تیمولول مالئات

فشار خون بالا قرص تیمولول مالئات برای درمان فشار خون بالا توصیه می شود. آنها ممکن است به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد فشار خون، به ویژه دیورتیک‌های تیازیدی استفاده شوند. انفارکتوس میوکارد تیمولول در بیمارانی که از مرحله حاد انفارکتوس میوکارد جان سالم به در برده اند و از نظر بالینی پایدار هستند برای کاهش مرگ و میر قلبی عروقی و خطر انفارکتوس مجدد اندیکاسیون دارد. تیمولول میگرنی برای پیشگیری از سردرد میگرنی اندیکاسیون دارد.

فشار خون بالا دوز معمول اولیه تیمولول مالئات 10 میلی گرم دو بار در روز است، چه به تنهایی استفاده شود و چه به درمان دیورتیک اضافه شود. بسته به ضربان قلب و پاسخ فشار خون ممکن است دوز افزایش یا کاهش یابد. دوز کلی معمول نگهدارنده 20 تا 40 میلی گرم در روز است. ممکن است افزایش دوز به حداکثر 60 میلی گرم در روز تقسیم به دو دوز ضروری باشد. بین افزایش دوز باید حداقل 7 روز فاصله وجود داشته باشد. قرص تیمولول مالئات ممکن است با یک دیورتیک تیازیدی یا سایر داروهای ضد فشار خون استفاده شود. در طول شروع چنین درمان همزمان، بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند. انفارکتوس میوکارد دوز توصیه شده برای استفاده طولانی مدت پیشگیرانه در بیمارانی که از مرحله حاد انفارکتوس میوکارد جان سالم به در برده اند 10 میلی گرم دو بار در روز است (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). میگرن دوز معمول اولیه تیمولول مالئات 10 میلی گرم دو بار در روز است. در طول درمان نگهدارنده، دوز 20 میلی گرم روزانه ممکن است به صورت تک دوز تجویز شود. مجموع دوز روزانه ممکن است بسته به پاسخ بالینی و تحمل آن تا حداکثر 30 میلی گرم، در دوزهای منقسم، افزایش یابد یا تا 10 میلی گرم یک بار در روز کاهش یابد. اگر پس از 6 تا 8 هفته استفاده از حداکثر دوز روزانه، پاسخ رضایت بخشی حاصل نشد، درمان با تیمولول باید قطع شود.

تیمولول مالئات در بیماران مبتلا به آسم برونش یا با سابقه آسم برونش یا بیماری انسدادی مزمن ریوی شدید منع مصرف دارد (به هشدارها مراجعه کنید). برادی کاردی سینوسی؛ بلوک دهلیزی درجه دوم و سوم؛ نارسایی قلبی آشکار (به هشدارها مراجعه کنید). شوک قلبی؛ حساسیت به این محصول

نارسایی قلبی تحریک سمپاتیک ممکن است برای حمایت از گردش خون در افراد با کاهش انقباض میوکارد ضروری باشد و مهار آن توسط انسداد گیرنده بتا آدرنرژیک ممکن است باعث نارسایی شدیدتر شود. اگرچه در نارسایی احتقانی آشکار قلب باید از بتابلوکرها اجتناب شود، اما در صورت لزوم می‌توان آنها را با احتیاط در بیمارانی که سابقه نارسایی دارند و معمولاً با دیژیتال و دیورتیک‌ها جبران می‌شوند، استفاده کرد. هم دیژیتال و هم تیمولول ماله هدایت AV را کند می کنند. اگر نارسایی قلبی ادامه یابد، درمان با تیمولول مالئات باید قطع شود. در بیماران بدون سابقه نارسایی قلبی، تداوم افسردگی میوکارد با داروهای مسدودکننده بتا در طی یک دوره زمانی، در برخی موارد می‌تواند منجر به نارسایی قلبی شود. در اولین علامت یا علامت نارسایی قلبی، بیمارانی که تیمولول دریافت می کنند باید دیجیتالی شوند و/یا یک دیورتیک به آنها داده شود و پاسخ از نزدیک مشاهده شود. در صورت ادامه نارسایی قلبی، با وجود دیجیتالیزه کردن کافی و درمان دیورتیک، تیمولول باید قطع شود. تشدید بیماری ایسکمیک قلبی