تئوفیلین بدون آب

قرص تئوفیلین (بی آب) با رهش طولانی 400 یا 600 میلی گرم را می توان یک بار در روز در صبح یا عصر مصرف کرد. توصیه می شود که قرص تئوفیلین (بی آب) با رهش طولانی مدت همراه با غذا مصرف شود. باید به بیماران توصیه شود که اگر قرص‌های تئوفیلین (بی آب) را با رهش طولانی‌مدت مصرف می‌کنند، باید به‌طور مداوم با غذا مصرف کنند و اگر آن را در حالت ناشتا مصرف می‌کنند، باید به‌طور روتین ناشتا مصرف شوند. مهم است که هر زمان که دوز محصول مصرف می شود به طور مداوم با یا بدون غذا دوز شود. قرص های تئوفیلین (بی آب) با رهش طولانی نباید جویده یا خرد شوند زیرا ممکن است منجر به آزاد شدن سریع تئوفیلین با پتانسیل سمیت شود. قرص امتیازدهی شده ممکن است تقسیم شود. به ندرت، بیمارانی که قرص های 400 یا 600 میلی گرمی تئوفیلین (بی آب) طولانی رهش دریافت می کنند، ممکن است یک قرص ماتریکس دست نخورده را در مدفوع یا از طریق کولوستومی دفع کنند. این قرص های ماتریکس معمولاً حاوی مقدار کمی تئوفیلین هستند یا اصلاً وجود ندارد. بیماران تثبیت شده، 12 ساله یا بالاتر، که از یک محصول تئوفیلین با رهش فوری یا کنترل شده استفاده می کنند، ممکن است به تجویز یک بار در روز از قرص های 400 یا 600 میلی گرم تئوفیلین (بی آب) با رهش طولانی مدت بر اساس میلی گرم به میلی گرم منتقل شوند. باید توجه داشت که اوج و پایین سطح سرمی تئوفیلین تولید شده توسط دوز یک بار در روز ممکن است با مقادیر تولید شده توسط محصول و/یا رژیم قبلی متفاوت باشد. ملاحظات کلی اوج غلظت تئوفیلین سرم در حالت پایدار تابعی از دوز، فاصله دوز، و سرعت جذب و کلیرانس تئوفیلین در هر بیمار است. به دلیل تفاوت‌های مشخص فردی در میزان کلیرانس تئوفیلین، دوز مورد نیاز برای دستیابی به حداکثر غلظت سرمی تئوفیلین در محدوده 10-20 میکروگرم بر میلی‌لیتر در میان بیماران مشابه در غیاب عوامل شناخته شده برای تغییر کلیرانس تئوفیلین، چهار برابر متفاوت است (به عنوان مثال، 400-1600 میلی گرم / 3 میلی گرم در روز در کودکان 60-60 میلی گرم در روز در بزرگسالان <10 mg/day 600mg/day). 1-9 ساله). برای یک جمعیت معین، هیچ دوز واحد تئوفیلین وجود ندارد که غلظت سرمی ایمن و مؤثر را برای همه بیماران فراهم کند. تجویز دوز متوسط ​​تئوفیلین مورد نیاز برای دستیابی به غلظت سرمی تئوفیلین درمانی در یک جمعیت معین ممکن است منجر به غلظت تئوفیلین سرم تحت درمان یا سمی بالقوه در بیماران خاص شود. به عنوان مثال، در دوز 900 میلی گرم در روز در بزرگسالان <60 سال یا 22 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در کودکان 9-1 ساله، حداکثر غلظت سرمی تئوفیلین در حالت پایدار در حدود 30 درصد بیماران کمتر از 10 میکروگرم در میلی لیتر، در حدود 50 درصد از بیماران 20-10 میکروگرم در میلی گرم در میلی لیتر و در حدود 50-50 درصد از بیماران mcg/m320 خواهد بود. دوز تئوفیلین باید بر اساس اندازه گیری اوج غلظت سرمی تئوفیلین به منظور دستیابی به دوزی که حداکثر سود بالقوه را با کمترین خطر عوارض جانبی فراهم می کند، فردی باشد. از عوارض جانبی گذرا شبه کافئین و غلظت بیش از حد سرمی در متابولایزرهای آهسته می توان در اکثر بیماران با شروع با دوز به اندازه کافی کم و افزایش آهسته دوز، در صورت تشخیص بالینی اندیکاسیون، با افزایش های کوچک اجتناب کرد (جدول V را ببینید). افزایش دوز فقط در صورتی باید انجام شود که دوز قبلی به خوبی تحمل شود و در فواصل کمتر از 3 روز اجازه دهد غلظت تئوفیلین سرم به حالت پایدار جدید برسد. تنظیم دوز باید با اندازه‌گیری غلظت تئوفیلین سرم انجام شود (به احتیاط‌ها، آزمایش‌های آزمایشگاهی و دوز و تجویز، جدول VI مراجعه کنید). ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید به بیماران و مراقبان دستور دهند که هر دوزی را که باعث عوارض جانبی می شود قطع کنند، تا زمانی که این علائم از بین بروند از مصرف دارو خودداری کنند و سپس درمان را با دوز کمتری که قبلا تحمل شده بود از سر بگیرند (به هشدارها مراجعه کنید). اگر علائم بیمار به خوبی کنترل شود، هیچ عارضه جانبی ظاهری وجود نداشته باشد، و هیچ عامل مداخله‌ای که ممکن است نیازهای دوز را تغییر دهد وجود ندارد (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید)، غلظت سرمی تئوفیلین باید در فواصل 6 ماهه برای کودکان با رشد سریع و در فواصل سالانه برای سایرین کنترل شود. در بیماران مبتلا به بیماری حاد، غلظت سرمی تئوفیلین باید در فواصل زمانی مکرر، به عنوان مثال، هر 24 ساعت یکبار کنترل شود. تئوفیلین ضعیف در چربی بدن توزیع می شود، بنابراین، دوز mg/kg باید بر اساس وزن ایده آل بدن محاسبه شود. جدول V شامل طرح تیتراسیون دوز تئوفیلین است که برای بیماران در گروه های سنی مختلف و شرایط بالینی توصیه می شود. جدول VI حاوی توصیه هایی برای تنظیم دوز تئوفیلین بر اساس غلظت سرمی تئوفیلین است. استفاده از این توصیه‌های دوز عمومی برای هر بیمار باید ویژگی‌های بالینی منحصر به فرد هر بیمار را در نظر بگیرد. به طور کلی، این توصیه ها باید به عنوان حد بالایی برای تنظیم دوز به منظور کاهش خطر عوارض جانبی بالقوه جدی مرتبط با افزایش غیرمنتظره زیاد در غلظت تئوفیلین سرم عمل کنند. جدول V. شروع دوز و تیتراسیون (به عنوان تئوفیلین بی آب). بیمارانی که متابولیسم سریع‌تری دارند که از نظر بالینی بر اساس نیازهای دوز بالاتر از حد متوسط ​​مشخص شده‌اند، باید دوز کمتری را به دفعات (هر 12 ساعت) دریافت کنند تا از علائم پیشرفت ناشی از غلظت‌های پایین قبل از دوز بعدی جلوگیری شود. A. کودکان (12-15 سال) و بزرگسالان (16-60 سال) بدون عوامل خطر برای اختلال کلیرنس. مرحله تیتراسیون کودکان <45 کیلوگرم کودکان >45 کیلوگرم و بزرگسالان 1. دوز شروع 12-14 mg/kg/day تا حداکثر mg/day 300 admin. QD 300 میلی گرم در روز اگر عوارض جانبی کافئین مانند رخ داد، باید دوز پایین تر و تیتر کردن دوز آهسته تر در نظر گرفته شود (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). مدیر QD 2. پس از 3 روز، در صورت تحمل، دوز را به موارد زیر افزایش دهید: mg/kg/day 16 تا حداکثر mg/day 400 admin. QD 400-600 mg/day admin. QD 3. پس از 3 روز دیگر، در صورت تحمل، و در صورت نیاز افزایش دوز به: mg/kg/day 20 تا حداکثر mg/day 600 admin. QD مانند تمام محصولات تئوفیلین، دوزهای بیشتر از 600 میلی گرم باید بر اساس سطح خون تیتر شوند (جدول VI را ببینید). ب. بیماران با عوامل خطر برای اختلال در پاکسازی، افراد مسن (بیش از 60 سال) و کسانی که در آنها امکان نظارت بر غلظت تئوفیلین سرم وجود ندارد: در کودکان 15-12 ساله، در صورت وجود عوامل خطر برای کاهش کلیرانس تئوفیلین (به هشدارها مراجعه کنید) یا در صورت عدم امکان نظارت بر غلظت سرمی تئوفیلین، دوز تئوفیلین نباید از 16 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تا حداکثر 400 میلی گرم در روز تجاوز کند. در نوجوانان ≥16 سال و بزرگسالان، از جمله افراد مسن، در صورت وجود عوامل خطر برای کاهش کلیرانس تئوفیلین (به هشدارها مراجعه کنید) یا اگر امکان نظارت بر غلظت تئوفیلین سرم وجود ندارد، دوز تئوفیلین نباید از 400 میلی گرم در روز تجاوز کند. جدول VI. تنظیم دوز با توجه به غلظت سرمی تئوفیلین. حداکثر غلظت سرمی تنظیم دوز <9.9 mcg/mL اگر علائم کنترل نشد و دوز فعلی تحمل شد، دوز را حدود 25% افزایش دهید. غلظت سرمی را پس از سه روز برای تنظیم بیشتر دوز بررسی کنید. 10-14.9 میکروگرم در میلی لیتر در صورت کنترل علائم و تحمل دوز فعلی، دوز را حفظ کرده و غلظت سرمی را در فواصل 12-6 ماهه مجددا بررسی کنید. کاهش دوز و/یا اندازه‌گیری غلظت تئوفیلین سرم هر زمان که عوارض جانبی وجود داشته باشد، ناهنجاری‌های فیزیولوژیکی که می‌توانند کلیرانس تئوفیلین را کاهش دهند نشان داده می‌شود (مثلاً تب پایدار)، یا دارویی که با تئوفیلین تداخل دارد اضافه یا قطع شود (به هشدارها مراجعه کنید). اگر علائم کنترل نشدند و دوز فعلی تحمل شد، اضافه کردن دارو(های) اضافی به رژیم درمانی را در نظر بگیرید. mcg/ml 15-19.9 کاهش 10 درصدی در دوز را در نظر بگیرید تا حاشیه ایمنی بیشتری را فراهم کنید حتی اگر دوز فعلی تحمل شود. 20-24.9 میکروگرم بر میلی لیتر دوز را تا 25 درصد کاهش دهید حتی اگر عوارض جانبی وجود نداشته باشد. پس از 3 روز غلظت سرمی را مجدداً بررسی کنید تا تنظیم دوز بیشتر انجام شود. 25-30 میکروگرم بر میلی لیتر از دوز بعدی صرفنظر کنید و دوزهای بعدی را حداقل 25 درصد کاهش دهید حتی اگر عوارض جانبی وجود نداشته باشد. پس از 3 روز غلظت سرمی را مجدداً بررسی کنید تا تنظیم دوز بیشتر انجام شود. در صورت علامت دار بودن، در نظر بگیرید که آیا درمان بیش از حد اندیکاسیون دارد یا خیر (به توصیه های مربوط به مصرف بیش از حد مزمن مراجعه کنید). > 30 میکروگرم در میلی لیتر مصرف بیش از حد را همانطور که نشان داده شده است درمان کنید (به توصیه های مربوط به مصرف بیش از حد مزمن مراجعه کنید). اگر تئوفیلین متعاقباً از سر گرفته شد، دوز را حداقل 50% کاهش دهید و پس از 3 روز غلظت سرمی را مجدداً بررسی کنید تا تنظیم دوز بیشتر انجام شود.

