن است خطر بیشتری برای عوارض جانبی داشته باشند یا ممکن است از نظر پزشکی در برخی از بیماران تحت درمان با THALOMID منع مصرف داشته باشند. از آنجایی که برخی از بیماران ممکن است دچار نوتروپنی و/یا ترومبوسیتوپنی ناگهانی و شدید شوند، استفاده از دستگاه داخل رحمی (IUD) یا پیشگیری از بارداری قابل کاشت در این بیماران ممکن است خطر عفونت یا خونریزی در هنگام گذاشتن، برداشتن یا در حین استفاده را افزایش دهد. درمان با THALOMID، وجود یک بدخیمی زمینه‌ای و/یا استفاده از یک ضد بارداری حاوی استروژن می‌تواند خطر ترومبوآمبولی را افزایش دهد. مشخص نیست که آیا این خطرات ترومبوآمبولی افزایشی هستند یا خیر. با این حال، هنگام انتخاب روش های پیشگیری از بارداری باید آنها را در نظر گرفت.

5.16 حساسیت مفرط حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم و واکنش های آنافیلاکتیک به THALOMID گزارش شده است. علائم و نشانه ها شامل بروز بثورات ماکولا اریتماتوز است که احتمالاً با تب، تاکی کاردی و افت فشار خون همراه است و اگر شدید باشد، ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشد. در صورت عود مجدد واکنش هنگام از سرگیری دوز، THALOMID باید قطع شود. پس از آنژیوادم و آنافیلاکسی درمان تالومید را از سر نگیرید [به مقدار و نحوه مصرف (2.4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در سایر بخش های برچسب گذاری به تفصیل شرح داده شده است:

• تراتوژنیسیته [به هشدارهای جعبه‌ای، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید]
• ترومبوآمبولی وریدی و شریانی [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید]
• افزایش مرگ و میر در بیماران مبتلا به ام.
• خواب آلودگی و خواب آلودگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• نوروپاتی محیطی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سرگیجه و هیپوتانسیون ارتواستاتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• نوتروپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• ترومبوسیتوپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• افزایش بار ویروسی HIV [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• برادی کاردی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• واکنش های پوستی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]
• MM: شایع ترین عوارض جانبی (20٪) عبارتند از: خستگی، هیپوکلسمی، ادم، یبوست، نوروپاتی حسی، تنگی نفس، ضعف عضلانی، لکوپنی، نوتروپنی، راش/پوست پوست، گیجی، بی اشتهایی، حالت تهوع، اضطراب/نژی، کاهش وزن، بیقراری، ترومبوز/آمبولی، نوروپاتی حرکتی، افزایش وزن، سرگیجه و خشکی پوست. (6.1)
• ENL: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10٪) خواب آلودگی، بثورات پوستی و سردرد است. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک یا قرار گرفتن در معرض جنین و جنین: با بریستول مایرز اسکوئیب به ترتیب با شماره 1-800-721-5072 یا 1-888-423-5436 یا FDA در 1-800-FDA.govmed یا 10waftch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اغلب بیمارانی که THALOMID مصرف می کنند، می توان انتظار داشت که واکنش های جانبی را تجربه کنند. واکنش های جانبی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده مولتیپل میلوما تجزیه و تحلیل ایمنی در دو مطالعه بالینی کنترل شده (مطالعه 1 و مطالعه 2) انجام شد. تجزیه و تحلیل ایمنی در مطالعه 1 بر روی 204 بیمار که تحت درمان قرار گرفتند انجام شد. جدول 1 شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10%) را فهرست می کند. اغلب عوارض جانبی گزارش شده عبارتند از: خستگی، هیپوکلسمی، ادم، یبوست، نوروپاتی حسی، تنگی نفس، ضعف عضلانی، لکوپنی، نوتروپنی، راش/پوست پوست، گیجی، بی اشتهایی، تهوع، اضطراب/آژیتاسیون، لرزش، تب، کاهش وزن، کاهش وزن، ترومبوز، ترومبوز، کاهش وزن سرگیجه و خشکی پوست بیست و سه درصد از بیماران (47/204) به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. 30٪ (31/102) از بازوی THALOMID/دگزامتازون و 16٪ (16/102) از بازوی دگزامتازون به تنهایی. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران در بازوی THALOMID/Dexamethasone (مطالعه 1 - جمعیت ایمنی. N=204) واکنش نامطلوب سیستم بدن Thal + Dex* (N=102) Dex Alone* (N=102) همه درجات n (%) درجه 3/4 n (%) همه درجات n (%) درجه 3/4 n (%) * واکنش‌های جانبی اورژانسی در درمان گزارش شده در ≥10% THALOM n از بیماران و یک بازو با یک بازو ≥1% تفاوت در بازوی تالومید/دگزامتازون در مقایسه با بازوی دگزامتازون به تنهایی. متابولیک/آزمایشگاه 97 (95) 33 (32) 96 (94) 30 (29) هیپوکلسمی 73 (72) 11 (11) 60 (59) 5 (5) مغز و اعصاب 92 (90) 30 (29) 76 (74) 18445-18 (4) 28 (28) 1 (1) گیجی 29 (28) 9 (9) 12 (12) 3 (3) اضطراب/آژیتاسیون 26 (26) 1 (1) 14 (14) 3 (3) لرزش 26 (26) 1 (1) 6 (6) 222 (0-0) Neuropath (0-0) 16 (16) 5 (5) سرگیجه / سبکی سر 20 (20) 1 (1) 14 (14) 0 (0) سطح هوشیاری افسرده 16 (16) 3 (3) 3 (3) 3 (3) علائم اساسی 91 (89) 19 (19) 84 (82) 16 (16) خستگی 81 (79) 17 (17) 72 (71) 14 (72) (71) 14 (89) (20) 3 (3) کاهش وزن 23 (23) 1 (1) 21 (21) 2 (2) افزایش وزن 22 (22) 1 (1) 13 (13) 0 (0) خون/مغز استخوان 88 (86) 29 (29) 96 (94) 19 (94) 19 سیتی (19) (6) 30 (29) 3 (3) نوتروفیل ها (کاهش) 32 (31) 10 (10) 24 (24) 10 (10) دستگاه گوارش 83 (81) 22 (22) 70 (69) 8 (8) یبوست 56 (55) 8 (8) 29 (28) 1 (1) 24 (2) (2) (2) 24 (2) 24 (2) تهوع 29 (28) 5 (5) 23 (22) 1 (1) خشکی دهان 12 (12) 1 (1) 6 (6) 0 (0) قلبی عروقی 70 (69) 37 (36) 60 (59) 21 (21) ادم 58 (6) (56) ترومبوز/آمبولی 23 (22) 21 (21) 5 (5) 5 (5) درد 64 (63) 10 (10) 66 (65) 15 (15) میالژی 17 (17) 0 (0) 14 (14) 1 (1) آرترالژی 13 (13) 0 (0) 10 (10) 2 (2) ریوی 52 (51) 19 (19) 51 (50) 20 (20) تنگی نفس 20 (20) (20) تنگی نفس (431) (431) (15) پوست/پوست 48 (47) 5 (5) 35 (34) 2 (2) راش / پوسته پوسته شدن 31 (30) 4 (4) 18 (18) 2 (2) پوست خشک 21 (21) 0 (0) 11 (11) 0 (0) (7) (4) 4 (4) 4 کبدی (4) بیلی روبین 14 (14) 2 (2) 10 (10) 2 (2) اسکلتی عضلانی 42 (41) 9 (9) 41 (40) 14 (14) ضعف عضلانی 41 (40) 6 (6) 38 (37) 13 (13) تجزیه و تحلیل ایمنی در مطالعه 2 بر روی 466 بیمار که درمان دریافت کرده بودند انجام شد. جدول 2 شایع ترین عوارض جانبی (≥10٪) را که مشاهده شده فهرست می کند. جدول 3 شایع ترین عوارض جانبی درجه 3/4 را (که در بیش از 2٪ رخ می دهد) که مشاهده شده است فهرست می کند. عوارض جانبی که اغلب توسط بیماران تحت درمان با THALOMID/دگزامتازون گزارش شده عبارتند از یبوست، ادم محیطی، لرزش، آستنی، سرگیجه و خستگی. عوارض جانبی با فراوانی حداقل 2 برابر بیشتر در گروه تالومید/دگزامتازون نسبت به گروه دارونما/دگزامتازون شامل یبوست، لرزش، ترومبوز ورید عمقی و نوروپاتی حسی محیطی است. بیست و شش درصد از بیماران (121/466) به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. 37٪ (86/234) از بازوی THALOMID/دگزامتازون و 15٪ (35/232) از بازوی دارونما/دگزامتازون. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران در بازوی THALOMID/Dexamethasone (مطالعه 2 - جمعیت ایمنی. N=466) واکنش نامطلوب سیستم بدن Thal/Dex (N=234)* n (%) دارونما/دکس (N=232)* n (%) *همه عوارض جانبی گزارش شده در ≥10% از بیماران در بازوی THALOMID/دگزامتازون و با اختلاف ≥1% در نسبت THALAMET در بازو با یک بازو در مقایسه با یک بازو به دگزامتازون. بازوی دارونما/دگزامتازون. NOS = غیر از این مشخص نشده است. بیماران با حداقل 1 واکنش نامطلوب 233 (99) 230 (99) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 176 (75) 149 (64) ادم محیطی 80 (34) 57 (25) آستنیا 56 (24) 47 (20) ادما (20) ادم 26 OS1 31 (13) 19 (8) اختلالات گوارشی 162 (69) 149 (64) یبوست 116 (50) 49 (21) تهوع 30 (13) 27 (12) سوء هاضمه 27 (11) 21 (9) سیستم عصبی 69 (16) (60) لرزش 62 (26) 29 (12) سرگیجه 51 (23) 32 (14) پارستزی 27 (12) 15 (6) نوروپاتی حسی محیطی 24 (10) 12 (5) عفونت ها و آلودگی ها 139 (59) (12) اختلالات روانپزشکی 90 (38) 97 (42) اضطراب 27 (12) 22 (10) افسردگی 24 (10) 19 (8) اختلالات متابولیسم و تغذیه 96 (41) 89 (38) هیپرگلیسمی NOS 3324 (15) (39) 53 (23) ترومبوز ورید عمقی 30 (13) 4 (2) جدول 3: عوارض جانبی درجه 3/4 گزارش شده در > 2٪ از بیماران در بازوی تالومید/دگزامتازون (مطالعه 2 - جمعیت ایمنی). N=466) واکنش نامطلوب سیستم بدن تالومید/دکس (N=234)* n (%) دارونما/دکس (N=232)* n (%) * همه عوارض جانبی درجه 3/4 با بیش از 2% بیماران در بازوی THALOMID/دگزامتازون و با فراوانی بالاتر در بازوی THALOMID/dexamethasone و با فرکانس بالاتر در بازوی THALOMID/Dexamethasonede. بازو NOS = غیر از این مشخص نشده است. عفونت ها و آلودگی ها 50 (21) 36 (16) پنومونی NOS 17 (7) 14 (6) برونکوپنومونی NOS 7 (3) 3 (1) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 44 (19) 26 (11) استنیا 11 (5) متابولیسم (5) (14) 34 (15) هیپوکالمی 7 (3) 3 (1) اختلالات سیستم عصبی 47 (20) 20 (9) سنکوپ 8 (3) 1 (<1) نوروپاتی محیطی NOS 8 (3) 0 (0) حوادث عروقی مغزی 6 (3) 1 (<1) اختلالات قلبی 35 (15) 27 (11) فیبریلاسیون دهلیزی 11 (5) 8 (3) ایسکمی میوکارد 6 (3) 2 (1) اختلالات عروقی 42 (18) 14 (6) ترومبوز ورید عمقی 242 تست گالوانیزه (21) (11) 22 (10) یبوست 7 (3) 2 (1) بررسی 21 (9) 21 (9) افزایش وزن 8 (3) 4 (2) اختلالات خونی و لنفاوی 24 (10) 17 (7) نوتروپنی 8 (3) 6 (3) تنفسی، اختلالات قفسه سینه و مدیاستن 27 (12) 13 (6) آمبولی ریه 16 (7) 4 (2) اختلالات روانپزشکی 19 (8) 8 (3) اضطراب 5 (2) 3 (1) حالت گیجی 5 (2) 2 (1) ویرث 3 (5) گوش و لابیرین (6) (2) 0 (0) عوارض جانبی کمتر شایع در کارآزمایی های بالینی کنترل شده مولتیپل میلوما در مطالعه 2، THALOMID در ترکیب با دگزامتازون در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوم، عوارض جانبی زیر گزارش نشده است*: اختلالات دستگاه گوارش: استفراغ NOS، خشکی دهان، پریتونیت، سوراخ شدن دیورتیکول اختلالات سیستم عصبی: خواب آلودگی، هیپواستزی، پلی نوروپاتی NOS، حمله ایسکمیک گذرا. اختلالات: هیپوتانسیون NOS، افت فشار خون ارتواستاتیک اختلالات قلبی: برادی