تیوگوانین

الف) لوسمی های حاد غیرلنفوسیتی TABLOID با نام تجاری تیوگوانین برای القای بهبودی و درمان تثبیت بهبودی لوسمی های غیرلنفوسیتی حاد اندیکاسیون دارد. با این حال، به دلیل خطر بالای سمیت کبدی، برای استفاده در طول درمان نگهدارنده یا درمان های مداوم طولانی مدت مشابه توصیه نمی شود (به هشدارها و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). پاسخ به این عامل بستگی به سن بیمار (بیماران جوان‌تر از مسن‌تر بهبود می‌یابند) و اینکه آیا تیوگوانین در بیمارانی که قبلاً درمان شده‌اند یا قبلاً درمان نشده‌اند، استفاده می‌شود. تکیه بر تیوگوانین به تنهایی به ندرت برای القای بهبودی اولیه لوسمی های حاد غیرلنفوسیتی توجیه می شود زیرا شیمی درمانی ترکیبی از جمله تیوگوانین منجر به القای بهبودی مکرر و طول مدت بهبودی بیشتر از تیوگوانین به تنهایی می شود. ب) سایر نئوپلاسم ها با نام تجاری TABLOID تیوگوانین در لوسمی لنفوسیتی مزمن، لنفوم هوچکین، مولتیپل میلوما یا تومورهای جامد موثر نیست. اگرچه تیوگوانین یکی از چندین عامل فعال در درمان فاز مزمن لوسمی میلوژن مزمن است، اما پاسخ های عینی تری با MYLERAN® (بوسولفان) مشاهده می شود و بنابراین بوسولفان معمولاً به عنوان داروی ارجح در نظر گرفته می شود.

تیوگوانین با نام تجاری TABLOID به صورت خوراکی تجویز می شود. دوز قابل تحمل و موثر بسته به مرحله و نوع فرآیند نئوپلاستیک تحت درمان متفاوت است. از آنجایی که درمان‌های معمول برای لوسمی‌های غیرلنفوسیتی حاد بزرگسالان و کودکان شامل استفاده از تیوگوانین با سایر عوامل به صورت ترکیبی است، پزشکانی که مسئول اجرای این درمان‌ها هستند باید در استفاده از شیمی‌درمانی سرطان و در پروتکل انتخابی تجربه داشته باشند. بیماران مبتلا به کمبود هموزیگوت آنزیم TPMT یا NUDT15 معمولاً به 10٪ یا کمتر از دوز استاندارد تیوگوانین نیاز دارند. در بیمارانی که دارای کمبود TPMT یا NUDT15 هموزیگوت هستند، دوز اولیه را کاهش دهید. اکثر بیماران مبتلا به کمبود TPMT یا NUDT15 هتروزیگوت، دوزهای توصیه شده تیوگوانین را تحمل می کنند، اما برخی از آنها نیاز به کاهش دوز بر اساس سمیت دارند. بیمارانی که هم برای TPMT و هم NUDT15 هتروزیگوت هستند ممکن است به کاهش قابل توجهی دوز نیاز داشته باشند. بر اساس میزان تحمل، دوز را کاهش دهید. نود و شش (59%) از 163 بیمار کودک مبتلا به لوسمی حاد غیرلنفوسیتی که قبلاً درمان نشده بودند، بهبودی کامل را با پروتکل چند دارویی شامل تیوگوانین، پردنیزون، سیتارابین، سیکلوفسفامید و وین کریستین به دست آوردند. بهبودی با تیوگوانین روزانه، پالس های 4 روزه سیتارابین و سیکلوفسفامید و یک دوز وین کریستین هر 28 روز حفظ شد. میانگین مدت بهبودی 11.5 ماه بود. 53 درصد از بزرگسالان مبتلا به لوسمی‌های غیرلنفوسیتی حاد که قبلاً تحت درمان قرار نگرفته بودند، به دنبال استفاده از ترکیب تیوگوانین و سیتارابین طبق پروتکلی که در مرکز سرطان Memorial Sloan-Kettering ایجاد شده بود، بهبود یافتند. متوسط ​​مدت زمان بهبودی 8.8 ماه با رژیم نگهداری چند دارویی که شامل تیوگوانین بود به دست آمد. در مواردی که شیمی درمانی تک عاملی با تیوگوانین ممکن است مناسب باشد، دوز اولیه معمول برای بیماران اطفال و بزرگسالان تقریباً 2 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن در روز است. اگر پس از 4 هفته از مصرف این دوز، هیچ بهبودی بالینی و کاهش لکوسیت یا پلاکت مشاهده نشد، دوز ممکن است با احتیاط به 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یابد. کل دوز روزانه ممکن است در یک زمان داده شود. دوز مصرفی تیوگوانین به این بستگی ندارد که آیا بیمار زیلوپریم (آلوپورینول) دریافت می کند یا خیر. این در تضاد با کاهش دوز است که در صورت تجویز همزمان PURINETHOL (مرکاپتوپورین) یا IMURAN (آزاتیوپرین) با آلوپورینول اجباری است. رویه‌هایی برای حمل و دفع مناسب داروهای ضد سرطان باید در نظر گرفته شود. چندین دستورالعمل در این زمینه منتشر شده است. 1-8 هیچ توافق کلی مبنی بر ضروری یا مناسب بودن همه رویه های توصیه شده در دستورالعمل وجود ندارد.