کلی باید قبل از شروع درمان با تئوفیلین، قبل از افزایش دوز تئوفیلین و در حین پیگیری، بررسی دقیق داروهای متقابل مختلف و شرایط فیزیولوژیکی که می‌توانند کلیرانس تئوفیلین را تغییر دهند و نیاز به تنظیم دوز دارند، انجام شود (به هشدارها مراجعه کنید). دوز تئوفیلین انتخاب شده برای شروع درمان باید کم باشد و در صورت تحمل، به آرامی در طی یک دوره یک هفته یا بیشتر با دوز نهایی با نظارت بر غلظت سرمی تئوفیلین و پاسخ بالینی بیمار افزایش یابد (دوز و تجویز، جدول V را ببینید). نظارت بر غلظت سرمی تئوفیلین: اندازه گیری غلظت سرمی تئوفیلین به آسانی در دسترس است و باید برای تعیین اینکه آیا دوز مناسب است یا خیر استفاده شود. به طور خاص، غلظت تئوفیلین سرم باید به شرح زیر اندازه گیری شود: هنگام شروع درمان برای تنظیم دوز نهایی پس از تیتراسیون. قبل از افزایش دوز برای تعیین اینکه آیا غلظت سرمی در بیمارانی که همچنان علامتدار هستند، فرعی است یا خیر. هر زمان که علائم یا علائم سمیت تئوفیلین وجود داشته باشد. هر زمان که بیماری جدیدی وجود داشته باشد، بدتر شدن یک بیماری مزمن یا تغییر در رژیم درمانی بیمار که ممکن است کلیرانس تئوفیلین را تغییر دهد (به عنوان مثال، تب >102 درجه فارنهایت برای مدت 24 ساعت ≥، هپاتیت یا داروهای فهرست شده در جدول II اضافه یا قطع می شود). برای راهنمایی افزایش دوز، نمونه خون باید در زمان حداکثر غلظت سرمی تئوفیلین مورد انتظار گرفته شود. 12 ساعت بعد از یک نوبت عصر یا 9 ساعت پس از دوز صبحگاهی در حالت ثابت. برای اکثر بیماران، زمانی که هیچ دوزی فراموش نشده، دوز اضافی اضافه نشده است، و هیچ یک از دوزها در فواصل نامساوی مصرف نشده اند، پس از 3 روز از مصرف دارو، به حالت پایدار می رسد. غلظت پایین (یعنی در پایان فاصله دوز) هیچ اطلاعات مفید اضافی ارائه نمی دهد و ممکن است منجر به افزایش نامناسب دوز شود زیرا اوج غلظت تئوفیلین سرم می تواند دو یا چند برابر بیشتر از غلظت پایین با فرمول رهش فوری باشد. اگر نمونه سرم بیش از 12 ساعت پس از دوز عصر یا بیش از 9 ساعت پس از مصرف نوبت صبح گرفته شود، نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند زیرا غلظت ممکن است منعکس کننده حداکثر غلظت نباشد. در مقابل، هنگامی که علائم یا علائم مسمومیت با تئوفیلین وجود دارد، باید در اسرع وقت یک نمونه سرم گرفته شود، بلافاصله آنالیز شود و نتیجه بدون تاخیر به متخصص مراقبت های بهداشتی گزارش شود. در بیمارانی که در آنها مشکوک به کاهش اتصال به پروتئین سرم است (مانند سیروز، زنان در سه ماهه سوم بارداری)، غلظت تئوفیلین متصل نشده باید اندازه گیری شود و دوز برای دستیابی به غلظت غیرمجاز 6-12 میکروگرم در میلی لیتر تنظیم شود. غلظت بزاق تئوفیلین را نمی توان به طور قابل اعتماد برای تنظیم دوز بدون تکنیک های خاص استفاده کرد. اثرات روی آزمایشات آزمایشگاهی در نتیجه اثرات فارماکولوژیک تئوفیلین در غلظت های سرمی در محدوده 10-20 میکروگرم بر میلی لیتر، گلوکز پلاسما (از میانگین 88 میلی گرم درصد به 98 میلی گرم درصد)، اسید اوریک (از میانگین 4 میلی گرم در دسی لیتر به 5 میلی گرم در هر میلی لیتر اسید آزاد) را به میزان متوسطی افزایش می دهد. µEq/L تا 800 µEq/L)، کلسترول تام (از میانگین 140 در مقابل 160 mg/dL)، HDL (از میانگین 36 تا 50) میلی گرم در دسی لیتر)، نسبت HDL/LDL (از میانگین 0.5 تا 0.7)، و دفع کورتیزول آزاد ادرار (از میانگین 44 تا 63 میکروگرم در 24 ساعت). تئوفیلین در غلظت های سرمی در محدوده 10-20 میکروگرم بر میلی لیتر نیز ممکن است به طور موقت غلظت سرمی تری یدوتیرونین را کاهش دهد (144 قبل، 131 بعد از یک هفته و 142 نانوگرم در دسی لیتر بعد از 4 هفته تئوفیلین). اهمیت بالینی این تغییرات باید با مزایای درمانی بالقوه تئوفیلین در بیماران منفرد سنجیده شود. اطلاعات برای بیماران به بیمار (یا والدین/مراقب دهنده) باید آموزش داده شود که هر زمان که تهوع، استفراغ، سردرد مداوم، بی خوابی یا ضربان قلب سریع در طول درمان با تئوفیلین رخ داد، حتی اگر به علت دیگری مشکوک باشد، به دنبال مشاوره پزشکی باشد. باید به بیمار آموزش داده شود که در صورت ابتلا به بیماری جدید، به خصوص اگر همراه با تب مداوم باشد، در صورت تجربه بدتر شدن یک بیماری مزمن، شروع یا ترک سیگار یا ماری جوانا، یا اگر متخصص مراقبت های بهداشتی دیگری داروی جدیدی اضافه کند یا داروهایی که قبلا تجویز شده را قطع کند، با متخصص مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرد. به بیماران باید اطلاع داده شود که تئوفیلین با طیف وسیعی از داروها تداخل دارد (جدول II را ببینید). مکمل غذایی خارمریم (Hypericum perforatum) نباید همزمان با تئوفیلین مصرف شود، زیرا ممکن است منجر به کاهش سطح تئوفیلین شود. اگر بیماران قبلاً St. جانز ورت و تئوفیلین با هم، آنها باید قبل از قطع مصرف خار مریم با متخصص مراقبت های بهداشتی خود مشورت کنند، زیرا غلظت تئوفیلین آنها ممکن است در صورت انجام این کار افزایش یابد و منجر به مسمومیت شود. به بیماران باید آموزش داده شود که به تمام متخصصان مراقبت های بهداشتی مرتبط با مراقبت از آنها اطلاع دهند که از تئوفیلین استفاده می کنند، به خصوص زمانی که دارویی در حال اضافه شدن یا حذف شدن از درمان آنها است. به بیماران باید آموزش داده شود که دوز، زمان مصرف دوز یا دفعات مصرف را بدون مشورت با پزشک خود تغییر ندهند. اگر یک دوز فراموش شود، باید به بیمار آموزش داده شود که دوز بعدی را در زمان معمول برنامه ریزی شده مصرف کند و سعی نکند دوز فراموش شده را جبران کند. قرص تئوفیلین (بی آب) با رهش طولانی مدت را می توان یک بار در روز در صبح یا عصر مصرف کرد. توصیه می شود که قرص تئوفیلین (بی آب) با رهش طولانی مدت همراه با غذا مصرف شود. باید به بیماران توصیه شود که اگر قرص‌های تئوفیلین (بی آب) را با رهش طولانی‌مدت مصرف می‌کنند، باید به‌طور مداوم با غذا مصرف کنند و اگر آن را در حالت ناشتا مصرف می‌کنند، باید به‌طور روتین ناشتا مصرف شوند. مهم است که هر زمان که دوز محصول مصرف می شود به طور مداوم با یا بدون غذا دوز شود. قرص های تئوفیلین (بی آب) با رهش طولانی نباید جویده یا خرد شوند زیرا ممکن است منجر به آزاد شدن سریع تئوفیلین با پتانسیل سمیت شود. قرص امتیازدهی شده ممکن است تقسیم شود. بیمارانی که قرص های طولانی رهش تئوفیلین (بی آب) دریافت می کنند ممکن است یک قرص ماتریکس دست نخورده را در مدفوع یا از طریق کولوستومی دفع کنند. این قرص های ماتریکس معمولاً حاوی مقدار کمی تئوفیلین هستند یا اصلاً وجود ندارد. تداخلات دارویی تئوفیلین با طیف وسیعی از داروها تداخل دارد. این تداخل ممکن است فارماکودینامیک، یعنی تغییر در پاسخ درمانی به تئوفیلین یا داروی دیگر یا بروز عوارض جانبی بدون تغییر در غلظت تئوفیلین سرم باشد. با این حال، اغلب این تداخلات فارماکوکینتیک است، یعنی میزان کلیرانس تئوفیلین توسط داروی دیگری تغییر می‌کند که منجر به افزایش یا کاهش غلظت سرمی تئوفیلین می‌شود. تئوفیلین فقط به ندرت فارماکوکینتیک سایر داروها را تغییر می دهد. داروهای فهرست شده در جدول II پتانسیل ایجاد تعاملات فارماکودینامیک یا فارماکوکینتیک بالینی قابل توجه با تئوفیلین را دارند. اطلاعات ستون "اثر" جدول II فرض می کند که داروی متقابل به یک رژیم تئوفیلین در حالت پایدار اضافه می شود. اگر تئوفیلین در بیماری شروع شود که قبلاً دارویی مصرف می‌کند که کلیرانس تئوفیلین را مهار می‌کند (مانند سایمتیدین، اریترومایسین)، دوز تئوفیلین مورد نیاز برای رسیدن به غلظت سرمی تئوفیلین کمتر خواهد بود. برعکس، اگر تئوفیلین در بیماری شروع شود که قبلاً دارویی مصرف می‌کند که کلیرانس تئوفیلین را افزایش می‌دهد (مثلاً ریفامپین)، دوز تئوفیلین مورد نیاز برای رسیدن به غلظت سرمی تئوفیلین بیشتر خواهد بود. قطع یک داروی همزمان که کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد منجر به تجمع تئوفیلین به سطوح بالقوه سمی می شود، مگر اینکه دوز تئوفیلین به طور مناسب کاهش یابد. قطع یک داروی همزمان که کلیرانس تئوفیلین را مهار می کند منجر به کاهش غلظت سرمی تئوفیلین می شود، مگر اینکه دوز تئوفیلین به طور مناسب افزایش یابد. داروهای فهرست شده در جدول III یا به دلیل عدم تداخل با تئوفیلین یا عدم ایجاد تداخل بالینی قابل توجه (به عنوان مثال، کمتر از 15٪ تغییر در کلیرانس تئوفیلین) مستند شده اند. فهرست داروها در جدول II و III تا 9 فوریه 1995 جاری است. تداخلات جدید به طور مداوم برای تئوفیلین گزارش می شود، به ویژه با موجودات شیمیایی جدید. متخصص مراقبت های بهداشتی نباید تصور کند که یک دارو با تئوفیلین تداخل ندارد اگر در جدول II فهرست نشده باشد. قبل از افزودن یک داروی جدید در دسترس در بیمار دریافت کننده تئوفیلین، باید بروشور داروی جدید و/یا متون پزشکی را بررسی کرد تا مشخص شود که آیا تداخل دارویی بین داروی جدید و تئوفیلین گزارش شده است یا خیر. جدول II. تداخلات دارویی مهم بالینی با تئوفیلین برای اطلاعات بیشتر در مورد جدول به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید. . نوع اثر تداخل دارویی اثر متوسط ​​بر غلظت تئوفیلین در حالت پایدار یا سایر اثرات بالینی برای تداخلات دارویی. هر بیمار ممکن است تغییرات بزرگتری را در غلظت تئوفیلین سرم نسبت به مقدار ذکر شده تجربه کند. آدنوزین تئوفیلین گیرنده های آدنوزین را مسدود می کند. برای دستیابی به اثر مطلوب ممکن است به دوزهای بالاتر آدنوزین نیاز باشد. الکل یک دوز بزرگ الکل (3 میلی‌لیتر/کیلوگرم ویسکی) کلیرانس تئوفیلین را تا 24 ساعت کاهش می‌دهد. 25% افزایش آمینوگلوتیتیمید افزایش کلیرانس تئوفیلین با القای فعالیت آنزیم میکروزومی 25% کاهش کاربامازپین مشابه آمینوگلوتیتیمید. کاهش 30% سایمتیدین با مهار سیتوکروم P450 1A2 کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. 70% افزایش سیپروفلوکساسین مشابه سایمتیدین. 40% افزایش کلاریترومایسین مشابه اریترومایسین. 25% افزایش دیازپام بنزودیازپین ها غلظت آدنوزین CNS را افزایش می دهند، که یک مهارکننده قوی CNS است، در حالی که تئوفیلین گیرنده های آدنوزین را مسدود می کند. ممکن است دوزهای بزرگتر دیازپام برای ایجاد سطح مطلوب آرام بخشی لازم باشد. قطع تئوفیلین بدون کاهش دوز دیازپام ممکن است منجر به افسردگی تنفسی شود. دی سولفیرام با مهار هیدروکسیلاسیون و دی متیلاسیون، کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. 50% افزایش انوکساسین مشابه سایمتیدین. افزایش 300% اثرات افدرین سینرژیک CNS افزایش دفعات تهوع، عصبی بودن و بی خوابی. اریترومایسین متابولیت اریترومایسین با مهار سیتوکروم P450 3A3 کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. افزایش 35 درصدی غلظت سرمی حالت پایدار اریترومایسین به میزان مشابهی کاهش می یابد. استروژن داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین به روشی وابسته به دوز می شود. اثر پروژسترون بر کلیرانس تئوفیلین ناشناخته است. 30% افزایش فلورازپام مشابه دیازپام. مشابه دیازپام. فلووکسامین مشابه سایمتیدین. مشابه سایمتیدین. هالوتان هالوتان میوکارد را نسبت به کاتکول آمین ها حساس می کند، تئوفیلین آزادسازی کاتکول آمین های درون زا را افزایش می دهد. افزایش خطر آریتمی بطنی. اینترفرون آلفا-A نوترکیب انسانی باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. 100% افزایش ایزوپروترنول (IV) کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. 20% کاهش کتامین فارماکولوژیک ممکن است آستانه تشنج تئوفیلین را کاهش دهد. لیتیوم تئوفیلین باعث افزایش کلیرانس لیتیوم کلیه می شود. دوز لیتیوم مورد نیاز برای دستیابی به غلظت سرمی درمانی به طور متوسط ​​60٪ افزایش یافت. لورازپام مشابه دیازپام. مشابه دیازپام. متوترکسات (MTX) کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. 20 درصد افزایش پس از دوز کم MTX، دوز بالاتر MTX ممکن است تأثیر بیشتری داشته باشد. مکزیلتین مشابه دی سولفیرام. 80% افزایش میدازولام مشابه دیازپام. مشابه دیازپام. موریسزین کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. کاهش 25 درصدی پانکورونیوم تئوفیلین ممکن است با اثرات مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریزان مخالفت کند. احتمالاً به دلیل مهار فسفودی استراز است. ممکن است برای رسیدن به محاصره عصبی عضلانی به دوز بیشتری از پانکورونیوم نیاز باشد. پنتوکسی فیلین باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. افزایش 30 درصدی فنوباربیتال (PB) مشابه آمینوگلوتیتیمید. 25% پس از دو هفته PB همزمان کاهش می یابد. فنی توئین فنی توئین با افزایش فعالیت آنزیم میکروزومی، کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. تئوفیلین باعث کاهش جذب فنی توئین می شود. غلظت سرمی تئوفیلین و فنی توئین حدود 40 درصد کاهش می یابد. پروپافنون کلیرانس تئوفیلین و تداخل دارویی را کاهش می دهد. 40 درصد افزایش. اثر مسدودکننده بتا 2 ممکن است اثربخشی تئوفیلین را کاهش دهد. پروپرانولول مشابه سایمتیدین و تداخل دارویی. 