کاردی NOS اختلالات چشمی: تاری دید * همه عوارض جانبی با بیش از 3 درصد از بیماران در بازوی THALOMID/دگزامتازون و با 1 درصد تفاوت در نسبت بیماران بین بازوی THALOMID/دگزامتازون با پلاسبو دگزامتازون مقایسه شده است. همه عوارض جانبی درجه 3/4 و عوارض جدی گزارش شده بیش از 2 بیمار در بازوی تالومید/دگزامتازون و با درصد بالاتر در بازوی THALOMID/دگزامتازون در مقایسه با گروه دارونما/دگزامتازون برای گنجاندن احتمالی در نظر گرفته شده اند. در هر صورت قضاوت پزشکی برای در نظر گرفتن ارزیابی علیت اعمال شده است. عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی Erythema Nodosum Leprosum (ENL) جدول 4 علائم و نشانه‌های اورژانسی درمان را فهرست می‌کند که در بیماران تحت درمان با THALOMID در کارآزمایی‌های بالینی در ENL رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) گزارش شده در بیماران مبتلا به ENL، خواب آلودگی، بثورات پوستی، سردرد بود. دوزها از 50 تا 300 میلی گرم در روز متغیر بودند. همه عوارض جانبی از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند و هیچ کدام منجر به قطع نشدند. جدول 4: خلاصه ای از عوارض جانبی (ARs) گزارش شده در کارآزمایی های بالینی کنترل شده همه AR های گزارش شده در بیماران مبتلا به ENL ARs گزارش شده در ≥3 بیمار HIV-مثبت گزارش شده سیستم بدن / واکنش نامطلوب THALOMID 50 تا 300 میلی گرم در روز (N=24) n (10٪) n (10%) ID THALOM تالومید 200 میلی گرم در روز (N=32) n (%) دارونما (N=35) n (%) خون و لنفاوی 0 8 (22) 13 (41) 10 (29) کم خونی 0 2 (6) 4 (13) 3 (9) لکوپنی 0 6 (17) 8 (25) 3 (9) لنفادنوپاتی 0 2 (6) 4 (13) 3 (9) بدن به طور کلی 16 (67) 18 (50) 19 (59) 13 (37) درد شکم 1 (4) 1 (3) 1 (12) سی سی (113) 0 1 (3) آستنی 2 (8) 2 (6) 7 (22) 1 (3) کمردرد 1 (4) 2 (6) 0 0 لرز 1 (4) 0 3 (9) 4 (11) ادم صورت 1 (4) 0 0 0 تب 0 7 (21) (19) 6 (1) (17) 6 (19) 4 (11) عفونت 0 3 (8) 2 (6) 1 (3) ضعف 2 (8) 0 0 0 گردن درد 1 (4) 0 0 0 سفتی گردن 1 (4) 0 0 0 درد 2 (8) 0 1 (3) 2 (6) دستگاه گوارش 5 (21) 16 (44) 16 (50) 15 (43) 19 (3) بی اشتهایی (3) 1 (4) 1 (3) 3 (9) 0 اسهال 1 (4) 4 (11) 6 (19) 6 (17) خشکی دهان 0 3 (8) 3 (9) 2 (6) نفخ 0 3 (8) 0 2 (6) تست های عملکرد کبدی 3 ناهنجاری های متعدد (4) 0 (0) (13) 1 (3) مونیلیازیس دهانی 1 (4) 4 (11) 2 (6) 0 دندان درد 1 (4) 0 0 0 اختلالات متابولیک و غدد درون ریز 1 (4) 8 (22) 12 (38) 8 (23) ادم محیطی 1 (4) 3 (8) 1 (3) 0 هیپرلیپیدمی 0 2 (3) (6) 13 افزایش یافته است. 4 (13) 2 (6) سیستم عصبی 13 (54) 19 (53) 18 (56) 12 (34) بی قراری 0 0 3 (9) 0 سرگیجه 1 (4) 7 (19) 6 (19) 0 بی خوابی 0 0 3 (9) (9) (0) (0) نوروپاتی 0 3 (8) 0 0 پارستزی 0 2 (6) 5 (16) 4 (11) خواب آلودگی 9 (38) 13 (36) 12 (38) 4 (11) لرزش 1 (4) 0 0 0 سرگیجه 2 (8) 0 0 0 سیستم تنفسی 3 (13) 9 (25) 6 (26) (21) (19) 9 (6) 2 (6) رینیت 1 (4) 0 0 4 (11) سینوزیت 1 (4) 3 (8) 1 (3) 2 (6) پوست و ضمائم 10 (42) 17 (47) 18 (56) 19 (54) آکنه 0 4 (11) 2 گال (6) 01 (9) 0 اختلال ناخن 1 (4) 0 1 (3) 0 خارش 2 (8) 1 (3) 2 (6) 2 (6) راش 5 (21) 9 (25) 8 (25) 11 (31) راش ماکولوپاپولار 1 (4) 6 (17) 6 (19) 2 (6) تعریق 0 0 4 (13) 4 (11) 2 (1) (1) دستگاه تناسلی آلبومینوری 0 3 (8) 1 (3) 2 (6) هماچوری 0 4 (11) 0 1 (3) ناتوانی جنسی 2 (8) 1 (3) 0 0 سایر عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران ENL THALOMID در دوزهای تا 400 میلی گرم در روز در ایالات متحده مورد بررسی قرار گرفته است. طی یک دوره 19 ساله در 1465 بیمار مبتلا به ENL. ادبیات منتشر شده درمان 1678 بیمار دیگر را توصیف می کند. برای ارائه تخمین معنی‌داری از نسبت افراد دارای واکنش‌های نامطلوب، انواع رویدادهای مشابه با استفاده از فرهنگ لغت/اصطلاحات COSTART اصلاح شده در تعداد کمتری از دسته‌های استاندارد شده گروه‌بندی شدند. این دسته بندی ها در فهرست زیر استفاده می شوند. تمام رویدادهای گزارش شده به جز مواردی که قبلاً در جدول قبلی ذکر شده است، گنجانده شده است. با توجه به اینکه این داده ها از مطالعات کنترل نشده جمع آوری شده اند، نمی توان میزان بروز را تعیین کرد. هیچ رابطه علّی بین THALOMID و این رویدادها در حال حاضر نمی تواند به طور قطعی تعیین شود. اینها گزارش‌هایی از تمام عوارض جانبی است که توسط محققین در بیمارانی که THALOMID برای آنها تجویز کرده‌اند ذکر شده است. خون و لنفاوی: کاهش ESR، ائوزینوفیلی، گرانولوسیتوپنی، کم خونی هیپوکرومیک، لوسمی، لکوسیتوز، لکوپنی، افزایش MCV، RBC غیر طبیعی، طحال قابل لمس، ترومبوسیتوپنی. بدن به طور کلی: بزرگ شدن شکم، تب، حساسیت به نور، درد اندام فوقانی. سیستم قلبی عروقی: برادی کاردی، فشار خون بالا، افت فشار خون، اختلال عروق محیطی، تاکی کاردی، اتساع عروق. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، افزایش اشتها/افزایش وزن، خشکی دهان، سوء هاضمه، بزرگی کبد، نفخ، نفخ، افزایش تست های عملکرد کبد، انسداد روده، استفراغ. متابولیک و غدد درون ریز: ADH نامناسب، آمیلوئیدوز، بیلی روبینمی، افزایش BUN، افزایش کراتینین، سیانوز، دیابت، ادم، اختلالات الکترولیت، هایپرگلیسمی، هیپرکالمی، هیپراوریسمی، هیپوکلسمی، هیپوپروتئینمی، افزایش LDH، کاهش فسفر، افزایش SGPT. اسکلتی عضلانی: آرتریت، حساسیت استخوانی، هیپرتونی، اختلال مفصلی، گرفتگی عضلات پا، میالژی، میاستنی، اختلال پریوست. سیستم عصبی: تفکر غیرطبیعی، بی قراری، فراموشی، اضطراب، علت و معلولی، پارستزی محیطی، گیجی، افسردگی، سرخوشی، بی حسی، بی خوابی، عصبی بودن، نورالژی، نوریت، نوروپاتی، پارستزی، نوریت محیطی، روان پریشی. سیستم تنفسی: سرفه، آمفیزم، اپیستاکسی، آمبولی ریه، رایل، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، تغییر صدا. پوست و ضمائم: آکنه، آلوپسی، خشکی پوست، بثورات اگزماتوز، درماتیت لایه بردار، ایکتیوز، ضخیم شدن اطراف فولیکولی، نکروز پوست، سبوره، تعریق، کهیر، بثورات وزیکولوبولوز. حواس خاص: آمبلیوپی، ناشنوایی، خشکی چشم، درد چشم، وزوز گوش. دستگاه ادراری تناسلی: کاهش کلیرانس کراتینین، هماچوری، اورکیت، پروتئینوری، پیوری، تکرر ادرار. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران HIV مثبت علاوه بر آزمایشات بالینی کنترل شده، THALOMID در مطالعات کنترل نشده بر روی 145 بیمار استفاده شده است. واکنش‌های نامطلوب کمتری که در این بیماران HIV-سرومثبت تحت درمان با THALOMID گزارش شده‌اند، با استفاده از فرهنگ لغت/اصطلاحات اصلاح‌شده COSTART در تعداد کمتری دسته‌های استاندارد شده گروه‌بندی شدند و این دسته‌ها در فهرست زیر استفاده می‌شوند. واکنش‌های نامطلوبی که قبلاً در جداول و روایت بالا ذکر شده‌اند، یا خیلی کلی هستند که آموزنده نیستند، فهرست نشده‌اند. خون و لنفاوی: کم خونی آپلاستیک، کم خونی ماکروسیتیک، کم خونی مگالوبلاستیک، کم خونی میکروسیتیک. بدن به عنوان یک کل: آسیت، ایدز، واکنش آلرژیک، سلولیت، درد قفسه سینه، لرز و تب، کیست، کاهش تعداد CD4، ادم صورت، سندرم آنفولانزا، فتق، تغییر سطح هورمون تیروئید، مونیلیازیس، واکنش حساسیت به نور، سارکوم، سپسیس، عفونت ویروسی. سیستم قلبی عروقی: آنژین صدری، آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، برادی کاردی، ایسکمی مغزی، تصادف عروق مغزی، نارسایی احتقانی قلب، ترومبوفلبیت عمیق، ایست قلبی، نارسایی قلبی، فشار خون بالا، افت فشار خون، سوفل، انفارکتوس میوکارد، تپش قلب، اختلال پریکاردیت، هیپوتانسیون عروقی، اختلال پریکاردی، هیپوتانسیون عروقی ترومبوفلبیت، ترومبوز. دستگاه گوارش: کلانژیت، زردی کلستاتیک، کولیت، سوء هاضمه، دیسفاژی، ازوفاژیت، گاستروانتریت، اختلالات گوارشی، خونریزی گوارشی، اختلال لثه، هپاتیت، پانکراتیت، بزرگ شدن غده پاروتید، پریودنتیت، اختلال دیسک دهان، اختلالات دهان و دندان. متابولیک و غدد درون ریز: آویتامینوز، بیلی روبینمی، کم آبی، هیپرکلسترولمی، هیپوگلیسمی، افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش لیپاز، افزایش کراتینین سرم، ادم محیطی. اسکلتی عضلانی: میالژی، میاستنی. سیستم عصبی: راه رفتن غیرطبیعی، آتاکسی، کاهش میل جنسی، کاهش رفلکس ها، زوال عقل، دیس استزی، دیسکینزی، ناتوانی عاطفی، خصومت، هیپالژزی، هیپرکینزی، ناهماهنگی، مننژیت، اختلال عصبی، لرزش، سرگیجه. سیستم تنفسی: آپنه، برونشیت، اختلال ریه، ادم ریه، پنومونی (از جمله پنومونی پنوموسیستیس کارینی)، رینیت. پوست و ضمائم: آنژیوادم، نئوپلاسم خوش خیم پوست، اگزما، هرپس سیمپلکس، سندرم ناقص استیونز جانسون، اختلال ناخن، خارش، پسوریازیس، تغییر رنگ پوست، اختلالات پوستی. حواس خاص: ورم ملتحمه، اختلال چشم، اختلال اشکی، رتینیت، انحراف چشایی.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید تالومید شناسایی شده است و قبلاً در تجربه کارآزمایی های بالینی گنجانده نشده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. خون و لنفاوی: کاهش تعداد گلبول های سفید از جمله نوتروپنی تب دار، تغییر در زمان پروترومبین، پان سیتوپنی، لوسمی میلوژن مزمن، بیماری هوچکین اسکلروزان گره، اریترولوکمی، لنف ادم، لنفوپنی. بدن به طور کلی: اثر خماری سیستم قلبی عروقی: سندرم سینوس بیمار، ناهنجاری های EKG، فشار خون ریوی. دستگاه گوارش: سوراخ شدن روده، سوراخ های دستگاه گوارش، انسداد مجاری صفراوی، زخم معده، آفت، استوماتیت. اختلالات گوش و لابیرنت: اختلال شنوایی. اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی، رد پیوند عضو جامد. عفونت ها و آلودگی ها: عفونت های شدید (به عنوان مثال، سپسیس کشنده از جمله شوک سپتیک)، عفونت های ویروسی (از جمله ویروس واریسلا زوستر، سیتومگالوویروس، و فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B) و لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML). متابولیک و غدد درون ریز: عدم تعادل الکترولیتی شامل هیپرکلسمی، هیپوناترمی و هیپومنیزیمی، کم کاری تیروئید، افزایش آلکالین فسفاتاز، سندرم لیز تومور، میکسدم. سیستم عصبی: تغییرات در وضعیت ذهنی یا خلق و خوی از جمله اقدام به خودکشی، اختلال در هوشیاری از جمله بی حالی، از دست دادن هوشیاری یا بی حالی، تشنج شامل تشنج بزرگ و وضعیت صرع، بیماری پارکینسون، سکته مغزی، تونل کارپال، سندرم رینود، میگرن، افتادگی پا. اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیه، نارسایی حاد کلیه، الیگوری، شب ادراری. اختلالات سیستم تناسلی و پستان: آمنوره، اختلال عملکرد جنسی، گالاکتوره، ژنیکوماستی، متروراژی. سیستم تنفسی: پلورال افیوژن، بیماری ریه بینابینی. پوست و ضمائم: اریتم مولتی فرم، اریتم ندوزوم، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، پورپورا، پتشی. حواس خاص: دوبینی، نیستاگموس

• شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض تالومید قرار گرفته اند و همچنین شرکای زن بیماران مردی که در معرض تالومید قرار دارند، بررسی می کند. این رجیستری همچنین برای درک علت اصلی بارداری استفاده می شود. هرگونه تماس مشکوک جنین به THALOMID را از طریق برنامه MedWatch به شماره 1-800-FDA-1088 به FDA و به مرکز تماس REMS به شماره 1-888-423-5436 گزارش دهید. خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، داده‌های انسان و حیوان (به داده‌ها مراجعه کنید)، THALOMID می‌تواند باعث آسیب جنینی-جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد [به جعبه هشدار، موارد منع مصرف، هشدارها و هشدارها (4.1) منع شده است. تالومید یک تراتوژن انسانی است که باعث ایجاد فرکانس بالایی از نقایص مادرزادی شدید و تهدید کننده زندگی مانند آملیا (فقدان اندام)، فوکوملیا (دست و پاهای کوتاه)، هیپوپلاستی استخوان، عدم وجود استخوان، ناهنجاری‌های گوش خارجی (شامل آنوتیا، میکروپیننا، شنوایی کوچک یا غایب چشمی)، (آنوفتالموس، میکروفتالموس) و قلب مادرزادی نقص ها ناهنجاری های دستگاه گوارش، مجاری ادراری و تناسلی نیز ثبت شده است و مرگ و میر در زمان تولد یا اندکی پس از تولد در حدود 40 درصد از نوزادان گزارش شده است. حتی یک دوز مصرف شده توسط یک زن باردار می تواند باعث نقص مادرزادی شود. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، باید بیمار را از خطر احتمالی جنین آگاه کرد. اگر در طول درمان حاملگی اتفاق افتاد، بلافاصله دارو را قطع کنید. در این شرایط، بیمار را برای ارزیابی و مشاوره بیشتر به یک متخصص زنان و زایمان با تجربه در مسمومیت باروری ارجاع دهید. هرگونه تماس مشکوک جنین به THALOMID را از طریق برنامه MedWatch به شماره 1-800-FDA-1088 و همچنین مرکز تماس REMS به شماره 1-888-423-5436 به FDA گزارش دهید. تالیدومید پس از تجویز به همسترهای باردار از جفت عبور کرد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمین زده شده در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی های شناخته شده بالینی است. داده های حیوانی یک مطالعه سمیت باروری قبل و بعد از تولد در خرگوش های ماده باردار انجام شد. افزایش بروز سقط مرتبط با ترکیب و افزایش سمیت جنینی در کمترین سطح دوز خوراکی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1.5 برابر حداکثر دوز انسانی بر اساس BSA) و همه سطوح دوز بالاتر مشاهده شد. مرگ و میر نوزادان در سطوح دوز خوراکی به خرگوش های ماده شیرده ≥150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 7.5 برابر حداکثر دوز انسانی بر اساس BSA) افزایش یافت. هیچ تاخیری در رشد پس از تولد، از جمله عملکردهای یادگیری و حافظه، در سطح دوز خوراکی خرگوش ماده شیرده 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (متوسط ​​غلظت تالیدومید در شیر بین 22 تا 36 میکروگرم در میلی لیتر بود). در مطالعه ای که روی خرگوش های باردار انجام شد، سطح تالیدومید در پلاسمای جنین تقریباً 11 تا 73 درصد Cmax مادر بود. در مطالعه ای که با 14 C-تالیدومید (150 میلی گرم/کیلوگرم خوراکی) در همسترهای باردار انجام شد، رادیواکتیویته در جنین مشاهده شد و غلظت نسبی رادیواکتیویته در جنین و پلاسمای مادر در 4، 12 و 24 ساعت پس از دوز تقریباً یکسان بود. بر اساس داده‌های رادیواکتیویته، تالیدومید از سد جفتی عبور کرد و سطوح جنینی مواد مرتبط با دارو تقریباً مشابه سطوح مادری بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تالیدومید در شیر انسان، اثرات تالومید بر روی کودک شیرده یا اثرات تالومید بر تولید شیر وجود ندارد. تالیدومید در شیر خرگوش های شیرده دفع می شود (به داده ها مراجعه کنید). از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی از THALOMID در کودک شیرده، به زنان توصیه می شود در طول درمان با THALOMID از شیر مادر خودداری کنند. داده های حیوانی در خرگوش های ماده شیرده با دوز خوراکی 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، میانگین غلظت تالیدومید در شیر بین 22 تا 36 میکروگرم در میلی لیتر بود. در مطالعه خرگوش‌های ماده شیرده، غلظت بالایی از تالیدومید (7741-71425 نانوگرم در میلی‌لیتر) در شیر طی چهار هفته دوره قبل از شیرگیری مشاهده شد. غلظت شیر ​​به ترتیب 1.16 - 2.11، 1.05 - 2.43 و 0.64 - 3.63 برابر پلاسما در دوزهای 30، 150 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم تالیدومید بود. تالیدومید، به عنوان یک ترکیب چربی دوست، با غلظت های مشابه یا کمی بالاتر از غلظت های سیستمیک، در شیر توزیع می شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری تست بارداری THALOMID می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز در دوران بارداری شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با