تیوگوانین نباید در بیمارانی که بیماری آنها مقاومت قبلی نسبت به این دارو نشان داده است استفاده شود. در حیوانات و انسان ها معمولاً بین PURINETHOL (مرکاپتوپورین) و تیوگوانین با نام تجاری TABLOID مقاومت متقاطع کامل وجود دارد.

عمومي اگرچه سميت اوليه تيوگوانين سرکوب ميلوسکوپي است، سميت هاي ديگري نيز گاهي مشاهده شده است، به ويژه زماني که تيوگوانين همراه با ساير عوامل شيمي درماني سرطان استفاده مي شود. چند مورد زردی در بیماران مبتلا به لوسمی که تیوگوانین دریافت می کنند گزارش شده است. در این میان 2 بیمار مرد بالغ و 4 بیمار کودک مبتلا به لوسمی میلوژن حاد و یک مرد بالغ با لوسمی لنفوسیتی حاد بودند که در حین دریافت شیمی درمانی برای لوسمی خود، به بیماری انسداد وریدی کبد مبتلا شدند. شش بیمار قبل از درمان با تیوگوانین سیتارابین دریافت کرده بودند و برخی از آنها در صورت بروز علامت، شیمی درمانی دیگری را علاوه بر تیوگوانین دریافت کردند. در حالی که بیماری انسداد وریدی کبد در بیماران تحت درمان با تیوگوانین به تنهایی گزارش نشده است، توصیه می شود در صورت وجود شواهدی از هپاتیت سمی یا استاز صفراوی، از مصرف تیوگوانین خودداری شود و تحقیقات بالینی و آزمایشگاهی مناسب برای تعیین علت اختلال عملکرد کبدی آغاز شود. بدتر شدن مطالعات عملکرد کبد در طول درمان با تیوگوانین باید باعث توقف درمان و جستجو برای توضیح سمیت کبدی شود. از تجویز واکسن های زنده برای بیمارانی که سیستم ایمنی ضعیفی دارند باید خودداری شود. اطلاعات برای بیماران به بیماران باید اطلاع داده شود که عمده سمیت های تیوگوانین مربوط به سرکوب سلولی، سمیت کبدی و سمیت گوارشی است. به بیماران هرگز نباید اجازه داد که دارو را بدون نظارت پزشکی مصرف کنند و در صورت بروز تب، گلودرد، یرقان، حالت تهوع، استفراغ، علائم عفونت موضعی، خونریزی از هر نقطه، یا علائمی که نشان دهنده کم خونی هستند، باید با پزشک خود مشورت کنند. به زنان در سنین باروری باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند. آزمایش‌های آزمایشگاهی تجویزکنندگان باید بدانند که برخی از آزمایشگاه‌ها آزمایش کمبود TPMT را ارائه می‌دهند (به هشدارها مراجعه کنید). توصیه می شود تست های عملکرد کبد (ترانس آمینازهای سرم، آلکالین فسفاتاز، بیلی روبین) را در فواصل هفتگی در اولین شروع درمان و پس از آن در فواصل ماهانه بررسی کنید. ممکن است انجام آزمایشات عملکرد کبد در بیماران مبتلا به بیماری شناخته شده قبلی کبدی یا در بیمارانی که تیوگوانین و سایر داروهای هپاتوتوکسیک دریافت می کنند، بیشتر توصیه شود. در صورت تشخیص زردی بالینی، باید به بیماران آموزش داده شود که بلافاصله مصرف تیوگوانین را قطع کنند (به هشدارها مراجعه کنید). تداخلات دارویی معمولاً بین PURINETHOL (مرکاپتوپورین) و تیوگوانین با نام تجاری TABLOID مقاومت متقاطع کامل وجود دارد. از آنجایی که در شرایط آزمایشگاهی شواهدی وجود دارد که مشتقات آمینوسالیسیلات (مانند اولسالازین، مزالازین یا سولفاسالازین) آنزیم TPMT را مهار می کنند، باید با احتیاط در بیمارانی که درمان همزمان با تیوگوانین دریافت می کنند، تجویز شوند (به هشدارها مراجعه کنید). سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری با توجه به اثر آن بر روی DNA سلولی، تیوگوانین به طور بالقوه جهش زا و سرطان زا است، و باید به خطر نظری سرطان زایی در هنگام تجویز تیوگوانین توجه شود (به هشدارها مراجعه کنید). اثرات تراتوژنیک بارداری: به بخش هشدارها مراجعه کنید. شیردهی مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. به دلیل پتانسیل تومورزایی نشان داده شده برای تیوگوانین، با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند. استفاده در کودکان به بخش دوز و تجویز مراجعه کنید. استفاده از سالمندان مطالعات بالینی تیوگوانین شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