100% افزایش. اثر مسدودکننده بتا 2 ممکن است اثربخشی تئوفیلین را کاهش دهد. ریفامپین با افزایش فعالیت سیتوکروم P450 1A2 و 3A3 کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. 20-40 درصد کاهش St. خار مریم جان (Hypericum Perforatum) کاهش غلظت تئوفیلین پلاسما. برای دستیابی به اثر مطلوب ممکن است به دوزهای بالاتر تئوفیلین نیاز باشد. قطع خار مریم ممکن است منجر به سمیت تئوفیلین شود. سولفین پیرازون با افزایش دمتیلاسیون و هیدروکسیلاسیون کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. پاکسازی کلیوی تئوفیلین را کاهش می دهد. کاهش 20 درصدی تاکرین مشابه سایمتیدین، باعث افزایش کلیرانس کلیوی تئوفیلین می شود. افزایش 90 درصدی تیابندازول باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. افزایش 190% تیکلوپیدین باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. 60% افزایش ترولئاندومایسین مشابه اریترومایسین. 100-33 درصد افزایش بسته به دوز ترولئاندومایسین. وراپامیل مشابه دی سولفیرام. 20 درصد افزایش جدول III. داروهایی که ثابت شده است با تئوفیلین تداخل ندارند یا داروهایی که هیچ تداخل بالینی قابل توجهی با تئوفیلین ندارند. برای اطلاعات مربوط به جدول، به اقدامات احتیاطی، تداخلات دارویی مراجعه کنید. آلبوترول، مبندازول سیستمیک و استنشاقی آموکسی سیلین مدروکسی پروژسترون آمپی سیلین، با یا بدون سولباکتام متیل پردنیزولون آتنولول مترونیدازول آزیترومایسین متوپرولول کافئین، مصرف رژیم غذایی نادولول سفاکلر نیفدیپین (سولتری متوکزازوئدول) دیلتیازم نورفلوکساسین دیریترومایسین افلوکساسین آنفلوران امپرازول فاموتیدین پردنیزون، پردنیزولون فلودیپین رانیتیدین فیناستراید ریفابوتین هیدروکورتیزون روکسی ترومایسین ایزوفلوران سوربیتول (دوزهای تصفیه کننده جذب تئوفیلین را مهار نمی کند) ایزونیازید سوکرالفات ایسرادیپین تربوتالین، واکسن آنفولانزای سیستمیک ترفنادین کتوکساکلین لوکونومئولید تداخلات فراهمی زیستی قرص های تئوفیلین (بی آب) با رهش طولانی با مصرف همزمان غذا مورد مطالعه قرار گرفت. در سه مطالعه تک دوز، آزمودنی‌هایی که قرص‌های 400 میلی‌گرمی یا 600 میلی‌گرمی با رهش طولانی‌مدت تئوفیلین (بی آب) با یک وعده غذایی استاندارد شده با چربی بالا دریافت کردند، با شرایط ناشتا مقایسه شدند. تحت شرایط تغذیه، اوج غلظت پلاسما و فراهمی زیستی افزایش یافت. با این حال، افزایش سریع در سرعت و میزان جذب مشهود نبود (به فارماکوکینتیک، جذب مراجعه کنید). افزایش اوج و میزان جذب در شرایط تغذیه نشان می دهد که دوز باید به طور ایده آل به طور مداوم با یا بدون غذا تجویز شود. تأثیر سایر داروها بر اندازه‌گیری غلظت سرمی تئوفیلین بیشتر آزمایش‌های تئوفیلین سرم در استفاده بالینی، ایمونواسی هستند که مخصوص تئوفیلین هستند. سایر گزانتین ها مانند کافئین، دی فیلین و پنتوکسی فیلین توسط این سنجش ها شناسایی نمی شوند. با این حال، برخی داروها (مانند سفازولین، سفالوتین)، ممکن است با تکنیک‌های HPLC خاصی تداخل داشته باشند. متابولیت های کافئین و گزانتین در نوزادان یا بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی ممکن است باعث شود که قرائت برخی از روش های مطب معرف خشک بیشتر از غلظت واقعی تئوفیلین سرم باشد. سرطان زایی، جهش زایی و اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت سرطان زایی در موش ها (دوزهای خوراکی 30-150 میلی گرم بر کیلوگرم) و موش ها (دوزهای خوراکی 5-75 میلی گرم بر کیلوگرم) انجام شده است. نتایج در انتظار است. تئوفیلین در سالمونلا Ames، سیتوژنتیک in vivo و in vitro، میکرونوکلئوس و سیستم های آزمایش تخمدان همستر چینی مورد مطالعه قرار گرفته است و ژنوتوکسیک بودن آن نشان داده نشده است. در یک مطالعه اصلاحی 14 هفته ای مداوم، تئوفیلین، که به جفت جفت موش B6C3F 1 در دوزهای خوراکی 120، 270 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 1.0 تا 3.0 برابر دوز انسانی بر اساس mg/m 2) تجویز شد، بر اساس شواهد، تعداد زنده را کاهش داد. میانگین تعداد نوزادان در هر جفت بارور کاهش می یابد و در دوز بالا در دوره بارداری افزایش می یابد. و همچنین کاهش در نسبت نوزادان زنده متولد شده در دوز متوسط ​​و بالا. در مطالعات سمیت 13 هفته ای، تئوفیلین به موش های F344 و موش های B6C3F 1 در دوزهای خوراکی 40-300 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0/2 برابر دوز انسانی بر اساس mg/m2) تجویز شد. در دوز بالا، سمیت سیستمیک در هر دو گونه از جمله کاهش وزن بیضه مشاهده شد. اثرات تراتوژنیک بارداری رده C در مطالعاتی که در آن موش‌های باردار، موش‌ها و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز دوز مصرف می‌کردند، تئوفیلین اثرات تراتوژنیک ایجاد کرد. در مطالعات روی موش، یک دوز داخل صفاقی منفرد در و بالاتر از 100 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً برابر با حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) در طول اندام زایی باعث ایجاد شکاف کام و ناهنجاری های دیجیتالی شد. میکروملیا، میکروگناتیا، پای پرانتزی، هماتوم زیر جلدی، پلک‌های باز و مرگ جنینی در دوزهایی مشاهده شد که تقریباً 2 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای بزرگسالان بر اساس mg/m2 است. در مطالعه‌ای با موش‌های صحرایی که از زمان لقاح تا ارگانوژنز دوز دریافت کردند، دوز خوراکی mg/kg/day 150 (تقریباً 2 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه‌شده برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) ناهنجاری‌های دیجیتالی ایجاد کرد. مرگ جنینی با دوز زیر جلدی mg/kg/day 200 (تقریباً 4 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) مشاهده شد. در مطالعه‌ای که در آن خرگوش‌های باردار در سراسر اندام‌زایی دوز تزریق شدند، دوز داخل وریدی 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه‌شده برای بزرگسالان بر اساس mg/m2)، که باعث مرگ یک گوزن و علائم بالینی در دیگران شد، باعث ایجاد شکاف کام و مرگ جنینی شد. دوزهای mg/kg/day 15 و بالاتر (کمتر از حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) بروز تغییرات اسکلتی را افزایش داد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. تئوفیلین فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. مادران شیرده تئوفیلین در شیر مادر ترشح می شود و ممکن است باعث تحریک پذیری یا سایر علائم سمیت خفیف در نوزادان شیرده شود. غلظت تئوفیلین در شیر مادر تقریباً معادل غلظت سرمی مادر است. شیرخواری که روزانه یک لیتر شیر مادر حاوی 20-10 میکروگرم بر میلی لیتر تئوفیلین مصرف می کند، احتمالاً 20-10 میلی گرم تئوفیلین در روز دریافت می کند. عوارض جانبی جدی در نوزاد بعید است مگر اینکه مادر دارای غلظت سمی تئوفیلین سرم باشد. استفاده در کودکان تئوفیلین برای اندیکاسیون های تایید شده در بیماران اطفال بی خطر و موثر است. دوز نگهدارنده تئوفیلین در بیماران اطفال باید با احتیاط انتخاب شود، زیرا میزان کلیرانس تئوفیلین در محدوده سنی کودکان بسیار متغیر است (به فارماکولوژی بالینی، جدول I، هشدارها، و دوز و تجویز، جدول V مراجعه کنید). مصرف سالمندان بیماران مسن به دلیل تغییرات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک مرتبط با افزایش سن، در معرض خطر قابل توجهی بیشتری برای تجربه مسمومیت جدی از تئوفیلین نسبت به بیماران جوانتر هستند. کلیرانس تئوفیلین در افراد مسن سالم (بیش از 60 سال) به طور متوسط ​​30٪ در مقایسه با جوانان سالم کاهش می یابد. ترخیص کالا از گمرک تئوفیلین ممکن است با بیماری های همزمان شایع در افراد مسن کاهش یابد که باعث اختلال بیشتر در پاکسازی این دارو می شود و پتانسیل افزایش سطح سرمی و سمیت بالقوه را دارد. این شرایط شامل اختلال در عملکرد کلیوی، بیماری مزمن انسدادی ریه، نارسایی احتقانی قلب، بیماری کبدی و افزایش شیوع استفاده از برخی داروها (نگاه کنید به موارد احتیاطی: تداخلات دارویی) با پتانسیل تداخلات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک است. اتصال پروتئین ممکن است در افراد مسن کاهش یابد که منجر به افزایش نسبت غلظت کل تئوفیلین سرم در فرم غیر فعال دارویی می شود. همچنین به نظر می رسد که بیماران مسن پس از مصرف بیش از حد مزمن به اثرات سمی تئوفیلین نسبت به بیماران جوان حساس تر هستند. توجه دقیق به کاهش دوز و نظارت مکرر غلظت تئوفیلین سرم در بیماران مسن مورد نیاز است (به موارد احتیاطی، نظارت بر غلظت سرمی تئوفیلین، و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). حداکثر دوز روزانه تئوفیلین در بیماران بالای 60 سال معمولاً نباید از 400 میلی گرم در روز تجاوز کند، مگر اینکه بیمار همچنان علامتدار باشد و حداکثر غلظت سرمی تئوفیلین در حالت پایدار کمتر از 10 میکروگرم در میلی لیتر باشد (دوز و نحوه مصرف را ببینید). دوزهای تئوفیلین بیش از 400 میلی گرم در روز باید در بیماران مسن با احتیاط تجویز شود. تئوفیلین باید با احتیاط در بیماران مرد مسن با انسداد نسبی خروجی از قبل موجود، مانند بزرگی پروستات، به دلیل خطر احتباس ادرار تجویز شود.

تئوفیلین با طیف وسیعی از داروها تداخل دارد. این تداخل ممکن است فارماکودینامیک، یعنی تغییر در پاسخ درمانی به تئوفیلین یا داروی دیگر یا بروز عوارض جانبی بدون تغییر در غلظت تئوفیلین سرم باشد. با این حال، اغلب این تداخلات فارماکوکینتیک است، یعنی میزان کلیرانس تئوفیلین توسط داروی دیگری تغییر می‌کند که منجر به افزایش یا کاهش غلظت سرمی تئوفیلین می‌شود. تئوفیلین فقط به ندرت فارماکوکینتیک سایر داروها را تغییر می دهد. داروهای فهرست شده در جدول II پتانسیل ایجاد تعاملات فارماکودینامیک یا فارماکوکینتیک بالینی قابل توجه با تئوفیلین را دارند. اطلاعات ستون "اثر" جدول II فرض می کند که داروی متقابل به یک رژیم تئوفیلین در حالت پایدار اضافه می شود. اگر تئوفیلین در بیماری شروع شود که قبلاً دارویی مصرف می‌کند که کلیرانس تئوفیلین را مهار می‌کند (مانند سایمتیدین، اریترومایسین)، دوز تئوفیلین مورد نیاز برای رسیدن به غلظت سرمی تئوفیلین کمتر خواهد بود. برعکس، اگر تئوفیلین در بیماری شروع شود که قبلاً دارویی مصرف می‌کند که کلیرانس تئوفیلین را افزایش می‌دهد (مثلاً ریفامپین)، دوز تئوفیلین مورد نیاز برای رسیدن به غلظت سرمی تئوفیلین بیشتر خواهد بود. قطع یک داروی همزمان که کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد منجر به تجمع تئوفیلین به سطوح بالقوه سمی می شود، مگر اینکه دوز تئوفیلین به طور مناسب کاهش یابد. قطع یک داروی همزمان که کلیرانس تئوفیلین را مهار می کند منجر به کاهش غلظت سرمی تئوفیلین می شود، مگر اینکه دوز تئوفیلین به طور مناسب افزایش یابد. داروهای فهرست شده در جدول III یا به دلیل عدم تداخل با تئوفیلین یا عدم ایجاد تداخل بالینی قابل توجه (به عنوان مثال، کمتر از 15٪ تغییر در کلیرانس تئوفیلین) مستند شده اند. فهرست داروها در جدول II و III تا 9 فوریه 1995 جاری است. تداخلات جدید به طور مداوم برای تئوفیلین گزارش می شود، به ویژه با موجودات شیمیایی جدید. متخصص مراقبت های بهداشتی نباید تصور کند که یک دارو با تئوفیلین تداخل ندارد اگر در جدول II فهرست نشده باشد. قبل از افزودن یک داروی جدید در دسترس در بیمار دریافت کننده تئوفیلین، باید بروشور داروی جدید و/یا متون پزشکی را بررسی کرد تا مشخص شود که آیا تداخل دارویی بین داروی جدید و تئوفیلین گزارش شده است یا خیر. جدول II. تداخلات دارویی مهم بالینی با تئوفیلین برای اطلاعات بیشتر در مورد جدول به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید. . نوع اثر تداخل دارویی اثر متوسط ​​بر غلظت تئوفیلین در حالت پایدار یا سایر اثرات بالینی برای تداخلات دارویی. هر بیمار ممکن است تغییرات بزرگتری را در غلظت تئوفیلین سرم نسبت به مقدار ذکر شده تجربه کند. آدنوزین تئوفیلین گیرنده های آدنوزین را مسدود می کند. برای دستیابی به اثر مطلوب ممکن است به دوزهای بالاتر آدنوزین نیاز باشد. الکل یک دوز بزرگ الکل (3 میلی‌لیتر/کیلوگرم ویسکی) کلیرانس تئوفیلین را تا 24 ساعت کاهش می‌دهد. 25% افزایش آمینوگلوتیتیمید افزایش کلیرانس تئوفیلین با القای فعالیت آنزیم میکروزومی 25% کاهش کاربامازپین مشابه آمینوگلوتیتیمید. کاهش 30% سایمتیدین با مهار سیتوکروم P450 1A2 کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. 70% افزایش سیپروفلوکساسین مشابه سایمتیدین. 40% افزایش کلاریترومایسین مشابه اریترومایسین. 25% افزایش دیازپام بنزودیازپین ها غلظت آدنوزین CNS را افزایش می دهند، که یک مهارکننده قوی CNS است، در حالی که تئوفیلین گیرنده های آدنوزین را مسدود می کند. ممکن است دوزهای بزرگتر دیازپام برای ایجاد سطح مطلوب آرام بخشی لازم باشد. قطع تئوفیلین بدون کاهش دوز دیازپام ممکن است منجر به افسردگی تنفسی شود. دی سولفیرام با مهار هیدروکسیلاسیون و دی متیلاسیون، کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. 