تالومید و در طول درمان وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که باید 4 هفته قبل از درمان، در حین مصرف تالومید، در طول قطع دوز و حداقل 4 هفته پس از اتمام درمان از بارداری خودداری کنند. زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع تالومید باید 2 تست حاملگی منفی داشته باشند. آزمایش اول باید طی 14-10 روز و آزمایش دوم 24 ساعت قبل از تجویز تالومید انجام شود. پس از شروع درمان و در طول قطع دوز، آزمایش بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری باید به صورت هفتگی در طول 4 هفته اول استفاده انجام شود، سپس آزمایش بارداری باید هر 4 هفته یک بار در زنان با چرخه قاعدگی منظم تکرار شود. اگر سیکل های قاعدگی نامنظم است، آزمایش بارداری باید هر 2 هفته یکبار انجام شود. در صورتی که بیمار پریود نشد و یا در خونریزی قاعدگی او ناهنجاری وجود داشت، آزمایش و مشاوره بارداری باید انجام شود. درمان با تالومید باید در طول این ارزیابی قطع شود. زنان پیشگیری از بارداری زنان بالقوه باروری باید متعهد شوند که یا به طور مداوم از رابطه جنسی دگرجنس گرا خودداری کنند یا از 2 روش قابل اطمینان کنترل بارداری به طور همزمان استفاده کنند: یکی از روش‌های بسیار مؤثر پیشگیری از بارداری - بستن لوله‌ها، IUD، هورمونی (قرص‌های ضد بارداری، تزریق، چسب‌های هورمونی، حلقه‌های واژینال یا ایمپلنت)، یا وازکتومی همسر، و 1 روش دیگر پیشگیری از بارداری موثر - لاتکس مردانه یا کاندوم مصنوعی، دیافراگم یا کلاه دهانه رحم. پیشگیری از بارداری باید 4 هفته قبل از شروع درمان با THALOMID، در طول درمان، در طول قطع دوز، و تا 4 هفته پس از قطع درمان با THALOMID ادامه یابد. حتی در مواردی که سابقه ناباروری وجود داشته باشد، پیشگیری از بارداری قابل اعتماد نشان داده می شود، مگر اینکه به دلیل هیسترکتومی باشد. در صورت نیاز، زنان دارای پتانسیل باروری باید به یک ارائه دهنده واجد شرایط روش های پیشگیری از بارداری ارجاع داده شوند. مردانه تالیدومید در مایع منی مردانی که تالومید مصرف می کنند وجود دارد. بنابراین، مردان باید همیشه در هنگام هرگونه تماس جنسی با زنان دارای توان تولید مثل در حین مصرف THALOMID، در طول قطع دوز و تا 28 روز پس از قطع مصرف THALOMID از کاندوم لاتکس یا مصنوعی استفاده کنند، حتی اگر تحت وازکتومی موفقیت آمیز قرار گرفته باشند. بیماران مردی که تالومید مصرف می کنند نباید اسپرم اهدا کنند. ناباروری بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، باروری مردان ممکن است با درمان با THALOMID به خطر بیفتد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان، صد و هفتاد و شش (52%) از 336 بیمار تحت درمان با THALOMID همراه با دگزامتازون 65 ≥ سن داشتند در حالی که 50 (15%) ≥75 سن داشتند. بیماران بالای 65 سال در مطالعه 2، در مقایسه با بیماران کمتر از 65، بروز فیبریلاسیون دهلیزی، یبوست، خستگی، حالت تهوع، هیپوکالمی، ترومبوز وریدی عمقی، هیپرگلیسمی، آمبولی ریه و آستنی بیشتر داشتند.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر تالومید به طور کامل شناخته نشده است. فعالیت‌های سلولی تالیدومید از طریق مغز هدف آن، جزئی از کمپلکس آنزیمی یوبیکوئیتین لیگاز E3 حلقه کولین انجام می‌شود. THALOMID دارای خواص تعدیل کننده ایمنی، ضد التهابی و ضد رگ زایی است. داده‌های موجود از مطالعات آزمایشگاهی و آزمایش‌های بالینی نشان می‌دهد که اثرات ایمونولوژیک این ترکیب می‌تواند به طور قابل‌توجهی در شرایط مختلف متفاوت باشد، اما ممکن است به سرکوب تولید بیش از حد فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α) و تعدیل پایین مولکول‌های چسبنده سطح سلولی انتخاب شده درگیر در مهاجرت لکوسیت‌ها مرتبط باشد. برای مثال، گزارش شده است که تجویز تالیدومید باعث کاهش سطح گردش خون TNF-α در بیماران مبتلا به اریتم ندوزوم جذام (ENL) می شود. با این حال، نشان داده شده است که سطح TNF-α پلاسما را در بیماران مبتلا به HIV افزایش می دهد. سایر خواص ضد التهابی و تعدیل کننده ایمنی تالیدومید ممکن است شامل سرکوب درگیری ماکروفاژها در سنتز پروستاگلاندین و تعدیل تولید اینترلوکین-10 و اینترلوکین-12 توسط سلول های تک هسته ای خون محیطی باشد. درمان تالیدومید در بیماران مولتیپل میلوما با افزایش تعداد سلول‌های کشنده طبیعی در گردش، و افزایش سطح پلاسمایی اینترلوکین-2 و اینترفرون-گاما (سیتوکین‌های مشتق از سلول T مرتبط با فعالیت سیتوتوکسیک) همراه است. تالیدومید برای مهار رگزایی در مدل ریزنمونه شریان نافی انسان در شرایط آزمایشگاهی یافت شد. فرآیندهای سلولی رگزایی که توسط تالیدومید مهار می شود ممکن است شامل تکثیر سلول های اندوتلیال باشد.