به دنبال قطع ناگهانی مصرف این دارو حساسیت مفرط به کاتکول آمین ها در بیمارانی که از درمان بتابلوکر منصرف شده اند مشاهده شده است. تشدید آنژین صدری و در برخی موارد، انفارکتوس میوکارد پس از قطع ناگهانی چنین درمانی رخ داده است. در صورت قطع مصرف مزمن تیمولول مالئات، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی، دوز باید به تدریج در طی یک تا دو هفته کاهش یابد و بیمار باید به دقت تحت نظر باشد. اگر آنژین به طور قابل توجهی بدتر شود یا نارسایی حاد عروق کرونر ایجاد شود، تجویز تیمولول مالئات باید به سرعت، حداقل به طور موقت، مجدداً شروع شود و سایر اقدامات مناسب برای مدیریت آنژین ناپایدار باید انجام شود. به بیماران باید در مورد قطع یا قطع درمان بدون نظر پزشک هشدار داده شود. از آنجایی که بیماری عروق کرونر شایع است و ممکن است ناشناخته باشد، ممکن است عاقلانه باشد که درمان با تیمولول ماله‌آت به طور ناگهانی حتی در بیمارانی که فقط برای فشار خون بالا درمان می‌شوند، قطع نشود. بیماران مبتلا به بیماری انسدادی ریه مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (مانند برونشیت مزمن، آمفیزم) با شدت خفیف یا متوسط، بیماری برونکوسپاستیک یا بیماری سرطان استخوان آسم برونش یا سابقه آسم برونش، که در آن تیمولول مالات منع مصرف دارد، به موارد منع مصرف مراجعه کنید، به طور کلی نباید بتا بلوکرها را دریافت کنید، از جمله "TIMOLOL". با این حال، اگر تیمولول در چنین بیمارانی ضروری باشد، دارو باید با احتیاط تجویز شود زیرا ممکن است اتساع برونش تولید شده توسط تحریک درون زا و اگزوژن کاتکول آمین گیرنده های بتا 2 را مسدود کند. جراحی بزرگ ضرورت یا مطلوبیت ترک درمان بتابلوکر قبل از جراحی بزرگ بحث برانگیز است. انسداد گیرنده بتا آدرنرژیک توانایی قلب برای پاسخ به محرک های رفلکس با واسطه بتا آدرنرژیک را مختل می کند. این ممکن است خطر بیهوشی عمومی در روش های جراحی را افزایش دهد. برخی از بیمارانی که داروهای مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک دریافت می‌کنند، در طول بیهوشی در معرض افت شدید فشار خون طولانی مدت قرار گرفته‌اند. مشکل در راه اندازی مجدد و حفظ ضربان قلب نیز گزارش شده است. به این دلایل، در بیمارانی که تحت عمل جراحی انتخابی قرار می‌گیرند، برخی از مقامات قطع تدریجی داروهای مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک را توصیه می‌کنند. در صورت لزوم در حین جراحی، اثرات عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک ممکن است با دوزهای کافی از آگونیست هایی مانند ایزوپروترنول، دوپامین، دوبوتامین یا نوراپی نفرین معکوس شود (به مصرف بیش از حد مراجعه کنید). دیابت ملیتوس تیمولول باید با احتیاط در بیماران مبتلا به هیپوگلیسمی خود به خود یا بیماران دیابتی (به ویژه بیماران دیابتی حساس) که انسولین یا داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون دریافت می کنند، تجویز شود. عوامل مسدود کننده گیرنده بتا آدرنرژیک ممکن است علائم و نشانه های هیپوگلیسمی حاد را پنهان کنند. تیروتوکسیکوز بلوک بتا آدرنرژیک ممکن است برخی از علائم بالینی (مانند تاکی کاردی) پرکاری تیروئید را پنهان کند. بیماران مشکوک به ابتلا به تیروتوکسیکوز باید به دقت مدیریت شوند تا از قطع ناگهانی بتا بلوک که ممکن است باعث ایجاد طوفان تیروئید شود جلوگیری شود.