50% افزایش انوکساسین مشابه سایمتیدین. افزایش 300% اثرات افدرین سینرژیک CNS افزایش دفعات تهوع، عصبی بودن و بی خوابی. اریترومایسین متابولیت اریترومایسین با مهار سیتوکروم P450 3A3 کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. افزایش 35 درصدی غلظت سرمی حالت پایدار اریترومایسین به میزان مشابهی کاهش می یابد. استروژن داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی استروژن باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین به روشی وابسته به دوز می شود. اثر پروژسترون بر کلیرانس تئوفیلین ناشناخته است. 30% افزایش فلورازپام مشابه دیازپام. مشابه دیازپام. فلووکسامین مشابه سایمتیدین. مشابه سایمتیدین. هالوتان هالوتان میوکارد را نسبت به کاتکول آمین ها حساس می کند، تئوفیلین آزادسازی کاتکول آمین های درون زا را افزایش می دهد. افزایش خطر آریتمی بطنی. اینترفرون آلفا-A نوترکیب انسانی باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. 100% افزایش ایزوپروترنول (IV) کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. 20% کاهش کتامین فارماکولوژیک ممکن است آستانه تشنج تئوفیلین را کاهش دهد. لیتیوم تئوفیلین باعث افزایش کلیرانس لیتیوم کلیه می شود. دوز لیتیوم مورد نیاز برای دستیابی به غلظت سرمی درمانی به طور متوسط ​​60٪ افزایش یافت. لورازپام مشابه دیازپام. مشابه دیازپام. متوترکسات (MTX) کلیرانس تئوفیلین را کاهش می دهد. 20 درصد افزایش پس از دوز کم MTX، دوز بالاتر MTX ممکن است تأثیر بیشتری داشته باشد. مکزیلتین مشابه دی سولفیرام. 80% افزایش میدازولام مشابه دیازپام. مشابه دیازپام. موریسزین کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. کاهش 25 درصدی پانکورونیوم تئوفیلین ممکن است با اثرات مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریزان مخالفت کند. احتمالاً به دلیل مهار فسفودی استراز است. ممکن است برای رسیدن به محاصره عصبی عضلانی به دوز بیشتری از پانکورونیوم نیاز باشد. پنتوکسی فیلین باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. افزایش 30 درصدی فنوباربیتال (PB) مشابه آمینوگلوتیتیمید. 25% پس از دو هفته PB همزمان کاهش می یابد. فنی توئین فنی توئین با افزایش فعالیت آنزیم میکروزومی، کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. تئوفیلین باعث کاهش جذب فنی توئین می شود. غلظت سرمی تئوفیلین و فنی توئین حدود 40 درصد کاهش می یابد. پروپافنون کلیرانس تئوفیلین و تداخل دارویی را کاهش می دهد. 40 درصد افزایش. اثر مسدودکننده بتا 2 ممکن است اثربخشی تئوفیلین را کاهش دهد. پروپرانولول مشابه سایمتیدین و تداخل دارویی. 100% افزایش. اثر مسدودکننده بتا 2 ممکن است اثربخشی تئوفیلین را کاهش دهد. ریفامپین با افزایش فعالیت سیتوکروم P450 1A2 و 3A3 کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. 20-40 درصد کاهش St. خار مریم جان (Hypericum Perforatum) کاهش غلظت تئوفیلین پلاسما. برای دستیابی به اثر مطلوب ممکن است به دوزهای بالاتر تئوفیلین نیاز باشد. قطع خار مریم ممکن است منجر به سمیت تئوفیلین شود. سولفین پیرازون با افزایش دمتیلاسیون و هیدروکسیلاسیون کلیرانس تئوفیلین را افزایش می دهد. پاکسازی کلیوی تئوفیلین را کاهش می دهد. کاهش 20 درصدی تاکرین مشابه سایمتیدین، باعث افزایش کلیرانس کلیوی تئوفیلین می شود. افزایش 90 درصدی تیابندازول باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. افزایش 190% تیکلوپیدین باعث کاهش کلیرانس تئوفیلین می شود. 60% افزایش ترولئاندومایسین مشابه اریترومایسین. 100-33 درصد افزایش بسته به دوز ترولئاندومایسین. وراپامیل مشابه دی سولفیرام. 20 درصد افزایش جدول III. داروهایی که ثابت شده است با تئوفیلین تداخل ندارند یا داروهایی که هیچ تداخل بالینی قابل توجهی با تئوفیلین ندارند. برای اطلاعات مربوط به جدول، به اقدامات احتیاطی، تداخلات دارویی مراجعه کنید. آلبوترول، مبندازول سیستمیک و استنشاقی آموکسی سیلین مدروکسی پروژسترون آمپی سیلین، با یا بدون سولباکتام متیل پردنیزولون آتنولول مترونیدازول آزیترومایسین متوپرولول کافئین، مصرف رژیم غذایی نادولول سفاکلر نیفدیپین (سولتری متوکزازوئدول) دیلتیازم نورفلوکساسین دیریترومایسین افلوکساسین آنفلوران امپرازول فاموتیدین پردنیزون، پردنیزولون فلودیپین رانیتیدین فیناستراید ریفابوتین هیدروکورتیزون روکسی ترومایسین ایزوفلوران سوربیتول (دوزهای تصفیه کننده جذب تئوفیلین را مهار نمی کند) ایزونیازید سوکرالفات ایسرادیپین تربوتالین، واکسن آنفلوآنزای سیستمیک ترفنادین کتوسیکالین لوکازونوم

واکنش‌های نامطلوب مرتبط با تئوفیلین معمولاً خفیف هستند زمانی که حداکثر غلظت سرمی تئوفیلین کمتر از 20 میکروگرم در میلی‌لیتر باشد و عمدتاً شامل عوارض جانبی گذرا شبه کافئین مانند تهوع، استفراغ، سردرد و بی‌خوابی است. با این حال، هنگامی که اوج غلظت سرمی تئوفیلین از 20 میکروگرم در میلی لیتر تجاوز می کند، تئوفیلین طیف گسترده ای از واکنش های جانبی از جمله استفراغ مداوم، آریتمی های قلبی و تشنج های غیرقابل درمان را ایجاد می کند که می تواند کشنده باشد (نگاه کنید به مصرف بیش از حد). هنگامی که درمان با تئوفیلین با دوزهای بالاتر از دوزهای اولیه توصیه شده (به عنوان مثال، > 300 میلی گرم در روز در بزرگسالان و > 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در کودکان بیش از 1 سال) شروع می شود، در حدود 50 درصد از بیماران، عوارض جانبی گذرا شبه کافئین رخ می دهد. در طول شروع درمان با تئوفیلین، اثرات نامطلوب کافئین مانند ممکن است به طور موقت رفتار بیمار را تغییر دهد، به ویژه در کودکان سن مدرسه، اما این پاسخ به ندرت ادامه می یابد. شروع درمان با تئوفیلین با دوز پایین همراه با تیتراسیون آهسته بعدی تا حداکثر دوز از پیش تعیین شده مرتبط با سن، به طور قابل توجهی فراوانی این عوارض جانبی گذرا را کاهش می دهد (دوز و تجویز، جدول V را ببینید). در درصد کمی از بیماران (کمتر از 3٪ از کودکان و کمتر از 10٪ از بزرگسالان) عوارض جانبی کافئین مانند در طول درمان نگهدارنده باقی می ماند، حتی در اوج غلظت سرمی تئوفیلین در محدوده درمانی (یعنی 10-20 میکروگرم در میلی لیتر). کاهش دوز ممکن است عوارض جانبی کافئین مانند را در این بیماران کاهش دهد، با این حال، عوارض جانبی مداوم باید منجر به ارزیابی مجدد نیاز به ادامه درمان با تئوفیلین و مزایای درمانی بالقوه درمان جایگزین شود. سایر عوارض جانبی که در غلظت‌های سرمی تئوفیلین کمتر از 20 میکروگرم در میلی‌لیتر گزارش شده‌اند شامل درد شکمی، بی‌قراری، واکنش آنافیلاکتیک، واکنش آنافیلاکتیود، اضطراب، آریتمی‌های قلبی، اسهال، سرگیجه، لرزش ماهیچه‌های ریز اسکلتی، تحریک‌پذیری بیش از حد معده، تحریک مجدد معده، تحریک مجدد معده، تپش قلب، خارش، بثورات، تاکی کاردی سینوسی، بی قراری، دیورز گذرا، احتباس ادرار و کهیر. در بیماران مبتلا به هیپوکسی ثانویه به COPD، تاکی کاردی دهلیزی چند کانونی و فلوتر در غلظت سرمی تئوفیلین ≥15 میکروگرم در میلی لیتر گزارش شده است. چند گزارش جداگانه از تشنج در غلظت سرمی تئوفیلین <20 میکروگرم در میلی لیتر در بیماران مبتلا به یک بیماری عصبی زمینه ای یا در بیماران مسن وجود دارد. وقوع تشنج در بیماران مسن با غلظت سرمی تئوفیلین کمتر از 20 میکروگرم در میلی لیتر ممکن است ثانویه به کاهش اتصال پروتئینی باشد که در نتیجه نسبت بیشتری از غلظت کل تئوفیلین سرم در فرم غیر فعال دارویی ایجاد می شود. ویژگی‌های بالینی تشنج‌های گزارش‌شده در بیماران با غلظت سرمی تئوفیلین کمتر از 20 میکروگرم در میلی‌لیتر، عموماً خفیف‌تر از تشنج‌های مرتبط با غلظت بیش از حد تئوفیلین سرم ناشی از مصرف بیش از حد بوده است (یعنی معمولاً گذرا بوده، اغلب بدون درمان ضد تشنج متوقف شده‌اند و منجر به عوارض عصبی نمی‌شوند). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Westminster Pharmaceuticals, LLC به شماره 1-844-221-7294 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch Table IV تماس بگیرید. تظاهرات سمیت تئوفیلین. این داده ها از دو مطالعه در بیماران با غلظت سرمی تئوفیلین > 30 میکروگرم در میلی لیتر به دست آمده است. در مطالعه اول (مطالعه شماره 1 - شانون، آن کارآموز مد 1993؛ 119: 1161-67)، داده ها به صورت آینده نگر از 249 مورد متوالی سمیت تئوفیلین که برای مشاوره به یک مرکز مسمومیت منطقه ای ارجاع شده بودند، جمع آوری شد. در مطالعه دوم (مطالعه شماره 2 - Sessler، Am J Med 1990؛ 88:567-76)، داده ها به صورت گذشته نگر از 116 مورد با غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 30 میکروگرم در میلی لیتر در میان 6000 نمونه خون به دست آمده برای اندازه گیری غلظت تئوفیلین سرم در سه بخش اورژانس جمع آوری شد. تفاوت در بروز تظاهرات سمیت تئوفیلین بین دو مطالعه ممکن است منعکس کننده انتخاب نمونه در نتیجه طراحی مطالعه باشد (به عنوان مثال، در مطالعه شماره 1، 48٪ از بیماران مسمومیت حاد داشتند در مقابل تنها 10٪ در مطالعه شماره 2) و روش های مختلف گزارش نتایج. علامت/علائم درصد بیمارانی که با علامت یا علامت گزارش شده اند. 0 NR 6 استفراغ گوارشی 73 93 30 61 درد شکم NR 21 NR 12 اسهال NR 0 NR 14 هماتمزیس NR 0 NR 2 متابولیک/سایر هیپوکالمی 85 79 44 48 NRBHypercidence 34 21 9 5 رابدومیولیز NR 7 NR 0 تاکی کاردی سینوسی قلبی عروقی 100 86 100 62 سایر تاکی کاردی های فوق بطنی 2 21 12 14 ضربان زودرس بطنی 3 21 10 19 فیر دهلیزی فلوتر 1 NR 12 NR تاکی کاردی دهلیزی چند کانونی 0 NR 2 NR آریتمی های بطنی بی ثباتی همودینامیک 7 14 40 0 فشار خون/شوک NR 21 NR 8 عصبی عصبی NR 64 NR 21 لرزش N29sR6 11 تشنج 5 14 14 5 مرگ 3 21 10 4

کلی مزمن بودن و الگوی مصرف بیش از حد تئوفیلین به طور قابل توجهی بر تظاهرات بالینی سمیت، مدیریت و نتیجه تأثیر می گذارد. دو ارائه رایج وجود دارد: (1) مصرف بیش از حد حاد، به عنوان مثال، مصرف یک دوز بیش از حد بزرگ (> 10 میلی گرم بر کیلوگرم)، همانطور که در زمینه تلاش برای خودکشی یا خطای دارویی جدا شده رخ می دهد، و (2) مصرف بیش از حد مزمن، یعنی مصرف دوزهای مکرر که برای میزان پاکسازی خط بیمار از آنوفیل بیش از حد است. شایع ترین علل مصرف بیش از حد تئوفیلین مزمن شامل اشتباه بیمار یا مراقب در دوز، تجویز متخصص مراقبت های بهداشتی از دوز بیش از حد یا دوز طبیعی در حضور عوامل شناخته شده برای کاهش میزان کلیرانس تئوفیلین، و افزایش دوز در پاسخ به تشدید علائم بدون اندازه گیری غلظت سرمی تئوفیلین برای تعیین است. آیا افزایش دوز بی خطر است. سمیت شدید ناشی از مصرف بیش از حد تئوفیلین یک رویداد نسبتا نادر است. در یک سازمان مراقبت بهداشتی، فراوانی بستری شدن در بیمارستان برای مصرف بیش از حد مزمن تئوفیلین حدود 1 در 1000 نفر-سال قرار گرفتن در معرض بود. در مطالعه ای دیگر، از بین 6000 نمونه خونی که برای اندازه گیری غلظت تئوفیلین سرم به هر دلیلی از بیماران تحت درمان در بخش اورژانس به دست آمد، 7 درصد در محدوده 30-20 میکروگرم بر میلی لیتر و 3 درصد بیش از 30 میکروگرم در میلی لیتر بودند. تقریباً دو سوم بیماران با غلظت سرمی تئوفیلین در محدوده 30-20 میکروگرم در میلی لیتر یک یا چند تظاهرات سمیت داشتند در حالی که 90 درصد بیماران با غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 30 میکروگرم در میلی لیتر از نظر بالینی مسموم بودند. به طور مشابه، در گزارش های دیگر، سمیت جدی از تئوفیلین عمدتا در غلظت های سرمی > 30 میکروگرم در میلی لیتر دیده می شود. چندین مطالعه تظاهرات بالینی مصرف بیش از حد تئوفیلین را توصیف کرده اند و سعی در تعیین عواملی دارند که سمیت تهدید کننده زندگی را پیش بینی می کنند. به طور کلی، بیمارانی که مصرف بیش از حد حاد را تجربه می کنند، نسبت به بیمارانی که مصرف بیش از حد مزمن را تجربه کرده اند، کمتر دچار تشنج می شوند، مگر اینکه حداکثر غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 100 میکروگرم در میلی لیتر باشد. پس از مصرف بیش از حد مزمن، تشنج عمومی، آریتمی قلبی تهدید کننده حیات و مرگ ممکن است در غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 30 میکروگرم در میلی لیتر رخ دهد. شدت سمیت پس از مصرف بیش از حد مزمن با سن بیمار بیشتر از غلظت سرمی تئوفیلین در ارتباط است. بیماران بالای 60 سال در معرض بیشترین خطر سمیت شدید و مرگ و میر پس از مصرف بیش از حد مزمن هستند. بیماری قبلی یا همزمان ممکن است به طور قابل توجهی حساسیت بیمار را نسبت به یک تظاهرات سمی خاص افزایش دهد، به عنوان مثال، بیماران مبتلا به اختلالات عصبی خطر تشنج و بیماران مبتلا به بیماری قلبی در مقایسه با بیماران بدون بیماری زمینه‌ای، خطر آریتمی قلبی را برای غلظت مشخصی از تئوفیلین سرم دارند. فراوانی تظاهرات گزارش شده مختلف از مصرف بیش از حد تئوفیلین با توجه به نحوه مصرف بیش از حد در جدول IV ذکر شده است. سایر تظاهرات سمیت تئوفیلین شامل افزایش کلسیم سرم، کراتین کیناز، تعداد میوگلوبین و لکوسیت ها، کاهش