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Absorption of THALOMID is slow after oral administration. The maximum plasma concentrations are reached approximately 2-5 hours after administration. The absolute bioavailability of thalidomide from thalidomide capsules has not yet been characterized in human subjects due to its poor aqueous solubility. Based on the 14 C-radiolabel thalidomide study in human, greater than 90% of the total radioactivity is recovered in urine suggesting good oral absorption. While the extent of absorption (as measured by area under the curve [AUC]) is proportional to dose in healthy subjects, the observed peak concentration (C max ) increased in a less than proportional manner (see Table 5 below). This lack of C max dose proportionality, coupled with the observed increase in T max values, suggests that the poor solubility of thalidomide in aqueous media may be hindering the rate of absorption. Table 5: Pharmacokinetic Parameter Values for THALOMID Mean (%CV) Population/ Single Dose AUC 0-∞ mcg∙hr/mL C max mcg/mL T max (hrs) Half-life (hrs) Healthy Subjects (n=14) 50 mg 4.9 (16%) 0.62 (52%) 2.9 (66%) 5.52 (37%) 200 mg 18.9 (17%) 1.76 (30%) 3.5 (57%) 5.53 (25%) 400 mg 36.4 (26%) 2.82 (28%) 4.3 (37%) 7.29 (36%) Patients with Hansen's Disease (n=6) 400 mg 46.4 (44.1%) 3.44 (52.6%) 5.7 (27%) 6.86 (17%) Coadministration of THALOMID (thalidomide) with a high-fat meal causes minor (<10%) changes in the observed AUC and C max values; however, it causes an increase in T max to approximately 6 hours. Distribution In human plasma, the geometric mean plasma protein binding was 55% and 66%, respectively, for (+)-(R)- and (-)-(S)-thalidomide. In a pharmacokinetic study of thalidomide in HIV-seropositive adult male subjects receiving thalidomide 100 mg/day, thalidomide was detectable in the semen. Metabolism In a 14 C-radiolabel ADME study in humans, unchanged drug is the predominant circulating component. Thalidomide is not a substrate of the cytochrome P450 system. At therapeutic concentrations, thalidomide is not an inhibitor or inducer of human cytochrome P450 enzymes in vitro . Pharmacokinetic drug-drug interactions with substrates, inhibitors or inducers of CYP450 are not anticipated. Elimination The mean elimination half-life of thalidomide in plasma following single oral doses between 50 mg and 400 mg was 5.5 to 7.3 hours. Following a single 400 mg oral dose of radiolabeled thalidomide, the total mean recovery was 93.6% of the administered dose by Day 8. The majority of the radioactive dose was excreted within 48 hours following dose administration. In humans, 14 C-thalidomide is primarily excreted in urine (91.9% of the radioactive dose) mainly as hydrolytic metabolites while fecal excretion is minor (<2% of the dose). Unchanged thalidomide is not eliminated by the kidney to a notable degree (<3.5% of the dose). Effects of Weight There is a linear relationship between body weight and estimated thalidomide clearance. In MM patients with body weight from 47-133 kg, thalidomide clearance ranged from approximately 6-12 L/h, representing an increase in thalidomide clearance of 0.605 L/h per 10 kg body weight increase. Effects of Age, Gender and Race Analysis of the data from pharmacokinetic studies in healthy volunteers and patients with Hansen's disease ranging in age from 20 to 69 years does not reveal any age-related changes. While a comparative trial of the effects of gender on thalidomide pharmacokinetics has not been conducted, examination of the data for thalidomide does not reveal any significant gender differences in pharmacokinetic parameter values. Pharmacokinetic differences due to race have not been studied. Pharmacokinetic Data in Special Populations HIV-seropositive Subjects: There is no apparent significant difference in measured pharmacokinetic parameter values between healthy human subjects and HIV-seropositive subjects following single-dose administration of THALOMID Capsules. Patients with Hansen's Disease: Analysis of data from a small study in Hansen's patients suggests that these patients, relative to healthy subjects, may have an increased bioavailability of THALOMID. The increase is reflected both in an increased area under the curve and in increased peak plasma levels. The clinical significance of this increase is unknown. Pediatric: No pharmacokinetic data are available in subjects below the age of 18 years. Patients with Renal Impairment: Renal impairment is not expected to influence drug exposure since <3.5% of the dose is excreted in the urine as unchanged drug. Patients with Hepatic Impairment: No clinical studies have been conducted in patients with hepatic impairment.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب زدن بیمار (راهنمای دارو) مورد تایید FDA را مطالعه کند. (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) ].

