تیمولول همی هیدرات

محلول چشمی تیمولول مالئات 0.5% یک عامل مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک غیرانتخابی است که در درمان فشار داخل چشمی بالا (IOP) در بیماران مبتلا به فشار خون چشم یا گلوکوم با زاویه باز نشان داده شده است. محلول چشمی تیمولول مالئات یک عامل مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک غیرانتخابی است که برای درمان فشار داخل چشمی بالا در بیماران مبتلا به فشار خون چشم یا گلوکوم با زاویه باز نشان داده شده است (1).

یک قطره محلول چشمی تیمولول مالئات 0.5% باید یک بار در روز در AM در چشم(های) آسیب دیده تزریق شود. یک قطره در چشم(های) آسیب دیده یک بار در روز در صبح (2)

محلول چشمی موضعی، USP حاوی 5 میلی گرم در میلی لیتر تیمولول (6.8 میلی گرم در میلی لیتر تیمولول مالئات). محلول چشمی موضعی حاوی تیمولول مالئات، 0.5٪ (5 میلی گرم در میلی لیتر) (3)

آسم برونش، سابقه آسم برونش، بیماری انسدادی مزمن ریوی شدید. (4.1، 5.1، 5.3) برادی کاردی سینوسی، بلوک دهلیزی بطنی درجه دوم یا سوم، نارسایی آشکار قلبی، شوک قلبی. (4.2، 5.2) حساسیت به هر یک از اجزای این محصول (4.3)

4.1 آسم، COPD محلول چشمی تیمولول مالئات در بیماران مبتلا به آسم برونش منع مصرف دارد. سابقه آسم برونش؛ بیماری انسدادی مزمن ریه شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی، (5.1، 5.3) مراجعه کنید].

4.2 برادی کاردی سینوسی، بلوک AV، نارسایی قلبی، شوک کاردیوژنیک محلول چشمی تیمولول ماله در بیماران مبتلا به برادی کاردی سینوسی منع مصرف دارد. بلوک دهلیزی درجه دوم یا سوم؛ نارسایی آشکار قلبی؛ شوک قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی، (5.2) مراجعه کنید].

4.3 واکنش های حساسیت مفرط محلول چشمی تیمولول مالئات در بیمارانی که در گذشته نسبت به هر یک از اجزای این فرآورده واکنش حساسیت نشان داده اند منع مصرف دارد.

مصرف همزمان با بتابلوکرهای سیستمیک ممکن است بلوک بتا سیستمیک را تشدید کند. (7.1) آنتاگونیست های کلسیم خوراکی یا داخل وریدی ممکن است باعث اختلالات هدایت دهلیزی، نارسایی بطن چپ و افت فشار خون شوند. (7.2) داروهای کاهش دهنده کاتکول آمین ممکن است اثرات افزایشی داشته باشند و باعث کاهش فشار خون و/یا برادی کاردی مشخص شوند. (7.3) دیجیتالیس و آنتاگونیست های کلسیم ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن زمان هدایت دهلیزی داشته باشند. (7.4) بلوک بتا سیستمیک تقویت شده (به عنوان مثال، کاهش ضربان قلب) در طول درمان ترکیبی با کینیدین و تیمولول گزارش شده است. (7.5)

7.1 عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک بیمارانی که داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک را به صورت خوراکی و محلول چشمی تیمولول مالئات دریافت می‌کنند، باید از نظر اثرات افزایشی بالقوه بتا بلوک، چه سیستمیک و چه بر فشار داخل چشم، تحت نظر باشند. استفاده همزمان از دو داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک موضعی توصیه نمی شود.

7.2 آنتاگونیست های کلسیم در مصرف همزمان عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک مانند محلول چشمی تیمولول مالئات و آنتاگونیست های کلسیم خوراکی یا داخل وریدی به دلیل اختلالات احتمالی هدایت دهلیزی، نارسایی بطن چپ و افت فشار خون باید احتیاط کرد. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلب، باید از مصرف همزمان خودداری شود.

7.3 داروهای کاهش دهنده کاتکول آمین، به دلیل اثرات افزایشی احتمالی و تولید افت فشار خون و/یا برادی کاردی مشخص، که ممکن است منجر به سرگیجه، افت فشارخون یا پس از اورژانس شود، هنگام تجویز بتابلوکر به بیمارانی که داروهای کاهش دهنده کاتکولامین مانند رزرپین مصرف می کنند، مشاهده دقیق بیمار توصیه می شود.

7.4 دیژیتال و آنتاگونیست های کلسیم استفاده همزمان از عوامل مسدود کننده بتا آدرنرژیک با دیژیتال و آنتاگونیست های کلسیم ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن زمان هدایت دهلیزی داشته باشد.

7.5 مهارکننده‌های CYP2D6 در طول درمان ترکیبی با مهارکننده‌های CYP2D6 (مانند کینیدین) و تیمولول، بلوک بتا سیستمیک تقویت شده (به عنوان مثال، کاهش ضربان قلب) گزارش شده است.

7.6 کلونیدین داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک خوراکی ممکن است فشار خون برگشتی را تشدید کنند که می تواند به دنبال قطع کلونیدین باشد. هیچ گزارشی مبنی بر تشدید فشار خون برگشتی با تیمولول مالئات چشمی گزارش نشده است.

شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده سوزش و سوزش در 38 درصد از بیماران تحت درمان با محلول چشمی تیمولول مالئات بوده است. واکنش های اضافی گزارش شده با محلول چشمی تیمولول مالئات با فرکانس 4 تا 10 درصد عبارتند از: تاری دید، آب مروارید، تزریق ملتحمه، سردرد، فشار خون بالا، عفونت، خارش و کاهش حدت بینایی. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Somerset Therapeutics، LLC با شماره 1-800-417-9175 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 بالینی تماس بگیرید. دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در آزمایشات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نباشد منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل است. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده سوزش و سوزش در 38 درصد از بیماران تحت درمان با محلول چشمی تیمولول مالئات بوده است. واکنش های اضافی گزارش شده با محلول چشمی تیمولول مالئات با فرکانس 4 تا 10 درصد عبارتند از: تاری دید، آب مروارید، تزریق ملتحمه، سردرد، فشار خون بالا، عفونت، خارش و کاهش حدت بینایی. عوارض جانبی اضافی زیر با تجویز چشمی این یا سایر فرمولاسیون های تیمولول مالئات کمتر گزارش شده است. تیمولول (تجویز چشمی) بدن به طور کلی: آستنی/خستگی و درد قفسه سینه. قلبی عروقی: برادی کاردی، آریتمی، افت فشار خون، سنکوپ، بلوک قلبی، ضایعه عروقی مغزی، ایسکمی مغزی، نارسایی قلبی، بدتر شدن آنژین صدری، تپش قلب، ایست قلبی، ادم ریوی، ادم، لنگش، پدیده رینود و سردی دست و پا. دستگاه گوارش: تهوع، اسهال، سوء هاضمه، بی اشتهایی و خشکی دهان. ایمونولوژیک: لوپوس اریتماتوز سیستمیک. سیستم عصبی/روان‌پزشکی: سرگیجه، افزایش علائم و نشانه‌های میاستنی گراویس، پارستزی، خواب‌آلودگی، بی‌خوابی، کابوس‌های شبانه، تغییرات رفتاری و اختلالات روانی از جمله افسردگی، گیجی، توهم، اضطراب، بی‌حسی، عصبی بودن و از دست دادن حافظه. پوست: آلوپسی و بثورات پسوریازیفرم یا تشدید پسوریازیس. حساسیت مفرط: علائم و نشانه های واکنش های آلرژیک سیستمیک، از جمله آنژیوادم، کهیر و بثورات موضعی و عمومی. تنفسی: برونکواسپاسم (عمدتاً در بیماران مبتلا به بیماری برونکواسپاستیکی از قبل موجود)، نارسایی تنفسی، تنگی نفس، احتقان بینی، سرفه و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی. غدد درون ریز: علائم پنهان هیپوگلیسمی در بیماران دیابتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. حواس خاص: علائم و نشانه های تحریک چشم از جمله ورم ملتحمه، بلفاریت، کراتیت، درد چشم، ترشحات (به عنوان مثال، پوسته پوسته شدن)، احساس جسم خارجی، خارش و اشک ریزش و خشکی چشم. پتوز، کاهش حساسیت قرنیه؛ ادم ماکولا سیستوئید؛ اختلالات بینایی از جمله تغییرات انکساری و دوبینی. شبه امفیگوئید؛ جداشدگی مشیمیه بدنبال جراحی فیلتراسیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی، (5.12)]. دستگاه ادراری تناسلی: فیبروز خلفی صفاقی، کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی و بیماری پیرونی.

6.2 تجارب پس از بازاریابی تیمولول خوراکی/بتابلوکرهای خوراکی عوارض جانبی زیر در تجربه بالینی با تیمولول مالئات خوراکی یا سایر داروهای مسدودکننده بتا خوراکی گزارش شده است و ممکن است اثرات بالقوه تیمولول مالئات چشمی در نظر گرفته شود: آلرژیک: بثورات اریتماتوز، تب همراه با گلودرد همراه با گلودرد. دیسترس تنفسی؛ بدن به طور کلی: درد اندام، کاهش تحمل ورزش، کاهش وزن. قلبی عروقی: بدتر شدن نارسایی شریانی، اتساع عروق. گوارشی: درد گوارشی، هپاتومگالی، استفراغ، ترومبوز شریان مزانتریک، کولیت ایسکمیک. هماتولوژیک: پورپورای غیرترومبوسیتوپنیک؛ پورپورای ترومبوسیتوپنیک، آگرانولوسیتوز؛ غدد درون ریز: هیپرگلیسمی، هیپوگلیسمی؛ پوست: خارش، تحریک پوست، افزایش رنگدانه، تعریق؛ عضلانی اسکلتی: آرترالژی. سیستم عصبی/روان‌پزشکی: سرگیجه، ضعف موضعی، کاهش تمرکز، افسردگی روانی برگشت‌پذیر در حال پیشرفت به سمت کاتاتونی، یک سندرم برگشت‌پذیر حاد که با بی‌حسی نسبت به زمان و مکان، بی‌ثباتی عاطفی، حسی کمی تیره و کاهش عملکرد در نوروسایکومتری مشخص می‌شود. تنفسی: رال، انسداد برونش. دستگاه ادراری تناسلی: مشکلات دفع ادرار.

گزارش‌هایی مبنی بر مصرف بیش از حد ناخواسته محلول چشمی تیمولول مالئات وجود دارد که منجر به اثرات سیستمیک مشابه با داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک سیستمیک مانند سرگیجه، سردرد، تنگی نفس، برادی کاردی، برونکواسپاسم و ایست قلبی می‌شود. یک مطالعه همودیالیز آزمایشگاهی، با استفاده از تیمولول 14 C اضافه شده به پلاسمای انسان یا خون کامل، نشان داد که تیمولول به راحتی از این مایعات دیالیز می شود. با این حال، یک مطالعه بر روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نشان داد که تیمولول به راحتی دیالیز نمی شود.

8.1 اثرات تراتوژنیک بارداری: مطالعات تراتوژنیک در حیوانات انجام شده است. مطالعات تراتوژنیسیته با تیمولول در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (7000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان) هیچ شواهدی از ناهنجاری‌های جنینی نشان نداد. اگرچه در این دوز استخوانی شدن جنین با تاخیر در موش‌ها مشاهده شد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر رشد پس از تولد فرزندان مشاهده نشد. دوزهای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (142000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) در موش ها سمیت مادری داشتند و منجر به افزایش تعداد تحلیل های جنینی شدند. افزایش جذب جنینی نیز در خرگوش ها با دوزهای 14000 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان، در این مورد بدون سمیت ظاهری مادر مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. محلول چشمی تیمولول مالئات تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند.

8.3 مادران شیرده تیمولول در شیر انسان به دنبال تجویز داروی خوراکی و چشمی شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی از محلول چشمی تیمولول مالئات در شیرخواران، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

اثرات تراتوژنیک: مطالعات تراتوژنیک در حیوانات انجام شده است. مطالعات تراتوژنیسیته با تیمولول در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (7000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان) هیچ شواهدی از ناهنجاری‌های جنینی نشان نداد. اگرچه در این دوز استخوانی شدن جنین با تاخیر در موش‌ها مشاهده شد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر رشد پس از تولد فرزندان مشاهده نشد. دوزهای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (142000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) در موش ها سمیت مادری داشتند و منجر به افزایش تعداد تحلیل های جنینی شدند. افزایش جذب جنینی نیز در خرگوش ها با دوزهای 14000 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان، در این مورد بدون سمیت ظاهری مادر مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. محلول چشمی تیمولول مالئات تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند.

تیمولول در شیر انسان پس از تجویز داروی خوراکی و چشمی شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی از محلول چشمی تیمولول مالئات در شیرخواران، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

محلول چشمی تیمولول مالئات 0.5% یک عامل مسدود کننده گیرنده بتا آدرنرژیک غیرانتخابی است. نام شیمیایی آن (-)-1-(tert-butylamino) -3- [(4-morpholino 1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol maleate (1:1) (نمک) است. تیمولول مالئات دارای یک اتم کربن نامتقارن در ساختار خود است و به عنوان لوو ایزومر ارائه می شود. فرمول مولکولی آن C 13 H 24 N 4 O 3 S-C 4 H 4 O 4 و فرمول ساختاری آن این است: تیمولول مالئات دارای وزن مولکولی 432.49 است. این یک پودر کریستالی سفید یا تقریباً سفید است که در آب محلول است، در اتانول کمی محلول است، در کلروفرم کمی محلول است، عملاً در اتر نامحلول است. محلول چشمی تیمولول مالئات در دمای اتاق پایدار است. محلول چشمی تیمولول مالئات به عنوان محلول آبی استریل، ایزوتونیک، بافری تیمولول ماله‌آت با یک قدرت واحد عرضه می‌شود. دارای pH 6.5-7.5 و اسمولالیته 275-330 mOsm/kg. هر میلی لیتر محلول چشمی تیمولول مالئات حاوی ماده فعال 5 میلی گرم تیمولول (6.8 میلی گرم تیمولول مالئات) با ترکیبات غیرفعال بنزالکونیوم کلرید (0.05 میلی گرم در میلی لیتر)، مونوهیدرات سدیم فسفات مونوبازیک، سدیم سوربات سدیم، سوربات سدیم 47/0% و سدیم سوربات سدیم 47/0% و سدیم سوربات 47/0 درصد است. تصویر

12.1 مکانیسم اثر تیمولول مالئات یک عامل مسدودکننده گیرنده آدرنرژیک بتا 1 و بتا 2 (غیرانتخابی) است که فعالیت سمپاتومیمتیک ذاتی قابل توجهی، کاهش دهنده مستقیم میوکارد یا بی حس کننده موضعی (تثبیت کننده غشاء) ندارد. انسداد گیرنده بتا آدرنرژیک برون ده قلبی را هم در افراد سالم و هم در بیماران مبتلا به بیماری قلبی کاهش می دهد. در بیماران با اختلال شدید عملکرد میوکارد، مسدود شدن گیرنده بتا آدرنرژیک ممکن است اثر تحریکی سیستم عصبی سمپاتیک را که برای حفظ عملکرد کافی قلب ضروری است، مهار کند. مسدود شدن گیرنده های بتا آدرنرژیک در برونش ها و برونشیول ها منجر به افزایش مقاومت راه هوایی ناشی از فعالیت پاراسمپاتیک بدون مخالفت می شود. چنین تأثیری در بیماران مبتلا به آسم یا سایر شرایط برونش اسپاستیک بالقوه خطرناک است. محلول چشمی تیمولول مالئات، هنگامی که به صورت موضعی روی چشم استفاده می شود، عملکردی را کاهش می دهد که فشار داخل چشمی افزایش یافته و همچنین طبیعی، خواه همراه با گلوکوم باشد یا نباشد. افزایش فشار داخل چشم یک عامل خطر اصلی در پاتوژنز از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز است. هر چه سطح فشار داخل چشم بالاتر باشد، احتمال از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز و آسیب عصب بینایی بیشتر است. شروع کاهش فشار داخل چشم پس از تجویز محلول چشمی تیمولول مالئات معمولاً در عرض نیم ساعت پس از یک دوز مشخص می شود. حداکثر اثر معمولا در یک تا دو ساعت رخ می دهد و کاهش قابل توجه فشار داخل چشم را می توان برای دوره هایی به مدت 24 ساعت با یک دوز واحد حفظ کرد. مشاهدات مکرر در طی یک دوره یک ساله نشان می دهد که اثر کاهش فشار داخل چشمی محلول چشمی تیمولول ماله به خوبی حفظ شده است. مکانیسم دقیق اثر کاهش فشار چشمی محلول چشمی تیمولول مالئات در حال حاضر به وضوح مشخص نشده است. مطالعات تونوگرافی و فلوروفوتومتری در انسان نشان می دهد که اثر غالب آن ممکن است با کاهش تشکیل آبی مرتبط باشد. با این حال، در برخی از مطالعات افزایش جزئی در تسهیلات خروجی نیز مشاهده شد.

12.3 فارماکوکینتیک در یک مطالعه غلظت دارو در پلاسما در 12 فرد سالم، مواجهه سیستمیک با تیمولول پس از تجویز دو بار در روز محلول چشمی تیمولول مالئات (رژیم اغراق آمیز) به مدت هشت روز تعیین شد. با محلول چشمی تیمولول ماله، میانگین غلظت پلاسمایی تیمولول به ترتیب 0.68 نانوگرم در میلی لیتر و 0.88 نانوگرم در میلی لیتر دو ساعت پس از اولین دوز و دوز در روز هشتم بود.

تیمولول مالئات یک عامل مسدودکننده گیرنده آدرنرژیک بتا 1 و بتا 2 (غیر انتخابی) است که فعالیت سمپاتومیمتیک ذاتی قابل توجهی، کاهش دهنده مستقیم میوکارد یا بی حس کننده موضعی (تثبیت کننده غشاء) ندارد. انسداد گیرنده بتا آدرنرژیک برون ده قلبی را هم در افراد سالم و هم در بیماران مبتلا به بیماری قلبی کاهش می دهد. در بیماران با اختلال شدید عملکرد میوکارد، مسدود شدن گیرنده بتا آدرنرژیک ممکن است اثر تحریکی سیستم عصبی سمپاتیک را که برای حفظ عملکرد کافی قلب ضروری است، مهار کند. مسدود شدن گیرنده های بتا آدرنرژیک در برونش ها و برونشیول ها منجر به افزایش مقاومت راه هوایی ناشی از فعالیت پاراسمپاتیک بدون مخالفت می شود. چنین تأثیری در بیماران مبتلا به آسم یا سایر شرایط برونش اسپاستیک بالقوه خطرناک است. محلول چشمی تیمولول مالئات، هنگامی که به صورت موضعی روی چشم استفاده می شود، عملکردی را کاهش می دهد که فشار داخل چشمی افزایش یافته و همچنین طبیعی، خواه همراه با گلوکوم باشد یا نباشد. افزایش فشار داخل چشم یک عامل خطر اصلی در پاتوژنز از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز است. هر چه سطح فشار داخل چشم بالاتر باشد، احتمال از دست دادن میدان بینایی گلوکوماتوز و آسیب عصب بینایی بیشتر است. شروع کاهش فشار داخل چشم پس از تجویز محلول چشمی تیمولول مالئات معمولاً در عرض نیم ساعت پس از یک دوز مشخص می شود. حداکثر اثر معمولا در یک تا دو ساعت رخ می دهد و کاهش قابل توجه فشار داخل چشم را می توان برای دوره هایی به مدت 24 ساعت با یک دوز واحد حفظ کرد. مشاهدات مکرر در طی یک دوره یک ساله نشان می دهد که اثر کاهش فشار داخل چشمی محلول چشمی تیمولول ماله به خوبی حفظ شده است. مکانیسم دقیق اثر کاهش فشار چشمی محلول چشمی تیمولول مالئات در حال حاضر به وضوح مشخص نشده است. مطالعات تونوگرافی و فلوروفوتومتری در انسان نشان می دهد که اثر غالب آن ممکن است با کاهش تشکیل آبی مرتبط باشد. با این حال، در برخی از مطالعات افزایش جزئی در تسهیلات خروجی نیز مشاهده شد.

در یک مطالعه غلظت پلاسمایی دارو در 12 فرد سالم، مواجهه سیستمیک با تیمولول پس از تجویز دو بار در روز محلول چشمی تیمولول مالئات (رژیم اغراق آمیز) به مدت هشت روز تعیین شد. با محلول چشمی تیمولول ماله، میانگین غلظت پلاسمایی تیمولول به ترتیب 0.68 نانوگرم در میلی لیتر و 0.88 نانوگرم در میلی لیتر دو ساعت پس از اولین دوز و دوز در روز هشتم بود.

جهش زایی، اختلال باروری در یک مطالعه دو ساله تیمولول ماله‌آت که به صورت خوراکی در موش‌ها تجویز شد، افزایش آماری معنی‌داری در بروز فئوکروموسیتوم آدرنال در موش‌های صحرایی نر که 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز تجویز شده بودند (تقریباً 42 برابر بیش از 0،000 برابر بیش‌ترین میزان توصیه‌شده توسط انسان) مشاهده شد. دوز). تفاوت‌های مشابهی در موش‌هایی که دوزهای خوراکی معادل تقریباً 14000 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان مصرف کردند، مشاهده نشد. در یک مطالعه خوراکی مادام‌العمر در موش‌ها، افزایش آماری معنی‌داری در بروز تومورهای خوش‌خیم و بدخیم ریوی، پولیپ‌های خوش‌خیم رحم و آدنوکارسینوم پستانی در موش‌های ماده با دوز 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، (تقریباً 71000 برابر حداکثر 50 دوز توصیه‌شده برای انسان) مشاهده شد. mg/kg/day (تقریباً 700 یا 7000، به ترتیب، چند برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان). در مطالعه بعدی روی موش‌های ماده، که در آن معاینات پس از مرگ به رحم و ریه‌ها محدود می‌شد، افزایش آماری معنی‌داری در بروز تومورهای ریوی با mg/kg/day 500 مشاهده شد. افزایش بروز آدنوکارسینوم پستان با افزایش پرولاکتین سرم همراه بود که در موش‌های ماده که تیمولول خوراکی با دوز 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند، اما نه در دوزهای 5 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، رخ داد. افزایش بروز آدنوکارسینوم پستانی در جوندگان با تجویز چندین عامل درمانی دیگر که پرولاکتین سرم را افزایش می‌دهند مرتبط است، اما هیچ ارتباطی بین سطح پرولاکتین سرم و تومورهای پستانی در انسان ایجاد نشده است. علاوه بر این، در افراد زن انسان بالغ که دوزهای خوراکی تا 60 میلی گرم تیمولول مالئات (حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای انسان) را دریافت کردند، هیچ تغییر معنی دار بالینی در پرولاکتین سرم مشاهده نشد. تیمولول مالئات وقتی در داخل بدن (موش) در آزمایش میکرونوکلئوس و سنجش سیتوژنتیک (دوزهای تا 800 میلی‌گرم بر کیلوگرم) و در شرایط آزمایشگاهی در روش تبدیل سلولی نئوپلاستیک (تا 100 میکروگرم بر میلی‌لیتر) آزمایش شد، فاقد پتانسیل جهش‌زایی بود. در آزمایش‌های ایمز، بالاترین غلظت تیمولول به کار گرفته شده، 5000 یا 10000 میکروگرم بر پلیت، با افزایش آماری معنی‌دار برگشت‌کننده‌های مشاهده‌شده با سویه آزمایش‌کننده TA100 (در هفت سنجش تکراری) همراه بود، اما نه در سه سویه باقی‌مانده. در سنجش با سویه آزمایشگر TA100، هیچ رابطه پاسخ دوز ثابتی مشاهده نشد، و نسبت آزمون به رورتانت های کنترل به 2 نرسید. نسبت 2 معمولاً معیاری برای مثبت بودن تست ایمز در نظر گرفته می شود. مطالعات تولید مثل و باروری در موش‌ها هیچ اثر نامطلوبی بر باروری نر یا ماده در دوزهای تا 21000 برابر مواجهه سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان نشان نداد.

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار به بیماران مبتلا به آسم برونش، سابقه آسم برونش، بیماری انسدادی مزمن ریه شدید، برادی کاردی سینوسی، بلوک دهلیزی درجه دوم یا سوم یا نارسایی قلبی توصیه می شود که این محصول را مصرف نکنند [4.2،1 را منع مصرف ببینید. همچنین باید به بیماران آموزش داده شود که محلول های چشمی، در صورت استفاده نادرست یا اگر نوک ظرف توزیع کننده با چشم یا ساختارهای اطراف تماس پیدا کند، می توانند توسط باکتری های معمولی که باعث عفونت های چشمی می شوند، آلوده شوند. آسیب جدی به چشم و در نتیجه از دست دادن بینایی ممکن است در اثر استفاده از محلول های آلوده ایجاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. همچنین باید به بیماران توصیه شود که در صورت انجام عمل جراحی چشم یا ایجاد یک وضعیت چشمی متقابل (مانند تروما یا عفونت)، باید فوراً در مورد ادامه استفاده از ظرف چند دوز حاضر با پزشک مشورت کنند. اگر بیش از یک داروی موضعی چشمی استفاده می شود، داروها باید با فاصله حداقل پنج دقیقه تجویز شوند. به بیماران توصیه شود که محلول چشمی تیمولول مالئات حاوی بنزالکونیوم کلرید است که ممکن است توسط لنزهای تماسی نرم جذب شود. لنزهای تماسی باید قبل از تجویز محلول برداشته شوند. لنزها را می توان 15 دقیقه پس از تجویز محلول چشمی تیمولول مالئات مجددا قرار داد.