فسفات و منیزیم سرم، انفارکتوس حاد میوکارد و احتباس ادرار در مردان مبتلا به اوروپاتی انسدادی است. تشنج های مرتبط با غلظت سرمی تئوفیلین بیش از 30 میکروگرم در میلی لیتر اغلب به درمان ضد تشنج مقاوم هستند و در صورت عدم کنترل سریع ممکن است منجر به آسیب مغزی برگشت ناپذیر شود. مرگ ناشی از سمیت تئوفیلین اغلب ثانویه به ایست قلبی تنفسی و/یا انسفالوپاتی هیپوکسیک به دنبال تشنج های ژنرالیزه طولانی مدت یا آریتمی های صعب العلاج قلبی است که باعث اختلال همودینامیک می شود. توصیه های کلی مدیریت مصرف بیش از حد برای بیمارانی که علائم مصرف بیش از حد تئوفیلین یا غلظت سرمی تئوفیلین > 30 میکروگرم در میلی لیتر دارند (توجه: غلظت تئوفیلین سرم ممکن است پس از مراجعه بیمار برای مراقبت های پزشکی همچنان افزایش یابد. در حین شروع همزمان درمان، با یک مرکز مسمومیت منطقه ای تماس بگیرید تا اطلاعات و توصیه های به روز در مورد فردی کردن توصیه های زیر به دست آورید. مراقبت‌های حمایتی، از جمله ایجاد دسترسی داخل وریدی، نگهداری راه هوایی، و نظارت الکتروکاردیوگرافی. درمان تشنج به دلیل عوارض و مرگ و میر بالا مرتبط با تشنج های ناشی از تئوفیلین، درمان باید سریع و تهاجمی باشد. درمان ضد تشنج باید با یک بنزودیازپین وریدی مانند دیازپام با افزایش mg/kg 0.1-0.2 هر 1 تا 3 دقیقه تا پایان تشنج آغاز شود. تشنج های مکرر باید با دوز بارگیری فنوباربیتال (20 میلی گرم بر کیلوگرم در طی 30-60 دقیقه انفوزیون شود) درمان شوند. گزارش های موردی از مصرف بیش از حد تئوفیلین در مطالعات انسان و حیوان نشان می دهد که فنی توئین در خاتمه تشنج های ناشی از تئوفیلین بی اثر است. دوزهای بنزودیازپین ها و فنوباربیتال مورد نیاز برای پایان دادن به تشنج های ناشی از تئوفیلین نزدیک به دوزهایی است که ممکن است باعث افسردگی شدید تنفسی یا ایست تنفسی شود. بنابراین، متخصص مراقبت های بهداشتی باید برای ارائه تهویه کمکی آماده باشد. بیماران مسن و بیماران مبتلا به COPD ممکن است بیشتر مستعد اثرات تضعیف کننده تنفسی داروهای ضد تشنج باشند. ممکن است برای پایان دادن به تشنج های مکرر یا وضعیت صرع، کمای ناشی از باربیتورات یا تجویز بیهوشی عمومی لازم باشد. بیهوشی عمومی باید با احتیاط در بیماران با مصرف بیش از حد تئوفیلین استفاده شود، زیرا داروهای بیهوشی فرار فلوئوردار ممکن است میوکارد را نسبت به کاتکول آمین های درون زا که توسط تئوفیلین آزاد می شود حساس کنند. به نظر می رسد که آنفلوران کمتر از هالوتان با این اثر مرتبط باشد و بنابراین ممکن است بی خطرتر باشد. عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی به تنهایی نباید برای پایان دادن به تشنج استفاده شوند، زیرا آنها تظاهرات اسکلتی عضلانی را بدون پایان دادن به فعالیت تشنج در مغز از بین می برند. پیش‌بینی نیاز به داروهای ضد تشنج در بیماران مبتلا به تئوفیلین بیش از حد که در معرض خطر تشنج‌های ناشی از تئوفیلین هستند، به عنوان مثال، بیماران با دوز بیش از حد حاد و غلظت‌های سرمی تئوفیلین > 100 میکروگرم در میلی‌لیتر یا مصرف بیش از حد مزمن در بیماران بالای 60 سال با غلظت سرمی تئوفیلین، باید غلظت سرمی تئوفیلین برای بیش از 30 میلی‌لیتر باشد. پیش بینی شده است. یک بنزودیازپین مانند دیازپام باید داخل سرنگ کشیده شود و در کنار بالین بیمار نگهداری شود و پرسنل پزشکی واجد شرایط برای درمان تشنج باید فوراً در دسترس باشند. در بیماران منتخب در معرض خطر بالا برای تشنج ناشی از تئوفیلین، باید به تجویز درمان ضد تشنج پیشگیرانه توجه شود. شرایطی که در بیماران پرخطر باید درمان ضد تشنج پیشگیرانه در نظر گرفته شود، شامل تأخیر پیش‌بینی‌شده در راه‌اندازی روش‌های حذف خارج بدنی تئوفیلین (به عنوان مثال، انتقال بیمار پرخطر از یک مرکز بهداشتی به مرکز درمانی دیگر برای برداشتن خارج از بدن) و شرایط بالینی است که به طور قابل‌توجهی با تلاش‌ها برای افزایش کلیرانس تئوفیلین تداخل می‌کند. (به عنوان مثال، نوزادی که دیالیز ممکن است از نظر فنی امکان پذیر نباشد یا بیمار مبتلا به استفراغ که به داروهای ضد استفراغ پاسخ نمی دهد و قادر به تحمل زغال فعال خوراکی چند دوز نیست). در مطالعات حیوانی، تجویز پیشگیرانه فنوباربیتال، اما نه فنی توئین، نشان داده شده است که شروع تشنج های ژنرالیزه ناشی از تئوفیلین را به تاخیر می اندازد و دوز تئوفیلین مورد نیاز برای ایجاد تشنج را افزایش می دهد (یعنی به طور قابل توجهی LD 50 را افزایش می دهد). اگرچه هیچ مطالعه کنترل شده ای روی انسان وجود ندارد، اما دوز بارگیری فنوباربیتال وریدی (20 میلی گرم بر کیلوگرم انفوزیون در مدت 60 دقیقه) ممکن است تشنج های تهدید کننده زندگی را در بیماران پرخطر به تاخیر بیندازد یا از آن جلوگیری کند، در حالی که تلاش ها برای افزایش کلیرانس تئوفیلین ادامه دارد. فنوباربیتال ممکن است باعث افسردگی تنفسی، به ویژه در بیماران مسن و بیماران مبتلا به COPD شود. درمان آریتمی‌های قلبی تاکی کاردی سینوسی و ضربان‌های زودرس بطنی ساده، منادی آریتمی‌های تهدیدکننده حیات نیستند، در غیاب اختلال همودینامیک نیازی به درمان ندارند و با کاهش غلظت تئوفیلین سرم برطرف می‌شوند. سایر آریتمی ها، به ویژه آنهایی که با اختلال همودینامیک همراه هستند، باید با درمان ضد آریتمی مناسب برای نوع آریتمی درمان شوند. ضد آلودگی دستگاه گوارش زغال فعال خوراکی (0.5 گرم بر کیلوگرم تا 20 گرم و تکرار حداقل یک بار 1-2 ساعت پس از اولین دوز) در مسدود کردن جذب تئوفیلین در سراسر دستگاه گوارش بسیار مؤثر است، حتی زمانی که چندین ساعت پس از مصرف مصرف شود. اگر بیمار استفراغ می کند، زغال چوب باید از طریق لوله بینی معده یا پس از تجویز داروی ضد استفراغ تزریق شود. از داروهای ضد استفراغ فنوتیازین مانند پروکلروپرازین یا پرفنازین باید اجتناب شود زیرا آنها می توانند آستانه تشنج را کاهش دهند و اغلب باعث واکنش های دیستونیک شوند. یک دوز واحد سوربیتول ممکن است برای ترویج مدفوع به منظور تسهیل حذف تئوفیلین متصل به زغال چوب از دستگاه گوارش استفاده شود. با این حال، سوربیتول باید با احتیاط مصرف شود، زیرا این یک پاک کننده قوی است که می تواند باعث ناهنجاری های عمیق مایعات و الکترولیت ها، به ویژه پس از دوزهای متعدد شود. در کودکان خردسال و بعد از اولین دوز در نوجوانان و بزرگسالان باید از ترکیبات ثابت ذغال مایع و سوربیتول که به صورت تجاری در دسترس هستند اجتناب شود، زیرا اجازه نمی‌دهند دوز زغال‌سنگ و سوربیتول شخصی‌سازی شود. در مصرف بیش از حد تئوفیلین باید از شربت ایپکاک اجتناب شود. اگرچه ایپکاک باعث استفراغ می شود، اما جذب تئوفیلین را کاهش نمی دهد مگر اینکه در عرض 5 دقیقه پس از مصرف مصرف شود و حتی در آن زمان نیز نسبت به زغال فعال خوراکی موثرتر است. علاوه بر این، استفراغ ناشی از ایپکاک ممکن است برای چندین ساعت پس از یک دوز واحد باقی بماند و به طور قابل توجهی احتباس و اثربخشی زغال فعال خوراکی را کاهش دهد. نظارت بر غلظت تئوفیلین سرم غلظت تئوفیلین سرم باید بلافاصله پس از مراجعه، 2 تا 4 ساعت بعد، و سپس در فواصل کافی، به عنوان مثال، هر 4 ساعت، اندازه گیری شود تا تصمیمات درمانی را هدایت کند و اثربخشی درمان را ارزیابی کند. غلظت تئوفیلین سرم ممکن است پس از مراجعه بیمار برای مراقبت های پزشکی در نتیجه جذب مداوم تئوفیلین از دستگاه گوارش، همچنان افزایش یابد. پایش سریال غلظت سرمی تئوفیلین سرم باید ادامه یابد تا مشخص شود که غلظت دیگر افزایش نمی یابد و به سطوح غیر سمی بازگشته است. رویه‌های کلی پایش مانیتورینگ الکتروکاردیوگرافی باید در هنگام مراجعه شروع شود و تا زمانی که سطح تئوفیلین سرم به سطح غیر سمی برگردد ادامه یابد. الکترولیت ها و گلوکز سرم باید در زمان مراجعه و در فواصل زمانی مناسب که بر اساس شرایط بالینی مشخص می شود اندازه گیری شوند. ناهنجاری های مایع و الکترولیت باید به سرعت اصلاح شود. نظارت و درمان باید تا زمانی که غلظت سرمی به کمتر از 20 میکروگرم در میلی لیتر کاهش یابد ادامه یابد. افزایش کلیرانس تئوفیلین زغال فعال خوراکی با دوز چندگانه (به عنوان مثال، 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم تا 20 گرم، هر دو ساعت) با جذب تئوفیلین ترشح شده به مایعات گوارشی، کلیرانس تئوفیلین را حداقل دو برابر افزایش می دهد. زغال چوب باید در دستگاه گوارش نگه داشته شود و از آن عبور کند تا موثر باشد. بنابراین استفراغ باید با تجویز داروهای ضد استفراغ مناسب کنترل شود. متناوبا، زغال چوب را می توان به طور مداوم از طریق لوله بینی معده همراه با داروهای ضد استفراغ مناسب تجویز کرد. ممکن است یک دوز سوربیتول همراه با زغال فعال برای تقویت مدفوع برای تسهیل پاکسازی تئوفیلین جذب شده از دستگاه گوارش تجویز شود. سوربیتول به تنهایی پاکسازی تئوفیلین را افزایش نمی دهد و باید با احتیاط مصرف شود تا از مدفوع زیاد که می تواند منجر به عدم تعادل شدید مایعات و الکترولیت ها شود، جلوگیری شود. در کودکان خردسال و بعد از اولین دوز در نوجوانان و بزرگسالان باید از ترکیبات ثابت ذغال مایع و سوربیتول که به صورت تجاری در دسترس هستند اجتناب شود، زیرا اجازه نمی‌دهند دوز زغال‌سنگ و سوربیتول شخصی‌سازی شود. در بیماران مبتلا به استفراغ صعب العلاج، روش های خارج از بدن برای حذف تئوفیلین باید اعمال شود (نگاه کنید به مصرف بیش از حد، حذف خارج از بدن). توصیه های خاص مصرف بیش از حد حاد A. غلظت سرمی > 20 <30 میکروگرم در میلی لیتر یک دوز واحد زغال فعال خوراکی تجویز کنید. بیمار را تحت نظر بگیرید و غلظت تئوفیلین سرم را در 4-2 ساعت بدست آورید تا مطمئن شوید که غلظت آن افزایش نمی یابد. ب. غلظت سرمی > 30 <100 میکروگرم بر میلی لیتر زغال فعال خوراکی با دوزهای متعدد و اقداماتی برای کنترل استفراغ تجویز کنید. بیمار را تحت نظر بگیرید و غلظت تئوفیلین سریال را هر 2 تا 4 ساعت به دست آورید تا اثربخشی درمان را ارزیابی کنید و تصمیمات درمانی بعدی را راهنمایی کنید. در صورتی که استفراغ، تشنج، یا آریتمی قلبی به اندازه کافی قابل کنترل نباشد، برداشتن خارج از بدن را انجام دهید (به مقدار بیش از حد، حذف خارج از بدن مراجعه کنید). C. غلظت سرمی > 100 میکروگرم در میلی لیتر درمان پیشگیرانه ضد تشنج را در نظر بگیرید. زغال فعال خوراکی با دوز چندگانه و اقداماتی برای کنترل استفراغ مصرف کنید. برداشتن خارج از بدن را در نظر بگیرید، حتی اگر بیمار تشنجی را تجربه نکرده باشد (به مقدار بیش از حد، برداشتن خارج از بدن مراجعه کنید). بیمار را تحت نظر بگیرید و غلظت تئوفیلین سریال را هر 2 تا 4 ساعت به دست آورید تا اثربخشی درمان را ارزیابی کنید و تصمیمات درمانی بعدی را راهنمایی کنید. مصرف بیش از حد مزمن A. غلظت سرمی > 20 <30 میکروگرم در میلی لیتر (با تظاهرات سمیت تئوفیلین) یک دوز تک دوز زغال فعال خوراکی تجویز کنید. بیمار را تحت نظر بگیرید و غلظت تئوفیلین سرم را در 4-2 ساعت بدست آورید تا مطمئن شوید که غلظت آن افزایش نمی یابد. ب. غلظت سرمی > 30 میکروگرم در میلی لیتر در بیماران کمتر از 60 سال زغال فعال خوراکی با دوز چندگانه و اقداماتی برای کنترل استفراغ مصرف کنید. بیمار را تحت نظر بگیرید و غلظت تئوفیلین سریال را هر 2 تا 4 ساعت به دست آورید تا اثربخشی درمان را ارزیابی کنید و تصمیمات درمانی بعدی را راهنمایی کنید. در صورتی که استفراغ، تشنج، یا آریتمی قلبی به اندازه کافی قابل کنترل نباشد، برداشتن خارج از بدن را انجام دهید (به مقدار بیش از حد، حذف خارج از بدن مراجعه کنید). C. غلظت سرمی > 30 میکروگرم در میلی لیتر در بیماران بالای 60 سال. درمان پیشگیرانه ضد تشنج را در نظر بگیرید. زغال فعال خوراکی با دوز چندگانه و اقداماتی برای کنترل استفراغ مصرف کنید. حتی اگر بیمار تشنجی را تجربه نکرده باشد، برداشتن خارج از بدن را در نظر بگیرید (به مقدار بیش از حد، برداشتن خارج از بدن مراجعه کنید). بیمار را تحت نظر بگیرید و غلظت تئوفیلین سریال را هر 2 تا 4 ساعت به دست آورید تا اثربخشی درمان را ارزیابی کنید و تصمیمات درمانی بعدی را راهنمایی کنید. حذف خارج از بدن افزایش میزان کلیرانس تئوفیلین با روش‌های خارج از بدن ممکن است به سرعت غلظت سرمی را کاهش دهد، اما خطرات این روش باید با منافع احتمالی آن سنجیده شود. همپرفیوژن زغالی موثرترین روش حذف خارج از بدن است که کلیرانس تئوفیلین را تا شش برابر افزایش می دهد، اما عوارض جدی از جمله افت فشار خون، هیپوکلسمی، مصرف پلاکت و دیاتزهای خونریزی دهنده ممکن است رخ دهد. همودیالیز تقریباً به اندازه زغال فعال خوراکی با دوز چندگانه کارآمد است و خطر عوارض جدی کمتری نسبت به همپرفیوژن زغالی دارد. زمانی که هموپرفیوژن زغالی امکان پذیر نیست و زغال خوراکی چند دوز به دلیل استفراغ غیرقابل درمان بی اثر است، همودیالیز باید به عنوان یک جایگزین در نظر گرفته شود. غلظت سرمی تئوفیلین ممکن است 5-10 میکروگرم در میلی لیتر پس از قطع همپرفیوژن زغال سنگ یا همودیالیز به دلیل توزیع مجدد تئوفیلین از محفظه بافتی بازگردد. دیالیز صفاقی برای حذف تئوفیلین بی اثر است. انتقال خون در نوزادان کم اثر بوده است.