• به خانم های دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در حین مصرف تالومید و حداقل 4 هفته پس از اتمام درمان از بارداری خودداری کنند.
• درمان با THALOMID را در زنان دارای پتانسیل باروری تنها پس از منفی شدن تست حاملگی آغاز کنید.
• به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد اهمیت تست های بارداری ماهانه و نیاز به استفاده از 2 نوع مختلف پیشگیری از بارداری، از جمله حداقل 1 نوع بسیار مؤثر، به طور همزمان در طول درمان با تالومید، در حین قطع درمان و به مدت 4 هفته پس از پایان کامل مصرف THALOMID توصیه کنید. اشکال بسیار مؤثر پیشگیری از بارداری به غیر از بستن لوله‌ها شامل IUD و هورمونی (قرص‌های ضد بارداری، تزریق، چسب یا ایمپلنت) و وازکتومی همسر است. روش‌های موثر دیگر پیشگیری از بارداری شامل کاندوم لاتکس یا مصنوعی، دیافراگم و کلاه دهانه رحم است.
• Instruct patient to immediately stop taking THALOMID and contact her healthcare provider if she becomes pregnant while taking this drug, if she misses her menstrual period, or experiences unusual menstrual bleeding, if she stops taking birth control, or if she thinks FOR ANY REASON that she may be pregnant.
• Advise patient that if her healthcare provider is not available, she should call the REMS Call Center at 1-888-423-5436 [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.1) ].
• Advise males to always use a latex or synthetic condom during any sexual contact with females of reproductive potential while taking THALOMID and for up to 4 weeks after discontinuing THALOMID, even if they have undergone a successful vasectomy.
• Advise male patients taking THALOMID that they must not donate sperm [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.3) ].
• All patients must be instructed to not donate blood while taking THALOMID and for 4 weeks following discontinuation of THALOMID [see Warnings and Precautions (5.1) ]. THALOMID REMS Program Because of the risk of embryo-fetal toxicity, THALOMID is only available through a restricted program called the THALOMID REMS program [see Warnings and Precautions (5.2) ].
• Patients must sign a Patient-Physician Agreement Form and comply with the requirements to receive THALOMID. In particular, females of reproductive potential must comply with the pregnancy testing, contraception requirements and participate in monthly telephone surveys. Males must comply with the contraception requirements [see Use in Specific Populations (8.3) ] .
• THALOMID is available only from pharmacies that are certified in THALOMID REMS program. Provide patients with the telephone number and website for information on how to obtain the product. Pregnancy Exposure Registry Inform females there is a Pregnancy Exposure Registry that monitors pregnancy outcomes in females exposed to THALOMID during pregnancy and that they can contact the Pregnancy Exposure Registry by calling 1-888-423-5436 [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Venous and Arterial Thromboembolism Inform patients of the potential risk of developing venous thromboembolism (such as DVT and PE), ischemic heart disease (including myocardial infarction), and stroke, and discuss the need for appropriate prophylactic treatment [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.3) ] . Drowsiness and Somnolence Inform patients of the risk of drowsiness and somnolence with the drug and to avoid situations where drowsiness or somnolence may be a problem and not to take other medications that may cause drowsiness or somnolence without adequate medical advice [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Peripheral Neuropathy Inform patients of the risk of peripheral neuropathy and report the signs and symptoms associated with this event to their health care provider for further evaluation [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Dizziness and Orthostatic Hypotension Inform patients of the risk of dizziness and orthostatic hypotension with the drug. Inform patients to sit upright for a few minutes prior to standing [see Warnings and Precautions (5.7) ]. Neutropenia Inform patients on the risk of developing neutropenia and the need to monitor their white blood cell count [see Warnings and Precautions (5.8) ]. Thrombocytopenia Inform patients of the risk of developing thrombocytopenia and the need to monitor their platelet count [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Increased HIV Viral Load Inform HIV seropositive patients of the risk of increased viral load and the need to monitor viral load [see Warnings and Precautions (5.10) ]. Bradycardia Inform patients of the risk of bradycardia and report signs and symptoms associated with this event to their healthcare provider for evaluation [see Warnings and Precautions (5.11) ]. Severe Cutaneous Reactions Inform patients of the potential risk for severe skin reactions such as SJS, TEN and DRESS and report any signs and symptoms associated with these events to their healthcare provider for evaluation [see Warnings and Precautions (5.12) ]. Seizures Inform patients of the risk of seizures and report any seizure while taking THALOMID [see Warnings and Precautions (5.13) ]. Tumor Lysis Syndrome Inform patients of the potential risk of tumor lysis syndrome and report any signs and symptoms associated with this event to their healthcare provider for evaluation [see Warnings and Precautions (5.14) ]. Contraceptive Risks Inform patients that some contraceptive methods may pose a higher risk of adverse effects or may be medically contraindicated in some patients treated with THALOMID [see Warnings and Precautions (5.15) , Drug Interactions (7.4 , 7.7) ]. Hypersensitivity Inform patients of the potential for severe hypersensitivity reactions such as angioedema and anaphylaxis to THALOMID. Instruct patients to contact their healthcare provider right away for signs of a skin reaction. Advise patients to seek emergency medical attention for signs or symptoms of severe hypersensitivity reactions [see Warnings and Precautions (5.16) ].