تیگابین هیدروکلراید

تشنج در بیماران بدون صرع: گزارش‌های پس از بازاریابی نشان داده‌اند که استفاده از تیگابین HCl با شروع جدید تشنج و وضعیت صرع در بیماران بدون صرع همراه است. دوز ممکن است یک عامل مستعد کننده مهم در ایجاد تشنج باشد، اگرچه تشنج در بیمارانی که دوزهای روزانه HCl تیگابین را به اندازه 4 میلی گرم در روز مصرف می کنند گزارش شده است. در بیشتر موارد، بیماران از داروهای همزمان (ضد افسردگی، ضد روان پریشی، محرک ها، مواد مخدر) استفاده می کردند که تصور می شود آستانه تشنج را کاهش می دهند. برخی از تشنج‌ها نزدیک به زمان افزایش دوز، حتی پس از دوره‌هایی از دوز ثابت قبلی رخ دادند. توصیه‌های دوز تیاگابین HCl در برچسب‌گذاری فعلی برای درمان صرع بر اساس استفاده در بیماران مبتلا به تشنج نسبی 12 ساله و بالاتر است که اکثر آنها داروهای ضد صرع القاء کننده آنزیم (AEDs؛ مانند کاربامازپین، فنی توئین، پریمیدون و فن را با سطوح HCl پری‌آگباربیتون مصرف می‌کردند). القای متابولیسم آن استفاده از تیاگابین HCl بدون داروهای ضد صرع القاء کننده آنزیم منجر به افزایش سطح خونی در حدود دو برابر سطح خونی می شود که در مطالعاتی که توصیه های دوز فعلی بر اساس آنها انجام شده است (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). ایمنی و اثربخشی تیگابین HCl برای هیچ نشانه ای به جز درمان کمکی برای تشنج های جزئی در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر ثابت نشده است. در بیماران غیر صرعی که در حین درمان با تیگابین HCl دچار تشنج می شوند، مصرف تیگابین HCl باید قطع شود و بیماران باید از نظر اختلال تشنجی زمینه ای بررسی شوند. تشنج و وضعیت صرع با مصرف بیش از حد تیگابین HCl شناخته شده است (به مصرف بیش از حد مراجعه کنید). رفتار و افکار خودکشی: داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله tiagabine HCl، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 4 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 4: خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در آنالیز تلفیقی نشان‌دهنده بیماران پلاسبو با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 1.8 3.5 2.4 روانپزشکی برای 1.9 خطر نسبی افکار بالینی بود نسبت به کارآزمایی‌های بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هرکسی که قصد تجویز تیگابین HCl یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید اطلاع داده شود که AEDها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می‌دهند و باید از لزوم هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه‌های افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، یا ظهور افکار، رفتار یا افکار خودکشی در مورد آسیب رساندن به خود آگاه شوند. رفتارهای نگران کننده باید فوراً به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود. تشنج قطع مصرف: به عنوان یک قاعده، به دلیل احتمال افزایش دفعات تشنج، داروهای ضد صرع نباید به طور ناگهانی قطع شوند. در یک مطالعه دوسوکور و دوز-پاسخ کنترل شده با دارونما (مطالعه 1 شرح داده شده در مطالعات بالینی) که تا حدی برای بررسی ظرفیت HCl تیاگابین در ایجاد تشنج قطع مصرف طراحی شده بود، داروی مورد مطالعه طی یک دوره 4 هفته ای پس از 16 هفته درمان کاهش یافت. فراوانی تشنج بیماران در طول این دوره ترک 4 هفته ای با فراوانی تشنج اولیه آنها (قبل از داروی مورد مطالعه) مقایسه شد. برای هر نوع تشنج جزئی، برای همه انواع تشنج نسبی ترکیبی، و برای تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه ثانویه، بیماران بیشتری در طول دوره ترک در سه گروه HCl تیگابین نسبت به گروه دارونما، افزایش در فرکانس تشنج خود را تجربه کردند. افزایش دفعات تشنج تحت تأثیر دوز قرار نگرفت. تیگابین HCl باید به تدریج حذف شود تا احتمال افزایش دفعات تشنج به حداقل برسد، مگر اینکه نگرانی های ایمنی نیاز به قطع سریع تری داشته باشد. عوارض جانبی شناختی/عصب روانپزشکی: عوارض جانبی اغلب مرتبط با استفاده از تیگابین HCl مربوط به سیستم عصبی مرکزی بود. مهمترین آنها را می توان به 2 دسته کلی طبقه بندی کرد: 1) اختلال در تمرکز، مشکلات گفتاری یا زبانی و سردرگمی (تأثیر بر فرآیندهای فکری). و 2) خواب آلودگی و خستگی (تاثیر بر سطح هوشیاری). اکثر این رویدادها خفیف تا متوسط ​​بودند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، این رویدادها منجر به قطع درمان با تیگابین HCl در 6٪ (31 از 494) از بیماران در مقایسه با 2٪ (5 از 275) از بیماران تحت درمان با دارونما شد. در مجموع 1.6٪ (8 از 494) از بیماران تحت درمان با HCl تیاگابین در کارآزمایی های کنترل شده به دلیل وقوع این حوادث در بیمارستان بستری شدند در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. برخی از این رویدادها مربوط به دوز بودند و معمولاً در طی تیتراسیون اولیه شروع می شدند. گزارش شده است که بیماران با سابقه ترشحات موجی و موجی در EEG، تشدید ناهنجاری های EEG خود را با این رویدادهای شناختی/عصبی روانی همراه دارند. این احتمال را افزایش می دهد که این رویدادهای بالینی ممکن است در برخی موارد، تظاهری از فعالیت تشنج زمینه ای باشد (به احتیاط ها، تست های آزمایشگاهی، EEG مراجعه کنید). در موارد ثبت شده ترشحات ناگهانی و موجی در EEG با رویدادهای شناختی/عصبی، بیماران معمولاً تیگابین را ادامه دادند، اما نیاز به تنظیم دوز داشتند. علاوه بر این، گزارش‌هایی پس از بازاریابی در مورد بیمارانی وجود دارد که علائم شناختی/عصبی روانپزشکی را تجربه کرده‌اند، که برخی از آنها با ناهنجاری‌های EEG مانند افزایش ناگهانی و فعالیت موج همراه بوده‌اند که به عنوان وضعیت صرع غیر تشنجی گزارش شده‌اند. برخی گزارش ها بهبودی را پس از کاهش دوز یا قطع HCl تیگابین توصیف می کنند. وضعیت صرع: در سه مطالعه گروه موازی دوسوکور، کنترل شده با پلاسبو (مطالعات 1، 2 و 3)، بروز هر نوع صرع وضعیتی (تونیک-کلونیک ساده، پیچیده یا ژنرالیزه) در بیماران دریافت کننده HCl تیگابین 0.8٪ (4 نفر از 494 بیمار) (2 از 0.27٪) بود (27/0 نفر از بیماران دریافت کننده پلاسبو). در میان بیمارانی که در تمام مطالعات صرع (کنترل‌شده و کنترل‌نشده) تحت درمان با تیگابین HCl قرار گرفتند، 5 درصد به نوعی وضعیت صرع داشتند. از 5٪، 57٪ از بیماران صرع وضعیت جزئی پیچیده را تجربه کردند. یک عامل خطر مهم برای وضعیت صرع، وجود سابقه قبلی بود. 33 درصد از بیماران با سابقه صرع وضعیت عود در طول درمان تیگابین HCl داشتند. از آنجایی که اطلاعات کافی در مورد بروز وضعیت صرع در جمعیت مشابهی از بیماران مبتلا به صرع که درمان با تیگابین HCl دریافت نکرده اند در دسترس نیست، نمی توان بیان کرد که آیا درمان با تیگابین HCl با نرخ صرع وضعیتی بالاتر یا پایین تر از آنچه که انتظار می رود در جمعیت مشابهی که تحت درمان قرار نگرفته اند همراه باشد یا خیر، وجود ندارد. تیگابین HCl. مرگ غیرمنتظره ناگهانی در صرع (SUDEP): در بین 2531 بیمار مبتلا به صرع، 10 مورد مرگ و میر غیرمنتظره در طول توسعه بالینی تیگابین وجود داشته است (3831 بیمار-سال مواجهه). این نشان دهنده وقوع تخمینی 0.0026 مرگ در هر سال بیمار است. این نرخ در محدوده تخمین زده شده برای بروز مرگ‌های ناگهانی و غیرمنتظره در بیماران مبتلا به صرع است که تیگابین HCl دریافت نمی‌کنند (از 0005/0 برای جمعیت عمومی مبتلا به صرع، 0003/0 تا 004/0 برای جمعیت‌های کارآزمایی بالینی مشابه آنچه در برنامه توسعه بالینی برای بیماران rehiabine،5000، برای بیماران HCl،50. صرع). نرخ تخمینی SUDEP در بیمارانی که HCl تیاگابین دریافت می کنند نیز مشابه موارد مشاهده شده در بیمارانی است که سایر داروهای ضد صرع دریافت می کنند که از نظر شیمیایی با HCl تیگابین ارتباطی ندارند و تقریباً در همان زمان تحت آزمایش بالینی در جمعیت های مشابه قرار گرفتند. این شواهد نشان می دهد که نرخ SUDEP منعکس کننده نرخ جمعیت است، نه اثر دارو.

استفاده عمومی در بیماران غیر القایی: تقریباً تمام تجربیات با HCl تیگابین در بیماران مبتلا به صرع که حداقل یک داروی ضد صرع القاء کننده آنزیم (AED) همزمان دریافت می‌کنند، به دست آمده است که سطوح پلاسمایی تیگابین را کاهش می‌دهد. استفاده در بیماران غیر القا شده نیاز به دوزهای پایین تر تیگابین HCl دارد. این بیماران همچنین ممکن است به تیتراسیون آهسته تری از تیگابین HCl در مقایسه با بیماران القایی نیاز داشته باشند (به دوز و تجویز مراجعه کنید). بیمارانی که ترکیبی از عوامل القا کننده و غیر القا کننده (مانند کاربامازپین و والپروات) مصرف می کنند باید القا شوند. بیمارانی که داروهای القا کننده آنزیم کبدی دریافت نمی کنند، بیماران غیر القا شده نامیده می شوند. ضعف عمومی: ضعف عمومی نسبتاً شدید تا ناتوان کننده به دنبال تجویز تیگابین HCl در 28 بیمار از 2531 (تقریباً 1٪) بیمار مبتلا به صرع گزارش شده است. ضعف در همه موارد پس از کاهش دوز یا قطع مصرف تیگابین HCl برطرف شد. اتصال در چشم و سایر بافت های حاوی ملانین: هنگامی که سگ ها یک دوز واحد از تیگابین نشاندار شده رادیویی دریافت کردند، شواهدی از اتصال باقی مانده در شبکیه و یووه پس از 3 هفته (آخرین نقطه زمانی اندازه گیری شده) وجود داشت. اگرچه به طور مستقیم اندازه گیری نمی شود، اتصال ملانین پیشنهاد می شود. توانایی آزمایش‌های موجود برای تشخیص پیامدهای نامطلوب بالقوه، در صورت وجود، از اتصال تیاگابین به بافت حاوی ملانین ناشناخته است و هیچ نظارت سیستماتیکی برای تغییرات چشم‌شناختی مربوطه در طول توسعه بالینی HCl تیگابین وجود نداشت. با این حال، مطالعات سم شناسی طولانی مدت (تا یک سال) روی تیگابین در سگ ها هیچ تغییر چشمی مرتبط با درمان را نشان نداد و بررسی های ماکرو و میکروسکوپی چشم غیرقابل توجه بود. بر این اساس، اگرچه توصیه خاصی برای مانیتورینگ دوره ای چشم پزشکی وجود ندارد، اما تجویز کنندگان باید از احتمال اثرات چشمی درازمدت آگاه باشند. مصرف در بیماران نارسایی کبدی: از آنجایی که کلیرانس تیگابین در بیماران مبتلا به بیماری کبدی کاهش می یابد، ممکن است کاهش دوز در این بیماران ضروری باشد. بثورات جدی: چهار بیمار تحت درمان با تیگابین در طول آزمایش بالینی قبل از بازاریابی محصول، راش هایی را ایجاد کردند که به عنوان راش های جدی در نظر گرفته می شد. در دو بیمار، بثورات به عنوان ماکولوپاپولار توصیف شد. در یکی از آنها به عنوان وزیکولوبولوز توصیف شد. و در مورد چهارم، تشخیص سندرم استیونز جانسون داده شد. در هیچ یک از 4 مورد مشخص نیست که تیگابین علت اولیه یا حتی عامل ایجاد راش بوده است. با این وجود، بثورات ناشی از دارو، اگر گسترده و جدی باشد، می تواند باعث عوارض غیرقابل برگشت و حتی مرگ شود. اطلاعات برای بیماران بیماران باید از در دسترس بودن یک راهنمای دارویی مطلع شوند و باید به آنها آموزش داده شود که قبل از مصرف تیگابین HCl آن را مطالعه کنند. متن کامل راهنمای دارو در انتهای این برچسب ارائه شده است. تفکر و رفتار خودکشی: به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید توصیه شود که AEDها، از جمله تیگابین HCl، ممکن است خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش دهند و باید در مورد نیاز به هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، یا ظهور افکار خودکشی، رفتار یا افکار خودکشی توصیه شود. رفتارهای نگران کننده باید فوراً به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود. به بیماران توصیه شود که تیگابین HCl ممکن است باعث سرگیجه، خواب آلودگی و سایر علائم و نشانه های افسردگی CNS شود. بر این اساس، باید به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد HCl تیگابین به دست نیاوردند، رانندگی نکنند و یا از سایر ماشین آلات پیچیده استفاده نکنند تا بررسی کنند که آیا این کار بر عملکرد ذهنی و/یا حرکتی آنها تأثیر منفی می گذارد یا خیر. به دلیل اثرات افسرده کننده افزایشی احتمالی، هنگام مصرف سایر داروهای مضعف CNS در ترکیب با تیگابین HCl نیز باید احتیاط کرد. از آنجایی که اثرات تراتوژنیک در موش‌های صحرایی در معرض دوزهای سمی مادری تیگابین دیده می‌شود و از آنجایی که تجربه در مورد انسان محدود است، باید به بیماران توصیه شود که در صورت بارداری یا قصد باردار شدن در طول درمان، پزشک خود را مطلع کنند. به دلیل احتمال ترشح تیاگابین در شیر مادر، باید به بیماران توصیه شود که در صورت تمایل به شیردهی یا شیر دادن به نوزاد، به کسانی که از خود و فرزندانشان مراقبت می کنند، اطلاع دهند. بیماران باید تشویق شوند تا در صورت باردار شدن در دفتر ثبت نام بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این رجیستری اطلاعاتی در مورد ایمنی داروهای ضد صرع در دوران بارداری جمع آوری می کند. برای ثبت نام، بیماران می توانند با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 تماس بگیرند (به احتیاط ها، بارداری مراجعه کنید). آزمایشات آزمایشگاهی نظارت درمانی بر غلظت پلاسمایی تیگابین: محدوده درمانی برای غلظت پلاسمایی تیگابین ایجاد نشده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، غلظت‌های پایین پلاسمایی مشاهده‌شده در بین بیماران تصادفی‌شده با دوزهای تیگابین که از نظر آماری به‌طور معنی‌داری مؤثرتر از دارونما بودند، از <1 نانوگرم در میلی‌لیتر تا 234 نانوگرم در میلی‌لیتر (متوسط، صدک‌های 10 و 90 23.7 نانوگرم بر میلی‌لیتر، 5.8 و 6.8 و 5.8 و 5.4 نانوگرم بر میلی‌لیتر هستند). به ترتیب). به دلیل پتانسیل تداخلات فارماکوکینتیکی بین HCl تیاگابین و داروهایی که آنزیم های متابولیزه کننده کبدی را القا یا مهار می کنند، ممکن است بدست آوردن سطوح پلاسما تیگابین قبل و بعد از ایجاد تغییرات در رژیم درمانی مفید باشد. شیمی بالینی و هماتولوژی: در طول توسعه HCl tiagabine، هیچ ناهنجاری سیستماتیک در آزمایش‌های معمول آزمایشگاهی مشاهده نشد. بنابراین، هیچ راهنمایی خاصی در مورد نظارت معمول ارائه نشده است. پزشک مسئولیت تعیین بهترین نحوه نظارت بر بیمار تحت مراقبت خود را بر عهده دارد. EEG: گزارش شده است که بیماران با سابقه ترشحات موجی و موجی در EEG، تشدید ناهنجاری های EEG خود را در ارتباط با رویدادهای شناختی/عصبی روانی دارند. این احتمال را افزایش می دهد که این رویدادهای بالینی ممکن است در برخی موارد، تظاهراتی از فعالیت تشنج زمینه ای باشند (به هشدارها، رویدادهای نامطلوب شناختی/عصب روانپزشکی مراجعه کنید). در موارد ثبت شده ترشحات ناگهانی و موجی در EEG با رویدادهای شناختی/عصبی، بیماران معمولاً تیگابین را ادامه دادند، اما نیاز به تنظیم دوز داشتند. تداخلات دارویی در ارزیابی پتانسیل تداخلات بین داروهای ضد صرع (AEDs) تجویز شده همزمان، این که آیا AED آنزیم های متابولیک را القا می کند یا نه، نکته مهمی است. کاربامازپین، فنی توئین، پریمیدون و فنوباربیتال به طور کلی به عنوان القاء کننده آنزیم طبقه بندی می شوند. والپروات و گاباپنتین نیستند. تیگابین HCl به عنوان یک AED القاکننده غیر آنزیمی در نظر گرفته می شود (به احتیاط ها، عمومی، استفاده در بیماران غیر القا شده مراجعه کنید). داده‌های تداخل دارویی که در این بخش توضیح داده شد، از مطالعاتی که شامل افراد سالم یا بیماران مبتلا به صرع بود، به‌دست آمد. اثرات Tiagabine HCl بر سایر داروهای ضد صرع (AEDs): فنی توئین: تیگابین هیچ تأثیری بر غلظت پایدار پلاسمایی فنی توئین در بیماران مبتلا به صرع نداشت. کاربامازپین: تیاگابین هیچ تاثیری بر غلظت پلاسمایی حالت پایدار کاربامازپین یا متابولیت اپوکسید آن در بیماران مبتلا به صرع نداشت. والپروات: تیگابین باعث کاهش جزئی (حدود 10٪) در غلظت والپروات حالت پایدار می شود. فنوباربیتال یا پریمیدون: هیچ مطالعه رسمی فارماکوکینتیکی برای بررسی افزودن تیگابین به رژیم های حاوی فنوباربیتال یا پریمیدون انجام نشده است. افزودن تیگابین در تعداد محدودی از بیماران در سه مطالعه به خوبی کنترل شده باعث ایجاد هیچ تغییر سیستماتیک در غلظت فنوباربیتال یا پریمیدون در مقایسه با دارونما نشد. اثرات سایر داروهای ضد صرع (AEDs) بر HCl تیاگابین: کاربامازپین: آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که کلیرانس تیگابین در بیمارانی که کاربامازپین را با یا بدون سایر AED های القا کننده آنزیم مصرف می کنند 60 درصد بیشتر است. فنی توئین: آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که کلیرانس تیگابین در بیمارانی که فنی توئین با یا بدون سایر AED های القا کننده آنزیم مصرف می کنند 60 درصد بیشتر است. فنوباربیتال (پریمیدون): تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که کلیرانس تیگابین در بیمارانی که فنوباربیتال (پریمیدون) با یا بدون سایر AED های القاء کننده آنزیم مصرف می کنند 60٪ بیشتر است. والپروات: افزودن تیگابین به بیمارانی که به طور مزمن والپروات مصرف می کردند هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک تیگابین نداشت، اما والپروات اتصال تیگابین را به طور قابل توجهی در شرایط آزمایشگاهی از 96.3 به 94.8٪ کاهش داد که منجر به افزایش تقریباً 40٪ در غلظت تیگابین آزاد شد. ارتباط بالینی این یافته در شرایط آزمایشگاهی ناشناخته است. تداخل تیگابین HCl با سایر داروها: سایمتیدین: مصرف همزمان سایمتیدین (800 میلی گرم در روز) در بیمارانی که به طور مزمن تیاگابین مصرف می کردند، تأثیری بر فارماکوکینتیک تیگابین نداشت. تئوفیلین: یک دوز 10 میلی گرمی از تیگابین بر فارماکوکینتیک تئوفیلین در حالت پایدار تأثیری نداشت. وارفارین: تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک حالت پایدار R-وارفارین یا S-وارفارین با افزودن تیگابین به صورت تک دوز مشاهده نشد. زمان پروترومبین تحت تأثیر تیگابین قرار نگرفت. دیگوکسین: مصرف همزمان تیگابین بر فارماکوکینتیک حالت پایدار دیگوکسین یا میانگین سطح سرمی روزانه دیگوکسین تأثیری نداشت. اتانول یا تریازولام: تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک تریازولام (0.125 میلی گرم) و تیگابین (10 میلی گرم) در صورت مصرف همزمان به عنوان یک دوز مشاهده نشد. فارماکوکینتیک اتانول تحت تاثیر تجویز چند دوز تیگابین قرار نگرفت. Tiagabine هیچ تقویت بالینی مهمی در مورد اثرات فارماکودینامیک تریازولام یا الکل نشان نداده است. به دلیل اثرات افزایشی احتمالی داروهایی که ممکن است سیستم عصبی را تضعیف کنند، اتانول یا تریازولام باید با احتیاط در ترکیب با تیگابین استفاده شوند. داروهای ضد بارداری خوراکی: تجویز دوزهای چندگانه تیگابین (8 میلی گرم در روز تک درمانی) فارماکوکینتیک داروهای ضد بارداری خوراکی را در زنان سالم در سنین باروری تغییر نداد. آنتی پیرین: فارماکوکینتیک آنتی پیرین قبل و بعد از رژیم های چند دوز تیگابین تفاوت معنی داری نداشت. این نشان می دهد که تیگابین باعث القا یا مهار سیستم های آنزیمی میکروزومی کبدی مسئول متابولیسم آنتی پیرین نمی شود. مخمر سنت جان: مصرف همزمان خار مریم ممکن است متابولیسم تیگابین را افزایش دهد. تداخل HCl تیاگابین با داروهای با پروتئین بالا: داده های آزمایشگاهی نشان داد که تیگابین 96٪ به پروتئین پلاسمای انسانی متصل می شود و بنابراین پتانسیل تعامل با سایر ترکیبات با پروتئین بالا را دارد. چنین تداخلی به طور بالقوه می تواند منجر به کسر آزاد بالاتری از تیگابین یا داروی رقیب شود. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی: در موش‌ها، مطالعه‌ای در مورد سرطان‌زایی بالقوه مرتبط با تجویز HCl تیاگابین نشان داد که 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض پلاسما [AUC] 36 تا 100 برابر در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان [MRHD] 56 میلی‌گرم در روز) به مدت 2 سال منجر به افزایش کوچک، اما آماری معنی‌دار در سلول‌های زنانه و افزایش معنی‌دار در تومای سلولی زنان شد. تومورهای سلول لیدیگ بیضه در مردان اهمیت این یافته ها نسبت به استفاده از تیگابین HCl در انسان ناشناخته است. دوز بدون تأثیر برای القای تومورها در این مطالعه mg/kg/day 100 (17 تا 50 برابر مواجهه با MRHD) بود. هیچ افزایش معنی‌داری در تشکیل تومور در موش‌ها در دوزهای تا 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (20 برابر MRHD بر اساس mg/m2) مشاهده نشد. جهش زایی: تیگابین در غیاب فعال سازی متابولیک افزایشی در فرکانس انحراف ساختاری کروموزوم در لنفوسیت های انسانی در شرایط آزمایشگاهی ایجاد کرد. هیچ افزایشی در فرکانس انحراف کروموزومی در این روش در حضور فعال سازی متابولیک نشان داده نشد. هیچ شواهدی دال بر سمیت ژنتیکی در سنجش جهش ژن باکتریایی آزمایشگاهی، سنجش جهش رو به جلو HGPRT در سلول‌های ریه همستر چینی، آزمایش میکرونوکلئوس موش in vivo یا آزمایش سنتز DNA برنامه‌ریزی نشده یافت نشد. اختلال در باروری: مطالعات روی موش‌های صحرایی نر و ماده که دوزهای تیگابین HCl را قبل و در طول جفت‌گیری، بارداری و شیردهی تجویز کردند، هیچ اختلالی در باروری در دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز نشان ندادند. این دوز تقریباً 16 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 56 میلی گرم در روز، بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. کاهش افزایش وزن مادر و کاهش زنده ماندن و رشد در موش‌های صحرایی در mg/kg 100 یافت شد، اما نه در mg/kg/day 20 (3 برابر MRHD بر اساس mg/m2). بارداری: نشان داده شده است که تیگابین در دوزهای بیشتر از دوز درمانی انسان، اثرات نامطلوبی بر رشد جنین و جنین دارد، از جمله اثرات تراتوژنیک. افزایش بروز جنین های ناقص (نقص های مختلف جمجمه-صورتی، آپاندیکولار و احشایی) و کاهش وزن جنین پس از تجویز خوراکی mg/kg/day 100 به موش های باردار در طول دوره اندامزایی مشاهده شد. این دوز تقریباً 16 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 56 میلی گرم در روز، بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. سمیت مادر (کاهش وزن گذرا/کاهش افزایش وزن مادر در طول بارداری) با این دوز همراه بود، اما هیچ مدرکی وجود ندارد که نشان دهد اثرات تراتوژنیک ثانویه به اثرات مادری بوده است. در دوز 20 mg/kg/day (3 برابر MRHD بر اساس mg/m2) هیچ اثر نامطلوبی روی مادر یا جنین-جنین مشاهده نشد. کاهش افزایش وزن مادر، افزایش جذب جنین ها و افزایش بروز تغییرات جنینی، اما نه ناهنجاری، هنگامی که به خرگوش های باردار 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (8 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) در طول اندام زایی داده شد، مشاهده شد. سطح بدون تأثیر برای سمیت مادر و جنینی در خرگوش mg/kg/day 5 بود (معادل MRHD بر اساس mg/m2). هنگامی که موش‌های ماده در اواخر بارداری و در طول زایمان و شیردهی به موش‌های ماده تیاگابین داده شد، کاهش وزن مادر در طول بارداری، افزایش مرده‌زایی و کاهش زنده‌مانی و رشد فرزندان پس از تولد مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. Tiagabine باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود. برای ارائه اطلاعات بیشتر در مورد اثرات مواجهه داخل رحمی با تیگابین HCl، به پزشکان توصیه می شود که به بیماران بارداری که HCl تیگابین مصرف می کنند، در ثبت نام بارداری NAAED توصیه کنند. این کار با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 قابل انجام است و باید توسط خود بیماران انجام شود. اطلاعات مربوط به رجیستری را نیز می توانید در وب سایت http://www.aedpregnancyregistry.org/ بیابید. استفاده در مادران شیرده: مطالعات روی موش ها نشان داده است که تیگابین HCl و/یا متابولیت های آن در شیر آن گونه دفع می شود. سطوح دفع تیگابین و/یا متابولیت های آن در شیر انسان مشخص نشده است و اثرات آن بر شیرخوار ناشناخته است. Tiagabine HCl فقط در صورتی باید در زنانی که در دوران شیردهی هستند استفاده شود که فواید آن به وضوح بیشتر از خطرات آن باشد. استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است. فارماکوکینتیک تیگابین در بیماران کودکان 3 تا 10 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت (به داروسازی بالینی، جمعیت های خاص، کودکان مراجعه کنید). استفاده در سالمندان: از آنجایی که تعداد کمی از بیماران بالای 65 سال (تقریباً 20 سال) در طول ارزیابی بالینی آن در معرض HCl تیگابین قرار گرفتند، هیچ اظهارنظر خاصی در مورد ایمنی یا اثربخشی تیگابین HCl در این گروه سنی نمی‌توان ارائه داد.

استفاده عمومی در بیماران غیر القایی: تقریباً تمام تجربیات با HCl تیگابین در بیماران مبتلا به صرع که حداقل یک داروی ضد صرع القاء کننده آنزیم (AED) همزمان دریافت می‌کنند، به دست آمده است که سطوح پلاسمایی تیگابین را کاهش می‌دهد. استفاده در بیماران غیر القا شده نیاز به دوزهای پایین تر تیگابین HCl دارد. این بیماران همچنین ممکن است به تیتراسیون آهسته تری از تیگابین HCl در مقایسه با بیماران القایی نیاز داشته باشند (به دوز و تجویز مراجعه کنید). بیمارانی که ترکیبی از عوامل القا کننده و غیر القا کننده (مانند کاربامازپین و والپروات) مصرف می کنند باید القا شوند. بیمارانی که داروهای القا کننده آنزیم کبدی دریافت نمی کنند، بیماران غیر القا شده نامیده می شوند. ضعف عمومی: ضعف عمومی نسبتاً شدید تا ناتوان کننده به دنبال تجویز تیگابین HCl در 28 بیمار از 2531 (تقریباً 1٪) بیمار مبتلا به صرع گزارش شده است. ضعف در همه موارد پس از کاهش دوز یا قطع مصرف تیگابین HCl برطرف شد. اتصال در چشم و سایر بافت های حاوی ملانین: هنگامی که سگ ها یک دوز واحد از تیگابین نشاندار شده رادیویی دریافت کردند، شواهدی از اتصال باقی مانده در شبکیه و یووه پس از 3 هفته (آخرین نقطه زمانی اندازه گیری شده) وجود داشت. اگرچه به طور مستقیم اندازه گیری نمی شود، اتصال ملانین پیشنهاد می شود. توانایی آزمایش‌های موجود برای تشخیص پیامدهای نامطلوب بالقوه، در صورت وجود، از اتصال تیاگابین به بافت حاوی ملانین ناشناخته است و هیچ نظارت سیستماتیکی برای تغییرات چشم‌شناختی مربوطه در طول توسعه بالینی HCl تیگابین وجود نداشت. با این حال، مطالعات سم شناسی طولانی مدت (تا یک سال) روی تیگابین در سگ ها هیچ تغییر چشمی مرتبط با درمان را نشان نداد و بررسی های ماکرو و میکروسکوپی چشم غیرقابل توجه بود. بر این اساس، اگرچه توصیه خاصی برای مانیتورینگ دوره ای چشم پزشکی وجود ندارد، اما تجویز کنندگان باید از احتمال اثرات چشمی درازمدت آگاه باشند. مصرف در بیماران نارسایی کبدی: از آنجایی که کلیرانس تیگابین در بیماران مبتلا به بیماری کبدی کاهش می یابد، ممکن است کاهش دوز در این بیماران ضروری باشد. بثورات جدی: چهار بیمار تحت درمان با تیگابین در طول آزمایش بالینی قبل از بازاریابی محصول، راش هایی را ایجاد کردند که به عنوان راش های جدی در نظر گرفته می شد. در دو بیمار، بثورات به عنوان ماکولوپاپولار توصیف شد. در یکی از آنها به عنوان وزیکولوبولوز توصیف شد. و در مورد چهارم، تشخیص سندرم استیونز جانسون داده شد. در هیچ یک از 4 مورد مشخص نیست که تیگابین علت اولیه یا حتی عامل ایجاد راش بوده است. با این وجود، بثورات ناشی از دارو، اگر گسترده و جدی باشد، می تواند باعث عوارض غیرقابل برگشت و حتی مرگ شود.

کلی: سطح خونی تیگابین که پس از دوز معین به دست می آید به این بستگی دارد که آیا بیمار دارویی دریافت می کند که متابولیسم تیگابین را القا می کند یا خیر. وجود یک القا کننده به این معنی است که سطح خون به دست آمده به طور قابل توجهی کاهش می یابد. در دوز مصرفی باید حضور داروهای همزمان در نظر گرفته شود. Tiagabine HCl به عنوان درمان کمکی برای درمان تشنج های جزئی در بیماران 12 سال و بالاتر توصیه می شود. توصیه های دوز زیر برای همه بیمارانی که HCl تیگابین مصرف می کنند اعمال می شود: تیگابین HCl به صورت خوراکی تجویز می شود و باید همراه با غذا مصرف شود. از دوز بارگیری تیگابین HCl استفاده نکنید. تیتراسیون دوز: تشدید سریع و/یا افزایش دوز زیاد تیگابین HCl نباید استفاده شود. دوز فراموش شده: اگر بیمار مصرف دوز تجویز شده تیگابین HCl را در زمان برنامه ریزی شده فراموش کند، بیمار نباید با افزایش دوز بعدی، دوز فراموش شده را جبران کند. اگر بیمار چندین دوز مصرفی را فراموش کرده باشد، بیمار باید برای تیتراژ مجدد احتمالی طبق علائم بالینی به پزشک خود مراجعه کند. هر زمان که تغییری در وضعیت القای آنزیم بیمار در نتیجه افزودن، قطع یا تغییر دوز عامل القاء کننده آنزیم رخ دهد، تنظیم دوز HCl تیگابین باید در نظر گرفته شود. بزرگسالان و نوجوانان القا شده 12 سال یا بیشتر: توصیه‌های دوز زیر برای بیمارانی اعمال می‌شود که قبلاً از داروهای ضد صرع القاکننده آنزیم (AEDs) استفاده می‌کنند (مانند کاربامازپین، فنی‌توئین، پریمیدون و فنوباربیتال). چنین بیمارانی در هنگام تجویز تیگابین HCl، بیماران القایی در نظر گرفته می شوند. در نوجوانان 12 تا 18 ساله، تیگابین HCl باید با 4 میلی گرم یک بار در روز شروع شود. اصلاح داروهای ضد صرع همزمان ضروری نیست، مگر اینکه از نظر بالینی اندیکاسیون داشته باشند. دوز کل روزانه تیگابین HCl ممکن است در ابتدای هفته 2 به میزان 4 میلی گرم افزایش یابد. پس از آن، دوز کل روزانه ممکن است 4 تا 8 میلی گرم در فواصل هفتگی تا رسیدن به پاسخ بالینی یا تا 32 میلی گرم در روز افزایش یابد. کل دوز روزانه باید در دوزهای منقسم دو تا چهار بار در روز داده شود. دوزهای بالای 32 میلی گرم در روز در تعداد کمی از بیماران نوجوان برای مدت نسبتاً کوتاهی تحمل شده است. در بزرگسالان، تیگابین HCl باید با 4 میلی گرم یک بار در روز شروع شود. اصلاح داروهای ضد صرع همزمان ضروری نیست، مگر اینکه از نظر بالینی اندیکاسیون داشته باشند. دوز کل روزانه تیگابین HCl ممکن است 4 تا 8 میلی گرم در فواصل هفتگی تا زمانی که پاسخ بالینی حاصل شود یا تا 56 میلی گرم در روز افزایش یابد. کل دوز روزانه باید در دوزهای منقسم دو تا چهار بار در روز داده شود. دوزهای بالای 56 میلی گرم در روز به طور سیستماتیک در کارآزمایی های بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ارزیابی نشده اند. تجربه در بیمارانی که مجموع دوزهای روزانه بالای 32 میلی گرم در روز را با دو بار در روز مصرف می کنند محدود است. یک رژیم تیتراسیون دوز معمولی برای بیمارانی که AED های القاء کننده آنزیم (بیماران القایی) مصرف می کنند در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7: رژیم تیتراسیون دوز معمولی برای بیمارانی که قبلاً AEDهای القاء کننده آنزیم مصرف می کنند شروع و برنامه تیتراسیون کل دوز روزانه هفته 1 شروع با 4 میلی گرم یک بار در روز 4 میلی گرم در روز هفته 2 افزایش کل دوز روزانه به میزان 4 میلی گرم 8 میلی گرم در روز (در دو دوز منقسم به دوز 1 در روز) هفته 2 دوزها) هفته 4 دوز کل روزانه را 4 میلی گرم 16 میلی گرم در روز افزایش دهید (در دو تا چهار دوزهای منقسم) هفته 5 افزایش کل دوز روزانه 4 تا 8 میلی گرم 20 تا 24 میلی گرم در روز (در دو تا چهار دوز منقسم) هفته 6 افزایش کل دوز روزانه 4 تا 8 میلی گرم 24 تا 32 میلی گرم در روز (در دو تا چهار دوز منقسم) دوز نگهدارنده معمول بزرگسالان منقسم در بیماران القایی به 4 تا 5 دوز: بزرگسالان و نوجوانان 12 سال یا بیشتر غیر القا شده: توصیه های دوز زیر برای بیمارانی اعمال می شود که فقط AED های غیر القا کننده آنزیم مصرف می کنند. چنین بیمارانی به عنوان بیماران غیر القا شده در نظر گرفته می شوند: به دنبال دوز معین تیاگابین HCl، غلظت تخمینی پلاسما در بیماران غیرالقا شده بیش از دو برابر بیمارانی است که عوامل القا کننده آنزیم دریافت می کنند. استفاده در بیماران غیر القا شده نیاز به دوزهای پایین تر تیگابین HCl دارد. این بیماران همچنین ممکن است به تیتراسیون آهسته تر تیگابین HCl در مقایسه با بیماران القایی نیاز داشته باشند (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک و اقدامات احتیاطی، عمومی، استفاده در بیماران غیر القا شده مراجعه کنید).

شایع‌ترین عوارض جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های صرع کنترل‌شده با پلاسبو، گروه موازی، مرتبط با استفاده از تیگابین HCl در ترکیب با سایر داروهای ضد صرع که با فرکانس معادل در بین بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده نشد، سرگیجه/سبکی سر، آستنی/کمبود انرژی، تهوع، بی‌حالی، خواب آلودگی، بی‌حالی، احساس خواب آلودگی درد شکم و فکر کردن غیر طبیعی/مشکل در تمرکز یا توجه. تقریباً 21 درصد از 2531 بیمار که در کارآزمایی‌های بالینی صرع HCl تیگابین دریافت کرده بودند، درمان را به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند. عوارض جانبی که اغلب با قطع همراه بود عبارت بودند از: سرگیجه (1.7%)، خواب آلودگی (1.6%)، افسردگی (1.3%)، گیجی (1.1%) و آستنی (1.1%). در مطالعات 1 و 2 (U.S. مطالعات دوسوکور، گروه موازی، کنترل شده با دارونما، مطالعات تکمیلی، نسبت بیمارانی که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، برای گروهی که با تیگابین HCl درمان شده بودند، 11 درصد و برای گروه دارونما 6 درصد بود. شایع ترین عوارض جانبی که دلیل اصلی قطع مصرف در نظر گرفته می شود، گیجی (1.2%)، خواب آلودگی (1.0%) و آتاکسی (1.0%) بود. بروز عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده: جدول 5 علائم و نشانه‌های اورژانس درمان را فهرست می‌کند که در حداقل 1٪ از بیماران تحت درمان با تیگابین HCl برای صرع که در کارآزمایی‌های گروه موازی و کنترل‌شده با دارونما شرکت کرده‌اند، رخ داده است و از نظر عددی در گروه HCl تیاگابین شایع‌تر بود. در این مطالعات، تیاگابین HCl یا دارونما به درمان دارویی فعلی ضد صرع بیمار اضافه شد. عوارض جانبی معمولاً با شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. تجویز کننده باید توجه داشته باشد که این ارقام، زمانی که تیاگابین HCl به درمان همزمان با داروهای ضد صرع اضافه شد، به دست می‌آیند، نمی‌توانند برای پیش‌بینی فراوانی عوارض جانبی در طول درمان معمول، زمانی که ویژگی‌های بیمار و سایر عوامل ممکن است با موارد غالب در مطالعات بالینی متفاوت باشد، استفاده شود. به طور مشابه، فرکانس‌های ذکر شده را نمی‌توان مستقیماً با ارقام به‌دست‌آمده از سایر تحقیقات بالینی که شامل درمان‌ها، کاربردها یا محققین مختلف است، مقایسه کرد. با این حال، بازرسی از این فراوانی ها، یک مبنای را برای پزشک تجویز کننده برای تخمین سهم نسبی عوامل دارویی و غیردارویی در بروز عوارض جانبی در جمعیت مورد مطالعه فراهم می کند. جدول 5: درمان-عوارض جانبی اضطراری 1 بروز در گروه موازی، کنترل شده با دارونما، کارآزمایی‌های تکمیلی (رویدادها در حداقل 1 درصد از بیماران تحت درمان با تیاگابین HCl و از نظر عددی بیشتر از گروه دارونما) سیستم بدن/COSTART HCl تیاگابین 3 درد (نامشخص) 5 3 اتساع عروق قلبی 2 1 تهوع گوارشی 11 9 اسهال 7 3 استفراغ 7 4 افزایش اشتها 2 0 زخم دهان 1 0 میاستنی اسکلتی عضلانی 1 0 سرگیجه سیستم عصبی 27 15 آستنی 20 14 خواب آلودگی 18 15 عصبی 10 3 لرزش 9 3 اختلال تمرکز 6/6 4 آتاکسی 5 3 گیجی 5 3 اختلال گفتار 4 2 مشکل در حافظه* 4 3 پارستزی 4 2 افسردگی 3 1 ناتوانی عاطفی 3 2 راه رفتن غیر طبیعی 3 2 خصومت 2 1 نیستاگموس 2 1 مشکلات زبان* 2 0 بی قراری 1 0 فارنژیت سیستم تنفسی 7 4 سرفه افزایش یافته 4 3 بثورات پوستی و ضمائم 5 4 خارش 2 0 1 بیماران در این مطالعات تکمیلی یک تا سه داروی ضد صرع یا ضد صرع القا کننده آنزیم را دریافت می کردند. بیماران ممکن است چندین تجربه نامطلوب را گزارش کرده باشند. بنابراین، بیماران ممکن است در بیش از یک دسته قرار گیرند. * اصطلاح COSTART با یک اصطلاح توصیفی بالینی تر جایگزین شد. سایر موارد گزارش شده توسط 1٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با تیگابین HCl اما به همان اندازه یا بیشتر در گروه دارونما گزارش شده بودند: آسیب تصادفی، درد قفسه سینه، یبوست، سندرم آنفولانزا، رینیت، بی اشتهایی، کمردرد، خشکی دهان، نفخ، اکیموز، انقباض، تب، آمبلیوپی، ورم ملتحمه، عفونت دستگاه ادراری، تکرر ادرار، عفونت، سوء هاضمه، گاستروانتریت، سرگیجه، تهوع، تهوع اضطراب، آکنه، سینوزیت و ناهماهنگی. مطالعه 1 یک مطالعه دوز-پاسخ شامل دوزهای 32 میلی گرم و 56 میلی گرم بود. جدول 6 عوارض جانبی گزارش شده را با نرخ ≥ 5% در حداقل یک گروه HCl تیگابین و بیشتر از گروه دارونما نشان می دهد. در میان این رویدادها، افسردگی، لرزش، عصبی بودن، مشکل در تمرکز/توجه، و شاید آستنی رابطه مثبتی با دوز نشان دادند. جدول 6: درمان-عوارض جانبی اورژانسی در مطالعه 1 † (حوادث در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با تیاگابین HCl 32 یا 56 میلی گرم و از نظر عددی بیشتر از گروه دارونما) سیستم بدن/ترم COSTART Tiagabine HCl 56 mg (N=57) %HCl 32 mg (N=57% HCl 8 Tiagabine) (N=91) % صدمات تصادفی بدن به طور کلی 21 15 20 عفونت 19 10 12 سندرم آنفولانزا 9 6 3 درد 7 2 3 درد شکم 5 7 4 اسهال دستگاه گوارش 2 10 6 اکیموز سیستم همیک و لنفاوی 0 6 1 میالژی سیستم اسکلتی عضلانی 5 2 3 سرگیجه سیستم عصبی 28 31 12 آستنی 23 18 15 لرزش 21 14 1 171411 خواب آلودگی 6 مشکل در تمرکز/توجه* 14 7 3 آتاکسی 9 6 6 افسردگی 7 1 0 بی خوابی 5 6 3 راه رفتن غیر طبیعی 5 5 3 خصومت 5 5 2 فارنژیت سیستم تنفسی 7 8 6 خاص Senses Amblyopia 4 9 8 سیستم ادراری تناسلی عفونت دستگاه ادراری 5 0 2 † بیماران در این مطالعه یک تا سه داروی ضد صرع القاء کننده آنزیم را علاوه بر تیگابین HCl یا دارونما دریافت می کردند. بیماران ممکن است چندین تجربه نامطلوب را گزارش کرده باشند. بنابراین، بیماران ممکن است در بیش از یک دسته قرار گیرند. * اصطلاح COSTART با یک اصطلاح توصیفی بالینی تر جایگزین شد. اثرات تیگابین HCl در رابطه با دارونما بر بروز عوارض جانبی و انواع عوارض جانبی گزارش شده مستقل از سن، وزن و جنسیت بود. از آنجایی که در کارآزمایی‌های گروه موازی و کنترل‌شده با دارونما، تنها 10 درصد بیماران غیرقفقازی بودند، داده‌های کافی برای حمایت از بیانیه‌ای در مورد توزیع گزارش‌های تجربی نامطلوب بر اساس نژاد وجود ندارد. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول همه کارآزمایی‌های بالینی: Tiagabine HCl بر روی 2531 بیمار در طول تمام کارآزمایی‌های بالینی فاز 2/3 تجویز شده است که فقط برخی از آنها با دارونما کنترل شده بودند. در طول این کارآزمایی‌ها، تمام عوارض جانبی توسط محققین بالینی با استفاده از اصطلاحات انتخابی خودشان ثبت شد. برای ارائه یک تخمین معنادار از نسبت افراد دارای عوارض جانبی، انواع مشابه رویدادها با استفاده از اصطلاحات فرهنگ لغت COSTART اصلاح شده در تعداد کمتری از دسته های استاندارد شده گروه بندی شدند. این دسته بندی ها در فهرست زیر استفاده می شوند. فرکانس‌های ارائه‌شده نشان‌دهنده نسبت 2531 بیمار در معرض HCl تیاگابین است که رویدادهایی از نوع ذکر شده را حداقل در یک مورد در حین دریافت HCl تیگابین تجربه کردند. همه رویدادهای گزارش‌شده شامل مواردی هستند که قبلاً در بالا فهرست شده‌اند، رویدادهایی که فقط سه بار یا کمتر دیده شده‌اند (مگر اینکه به طور بالقوه مهم باشند)، رویدادهایی که بسیار بعید به نظر می‌رسد مرتبط با مواد مخدر باشند، و آن‌هایی که بیش از حد عمومی و آموزنده نیستند. رویدادها بدون توجه به تعیین رابطه علّی با تیگابین گنجانده شده اند. رویدادها بیشتر در دسته‌های سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و با استفاده از تعاریف زیر به ترتیب دفعات کاهشی شمارش می‌شوند: عوارض جانبی مکرر به عنوان مواردی تعریف می‌شوند که در حداقل 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر مواردی است که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهد. حوادث نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. بدن به طور کلی: مکرر: واکنش آلرژیک، درد قفسه سینه، لرز، کیست، گردن درد و کسالت. به ندرت: آبسه، سلولیت، ادم صورت، هالیتوز، فتق، سفتی گردن، نئوپلاسم، درد لگن، واکنش حساسیت به نور، سپسیس، مرگ ناگهانی و اقدام به خودکشی. سیستم قلبی عروقی: مکرر: فشار خون بالا، تپش قلب، سنکوپ و تاکی کاردی. نادر: آنژین صدری، ایسکمی مغزی، الکتروکاردیوگرام غیر طبیعی، خونریزی، افت فشار خون، انفارکتوس میوکارد، رنگ پریدگی، اختلال عروق محیطی، فلبیت، افت فشار خون وضعیتی و ترومبوفلبیت. دستگاه گوارش: مکرر: التهاب لثه و استوماتیت. نادر: مدفوع غیر طبیعی، کوله سیستیت، سنگ کلیه، دیسفاژی، نعوظ، ازوفاژیت، بی اختیاری مدفوع، گاستریت، خونریزی گوارشی، گلوسیت، هیپرپلازی لثه، هپاتومگالی، افزایش بزاق، تست های عملکرد کبدی، اختلال پریودی یا برگشتی تشنگی، پوسیدگی دندان و استوماتیت اولسراتیو. سیستم غدد درون ریز: به ندرت: گواتر و کم کاری تیروئید. سیستم همیک و لنفاوی: مکرر: لنفادنوپاتی. نادر: کم خونی، گلبول های قرمز غیر طبیعی، لکوپنی، پتشی و ترومبوسیتوپنی. متابولیک و تغذیه: مکرر: ادم، ادم محیطی، افزایش وزن و کاهش وزن. به ندرت: کم آبی، هیپرکلسترمی، هیپرگلیسمی، چربی خون، هیپوگلیسمی، هیپوکالمی و هیپوناترمی. سیستم اسکلتی عضلانی: مکرر: آرترالژی. به ندرت: آرتریت، آرتروز، بورسیت، اسپاسم عمومی و انقباض تاندون. سیستم عصبی: مکرر: مسخ شخصیت، دیس آرتری، سرخوشی، توهم، هیپرکینزی، هیپرتونی، هیپستزی، هیپوکینزی، هیپوتونی، میگرن، میوکلونوس، واکنش پارانوئید، اختلال شخصیت، کاهش رفلکس، بی حالی، انقباض، و سرگیجه. نادر: رویاهای غیرطبیعی، بی تفاوتی، کرئوآتتوز، پارستزی محیطی، نئوپلاسم CNS، کما، هذیان، خشکی دهان، دیستونی، انسفالوپاتی، همی پلژی، گرفتگی پا، افزایش میل جنسی، کاهش میل جنسی، اختلال حرکتی، نوریت، نوروز، فلج ادراری، اعصاب، روان پریشی، افزایش التهاب عصبی حفظ سیستم تنفسی: مکرر: برونشیت، تنگی نفس، اپیستاکسی و پنومونی. نادر: آپنه، آسم، هموپتیزی، سکسکه، هیپرونتیلاسیون، لارنژیت، اختلال تنفسی و تغییر صدا. پوست و ضمائم: مکرر: آلوپسی، خشکی پوست و تعریق. نادر: درماتیت تماسی، اگزما، درماتیت لایه‌بردار، فورونکولوز، هرپس سیمپلکس، هرپس زوستر، هیرسوتیسم، بثورات ماکولوپاپولار، پسوریازیس، نئوپلاسم خوش‌خیم پوست، کارسینوم پوست، تغییر رنگ پوست، گره‌های پوستی، زخم پوست، ندول زیر جلدی، کهیر. حواس خاص: مکرر: دید غیر طبیعی، گوش درد، اوتیت میانی و وزوز گوش. نادر: بلفاریت، نابینایی، ناشنوایی، درد چشم، هیپراکوزیس، کراتوکونژونکتیویت، اوتیت خارجی، پاروسمی، فتوفوبیا، کاهش چشایی، انحراف چشایی و نقص میدان بینایی. دستگاه ادراری تناسلی: مکرر: دیسمنوره، سوزش ادرار، متروراژی، بی اختیاری ادرار و واژینیت. نادر: سقط جنین، آمنوره، بزرگ شدن سینه، درد سینه، سیستیت، سینه فیبروکیستیک، هماچوری، ناتوانی جنسی، نارسایی کلیه، منوراژی، شب ادراری، اسمیر مشکوک پاپانیکولائو، پلی اوری، پیلونفریت، سالپنژیت، اورتریت، فوریت واژینال، و. گزارش‌های پس از بازاریابی واکنش‌های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید تیگابین HCl شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: درماتیت بولوز اختلالات چشم: تاری دید

Mechanism of Action The precise mechanism by which tiagabine exerts its antiseizure effect is unknown, although it is believed to be related to its ability, documented in in vitro experiments, to enhance the activity of gamma aminobutyric acid (GABA), the major inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. These experiments have shown that tiagabine binds to recognition sites associated with the GABA uptake carrier. It is thought that, by this action, tiagabine blocks GABA uptake into presynaptic neurons, permitting more GABA to be available for receptor binding on the surfaces of post-synaptic cells. Inhibition of GABA uptake has been shown for synaptosomes, neuronal cell cultures, and glial cell cultures. In rat-derived hippocampal slices, tiagabine has been shown to prolong GABA-mediated inhibitory post-synaptic potentials. Tiagabine increases the amount of GABA available in the extracellular space of the globus pallidus, ventral palladum, and substantia nigra in rats at the ED 50 and ED 85 doses for inhibition of pentylenetetrazol (PTZ)-induced tonic seizures. This suggests that tiagabine prevents the propagation of neural impulses that contribute to seizures by a GABA-ergic action. Tiagabine has shown efficacy in several animal models of seizures. It is effective against the tonic phase of subcutaneous PTZ-induced seizures in mice and rats, seizures induced by the proconvulsant DMCM in mice, audiogenic seizures in genetically epilepsy-prone rats (GEPR), and amygdala-kindled seizures in rats. Tiagabine has little efficacy against maximal electroshock seizures in rats and is only partially effective against subcutaneous PTZ-induced clonic seizures in mice, picrotoxin-induced tonic seizures in the mouse, bicuculline-induced seizures in the rat, and photic seizures in photosensitive baboons. Tiagabine produces a biphasic dose-response curve against PTZ- and DMCM-induced convulsions, with attenuated effectiveness at higher doses. Based on in vitro binding studies, tiagabine does not significantly inhibit the uptake of dopamine, norepinephrine, serotonin, glutamate, or choline and shows little or no binding to dopamine D1 and D2, muscarinic, serotonin 5HT 1A , 5HT 2 , and 5HT 3 , beta-1 and 2 adrenergic, alpha-1 and alpha-2 adrenergic, histamine H2 and H3, adenosine A 1 and A 2 , opiate µ and K 1 , NMDA glutamate, and GABA A receptors at 100 µM. It also lacks significant affinity for sodium or calcium channels. Tiagabine binds to histamine H1, serotonin 5HT 1B , benzodiazepine, and chloride channel receptors at concentrations 20 to 400 times those inhibiting the uptake of GABA. Pharmacokinetics Tiagabine is well absorbed, with food slowing absorption rate but not altering the extent of absorption. The elimination half-life of tiagabine is 7 to 9 hours in normal volunteers. In epilepsy clinical trials, most patients were receiving hepatic enzyme-inducing agents (e.g., carbamazepine, phenytoin, primidone, and phenobarbital). The pharmacokinetic profile in induced patients is significantly different from the non-induced population (see PRECAUTIONS, General, Use in Non-Induced Patients ). The systemic clearance of tiagabine in induced patients is approximately 60% greater resulting in considerably lower plasma concentrations and an elimination half-life of 2 to 5 hours. Given this difference in clearance, the systemic exposure after a dose of 32 mg/day in an induced population is expected to be comparable to the systemic exposure after a dose of 12 mg/day in a non-induced population. Similarly, the systemic exposure after a dose of 56 mg/day in an induced population is expected to be comparable to the systemic exposure after a dose of 22 mg/day in a non-induced population. Absorption and Distribution: Absorption of tiagabine is rapid, with peak plasma concentrations occurring at approximately 45 minutes following an oral dose in the fasting state. Tiagabine is nearly completely absorbed (>95%), with an absolute oral bioavailability of about 90%. A high fat meal decreases the rate (mean T max was prolonged to 2.5 hours, and mean C max was reduced by about 40%) but not the extent (AUC) of tiagabine absorption. In all clinical trials, tiagabine was given with meals. The pharmacokinetics of tiagabine are linear over the single dose range of 2 to 24 mg. Following multiple dosing, steady state is achieved within 2 days. Tiagabine is 96% bound to human plasma proteins, mainly to serum albumin and α1-acid glycoprotein over the concentration range of 10 ng/mL to 10,000 ng/mL. While the relationship between tiagabine plasma concentrations and clinical response is not currently understood, trough plasma concentrations observed in controlled clinical trials at doses from 30 to 56 mg/day ranged from <1 ng/mL to 234 ng/mL. Metabolism and Elimination: Although the metabolism of tiagabine has not been fully elucidated, in vivo and in vitro studies suggest that at least two metabolic pathways for tiagabine have been identified in humans: 1) thiophene ring oxidation leading to the formation of 5-oxo-tiagabine; and 2) glucuronidation. The 5-oxo-tiagabine metabolite does not contribute to the pharmacologic activity of tiagabine. Based on in vitro data, tiagabine is likely to be metabolized primarily by the 3A isoform subfamily of hepatic cytochrome P450 (CYP 3A), although contributions to the metabolism of tiagabine from CYP 1A2, CYP 2D6 or CYP 2C19 have not been excluded. Approximately 2% of an oral dose of tiagabine is excreted unchanged, with 25% and 63% of the remaining dose excreted into the urine and feces, respectively, primarily as metabolites, at least 2 of which have not been identified. The mean systemic plasma clearance is 109 mL/min (CV = 23%) and the average elimination half-life for tiagabine in healthy subjects ranged from 7 to 9 hours. The elimination half-life decreased by 50 to 65% in hepatic enzyme-induced patients with epilepsy compared to uninduced patients with epilepsy. A diurnal effect on the pharmacokinetics of tiagabine was observed. Mean steady-state C min values were 40% lower in the evening than in the morning. Tiagabine steady-state AUC values were also found to be 15% lower following the evening tiagabine dose compared to the AUC following the morning dose. Special Populations Renal Insufficiency: The pharmacokinetics of total and unbound tiagabine were similar in subjects with normal renal function (creatinine clearance >80 mL/min) and in subjects with mild (creatinine clearance 40 to 80 mL/min), moderate (creatinine clearance 20 to 39 mL/min), or severe (creatinine clearance 5 to 19 mL/min) renal impairment. The pharmacokinetics of total and unbound tiagabine were also unaffected in subjects with renal failure requiring hemodialysis. Hepatic Insufficiency: In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B), clearance of unbound tiagabine was reduced by about 60%. Patients with impaired liver function may require reduced initial and maintenance doses of tiagabine and/or longer dosing intervals compared to patients with normal hepatic function (see PRECAUTIONS ). Geriatric: The pharmacokinetic profile of tiagabine was similar in healthy elderly and healthy young adults. Pediatric: Tiagabine has not been investigated in adequate and well-controlled clinical trials in patients below the age of 12. The apparent clearance and volume of distribution of tiagabine per unit body surface area or per kg were fairly similar in 25 children (age: 3 to 10 years) and in adults taking enzyme-inducing antiepilepsy drugs ([AEDs] e.g., carbamazepine or phenytoin). In children who were taking a non-inducing AED (e.g., valproate), the clearance of tiagabine based upon body weight and body surface area was 2 and 1.5-fold higher, respectively, than in non-induced adults with epilepsy. Gender, Race and Cigarette Smoking: No specific pharmacokinetic studies were conducted to investigate the effect of gender, race and cigarette smoking on the disposition of tiagabine. Retrospective pharmacokinetic analyses, however, suggest that there is no clinically important difference between the clearance of tiagabine in males and females, when adjusted for body weight. Population pharmacokinetic analyses indicated that tiagabine clearance values were not significantly different in Caucasian (N=463), Black (N=23), or Hispanic (N=17) patients with epilepsy, and that tiagabine clearance values were not significantly affected by tobacco use. Interactions with Other Antiepilepsy Drugs: The clearance of tiagabine is affected by the co-administration of hepatic enzyme-inducing antiepilepsy drugs. Tiagabine is eliminated more rapidly in patients who have been taking hepatic enzyme-inducing drugs, e.g., carbamazepine, phenytoin, primidone and phenobarbital than in patients not receiving such treatment (see PRECAUTIONS, Drug Interactions ). Interactions with Other Drugs: See PRECAUTIONS, Drug Interactions . CLINICAL STUDIES The effectiveness of tiagabine HCl as adjunctive therapy (added to other antiepilepsy drugs) was examined in three multi-center, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, clinical trials in 769 patients with refractory partial seizures who were taking at least one hepatic enzyme-inducing antiepilepsy drug (AED), and two placebo-controlled cross-over studies in 90 patients. In the parallel-group trials, patients had a history of at least six complex partial seizures (Study 1 and Study 2, U.S. studies), or six partial seizures of any type (Study 3, European study), occurring alone or in combination with any other seizure type within the 8-week period preceding the first study visit in spite of receiving one or more AEDs at therapeutic concentrations. In the first two studies, the primary protocol-specified outcome measure was the median reduction from baseline in the 4-week complex partial seizure (CPS) rates during treatment. In the third study, the protocol-specified primary outcome measure was the proportion of patients achieving a 50% or greater reduction from baseline in the 4-week seizure rate of all partial seizures during treatment. The results given below include data for complex partial seizures and all partial seizures for the intent-to-treat population (all patients who received at least one dose of treatment and at least one seizure evaluation) in each study. Study 1 was a double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial comparing tiagabine HCl 16 mg/day, tiagabine HCl 32 mg/day, tiagabine HCl 56 mg/day, and placebo. Study drug was given as a four times a day regimen. After a prospective Baseline Phase of 12 weeks, patients were randomized to one of the four treatment groups described above. The 16-week Treatment Phase consisted of a 4-week Titration Period, followed by a 12-week Fixed-Dose Period, during which concomitant AED doses were held constant. The primary outcome was assessed for the combined 32 and 56 mg/day groups compared to placebo. Study 2 was a double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial consisting of an 8-week Baseline Phase and a 12-week Treatment Phase, the first 4 weeks of which constituted a Titration Period and the last 8 weeks a Fixed-Dose Period. This study compared tiagabine HCl 16 mg BID and 8 mg QID to placebo. The protocol-specified primary outcome measure was assessed separately for each group treated with tiagabine HCl. The following tables display the results of the analyses of these two trials. Table 1: Median Reduction and Median Percent Reduction from Baseline in 4-Week Seizure Rates in Study 1 Placebo (N=91) Tiagabine HCl 16 mg/day (N=61) Tiagabine HCl 32 mg/day (N=87) Tiagabine HCl 56 mg/day (N=56) Combined 32 and 56 mg/day (N=143) Complex Partial Median Reduction 0.6 0.8 2.2* 2.9* 2.6* Median % Reduction † 9% 13% 25% 32% 29% All Partial Median Reduction 0.2 1.2 2.7* 3.5* 2.9* Median % Reduction † 3% 12% 24% 36% 27% * p < 0.05 † Statistical significance was not assessed for median % reduction. Table 2: Median Reduction and Median Percent Reduction from Baseline in 4-Week Seizure Rates in Study 2 Placebo (N=107) Tiagabine HCl 16 mg BID (N=106) Tiagabine HCl 8 mg QID (N=104) Complex Partial Median Reduction 0.3 1.6 1.3* Median % Reduction † 4% 22% 15% All Partial Median Reduction 0.5 1.6 1.3 Median % Reduction † 5% 19% 13% * p < 0.027, necessary for statistical significance due to multiple comparisons. † Statistical significance was not assessed for median % reduction. Figures 1 to 4 present the proportion of patients (X-axis) whose percent reduction from baseline in the all partial seizure rate was at least as great as that indicated on the Y axis in the three placebo-controlled adjunctive studies (Studies 1, 2, and 3). A positive value on the Y axis indicates an improvement from baseline (i.e., a decrease in seizure rate), while a negative value indicates a worsening from baseline (i.e., an increase in seizure rate). Thus, in a display of this type, the curve for an effective treatment is shifted to the left of the curve for placebo. Figure 1 indicates that the proportion of patients achieving any particular level of reduction in seizure rate was consistently higher for the combined tiagabine HCl 32 mg and 56 mg groups compared to the placebo group in Study 1. For example, Figure 1 indicates that approximately 24% of patients treated with tiagabine HCl experienced a 50% or greater reduction, compared to 4% in the placebo group. Figure 1: Study 1 Figure 2 also displays the results for Study 1, which was a dose-response study, by treatment group, without combining tiagabine HCl dosage groups. Figure 2 indicates a dose-response relationship across the three tiagabine HCl groups. The proportion of patients achieving any particular level of reduction in all partial seizure rates was consistently higher as the dose of tiagabine HCl was increased. For example, Figure 2 indicates that approximately 4% of patients in the placebo group experienced a 50% or greater reduction in all partial seizure rate, compared to approximately 10% of the tiagabine HCl 16 mg/day group, 21% of the tiagabine HCl 32 mg/day group, and 30% of the tiagabine HCl 56 mg/day group. Figure 2: Study 1 Figure 3 indicates that the proportion of patients achieving any particular level of reduction in partial seizure rate was consistently greater in patients taking tiagabine HCl than in those taking placebo in Study 2 (Study 2 compared placebo to tiagabine HCl 32 mg/day; one of the tiagabine HCl groups received 8 mg QID, while the other tiagabine HCl group received 16 mg BID). For example, Figure 3 indicates that approximately 7% of patients in the placebo group experienced a 50% or greater reduction in their partial seizure rate, compared to approximately 23% of patients in the tiagabine HCl 8 mg QID group and 28% of patients in the tiagabine HCl 16 mg BID group. Figure 3: Study 2 Study 3 was a double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial that compared tiagabine HCl 10 mg TID (N=77) with placebo (N=77). In this trial, patients were followed prospectively during a 12-week Baseline Phase and then randomized to receive study drug during an 18-week Treatment Phase. During the first 6 weeks of treatment (Titration Period), patients were titrated to 30 mg/day, after which they were maintained on this dose during the 12-week Fixed-Dose Period. The protocol-specified primary outcome measure (proportion of patients who achieved at least a 50% reduction from baseline in partial seizure rate) did not reach statistical significance. However, analyses of the median reduction from baseline in 4-week partial seizure rate (the analyses presented above for Study 1 and Study 2) were performed and showed a statistically significant improvement compared to placebo in all partial and complex partial seizure rates (Table 3): Table 3: Median Reduction and Median Percent Reduction from Baseline in 4-Week Seizure Rates in Study 3 Placebo (N=77) Tiagabine HCl 30 mg/day (N=77) Complex Partial ‡ Median Reduction -0.1 1.3* Median % Reduction † -1% 14% All Partial Median Reduction -0.5 1.1* Median % Reduction † -7% 11% * p < 0.05 † Statistical significance was not assessed for median % reduction. ‡ N=72 and 75 for placebo and tiagabine HCl, respectively. Figure 4 indicates that the proportion of patients achieving any particular level of reduction in seizure activity was consistently higher in those taking tiagabine HCl than those taking placebo in Study 3. For example, Figure 4 indicates that approximately 5% of patients in the placebo group experienced a 50% or greater reduction in their partial seizure rate compared to approximately 10% of patients in the tiagabine HCl group. Figure 4: Study 3 The two other placebo-controlled trials that examined the effectiveness of tiagabine HCl were small cross-over trials (N=46 and 44). Both trials included an open Screening Phase during which patients were titrated to an optimal dose and then treated with this dose for an additional 4 weeks. After this Open Phase, patients were randomized to one of two blinded treatment sequences (tiagabine HCl followed by placebo or placebo followed by tiagabine HCl). The Double-Blind Phase consisted of two Treatment Periods, each lasting 7 weeks (with a 3 week washout between periods). The outcome measures were median with-in patient differences between placebo and tiagabine HCl Treatment Periods in 4-week complex partial and all partial seizure rates. The reductions in seizure rates were statistically significant in both studies. figure01 figure02 figure03 figure04