Mechanism of Action Theophylline has two distinct actions in the airways of patients with reversible obstruction; smooth muscle relaxation (i.e., bronchodilation) and suppression of the response of the airways to stimuli (i.e., non-bronchodilator prophylactic effects). While the mechanisms of action of theophylline are not known with certainty, studies in animals suggest that bronchodilation is mediated by the inhibition of two isozymes of phosphodiesterase (PDE III and, to a lesser extent, PDE IV) while non-bronchodilator prophylactic actions are probably mediated through one or more different molecular mechanisms, that do not involve inhibition of PDE III or antagonism of adenosine receptors. Some of the adverse effects associated with theophylline appear to be mediated by inhibition of PDE III (e.g., hypotension, tachycardia, headache, and emesis) and adenosine receptor antagonism (e.g., alterations in cerebral blood flow). Theophylline increases the force of contraction of diaphragmatic muscles. This action appears to be due to enhancement of calcium uptake through an adenosine-mediated channel. Serum Concentration-Effect Relationship Bronchodilation occurs over the serum theophylline concentration range of 5-20 mcg/mL. Clinically important improvement in symptom control has been found in most studies to require peak serum theophylline concentrations >10 mcg/mL, but patients with mild disease may benefit from lower concentrations. At serum theophylline concentrations >20 mcg/mL, both the frequency and severity of adverse reactions increase. In general, maintaining peak serum theophylline concentrations between 10 and 15 mcg/mL will achieve most of the drug's potential therapeutic benefit while minimizing the risk of serious adverse events. Pharmacokinetics Overview Theophylline is rapidly and completely absorbed after oral administration in solution or immediate-release solid oral dosage form. Theophylline does not undergo any appreciable pre-systemic elimination, distributes freely into fat-free tissues and is extensively metabolized in the liver. The pharmacokinetics of theophylline vary widely among similar patients and cannot be predicted by age, sex, body weight or other demographic characteristics. In addition, certain concurrent illnesses and alterations in normal physiology (See Table I ) and co-administration of other drugs (See Table II ) can significantly alter the pharmacokinetic characteristics of theophylline. Within-subject variability in metabolism has also been reported in some studies, especially in acutely ill patients. It is, therefore, recommended that serum theophylline concentrations be measured frequently in acutely ill patients (e.g., at 24-hr intervals) and periodically in patients receiving long-term therapy, e.g., at 6-12 month intervals. More frequent measurements should be made in the presence of any condition that may significantly alter theophylline clearance (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests ). Table I. Mean and range of total body clearance and half-life of theophylline related to age and altered physiological states. For various North American patient populations from literature reports. Different rates of elimination and consequent dosage requirements have been observed among other peoples. Population Characteristics Total body clearance Clearance represents the volume of blood completely cleared of theophylline by the liver in one minute. Values listed were generally determined at serum theophylline concentrations <20 mcg/mL; clearance may decrease and half-life may increase at higher serum concentrations due to non-linear pharmacokinetics. mean (range) Reported range or estimated range (mean±2 SD) where actual range not reported. (mL/kg/min) Half-life mean (range) (hr) Age Premature neonates postnatal age 3-15 days 0.29 (0.09-0.49) 30 (17-43) postnatal age 25-57 days 0.64 (0.04-1.2) 20 (9.4-30.6) Term infants postnatal age 1-2 days NR NR=not reported or not reported in a comparable format. 25.7 (25-26.5) postnatal age 3-30 weeks NR 11 (6-29) Children 1-4 years 1.7 (0.5-2.9) 3.4 (1.2-5.6) 4-12 years 1.6 (0.8-2.4) NR 13-15 years 0.9 (0.48-1.3) NR 6-17 years 1.4 (0.2-2.6) 3.7 (1.5-5.9) Adults (16-60 years) otherwise healthy non-smoking asthmatics 0.65 (0.27-1.03) 8.7 (6.1-12.8) Elderly (>60 years) non-smokers with normal cardiac, liver, and renal function 0.41 (0.21-0.61) 9.8 (1.6-18) Concurrent illness or altered physiological state Acute pulmonary edema 0.33 Median (0.07-2.45) 19 (3.1-82) COPD->60 years, stable non-smoker >1 year 0.54 (0.44-0.64) 11 (9.4-12.6) COPD with cor pulmonale 0.48 (0.08-0.88) NR Cystic fibrosis (14-28 years) 1.25 (0.31-2.2) 6.0 (1.8-10.2) Fever associated with acute viral respiratory illness (children 9-15 years) NR 7.0 (1.0-13) Liver disease cirrhosis 0.31 (0.1-0.7) 32 (10-56) acute hepatitis 0.35 (0.25-0.45) 19.2 (16.6-21.8) cholestasis 0.65 (0.25-1.45) 14.4 (5.7-31.8) Pregnancy 1st trimester NR 8.5 (3.1-13.9) 2nd trimester NR 8.8 (3.8-13.8) 3rd trimester NR 13.0 (8.4-17.6) Sepsis with multi-organ failure 0.47 (0.19-1.9) 18.8 (6.3-24.1) Thyroid disease hypothyroid 0.38 (0.13-0.57) 11.6 (8.2-25) hyperthyroid 0.8 (0.68-0.97) 4.5 (3.7-5.6) Note: In addition to the factors listed above, theophylline clearance is increased and half-life decreased by low carbohydrate/high protein diets, parenteral nutrition, and daily consumption of charcoal-broiled beef. A high carbohydrate/low protein diet can decrease the clearance and prolong the half-life of theophylline. Absorption Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets administered in the fed state is completely absorbed after oral administration. In a single-dose crossover study, two 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets were administered to 19 normal volunteers in the morning or evening immediately following the same standardized meal (769 calories consisting of 97 grams carbohydrates, 33 grams protein and 27 grams fat). There was no evidence of dose dumping nor were there any significant differences in pharmacokinetic parameters attributable to time of drug administration. On the morning arm, the pharmacokinetic parameters were AUC=241.9±83.0 mcg hr/mL, C max =9.3±2.0 mcg/mL, T max =12.8±4.2 hours. On the evening arm, the pharmacokinetic parameters were AUC=219.7± 83.0 mcg hr/mL, C max =9.2±2.0 mcg/mL, T max =12.5±4.2 hours. A study in which Theophylline (Anhydrous) Extended-Release 400 mg Tablets were administered to 17 fed adult asthmatics produced similar theophylline level-time curves when administered in the morning or evening. Serum levels were generally higher in the evening regimen but there were no statistically significant differences between the two regimens. MORNING EVENING AUC (0-24 hrs) (mcg hr/mL) 236.0±76.7 256.0±80.4 C max (mcg/mL) 14.5±4.1 16.3±4.5 C min (mcg/mL) 5.5±2.9 5.0±2.5 T max (hours) 8.1±3.7 10.1±4.1 A single-dose study in 15 normal fasting male volunteers whose theophylline inherent mean elimination half-life was verified by a liquid theophylline product to be 6.9±2.5 (SD) hours were administered two or three 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets. The relative bioavailability of Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets given in the fasting state in comparison to an immediate-release product was 59%. Peak serum theophylline levels occurred at 6.9±5.2 (SD) hours, with a normalized (to 800 mg) peak level being 6.2±2.1 (SD). The apparent elimination half-life for the 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets was 17.2±5.8 (SD) hours. Steady-state pharmacokinetics were determined in a study in 12 fasted patients with chronic reversible obstructive pulmonary disease. All were dosed with two 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets given once daily in the morning and a reference controlled-release BID product administered as two 200 mg tablets given 12 hours apart. The pharmacokinetic parameters obtained for Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets given at doses of 800 mg once daily in the morning were virtually identical to the corresponding parameters for the reference drug when given as 400 mg BID. In particular, the AUC, C max and C min values obtained in this study were as follows: Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets 800 mg Q24h±S.D. Reference Drug 400 mg Q12h±S.D. AUC, (0-24 hours), mcg hr/mL 288.9±21.5 283.5±38.4 C max , mcg/mL 15.7±2.8 15.2±2.1 C min , mcg/mL 7.9±1.6 7.8±1.7 C max -C min diff. 7.7±1.5 7.4±1.5 Single-dose studies in which subjects were fasted for twelve (12) hours prior to and an additional four (4) hours following dosing, demonstrated reduced bioavailability as compared to dosing with food. One single-dose study in 20 normal volunteers dosed with two (2) 400 mg tablets in the morning, compared dosing under these fasting conditions with dosing immediately prior to a standardized breakfast (769 calories, consisting of 97 grams carbohydrates, 33 grams protein and 27 grams fat). Under fed conditions, the pharmacokinetic parameters were: AUC=231.7±92.4 mcg hr/mL, C max =8.4±2.6 mcg/mL, T max =17.3±6.7 hours. Under fasting conditions, these parameters were AUC=141.2±6.53 mcg hr/mL, C max =5.5±1.5 mcg/mL, T max =6.5±2.1 hours. Another single-dose study in 21 normal male volunteers, dosed in the evening, compared fasting to a standardized high calorie, high fat meal (870-1,020 calories, consisting of 33 grams protein, 55-75 grams fat, 58 grams carbohydrates). In the fasting arm subjects received one Theophylline (Anhydrous) Extended-Release 400 mg Tablet at 8 p.m. after an eight hour fast followed by a further four hour fast. In the fed arm, subjects were again dosed with one 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet, but at 8 p.m. immediately after the high fat content standardized meal cited above. The pharmacokinetic parameters (normalized to 800 mg) fed were AUC=221.8±40.9 mcg hr/mL, C max =10.9±1.7 mcg/mL, T max =11.8±2.2 hours. In the fasting arm, the pharmacokinetic parameters (normalized to 800 mg) were AUC=146.4±40.9 mcg hr/mL, C max = 6.7±1.7 mcg/mL, T max =7.3±2.2 hours. Thus, administration of single Theophylline (Anhydrous) Extended-Release doses to healthy normal volunteers, under prolonged fasted conditions (at least 10 hour overnight fast before dosing followed by an additional four (4) hour fast after dosing) results in decreased bioavailability. However, there was no failure of this delivery system leading to a sudden and unexpected release of a large quantity of theophylline with Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets even when they are administered with a high fat, high calorie meal. Similar studies were conducted with the 600 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet. A single-dose study in 24 subjects with an established theophylline clearance of ≤ 4 L/hr, compared the pharmacokinetic evaluation of one 600 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet and one and one-half 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets under fed (using a standard high fat diet) and fasted conditions. The results of this 4-way randomized crossover study demonstrate the bioequivalence of the 400 mg and 600 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets. Under fed conditions, the pharmacokinetic results for the one and one-half 400 mg tablets were AUC=214.64±55.88 mcg hr/mL, C max =10.58±2.21 mcg/mL and T max =9.00±2.64 hours, and for the 600 mg tablet were AUC=207.85±48.9 mcg hr/mL, C max =10.39±1.91 mcg/mL and T max =9.58±1.86 hours. Under fasted conditions the pharmacokinetic results for the one and one-half 400 mg tablets were AUC=191.85±51.1 mcg hr/mL, C max =7.37±1.83 mcg/mL and T max =8.08±4.39 hours; and for the 600 mg tablet were AUC=199.39±70.27 mcg hr/mL, C max =7.66±2.09 mcg/mL and T max =9.67±4.89 hours. In this study the mean fed/fasted ratios for the one and one-half 400 mg tablets and the 600 mg tablet were about 112% and 104%, respectively. In another study, the bioavailability of the 600 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet was examined with morning and evening administration. This single-dose, crossover study in 22 healthy males was conducted under fed (standard high fat diet) conditions. The results demonstrated no clinically significant difference in the bioavailability of the 600 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet administered in the morning or in the evening. The results were: AUC=233.6±45.1 mcg hr/mL, C max =10.6±1.3 mcg/mL and T max =12.5±3.2 hours with morning dosing; AUC=209.8±46.2 mcg hr/mL, C max =9.7±1.4 mcg/mL and T max =13.7± 3.3 hours with evening dosing. The PM/AM ratio was 89.3%. The absorption characteristics of Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets (theophylline, anhydrous) have been extensively studied. A steady-state crossover bioavailability study in 22 normal males compared two Theophylline (Anhydrous) Extended-Release 400 mg Tablets administered q24h at 8 a.m. immediately