عمومي اگرچه سميت اوليه تيوگوانين سرکوب ميلوسکوپي است، سميت هاي ديگري نيز گاهي مشاهده شده است، به ويژه زماني که تيوگوانين همراه با ساير عوامل شيمي درماني سرطان استفاده مي شود. چند مورد زردی در بیماران مبتلا به لوسمی که تیوگوانین دریافت می کنند گزارش شده است. در این میان 2 بیمار مرد بالغ و 4 بیمار کودک مبتلا به لوسمی میلوژن حاد و یک مرد بالغ با لوسمی لنفوسیتی حاد بودند که در حین دریافت شیمی درمانی برای لوسمی خود، به بیماری انسداد وریدی کبد مبتلا شدند. شش بیمار قبل از درمان با تیوگوانین سیتارابین دریافت کرده بودند و برخی از آنها در صورت بروز علامت، شیمی درمانی دیگری را علاوه بر تیوگوانین دریافت کردند. در حالی که بیماری انسداد وریدی کبد در بیماران تحت درمان با تیوگوانین به تنهایی گزارش نشده است، توصیه می شود در صورت وجود شواهدی از هپاتیت سمی یا استاز صفراوی، از مصرف تیوگوانین خودداری شود و تحقیقات بالینی و آزمایشگاهی مناسب برای تعیین علت اختلال عملکرد کبدی آغاز شود. بدتر شدن مطالعات عملکرد کبد در طول درمان با تیوگوانین باید باعث توقف درمان و جستجو برای توضیح سمیت کبدی شود. از تجویز واکسن های زنده برای بیمارانی که سیستم ایمنی ضعیفی دارند باید خودداری شود.

معمولاً بین PURINETHOL (مرکاپتوپورین) و تیوگوانین مارک TABLOID مقاومت متقاطع کامل وجود دارد. از آنجایی که در شرایط آزمایشگاهی شواهدی وجود دارد که مشتقات آمینوسالیسیلات (مانند اولسالازین، مزالازین یا سولفاسالازین) آنزیم TPMT را مهار می کنند، باید با احتیاط در بیمارانی که درمان همزمان با تیوگوانین دریافت می کنند، تجویز شوند (به هشدارها مراجعه کنید).

برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شماره تلفن رایگان Waylis Therapeutics LLC به شماره 1-888-514-4727 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. شایع ترین واکنش نامطلوب به تیوگوانین، سرکوب مغزی است. القای بهبودی کامل لوسمی میلوژن حاد معمولاً نیاز به شیمی درمانی ترکیبی در دوزهایی دارد که باعث هیپوپلازی مغز می شود. از آنجایی که تثبیت و حفظ بهبودی نیز توسط رژیم‌های دارویی متعددی که عوامل سازنده آن باعث سرکوب میلوسکوپی می‌شوند، انجام می‌شود، پان سیتوپنی تقریباً در همه بیماران مشاهده می‌شود. هر زمان که این عوارض جانبی مشاهده شد، دوزها و برنامه‌ها باید تنظیم شوند تا از سیتوپنی‌های تهدیدکننده حیات جلوگیری شود. هیپراوریسمی اغلب در بیمارانی که تیوگوانین دریافت می کنند به عنوان یک نتیجه از لیز سلولی سریع همراه با اثر ضد نئوپلاستیک رخ می دهد. اثرات نامطلوب را می توان با افزایش هیدراتاسیون، قلیایی شدن ادرار، و تجویز پیشگیرانه یک مهارکننده گزانتین اکسیداز مانند ZYLOPRIM® (آلوپورینول) به حداقل رساند. بر خلاف PURINETHOL (مرکاپتوپورین) و IMURAN ® (آزاتیوپرین)، تیوگوانین ممکن است در دوز معمول زمانی که آلوپورینول به طور همزمان برای مهار تشکیل اسید اوریک استفاده می شود ادامه یابد. عوارض جانبی کمتر متداول شامل تهوع، استفراغ، بی اشتهایی و استوماتیت است. نکروز و سوراخ شدن روده در بیمارانی که شیمی درمانی چند دارویی از جمله تیوگوانین دریافت کرده اند گزارش شده است. اثرات کبدی سمیت کبدی مرتبط با آسیب اندوتلیال عروقی زمانی گزارش شده است که تیوگوانین در درمان نگهدارنده یا طولانی مدت مشابه استفاده می شود که توصیه نمی شود (به هشدارها و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). این معمولاً به عنوان سندرم بالینی بیماری انسداد وریدی کبد (هیپربیلی روبینمی، هپاتومگالی حساس، افزایش وزن به دلیل احتباس مایعات و آسیت) یا علائم و نشانه های فشار خون پورتال (پلنومگالی، ترومبوسیتوپنی و واریس مری) ظاهر می شود. افزایش ترانس آمینازهای کبدی، آلکالین فسفاتاز و گاما گلوتامیل ترانسفراز و یرقان نیز ممکن است رخ دهد. ویژگی های هیستوپاتولوژیک مرتبط با این سمیت شامل اسکلروز کبدی، هیپرپلازی احیا کننده ندولار، هپاتیت پلیوزیس و فیبروز اطراف پورتال است. مسمومیت کبد در طول درمان دوره ای کوتاه مدت به عنوان بیماری انسداد وریدی نشان داده می شود. معکوس شدن علائم و نشانه های این سمیت کبدی پس از قطع درمان کوتاه مدت یا طولانی مدت گزارش شده است. نکروز کبدی مرکز لوبولار در چند مورد گزارش شده است. با این حال، گزارش‌ها با استفاده از دوزهای بالای تیوگوانین، سایر عوامل شیمی‌درمانی، و داروهای ضد بارداری خوراکی و سوء مصرف مزمن الکل مخدوش شده‌اند.