اختلال کلی عملکرد کبدی یا کلیوی از آنجایی که تیمولول تا حدی در کبد متابولیزه می شود و عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود، در صورت وجود نارسایی کبدی و/یا کلیوی ممکن است کاهش دوز ضروری باشد. دوز در صورت وجود نارسایی مشخص کلیوی اگرچه فارماکوکینتیک تیمولول به دلیل نارسایی کلیوی تغییر زیادی نمی کند، پاسخ های کاهش فشار خون مشخصی در بیماران با نارسایی کلیوی مشخص که پس از دوزهای 20 میلی گرمی تحت دیالیز قرار می گیرند، دیده شده است. بنابراین دوز در چنین بیمارانی باید بسیار محتاط باشد. ضعف عضلانی گزارش شده است که انسداد بتا آدرنرژیک باعث تقویت ضعف عضلانی مطابق با برخی علائم میاستنی (مانند دوبینی، پتوز و ضعف عمومی) می شود. گزارش شده است که تیمولول به ندرت باعث افزایش ضعف عضلانی در برخی از بیماران مبتلا به میاستنی گراویس یا علائم میاستنی می شود. نارسایی عروق مغزی به دلیل اثرات بالقوه عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک نسبت به فشار خون و نبض، این عوامل باید در بیماران مبتلا به نارسایی عروق مغزی با احتیاط مصرف شوند. در صورت مشاهده علائم یا علائمی که حاکی از کاهش جریان خون مغزی باشد، باید به قطع مصرف این داروها توجه شود.

داروهای کاهنده کاتکول آمین به دلیل اثرات افزایشی احتمالی و تولید افت فشار خون و/یا برادی کاردی مشخص که ممکن است باعث سرگیجه، سنکوپ یا افت فشار خون وضعیتی شود، هنگام تجویز تیمولول به بیمارانی که داروهای کاهش دهنده کاتکولامین مانند رزرپین مصرف می کنند، مشاهده دقیق بیمار توصیه می شود. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی کاهش اثر ضد فشار خون عوامل مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک توسط داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی گزارش شده است. هنگام استفاده همزمان از این عوامل، بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند تا تأیید شود که اثر درمانی مورد نظر حاصل شده است. آنتاگونیست های کلسیم گزارش های متون نشان می دهد که آنتاگونیست های کلسیم خوراکی ممکن است در ترکیب با عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک زمانی که عملکرد قلب طبیعی است استفاده شود، اما باید در بیمارانی که عملکرد قلبی آنها مختل شده است، اجتناب شود. افت فشار خون، اختلالات هدایت AV و نارسایی بطن چپ در برخی از بیمارانی که داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک دریافت می‌کنند، گزارش شده است که یک آنتاگونیست خوراکی کلسیم به رژیم درمانی اضافه شده است. در صورتی که آنتاگونیست کلسیم مشتق دی هیدروپیریدین باشد، به عنوان مثال، نیفدیپین، افت فشار خون بیشتر می شود، در حالی که نارسایی بطن چپ و اختلالات هدایت AV با وراپامیل یا دیلتیازم بیشتر رخ می دهد. آنتاگونیست های کلسیم داخل وریدی در بیمارانی که داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک دریافت می کنند باید با احتیاط استفاده شود. دیژیتالیس و دیلتیازم یا وراپامیل استفاده همزمان از داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک با دیژیتالیس و دیلتیازم یا وراپامیل ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن زمان هدایت AV داشته باشد. کینیدین بتا بلوک سیستمیک تقویت شده (به عنوان مثال کاهش ضربان قلب) در طول درمان ترکیبی با کینیدین و تیمولول گزارش شده است، احتمالاً به این دلیل که کینیدین متابولیسم تیمولول را از طریق آنزیم P-450، CYP2D6، مهار می کند. کلونیدین عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک ممکن است فشار خون برگشتی را تشدید کنند که می تواند به دنبال قطع کلونیدین باشد. اگر این دو دارو همزمان مصرف شوند، داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک باید چند روز قبل از قطع تدریجی کلونیدین قطع شود. در صورت جایگزینی کلونیدین با درمان بتا بلاکر، معرفی داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک باید چند روز پس از قطع مصرف کلونیدین به تعویق بیفتد.

قرص تیمولول مالئات معمولاً در بیمارانی که به درستی انتخاب شده اند به خوبی تحمل می شوند. بیشتر عوارض جانبی خفیف و گذرا بوده است. در یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی (12 هفته) که تیمولول مالئات و دارونما را در بیماران مبتلا به فشار خون بالا مقایسه کرد، عوارض جانبی زیر به طور خود به خود گزارش شد و در نظر گرفته شد که به طور علّی با تیمولول مالئات مرتبط هستند: تیمولول مالئات (176=n) % دارونما (168=n) % خستگی/خستگی کل بدن 3.4 0.6 سردرد 1.7 1.8 درد قفسه سینه 0.6 0 آستنی 0.6 0 برادی کاردی قلبی عروقی a1rrhythmi 9.1. 0.6 0 ادم 0.6 1.2 سوء هاضمه گوارشی 0.6 0.6 تهوع 0.6 0 خارش پوست 1.1 0 سرگیجه سیستم عصبی 2.3 1.2 سرگیجه 0.6 0 پارستزی 0.6 lidoIA 0.6 PSY 0 کاهش یافته است. تنگی نفس تنفسی 1.7 0.6 اسپاسم برونش 0.6 0 رال 0.6 0 حواس خاص سوزش چشم 1.1 0.6 وزوز 0.6 0 این داده ها نمایانگر بروز عوارض جانبی است که ممکن است در بیماران انتخاب شده مناسب تحت درمان با تیمولول مالئات مشاهده شود، به عنوان مثال، بیماران مبتلا به نارسایی قلبی برون ژست و یا سایر بیماری های احتقانی. موارد منع مصرف در درمان بتا بلاکرها در بیماران مبتلا به میگرن، بروز برادی کاردی 5 درصد بود. در یک جمعیت بیماری عروق کرونر که در کارآزمایی چند مرکزی نروژی مورد مطالعه قرار گرفت (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید)، فراوانی عوارض جانبی اصلی و فراوانی که منجر به قطع درمان در گروه تیمولول و دارونما شد عبارت بودند از: واکنش نامطلوب هنگامی که یک واکنش نامطلوب در یک بیمار عود می کند، فقط یک بار لیست می شود. خروج تنها دلیل اصلی ترک در هر بیمار ذکر شده است. این عوارض جانبی همچنین می تواند در بیماران تحت درمان فشار خون بالا رخ دهد. دارونما تیمولول تیمولول دارونما (n=945) (n=939) (n=945) (n=939) % % % % آستنی یا خستگی 5 1 <1 <1 ضربان قلب < 40 ضربان در دقیقه 5 <1 4 <1 نارسایی قلبی - 32 فشار خون غیر کشنده 8 7 ادم- غیر کشنده 2 <1 <1 <1 لنگش 3 3 1 <1 بلوک AV درجه 2 یا 3 <1 <1 <1 <1 بلوک سینوسی دهلیزی <1 <1 <1 <1 سردی دست‌ها و پاها 8 <1 <1 0 تهوع یا اختلالات گوارشی 8 6 1 <1 6 4 1 0 انسداد برونش 2 <1 1 <1 عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه بالینی با دارو گزارش شده است: بدن به طور کلی: آنافیلاکسی، درد اندام، کاهش تحمل ورزش، کاهش وزن، تب. قلبی عروقی: ایست قلبی، نارسایی قلبی، تصادف عروق مغزی، بدتر شدن آنژین صدری، بدتر شدن نارسایی شریانی، پدیده رینود، تپش قلب، اتساع عروق. دستگاه گوارش: درد گوارشی، هپاتومگالی، استفراغ، اسهال، سوء هاضمه. هماتولوژیک: پورپورای غیرترومبوسیتوپنیک؛ غدد درون ریز: هیپرگلیسمی، هیپوگلیسمی؛ پوست: بثورات پوستی، تحریک پوست، افزایش رنگدانه، تعریق، آلوپسی. عضلانی اسکلتی: آرترالژی؛ سیستم عصبی: ضعف موضعی، افزایش علائم و نشانه های میاستنی گراویس. روانپزشکی: افسردگی، کابوس، خواب آلودگی، بی خوابی، عصبی بودن، کاهش تمرکز، توهم. تنفسی: سرفه؛ حواس خاص: اختلالات بینایی، دوبینی، پتوز، خشکی چشم. دستگاه ادراری تناسلی: ناتوانی جنسی، مشکلات دفع ادرار. گزارش هایی از فیبروز خلف صفاقی در بیمارانی که تیمولول مالئات دریافت می کنند و در بیمارانی که سایر داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک دریافت می کنند، گزارش شده است. رابطه علی بین این وضعیت و درمان با داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک ثابت نشده است. عوارض جانبی بالقوه علاوه بر این، انواعی از عوارض جانبی که در کارآزمایی‌های بالینی با تیمولول مالئات مشاهده نشده‌اند، اما با سایر عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک گزارش شده‌اند، باید در نظر گرفته شوند. سیستم عصبی: افسردگی روانی برگشت پذیر در حال پیشرفت به سمت کاتاتونی. یک سندرم برگشت پذیر حاد که با عدم جهت گیری در زمان و مکان، از دست دادن حافظه کوتاه مدت، ناتوانی عاطفی، حسی کمی تیره و کاهش عملکرد در نوروسایکومتری مشخص می شود. قلبی عروقی: تشدید بلوک AV (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). دستگاه گوارش: ترومبوز شریان مزانتریک، کولیت ایسکمیک؛ هماتولوژیک: آگرانولوسیتوز، پورپورای ترومبوسیتوپنیک؛ آلرژیک: بثورات اریتماتوز، تب همراه با درد و گلودرد، اسپاسم حنجره همراه با دیسترس تنفسی. متفرقه: بیماری پیرونی. گزارش‌هایی از سندرمی شامل بثورات پوستی پسوریازیفرم، ورم ملتحمه سیکا، اوتیت و سروزیت اسکلروزان وجود دارد که به عامل مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک، پرکتولول نسبت داده می‌شود. این سندرم با تیمولول گزارش نشده است. یافته های تست آزمایشگاهی بالینی تغییرات مهم بالینی در پارامترهای آزمایشگاهی استاندارد به ندرت با تجویز تیمولول همراه بود. افزایش جزئی در نیتروژن اوره خون، پتاسیم سرم، اسید اوریک و تری گلیسیرید، و کاهش جزئی در هموگلوبین، هماتوکریت و کلسترول HDL رخ داد، اما پیشرونده یا مرتبط با تظاهرات بالینی نبود. افزایش در تست های عملکرد کبد گزارش شده است.