after breakfast with a reference controlled-release theophylline product administered BID in fed subjects at 8 a.m. immediately after breakfast and 8 p.m. immediately after dinner (769 calories, consisting of 97 grams carbohydrates, 33 grams protein and 27 grams fat). The pharmacokinetic parameters for Theophylline (Anhydrous) Extended-Release 400 mg Tablets under these steady-state conditions were AUC=203.3±87.1 mcg hr/mL, C max =12.1±3.8 mcg/mL, C min =4.50±3.6, T max =8.8±4.6 hours. For the reference BID product, the pharmacokinetic parameters were AUC=219.2±88.4 mcg hr/mL, C max =11.0±4.1 mcg/mL, C min =7.28±3.5, T max =6.9±3.4 hours. The mean percent fluctuation [(C max -C min /C min )×100]=169% for the once-daily regimen and 51% for the reference product BID regimen. The bioavailability of the 600 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet was further evaluated in a multiple dose, steady-state study in 26 healthy males comparing the 600 mg Tablet to one and one-half 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets. All subjects had previously established theophylline clearances of ≤4 L/hr and were dosed once‑daily for 6 days under fed conditions. The results showed no clinically significant difference between the 600 mg and one and one-half 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet regimens. Steady-state results were: 600 MG TABLET FED 600 MG (ONE + ONE-HALF 400 MG TABLETS) FED AUC 0-24 hrs (mcg hr/mL) 209.77±51.04 212.32±56.29 C max (mcg/mL) 12.91±2.46 13.17±3.11 C min (mcg/mL) 5.52±1.79 5.39±1.95 T max (hours) 8.62±3.21 7.23±2.35 Percent Fluctuation 183.73±54.02 179.72±28.86 The bioavailability ratio for the 600/400 mg tablets was 98.8%. Thus, under all study conditions the 600 mg tablet is bioequivalent to one and one-half 400 mg tablets. Studies demonstrate that as long as subjects were either consistently fed or consistently fasted, there is similar bioavailability with once-daily administration of Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets whether dosed in the morning or evening. Distribution Once theophylline enters the systemic circulation, about 40% is bound to plasma protein, primarily albumin. Unbound theophylline distributes throughout body water, but distributes poorly into body fat. The apparent volume of distribution of theophylline is approximately 0.45 L/kg (range 0.3-0.7 L/kg) based on ideal body weight. Theophylline passes freely across the placenta, into breast milk and into the cerebrospinal fluid (CSF). Saliva theophylline concentrations approximate unbound serum concentrations, but are not reliable for routine or therapeutic monitoring unless special techniques are used. An increase in the volume of distribution of theophylline, primarily due to reduction in plasma protein binding, occurs in premature neonates, patients with hepatic cirrhosis, uncorrected acidemia, the elderly and in women during the third trimester of pregnancy. In such cases, the patient may show signs of toxicity at total (bound+unbound) serum concentrations of theophylline in the therapeutic range (10-20 mcg/mL) due to elevated concentrations of the pharmacologically active unbound drug. Similarly, a patient with decreased theophylline binding may have a sub-therapeutic total drug concentration while the pharmacologically active unbound concentration is in the therapeutic range. If only total serum theophylline concentration is measured, this may lead to an unnecessary and potentially dangerous dose increase. In patients with reduced protein binding, measurement of unbound serum theophylline concentration provides a more reliable means of dosage adjustment than measurement of total serum theophylline concentration. Generally, concentrations of unbound theophylline should be maintained in the range of 6-12 mcg/mL. Metabolism Following oral dosing, theophylline does not undergo any measurable first-pass elimination. In adults and children beyond one year of age, approximately 90% of the dose is metabolized in the liver. Biotransformation takes place through demethylation to 1-methylxanthine and 3-methylxanthine and hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. 1-methylxanthine is further hydroxylated, by xanthine oxidase, to 1-methyluric acid. About 6% of a theophylline dose is N-methylated to caffeine. Theophylline demethylation to 3-methylxanthine is catalyzed by cytochrome P-450 1A2, while cytochromes P-450 2E1 and P-450 3A3 catalyze the hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. Demethylation to 1-methylxanthine appears to be catalyzed either by cytochrome P-450 1A2 or a closely related cytochrome. In neonates, the N-demethylation pathway is absent while the function of the hydroxylation pathway is markedly deficient. The activity of these pathways slowly increases to maximal levels by one year of age. Caffeine and 3-methylxanthine are the only theophylline metabolites with pharmacologic activity. 3-methylxanthine has approximately one tenth the pharmacologic activity of theophylline and serum concentrations in adults with normal renal function are <1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease, 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates, caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration and thus, exert a pharmacologic effect. Both the N-demethylation and hydroxylation pathways of theophylline biotransformation are capacity-limited. Due to the wide intersubject variability of the rate of theophylline metabolism, non-linearity of elimination may begin in some patients at serum theophylline concentrations <10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose, it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI ). Accurate prediction of dose-dependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible, but patients with very high initial clearance rates (i.e., low steady-state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes. Excretion In neonates, approximately 50% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. Beyond the first three months of life, approximately 10% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. The remainder is excreted in the urine mainly as 1,3-dimethyluric acid (35-40%), 1-methyluric acid (20-25%) and 3-methylxanthine (15-20%). Since little theophylline is excreted unchanged in the urine and since active metabolites of theophylline (i.e., caffeine, 3-methylxanthine) do not accumulate to clinically significant levels even in the face of end-stage renal disease, no dosage adjustment for renal insufficiency is necessary in adults and children >3 months of age. In contrast, the large fraction of the theophylline dose excreted in the urine as unchanged theophylline and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations in neonates with reduced renal function (See WARNINGS ). Serum Concentrations at Steady-State After multiple doses of theophylline, steady-state is reached in 30-65 hours (average 40 hours) in adults. At steady-state, on a dosage regimen with 24-hour intervals, the expected mean trough concentration is approximately 50% of the mean peak concentration, assuming a mean theophylline half-life of 8 hours. The difference between peak and trough concentrations is larger in patients with more rapid theophylline clearance. In these patients administration of Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets may be required more frequently (every 12 hours). Special Populations (See Table I for mean clearance and half-life values) Geriatric The clearance of theophylline is decreased by an average of 30% in healthy elderly adults (>60 yrs) compared to healthy young adults. Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in elderly patients (see WARNINGS ). Pediatrics The clearance of theophylline is very low in neonates (see WARNINGS ). Theophylline clearance reaches maximal values by one year of age, remains relatively constant until about 9 years of age and then slowly decreases by approximately 50% to adult values at about age 16. Renal excretion of unchanged theophylline in neonates amounts to about 50% of the dose, compared to about 10% in children older than three months and in adults. Careful attention to dosage selection and monitoring of serum theophylline concentrations are required in pediatric patients (see WARNINGS and DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Gender Gender differences in theophylline clearance are relatively small and unlikely to be of clinical significance. Significant reduction in theophylline clearance, however, has been reported in women on the 20th day of the menstrual cycle and during the third trimester of pregnancy. Race Pharmacokinetic differences in theophylline clearance due to race have not been studied. Renal Insufficiency Only a small fraction, e.g., about 10%, of the administered theophylline dose is excreted unchanged in the urine of children greater than three months of age and adults. Since little theophylline is excreted unchanged in the urine and since active metabolites of theophylline (i.e., caffeine, 3-methylxanthine) do not accumulate to clinically significant levels even in the face of end-stage renal disease, no dosage adjustment for renal insufficiency is necessary in adults and children >3 months of age. In contrast, approximately 50% of the administered theophylline dose is excreted unchanged in the urine in neonates. Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in neonates with decreased renal function (see WARNINGS ). Hepatic Insufficiency Theophylline clearance is decreased by 50% or more in patients with hepatic insufficiency (e.g., cirrhosis, acute hepatitis, cholestasis). Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in patients with reduced hepatic function (see WARNINGS ). Congestive Heart Failure (CHF) Theophylline clearance is decreased by 50% or more in patients with CHF. The extent of reduction in theophylline clearance in patients with CHF appears to be directly correlated to the severity of the cardiac disease. Since theophylline clearance is independent of liver blood flow, the reduction in clearance appears to be due to impaired hepatocyte function rather than reduced perfusion. Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in patients with CHF (see WARNINGS ). Smokers Tobacco and marijuana smoking appears to increase the clearance of theophylline by induction of metabolic pathways. Theophylline clearance has been shown to increase by approximately 50% in young adult tobacco smokers and by approximately 80% in elderly tobacco smokers compared to non-smoking subjects. Passive smoke exposure has also been shown to increase theophylline clearance by up to 50%. Abstinence from tobacco smoking for one week causes a reduction of approximately 40% in theophylline clearance. Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in patients who stop smoking (see WARNINGS ). Use of nicotine gum has been shown to have no effect on theophylline clearance. Fever Fever, regardless of its underlying cause, can decrease the clearance of theophylline. The magnitude and duration of the fever appear to be directly correlated to the degree of decrease of theophylline clearance. Precise data are lacking, but a temperature of 39°C (102°F) for at least 24 hours is probably required to produce a clinically significant increase in serum theophylline concentrations. Children with rapid rates of theophylline clearance (i.e., those who require a dose that is substantially larger than average [e.g., >22 mg/kg/day] to achieve a therapeutic peak serum theophylline concentration when afebrile) may be at greater risk of toxic effects from decreased clearance during sustained fever. Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in patients with sustained fever (see WARNINGS ). Miscellaneous Other factors associated with decreased theophylline clearance include the third trimester of pregnancy, sepsis with multiple organ failure, and hypothyroidism. Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in patients with any of these conditions (see WARNINGS ). Other factors associated with increased theophylline clearance include hyperthyroidism and cystic fibrosis. CLINICAL STUDIES: In patients with chronic asthma, including patients with severe asthma requiring inhaled corticosteroids or alternate-day oral corticosteroids, many clinical studies have shown that theophylline decreases the frequency and severity of symptoms, including nocturnal exacerbations, and decreases the "as needed" use of inhaled beta- 2 agonists. Theophylline has also been shown to reduce the need for short courses of daily oral prednisone to relieve exacerbations of airway obstruction that are unresponsive to bronchodilators in asthmatics. In patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), clinical studies have shown that theophylline decreases dyspnea, air trapping, the work of breathing, and improves contractility of diaphragmatic muscles with little or no improvement in pulmonary function measurements.

Overview Theophylline is rapidly and completely absorbed after oral administration in solution or immediate-release solid oral dosage form. Theophylline does not undergo any appreciable pre-systemic elimination, distributes freely into fat-free tissues and is extensively metabolized in the liver. The pharmacokinetics of theophylline vary widely among similar patients and cannot be predicted by age, sex, body weight or other demographic characteristics. In addition, certain concurrent illnesses and alterations in normal physiology (See Table I ) and co-administration of other drugs (See Table II ) can significantly alter the pharmacokinetic characteristics of theophylline. Within-subject variability in metabolism has also been reported in some studies, especially in acutely ill patients. It is, therefore, recommended that serum theophylline concentrations be measured frequently in acutely ill patients (e.g., at 24-hr intervals) and periodically in patients receiving long-term therapy, e.g., at 6-12 month intervals. More frequent measurements should be made in the presence of any condition that may significantly alter theophylline clearance (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests ). Table I. Mean and range of total body clearance and half-life of theophylline related to age and altered physiological states. For various North American patient populations from literature reports. Different rates of elimination and consequent dosage requirements have been observed among other peoples. Population Characteristics Total body clearance Clearance represents the volume of blood completely cleared of theophylline by the liver in one minute. Values listed were generally determined at serum theophylline concentrations <20 mcg/mL; clearance may decrease and half-life may increase at higher serum concentrations due to non-linear pharmacokinetics. mean (range) Reported range or estimated range (mean±2 SD) where actual range not reported. (mL/kg/min) Half-life mean (range) (hr) Age Premature neonates postnatal age 3-15 days 0.29 (0.09-0.49) 30 (17-43) postnatal age 25-57 days 0.64 (0.04-1.2) 20 (9.4-30.6) Term infants postnatal age 1-2 days NR NR=not reported or not reported in a comparable format. 25.7 (25-26.5) postnatal age 3-30 weeks NR 11 (6-29) Children 1-4 years 1.7 (0.5-2.9) 3.4 (1.2-5.6) 4-12 years 1.6 (0.8-2.4) NR 13-15 years 0.9 (0.48-1.3) NR 6-17 years 1.4 (0.2-2.6) 3.7 (1.5-5.9) Adults (16-60 years) otherwise healthy non-smoking asthmatics 0.65 (0.27-1.03) 8.7 (6.1-12.8) Elderly (>60 years) non-smokers with normal cardiac, liver, and renal function 0.41 (0.21-0.61) 9.8 (1.6-18) Concurrent illness or altered physiological state Acute pulmonary edema 0.33 Median (0.07-2.45) 19 (3.1-82) COPD->60 years, stable non-smoker >1 year 0.54 (0.44-0.64) 11 (9.4-12.6) COPD with cor pulmonale 0.48 (0.08-0.88) NR Cystic fibrosis (14-28 years) 1.25 (0.31-2.2) 6.0 (1.8-10.2) Fever associated with acute viral respiratory illness (children 9-15 years) NR 7.0 (1.0-13) Liver disease cirrhosis 0.31 (0.1-0.7) 32 (10-56) acute hepatitis 0.35 (0.25-0.45) 19.2 (16.6-21.8) cholestasis 0.65 (0.25-1.45) 14.4 (5.7-31.8) Pregnancy 1st trimester NR 8.5 (3.1-13.9) 2nd trimester NR 8.8 (3.8-13.8) 3rd trimester NR 13.0 (8.4-17.6) Sepsis with multi-organ failure 0.47 (0.19-1.9) 18.8 (6.3-24.1) Thyroid disease hypothyroid 0.38 (0.13-0.57) 11.6 (8.2-25) hyperthyroid 0.8 (0.68-0.97) 4.5 (3.7-5.6) Note: In addition to the factors listed above, theophylline clearance is increased and half-life decreased by low carbohydrate/high protein diets, parenteral nutrition, and daily consumption of charcoal-broiled beef. A high carbohydrate/low protein diet can decrease the clearance and prolong the half-life of theophylline. Absorption Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets administered in the fed state is completely absorbed after oral administration. In a single-dose crossover study, two 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets were administered to 19 normal volunteers in the morning or evening immediately following the same standardized meal (769 calories consisting of 97 grams carbohydrates, 33 grams protein and 27 grams fat). There was no evidence of dose dumping nor were there any significant differences in pharmacokinetic parameters attributable to time of drug administration. On the morning arm, the pharmacokinetic parameters were AUC=241.9±83.0 mcg hr/mL, C max =9.3±2.0 mcg/mL, T max =12.8±4.2 hours. On the evening arm, the pharmacokinetic parameters were AUC=219.7± 83.0 mcg hr/mL, C max =9.2±2.0 mcg/mL, T max =12.5±4.2 hours. A study in which Theophylline (Anhydrous) Extended-Release 400 mg Tablets were administered to 17 fed adult asthmatics produced similar theophylline level-time curves when administered in the morning or evening. Serum levels were generally higher in the evening regimen but there were no statistically significant differences between the two regimens. MORNING EVENING AUC (0-24 hrs) (mcg hr/mL) 236.0±76.7 256.0±80.4 C max (mcg/mL) 14.5±4.1 16.3±4.5 C min (mcg/mL) 5.5±2.9 5.0±2.5 T max (hours) 8.1±3.7 10.1±4.1 A single-dose study in 15 normal fasting male volunteers whose theophylline inherent mean elimination half-life was verified by a liquid theophylline product to be 6.9±2.5 (SD) hours were administered two or three 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets. The relative bioavailability of Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets given in the fasting state in comparison to an immediate-release product was 59%. Peak serum theophylline levels occurred at 6.9±5.2 (SD) hours, with a normalized (to 800 mg) peak level being 6.2±2.1 (SD). The apparent elimination half-life for the 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets was 17.2±5.8 (SD) hours. Steady-state pharmacokinetics were determined in a study in 12 fasted patients with chronic reversible obstructive pulmonary disease. All were dosed with two 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets given once daily in the morning and a reference controlled-release BID product administered as two 200 mg tablets given 12 hours apart. The pharmacokinetic parameters obtained for Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets given at doses of 800 mg once daily in the morning were virtually identical to the corresponding parameters for the reference drug when given as 400 mg BID. In particular, the AUC, C max and C min values obtained in this study were as follows: Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets 800 mg Q24h±S.D. Reference Drug 400 mg Q12h±S.D. AUC, (0-24 hours), mcg hr/mL 288.9±21.5 283.5±38.4 C max , mcg/mL 15.7±2.8 15.2±2.1 C min , mcg/mL 7.9±1.6 7.8±1.7 C max -C min diff. 7.7±1.5 7.4±1.5 Single-dose studies in which subjects were fasted for twelve (12) hours prior to and an additional four (4) hours following dosing, demonstrated reduced bioavailability as compared to dosing with food. One single-dose study in 20 normal volunteers dosed with two (2) 400 mg tablets in the morning, compared dosing under these fasting conditions with dosing immediately prior to a standardized breakfast (769 calories, consisting of 97 grams carbohydrates, 33 grams protein and 27 grams fat). Under fed conditions, the pharmacokinetic parameters were: AUC=231.7±92.4 mcg hr/mL, C max =8.4±2.6 mcg/mL, T max =17.3±6.7 hours. Under fasting conditions, these parameters were AUC=141.2±6.53 mcg hr/mL, C max =5.5±1.5 mcg/mL, T max =6.5±2.1 hours. Another single-dose study in 21 normal male volunteers, dosed in the evening, compared fasting to a standardized high calorie, high fat meal (870-1,020 calories, consisting of 33 grams protein, 55-75 grams fat, 58 grams carbohydrates). In the fasting arm subjects received one Theophylline (Anhydrous) Extended-Release 400 mg Tablet at 8 p.m. after an eight hour fast followed by a further four hour fast. In the fed arm, subjects were again dosed with one 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet, but at 8 p.m. immediately after the high fat content standardized meal cited above. The pharmacokinetic parameters (normalized to 800 mg) fed were AUC=221.8±40.9 mcg hr/mL, C max =10.9±1.7 mcg/mL, T max =11.8±2.2 hours. In the fasting arm, the pharmacokinetic parameters (normalized to 800 mg) were AUC=146.4±40.9 mcg hr/mL, C max = 6.7±1.7 mcg/mL, T max =7.3±2.2 hours. Thus, administration of single Theophylline (Anhydrous) Extended-Release doses to healthy normal volunteers, under prolonged fasted conditions (at least 10 hour overnight fast before dosing followed by an additional four (4) hour fast after dosing) results in decreased bioavailability. However, there was no failure of this delivery system leading to a sudden and unexpected release of a large quantity of theophylline with Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets even when they are administered with a high fat, high calorie meal. Similar studies were conducted with the 600 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet. A single-dose study in 24 subjects with an established theophylline clearance of ≤ 4 L/hr, compared the pharmacokinetic evaluation of one 600 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet and one and one-half 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets under fed (using a standard high fat diet) and fasted conditions. The results of this 4-way randomized crossover study demonstrate the bioequivalence of the 400 mg and 600 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets. Under fed conditions, the pharmacokinetic results for the one and one-half 400 mg tablets were AUC=214.64±55.88 mcg hr/mL, C max =10.58±2.21 mcg/mL and T max =9.00±2.64 hours, and for the 600 mg tablet were AUC=207.85±48.9 mcg hr/mL, C max =10.39±1.91 mcg/mL and T max =9.58±1.86 hours. Under fasted conditions the pharmacokinetic results for the one and one-half 400 mg tablets were AUC=191.85±51.1 mcg hr/mL, C max =7.37±1.83 mcg/mL and T max =8.08±4.39 hours; and for the 600 mg tablet were AUC=199.39±70.27 mcg hr/mL, C max =7.66±2.09 mcg/mL and T max =9.67±4.89 hours. In this study the mean fed/fasted ratios for the one and one-half 400 mg tablets and the 600 mg tablet were about 112% and 104%, respectively. In another study, the bioavailability of the 600 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet was examined with morning and evening administration. This single-dose, crossover study in 22 healthy males was conducted under fed (standard high fat diet) conditions. The results demonstrated no clinically significant difference in the bioavailability of the 600 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet administered in the morning or in the evening. The results were: AUC=233.6±45.1 mcg hr/mL, C max =10.6±1.3 mcg/mL and T max =12.5±3.2 hours with morning dosing; AUC=209.8±46.2 mcg hr/mL, C max =9.7±1.4 mcg/mL and T max =13.7± 3.3 hours with evening dosing. The PM/AM ratio was 89.3%. The absorption characteristics of Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets (theophylline, anhydrous) have been extensively studied. A steady-state crossover bioavailability study in 22 normal males compared two Theophylline (Anhydrous) Extended-Release 400 mg Tablets administered q24h at 8 a.m. immediately after breakfast with a reference controlled-release theophylline product administered BID in fed subjects at 8 a.m. immediately after breakfast and 8 p.m. immediately after dinner (769 calories, consisting of 97 grams carbohydrates, 33 grams protein and 27 grams fat). The pharmacokinetic parameters for Theophylline (Anhydrous) Extended-Release 400 mg Tablets under these steady-state conditions were AUC=203.3±87.1 mcg hr/mL, C max =12.1±3.8 mcg/mL, C min =4.50±3.6, T max =8.8±4.6 hours. For the reference BID product, the pharmacokinetic parameters were AUC=219.2±88.4 mcg hr/mL, C max =11.0±4.1 mcg/mL, C min =7.28±3.5, T max =6.9±3.4 hours. The mean percent fluctuation [(C max -C min /C min )×100]=169% for the once-daily regimen and 51% for the reference product BID regimen. The bioavailability of the 600 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet was further evaluated in a multiple dose, steady-state study in 26 healthy males comparing the 600 mg Tablet to one and one-half 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets. All subjects had previously established theophylline clearances of ≤4 L/hr and were dosed once‑daily for 6 days under fed conditions. The results showed no clinically significant difference between the 600 mg and one and one-half 400 mg Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablet regimens. Steady-state results were: 600 MG TABLET FED 600 MG (ONE + ONE-HALF 400 MG TABLETS) FED AUC 0-24 hrs (mcg hr/mL) 209.77±51.04 212.32±56.29 C max (mcg/mL) 12.91±2.46 13.17±3.11 C min (mcg/mL) 5.52±1.79 5.39±1.95 T max (hours) 8.62±3.21 7.23±2.35 Percent Fluctuation 183.73±54.02 179.72±28.86 The bioavailability ratio for the 600/400 mg tablets was 98.8%. Thus, under all study conditions the 600 mg tablet is bioequivalent to one and one-half 400 mg tablets. Studies demonstrate that as long as subjects were either consistently fed or consistently fasted, there is similar bioavailability with once-daily administration of Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets whether dosed in the morning or evening. Distribution Once theophylline enters the systemic circulation, about 40% is bound to plasma protein, primarily albumin. Unbound theophylline distributes throughout body water, but distributes poorly into body fat. The apparent volume of distribution of theophylline is approximately 0.45 L/kg (range 0.3-0.7 L/kg) based on ideal body weight. Theophylline passes freely across the placenta, into breast milk and into the cerebrospinal fluid (CSF). Saliva theophylline concentrations approximate unbound serum concentrations, but are not reliable for routine or therapeutic monitoring unless special techniques are used. An increase in the volume of distribution of theophylline, primarily due to reduction in plasma protein binding, occurs in premature neonates, patients with hepatic cirrhosis, uncorrected acidemia, the elderly and in women during the third trimester of pregnancy. In such cases, the patient may show signs of toxicity at total (bound+unbound) serum concentrations of theophylline in the therapeutic range (10-20 mcg/mL) due to elevated concentrations of the pharmacologically active unbound drug. Similarly, a patient with decreased theophylline binding may have a sub-therapeutic total drug concentration while the pharmacologically active unbound concentration is in the therapeutic range. If only total serum theophylline concentration is measured, this may lead to an unnecessary and potentially dangerous dose increase. In patients with reduced protein binding, measurement of unbound serum theophylline concentration provides a more reliable means of dosage adjustment than measurement of total serum theophylline concentration. Generally, concentrations of unbound theophylline should be maintained in the range of 6-12 mcg/mL. Metabolism Following oral dosing, theophylline does not undergo any measurable first-pass elimination. In adults and children beyond one year of age, approximately 90% of the dose is metabolized in the liver. Biotransformation takes place through demethylation to 1-methylxanthine and 3-methylxanthine and hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. 1-methylxanthine is further hydroxylated, by xanthine oxidase, to 1-methyluric acid. About 6% of a theophylline dose is N-methylated to caffeine. Theophylline demethylation to 3-methylxanthine is catalyzed by cytochrome P-450 1A2, while cytochromes P-450 2E1 and P-450 3A3 catalyze the hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. Demethylation to 1-methylxanthine appears to be catalyzed either by cytochrome P-450 1A2 or a closely related cytochrome. In neonates, the N-demethylation pathway is absent while the function of the hydroxylation pathway is markedly deficient. The activity of these pathways slowly increases to maximal levels by one year of age. Caffeine and 3-methylxanthine are the only theophylline metabolites with pharmacologic activity. 3-methylxanthine has approximately one tenth the pharmacologic activity of theophylline and serum concentrations in adults with normal renal function are <1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease, 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates, caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration and thus, exert a pharmacologic effect. Both the N-demethylation and hydroxylation pathways of theophylline biotransformation are capacity-limited. Due to the wide intersubject variability of the rate of theophylline metabolism, non-linearity of elimination may begin in some patients at serum theophylline concentrations <10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose, it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI ). Accurate prediction of dose-dependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible, but patients with very high initial clearance rates (i.e., low steady-state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes. Excretion In neonates, approximately 50% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. Beyond the first three months of life, approximately 10% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. The remainder is excreted in the urine mainly as 1,3-dimethyluric acid (35-40%), 1-methyluric acid (20-25%) and 3-methylxanthine (15-20%). Since little theophylline is excreted unchanged in the urine and since active metabolites of theophylline (i.e., caffeine, 3-methylxanthine) do not accumulate to clinically significant levels even in the face of end-stage renal disease, no dosage adjustment for renal insufficiency is necessary in adults and children >3 months of age. In contrast, the large fraction of the theophylline dose excreted in the urine as unchanged theophylline and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations in neonates with reduced renal function (See WARNINGS ). Serum Concentrations at Steady-State After multiple doses of theophylline, steady-state is reached in 30-65 hours (average 40 hours) in adults. At steady-state, on a dosage regimen with 24-hour intervals, the expected mean trough concentration is approximately 50% of the mean peak concentration, assuming a mean theophylline half-life of 8 hours. The difference between peak and trough concentrations is larger in patients with more rapid theophylline clearance. In these patients administration of Theophylline (Anhydrous) Extended-Release Tablets may be required more frequently (every 12 hours).