علائم و نشانه های مصرف بیش از حد ممکن است فوری باشد، مانند حالت تهوع، استفراغ، بی حالی، افت فشار خون، و دیافورز. یا تاخیری مانند سرکوب میلوسکوپی و آزوتمی. مشخص نیست که آیا تیوگوانین قابل دیالیز است یا خیر. تصور می‌شود که همودیالیز به دلیل ادغام سریع درون سلولی تیوگوانین در متابولیت‌های فعال با ماندگاری طولانی، کاربرد حاشیه‌ای دارد. LD 50 خوراکی تیوگوانین برای موش های صحرایی نر و ماده به ترتیب mg/kg 50.73 ± 823 mg/kg و mg/kg 45.24 ± 740 mg/kg تعیین شد. علائم مصرف بیش از حد ممکن است پس از یک دوز 2 تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم تیوگوانین رخ دهد. به اندازه 35 میلی گرم بر کیلوگرم در یک دوز خوراکی تک دوز داده شده است که سرکوب سلولی برگشت پذیر مشاهده شده است. هیچ آنتاگونیست فارماکولوژیک شناخته شده ای برای تیوگوانین وجود ندارد. در صورت بروز مسمومیت ناخواسته در طول درمان، دارو باید فوراً قطع شود. مسمومیت شدید خونی ممکن است نیاز به درمان حمایتی با تزریق پلاکت برای خونریزی، و تزریق گرانولوسیت و آنتی بیوتیک در صورت اثبات سپسیس داشته باشد. اگر بیمار بلافاصله پس از مصرف بیش از حد تصادفی دارو مشاهده شود، ممکن است برای ایجاد استفراغ مفید باشد.

داروهایی مانند تیوگوانین جهش زا و تراتوژن بالقوه هستند. تیوگوانین ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. نشان داده شده است که تیوگوانین در موش های صحرایی در دوزهای 5 برابر دوز انسان، تراتوژن است. هنگامی که در روزهای چهارم و پنجم بارداری به موش داده شد، 13 درصد از جفت‌های زنده‌مانده حاوی جنین نبودند و 19 درصد از فرزندان ناقص یا کوتاه‌قد بودند. ناهنجاری های ذکر شده شامل ادم عمومی، نقایص جمجمه، و هیپوپلازی کلی اسکلتی، هیدروسفالی، فتق شکمی، وضعیت معکوس و رشد ناقص اندام ها بود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف دارو باردار شد، باید بیمار را از خطرات احتمالی آن برای جنین آگاه کرد. به زنان در سنین باروری باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند.

اثرات تراتوژنیک: به بخش هشدارها مراجعه کنید.

شیردهی مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. به دلیل پتانسیل تومورزایی نشان داده شده برای تیوگوانین، با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند.

به بخش دوز و تجویز مراجعه کنید.

مطالعات بالینی تیوگوانین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

برند TABLOID تیوگوانین توسط Hitchings، Elion و همکارانش در آزمایشگاه تحقیقات Wellcome سنتز و توسعه داده شد. این یکی از یک سری بزرگ از آنالوگ های پورین است که با بیوسنتز اسید نوکلئیک تداخل دارد و در برابر بیماری های نئوپلاستیک منتخب انسانی فعال است. تیوگوانین، که از نظر شیمیایی به عنوان 2-آمینو-1،7-دی هیدرو-6H-پورین-6-تیون شناخته می شود، آنالوگ گوانین تشکیل دهنده اسید نوکلئیک است و از نظر ساختاری و عملکردی نزدیک به PURINETHOL® (مرکاپتوپورین) است. فرمول ساختاری آن این است: تیوگوانین با نام تجاری TABLOID به صورت قرص برای مصرف خوراکی موجود است. هر قرص نمره دار حاوی 40 میلی گرم تیوگوانین و مواد غیرفعال اقاقیا، لاکتوز مونوهیدرات، استئارات منیزیم، نشاسته سیب زمینی و اسید استئاریک است. ساختار شیمیایی تیوگوانین

جهش زایی، اختلال در باروری با توجه به اثر آن بر روی DNA سلولی، تیوگوانین به طور بالقوه جهش زا و سرطان زا است، و باید به خطر نظری سرطان زایی در هنگام تجویز تیوگوانین توجه شود (به هشدارها مراجعه کنید).

به بیماران باید اطلاع داده شود که عمده سمیت های تیوگوانین مربوط به سرکوب سلولی، سمیت کبدی و سمیت گوارشی است. به بیماران هرگز نباید اجازه داد که دارو را بدون نظارت پزشکی مصرف کنند و در صورت بروز تب، گلودرد، یرقان، حالت تهوع، استفراغ، علائم عفونت موضعی، خونریزی از هر نقطه، یا علائمی که نشان دهنده کم خونی هستند، باید با پزشک خود مشورت کنند. به زنان در سنین باروری باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند.