تیمولول

Betimol® در درمان فشار داخل چشمی بالا در بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا گلوکوم با زاویه باز نشان داده شده است.

محلول چشمی Betimol® در غلظت های 0.25% و 0.5% موجود است. دوز شروع معمول یک قطره 0.25% Betimol® در چشم(های) آسیب دیده دو بار در روز است. اگر پاسخ بالینی کافی نباشد، دوز ممکن است به یک قطره محلول 0.5٪ در چشم(های) آسیب دیده دو بار در روز تغییر یابد. اگر فشار داخل چشم در سطوح رضایت بخش حفظ شود، برنامه دوز ممکن است به یک قطره یک بار در روز در چشم(های آسیب دیده) تغییر یابد. به دلیل تغییرات روزانه در فشار داخل چشم، پاسخ رضایت بخش به دوز یک بار در روز با اندازه گیری فشار داخل چشم در زمان های مختلف در طول روز بهتر است. از آنجایی که در برخی از بیماران پاسخ کاهش دهنده فشار به Betimol® ممکن است به چند هفته برای تثبیت نیاز داشته باشد، ارزیابی باید شامل تعیین فشار داخل چشم پس از تقریباً 4 هفته درمان با Betimol® باشد. دوزهای بالاتر از یک قطره 0.5٪ Betimol® دو بار در روز به طور کلی نشان داده نشده است که باعث کاهش بیشتر فشار داخل چشم شود. اگر فشار داخل چشم بیمار در این رژیم هنوز در سطح رضایت بخشی نباشد، می توان درمان همزمان با پیلوکارپین و سایر میوتیک ها و/یا اپی نفرین و/یا مهارکننده های کربنیک انیدراز سیستمیک مانند استازولامید را آغاز کرد.

Betimol® در بیماران مبتلا به نارسایی آشکار قلبی، شوک قلبی، برادی کاردی سینوسی، بلوک دهلیزی بطنی درجه دوم یا سوم، آسم برونش یا سابقه آسم برونش، یا بیماری انسدادی مزمن ریوی شدید، یا حساسیت مفرط به هر یک از اجزای این محصول منع مصرف دارد.

مانند سایر داروهای چشمی که به صورت موضعی استفاده می شوند، Betimol® به صورت سیستمیک جذب می شود. همان عوارض جانبی که با تجویز سیستمیک داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک مشاهده می شود ممکن است با تجویز موضعی نیز رخ دهد. به عنوان مثال، واکنش های شدید تنفسی و قلبی، از جمله مرگ ناشی از اسپاسم برونش در بیماران مبتلا به آسم، و به ندرت، مرگ همراه با نارسایی قلبی به دنبال تجویز سیستمیک یا موضعی داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک گزارش شده است. نارسایی قلبی تحریک سمپاتیک ممکن است برای حمایت از گردش خون در افراد با کاهش انقباض میوکارد ضروری باشد و مهار آن توسط انسداد گیرنده بتا آدرنرژیک ممکن است نارسایی شدید قلبی را تسریع کند. در بیماران بدون سابقه نارسایی قلبی، تداوم افسردگی میوکارد با داروهای مسدودکننده بتا در طی یک دوره زمانی می‌تواند در برخی موارد منجر به نارسایی قلبی شود. مصرف Betimol® باید در اولین علامت یا علامت نارسایی قلبی قطع شود. بیماری انسدادی ریه بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (به عنوان مثال. برونشیت مزمن، آمفیزم) با شدت خفیف یا متوسط، بیماری برونش اسپاستیک، یا سابقه بیماری برونش اسپاستیک (به غیر از آسم برونش یا سابقه آسم برونش که موارد منع مصرف دارند) به طور کلی نباید داروهای مسدودکننده بتا دریافت کنند. جراحی بزرگ ضرورت یا مطلوبیت ترک داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک قبل از یک جراحی بزرگ بحث برانگیز است. انسداد گیرنده بتا آدرنرژیک توانایی قلب برای پاسخ به محرک های رفلکس با واسطه بتا آدرنرژیک را مختل می کند. این ممکن است خطر بیهوشی عمومی در روش های جراحی را افزایش دهد. برخی از بیمارانی که داروهای مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک دریافت می‌کنند، در طول بیهوشی در معرض افت شدید فشار خون طولانی مدت قرار گرفته‌اند. مشکل در راه اندازی مجدد و حفظ ضربان قلب نیز گزارش شده است. به این دلایل، در بیمارانی که تحت عمل جراحی انتخابی قرار می‌گیرند، قطع تدریجی داروهای مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک توصیه می‌شود. در صورت لزوم در حین جراحی، اثرات عوامل مسدود کننده بتا آدرنرژیک ممکن است با دوزهای کافی آگونیست های بتا آدرنرژیک معکوس شود. داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک دیابت ملیتوس در بیمارانی که خود به خود هیپوگلیسمی دارند یا بیماران دیابتی (مخصوصاً مبتلایان به دیابت حساس) که انسولین یا داروهای خوراکی هیپوگلیسمی دریافت می کنند باید با احتیاط تجویز شود. عوامل مسدود کننده گیرنده بتا آدرنرژیک ممکن است علائم و نشانه های هیپوگلیسمی حاد را پنهان کنند. تیروتوکسیکوز عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک ممکن است برخی از علائم بالینی (مانند تاکی کاردی) پرکاری تیروئید را پنهان کنند. بیماران مشکوک به ابتلا به تیروتوکسیکوز باید با دقت مدیریت شوند تا از قطع ناگهانی داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک که ممکن است باعث ایجاد طوفان تیروئید شود، جلوگیری شود.

کلی به دلیل اثرات بالقوه عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک نسبت به فشار خون و نبض، این عوامل باید در بیماران مبتلا به نارسایی عروق مغزی با احتیاط مصرف شوند. اگر علائم یا علائمی حاکی از کاهش جریان خون مغزی پس از شروع درمان با Betimol ® ایجاد شود، درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود. گزارش هایی از کراتیت باکتریایی مرتبط با استفاده از ظروف با دوز چندگانه از محصولات موضعی چشمی گزارش شده است. این ظروف به طور ناخواسته توسط بیمارانی که در بیشتر موارد بیماری قرنیه همزمان یا اختلال در سطح اپیتلیال چشم داشتند، آلوده شده بودند. (به احتیاط ها، اطلاعات برای بیماران مراجعه کنید.) ضعف عضلانی انسداد بتا آدرنرژیک برای تقویت ضعف عضلانی مطابق با برخی علائم میاستنی (مانند دوبینی، پتوز، و ضعف عمومی) گزارش شده است. عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک به ندرت باعث افزایش ضعف عضلانی در برخی از بیماران مبتلا به میاستنی گراویس یا علائم میاستنی می شوند. در گلوکوم زاویه بسته، هدف از درمان باز کردن مجدد زاویه است. این امر مستلزم منقبض کردن مردمک است. Betimol® هیچ تأثیری بر مردمک ندارد. بنابراین، اگر تیمولول در گلوکوم با زاویه بسته استفاده می شود، باید همیشه با یک میوتیک ترکیب شود و به تنهایی استفاده نشود. آنافیلاکسی هنگام مصرف بتابلوکرها، بیماران با سابقه آتوپی یا سابقه واکنش های آنافیلاکسی شدید به انواع آلرژن ها ممکن است نسبت به چالش های تصادفی، تشخیصی یا درمانی مکرر با چنین آلرژن ها واکنش بیشتری نشان دهند. چنین بیمارانی ممکن است به دوزهای معمول اپی نفرین که برای درمان واکنش های آنافیلاکتیک استفاده می شود پاسخ ندهند. نگهدارنده بنزالکونیوم کلرید ممکن است توسط لنزهای تماسی نرم جذب شود. بیمارانی که از لنزهای تماسی نرم استفاده می کنند باید 5 دقیقه پس از تزریق Betimol ® قبل از قرار دادن لنز خود صبر کنند.

عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک بیمارانی که از داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک به صورت خوراکی و Betimol® دریافت می‌کنند، باید از نظر اثر افزایشی بالقوه بر فشار داخل چشم یا اثرات سیستمیک شناخته شده بتا بلوک بررسی شوند. معمولاً بیماران نباید دو داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک موضعی چشمی را به طور همزمان دریافت کنند. داروهای کاهش‌دهنده کاتکول آمین، به دلیل اثرات افزایشی احتمالی و ایجاد افت فشار خون و/یا برادی کاردی مشخص که ممکن است سرگیجه، سنکوپ یا افت فشار خون وضعیتی ایجاد کند، هنگام تجویز بتابلوکر به بیمارانی که داروهای کاهش‌دهنده کاتکولامین مانند رزرپین مصرف می‌کنند، مشاهده دقیق بیمار توصیه می‌شود. آنتاگونیست های کلسیم در مصرف همزمان داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک و آنتاگونیست های کلسیم خوراکی یا داخل وریدی به دلیل اختلالات احتمالی هدایت دهلیزی، نارسایی بطن چپ و افت فشار خون باید احتیاط کرد. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلب، باید از مصرف همزمان خودداری شود. دیژیتال و آنتاگونیست های کلسیم استفاده همزمان از داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک با دیژیتال و آنتاگونیست های کلسیم ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن زمان هدایت دهلیزی داشته باشد. اپی نفرین تزریقی (به موارد احتیاطی، عمومی، آنافیلاکسی مراجعه کنید.)

شایع ترین رویداد چشمی گزارش شده در کارآزمایی های بالینی، سوزش/گزیدگی هنگام القای بود و بین Betimol® و تیمولول ماله (تقریباً یک مورد از هر هشت بیمار) قابل مقایسه بود. عوارض جانبی زیر با استفاده از Betimol® در فرکانس‌های بیش از 5 درصد در دو مطالعه بالینی کنترل‌شده و دو نقاب‌دار همراه بود که در آن 184 بیمار 0.25 درصد یا 0.5 درصد Betimol® دریافت کردند: چشمی: خشکی چشم، خارش، احساس جسم خارجی، ناراحتی در چشم، اریتم پلک، تزریق ملتحمه و سردرد. بدن به عنوان یک کل: سردرد. عوارض جانبی زیر در فرکانس های 1 تا 5 درصد گزارش شده است: چشمی: درد چشم، اپی فورا، فتوفوبیا، دید تاری یا غیر طبیعی، رنگ آمیزی فلورسین قرنیه، کراتیت، بلفاریت و آب مروارید. بدن به عنوان یک کل: واکنش آلرژیک، آستنی، سرماخوردگی و درد در اندام‌ها. قلب و عروق: فشار خون بالا. دستگاه گوارش: حالت تهوع. متابولیک/تغذیه: ادم محیطی. سیستم عصبی/روانپزشکی: سرگیجه و خشکی دهان. تنفسی: عفونت تنفسی و سینوزیت. علاوه بر این، عوارض جانبی زیر با استفاده از بتابلوکرهای چشمی گزارش شده است: چشمی: ورم ملتحمه، بلفاروپتوز، کاهش حساسیت قرنیه، اختلالات بینایی از جمله تغییرات انکساری، دوبینی و اختلال عروقی شبکیه. بدن به عنوان یک کل: درد قفسه سینه. قلبی عروقی: آریتمی، تپش قلب، برادی کاردی، افت فشار خون، سنکوپ، بلوک قلبی، تصادف عروقی مغز، ایسکمی مغزی، نارسایی قلبی و ایست قلبی. دستگاه گوارش: اسهال. غدد درون ریز: علائم پنهان هیپوگلیسمی در بیماران دیابتی وابسته به انسولین (به هشدارها مراجعه کنید). سیستم عصبی/روانپزشکی: افسردگی، ناتوانی جنسی، افزایش علائم و نشانه های میاستنی گراویس و پارستزی. تنفسی: تنگی نفس، برونکواسپاسم، نارسایی تنفسی و احتقان بینی. پوست: آلوپسی، حساسیت مفرط شامل بثورات موضعی و عمومی، کهیر.

هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف بیش از حد با Betimol در دسترس نیست. علائمی که ممکن است با مصرف بیش از حد یک عامل مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک مورد انتظار باشد عبارتند از اسپاسم برونش، افت فشار خون، برادی کاردی و نارسایی حاد قلبی.

اثرات تراتوژنیک دسته C تراتوژنیک تیمولول (به عنوان ماله) پس از تجویز خوراکی در موش و خرگوش مورد مطالعه قرار گرفت. هیچ ناهنجاری جنینی در موش یا خرگوش با دوز خوراکی روزانه 50 میلی گرم بر کیلوگرم (7000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) گزارش نشد. اگرچه در این دوز استخوانی شدن جنین با تاخیر در موش‌ها مشاهده شد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر رشد پس از تولد فرزندان مشاهده نشد. دوزهای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (142000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) در موش ها سمیت مادری داشتند و منجر به افزایش تعداد تحلیل های جنینی شدند. افزایش جذب جنینی نیز در خرگوش ها با دوزهای 14000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان در این مورد بدون سمیت ظاهری مادر مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. Betimol® باید در دوران بارداری فقط در صورتی استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند.

به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از تیمولول، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

Betimol® (محلول چشمی تیمولول)، 0.25٪ و 0.5٪، یک آنتاگونیست بتا آدرنرژیک غیر انتخابی برای استفاده در چشم است. نام شیمیایی ماده فعال (S)-1-[(1، 1-دی متیل اتیل) آمینو]-3-[[4-(4-مورفولینیل)-1،2،5-تیادیازول-3-ایل]اکسی]-2-پروپانول است. تیمولول همی هیدرات ایزومر لوو است. چرخش خاص [α] 25 405nm =-16 درجه است (C = 10٪ به عنوان فرم همی هیدرات در 1N HCl). فرمول مولکولی تیمولول فرمول C 13 H 24 N 4 O 3 S و فرمول ساختاری آن این است: تیمولول (به عنوان همی هیدرات) پودری سفید، بی بو و کریستالی است که کمی در آب محلول و آزادانه در اتانول حل می شود. تیمولول همی هیدرات در دمای اتاق پایدار است. Betimol® یک محلول آبی بافر فسفات شفاف، بی رنگ، ایزوتونیک، استریل و حفظ شده از نظر میکروبیولوژیکی است. این در دو قدرت دوز 0.25٪ و 0.5٪ عرضه می شود. هر میلی لیتر Betimol® 0.25% حاوی 2.56 میلی گرم تیمولول همی هیدرات معادل 2.5 میلی گرم تیمولول است. هر میلی لیتر Betimol® 0.5% حاوی 5.12 میلی گرم تیمولول همی هیدرات معادل 5.0 میلی گرم تیمولول است. مواد غیر فعال: مونو سدیم و دی سدیم فسفات دی هیدرات برای تنظیم pH (6.5 - 7.5) و آب برای تزریق، بنزالکونیوم کلرید 0.01٪ به عنوان نگهدارنده اضافه شده است. اسمولالیته Betimol ® 260 تا 320 mOsmol/kg است. ساختار شیمیایی

تیمولول یک آنتاگونیست غیرانتخابی بتا آدرنرژیک است. گیرنده های بتا 1 و بتا 2 آدرنرژیک را مسدود می کند. تیمولول دارای فعالیت سمپاتومیمتیک ذاتی قابل توجهی، بی حس کننده موضعی (تثبیت کننده غشاء) یا فعالیت مهارکننده مستقیم میوکارد نیست. تیمولول هنگامی که به صورت موضعی در چشم استفاده می شود، فشار داخل چشمی طبیعی و افزایش یافته (IOP) را خواه همراه با گلوکوم باشد یا نه، کاهش می دهد. افزایش فشار داخل چشم یک عامل خطر اصلی در پاتوژنز از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز است. هر چه سطح IOP بالاتر باشد، احتمال از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز و آسیب عصب بینایی بیشتر است. مکانیسم غالب اثر کاهش فشار چشمی عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک موضعی احتمالاً به دلیل کاهش تولید زلالیه است. به طور کلی، عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک برون ده قلبی را هم در افراد سالم و هم در بیماران مبتلا به بیماری های قلبی کاهش می دهند. در بیماران با اختلال شدید عملکرد میوکارد، عوامل مسدود کننده گیرنده بتا آدرنرژیک ممکن است اثر تحریکی سمپاتیک لازم برای حفظ عملکرد قلب کافی را مهار کنند. در برونش ها و برونشيول ها، انسداد گيرنده بتا آدرنرژيك نيز ممكن است مقاومت راه هوايي را به دليل فعاليت پاراسمپاتيك بدون مخالفت افزايش دهد. فارماکوکینتیک هنگامی که تیمولول به صورت خوراکی تجویز می شود، به خوبی جذب می شود و متابولیسم قابل توجهی را در اولین گذر متحمل می شود. تیمولول و متابولیت های آن عمدتاً از طریق ادرار دفع می شوند. نیمه عمر تیمولول در پلاسما تقریباً 4 ساعت است. مطالعات بالینی در دو مطالعه چند مرکزی کنترل شده در ایالات متحده، Betimol® 0.25% و 0.5% با قطره چشمی تیمولول ماله مربوطه مقایسه شد. در این مطالعات، مشخصات اثربخشی و ایمنی Betimol ® مشابه تیمولول مالئات بود.

تیمولول وقتی به صورت خوراکی تجویز می شود به خوبی جذب می شود و متابولیسم گذر اول قابل توجهی را متحمل می شود. تیمولول و متابولیت های آن عمدتاً از طریق ادرار دفع می شوند. نیمه عمر تیمولول در پلاسما تقریباً 4 ساعت است.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی تیمولول (به عنوان ماله) در موش و موش صحرایی مورد مطالعه قرار گرفته است. در یک مطالعه دو ساله تیمولول مالئات خوراکی (300mg/kg/day) (تقریباً 42000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) در موشهای صحرایی نر باعث افزایش قابل توجهی در بروز فئوکروموسیتوم آدرنال شد. دوزهای پایین تر، 25 میلی گرم یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز هیچ تغییری ایجاد نکرد. در یک مطالعه طول عمر در موش، بروز کلی نئوپلاسم در موش‌های ماده به میزان 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 71000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان) به طور قابل‌توجهی افزایش یافت. علاوه بر این، افزایش قابل توجهی در بروز تومورهای خوش خیم و بدخیم ریوی، پولیپ های خوش خیم رحم و همچنین آدنوکارسینوم پستان مشاهده شد. این تغییرات در سطح دوز روزانه 5 یا 50 میلی گرم بر کیلوگرم (به ترتیب تقریباً 700 یا 7000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) مشاهده نشد. برای مقایسه، حداکثر دوز خوراکی توصیه شده تیمولول مالئات برای انسان 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است. پتانسیل جهش زایی تیمولول در داخل بدن در تست میکرونوکلئوس و سنجش سیتوژنتیک و در شرایط آزمایشگاهی در روش تبدیل سلولی نئوپلاستیک و تست ایمز ارزیابی شد. در آزمایش جهش زایی باکتریایی {آزمون ایمز) غلظت های بالای تیمولول ماله (5000 و 10000 گرم در پلیت) به طور معنی داری تعداد revertants را در سالمونلا تیفی موریوم TA100 افزایش داد، اما در سه سویه دیگر مورد آزمایش قرار نگرفت. با این حال، هیچ دوز-پاسخ ثابتی مشاهده نشد و نه تعداد برگشت‌کننده‌ها به دو برابر مقدار کنترل رسید، که به عنوان یکی از معیارهای نتیجه مثبت در تست ایمز در نظر گرفته می‌شود. تست‌های سمیت ژنی در داخل بدن (آزمایش میکرونوکلئوس موش و سنجش سیتوژنتیک) و در شرایط آزمایشگاهی سنجش تبدیل سلول‌های نئوپلاستیک به ترتیب تا سطوح دوز 800 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 100 گرم در میلی‌لیتر منفی بود. هیچ اثر نامطلوبی بر باروری نر و ماده در موش‌ها در دوزهای خوراکی تیمولول تا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (21000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان) گزارش نشد.

به بیماران باید آموزش داده شود که از تماس نوک ظرف با چشم یا ساختارهای اطراف خودداری کنند. همچنین باید به بیماران آموزش داده شود که محلول‌های چشمی می‌توانند توسط باکتری‌های معمولی که باعث عفونت‌های چشمی می‌شوند، آلوده شوند. آسیب جدی به چشم و متعاقب آن از دست دادن بینایی ممکن است در اثر استفاده از محلول های آلوده ایجاد شود. (به احتیاط ها، کلی مراجعه کنید.) به بیمارانی که به داروهای موضعی چشمی همزمان نیاز دارند باید آموزش داده شود که این داروها را حداقل با فاصله 5 دقیقه تجویز کنند. به بیماران مبتلا به آسم برونش، سابقه آسم برونش، بیماری انسدادی مزمن ریوی شدید، برادی کاردی سینوسی، بلوک دهلیزی درجه دوم یا سوم یا نارسایی قلبی توصیه شود که از مصرف این محصول خودداری کنند (به موارد منع مصرف مراجعه کنید).

نگهداری در دمای 15 تا 25 درجه سانتی گراد (59 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. یخ نزنید. از نور محافظت کنید.