مصرف بیش از حد با قرص تیمولول مالئات گزارش شده است. یک زن 30 ساله 650 میلی گرم تیمولول مالئات (حداکثر دوز توصیه شده روزانه - 60 میلی گرم) مصرف کرد و بلوک قلبی درجه دوم و سوم را تجربه کرد. او بدون درمان بهبود یافت، اما تقریباً 2 ماه بعد دچار ضربان قلب نامنظم، فشار خون بالا، سرگیجه، وزوز گوش، غش، افزایش ضربان نبض و بلوک قلبی درجه یک مرزی شد. LD 50 خوراکی دارو در موش ماده و موش ماده به ترتیب 1190 و 900 میلی گرم بر کیلوگرم است. یک مطالعه همودیالیز آزمایشگاهی، با استفاده از تیمولول 14 C اضافه شده به پلاسمای انسان یا خون کامل، نشان داد که تیمولول به راحتی از این مایعات دیالیز می شود. با این حال، مطالعه ای روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نشان داد که تیمولول به راحتی دیالیز نمی شود. شایع ترین علائم و نشانه هایی که با مصرف بیش از حد داروی مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک انتظار می رود عبارتند از برادی کاردی علامت دار، افت فشار خون، برونکواسپاسم و نارسایی حاد قلبی. درمان با تیمولول باید قطع شود و بیمار از نزدیک تحت نظر باشد. اقدامات درمانی اضافی زیر باید در نظر گرفته شود: (1) شستشوی معده. (2) برادی کاردی علامت دار: از آتروپین سولفات به صورت داخل وریدی در دوز 0.25 تا 2 میلی گرم برای ایجاد انسداد واگ استفاده کنید. اگر برادی کاردی ادامه یابد، ایزوپروترنول هیدروکلراید داخل وریدی باید با احتیاط تجویز شود. در موارد مقاوم به درمان، ممکن است استفاده از ضربان ساز قلب وریدی در نظر گرفته شود. (3) افت فشار خون: از درمان دارویی فشار دهنده سمپاتومیمتیک مانند دوپامین، دوبوتامین یا نوراپی نفرین استفاده کنید. در موارد نسوز استفاده از گلوکاگون هیدروکلراید مفید گزارش شده است. (4) برونکواسپاسم: از ایزوپروترنول هیدروکلراید استفاده کنید. ممکن است درمان اضافی با آمینوفیلین در نظر گرفته شود. (5) نارسایی حاد قلبی: درمان مرسوم با دیژیتال، دیورتیک ها و اکسیژن باید فوراً شروع شود. در موارد مقاوم به درمان، استفاده از آمینوفیلین داخل وریدی پیشنهاد می شود. در صورت لزوم ممکن است گلوکاگون هیدروکلراید که مفید گزارش شده است دنبال شود. (6) بلوک قلبی (درجه دوم یا سوم): از ایزوپروترنول هیدروکلراید یا ضربان ساز وریدی قلب استفاده کنید.

اثرات تراتوژنیک مطالعات تراتوژنیسیته با تیمولول در موش، موش صحرایی و خرگوش در دوزهای تا 50 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 40 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان) شواهدی از ناهنجاری های جنینی نشان نداد. اگرچه در این دوز استخوانی شدن جنین با تاخیر در موش‌ها مشاهده شد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر رشد پس از تولد فرزندان مشاهده نشد. دوزهای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 830 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان) در موش ها سمیت مادری داشت و منجر به افزایش تعداد تحلیل های جنینی شد. افزایش جذب جنینی نیز در خرگوش ها با دوزهای تقریباً 40 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان مشاهده شد، در این مورد بدون سمیت ظاهری مادر. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. تیمولول باید در دوران بارداری فقط در صورتی استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند.

تیمولول مالئات در شیر انسان شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی از تیمولول در نوزادان شیرده، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی تیمولول برای درمان فشار خون بالا یا میگرن، تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نمی‌شد. در یک مطالعه بالینی تیمولول در بیمارانی که از فاز حاد انفارکتوس میوکارد جان سالم به در برده بودند، تقریباً 350 بیمار (37%) 65 تا 75 سال سن داشتند. ایمنی و اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر تفاوتی نداشت (به فارماکولوژی بالینی: فارماکودینامیک مراجعه کنید). سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه دارند، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید: اختلال در عملکرد کبدی یا کلیوی و دوز در حضور نارسایی مشخص کلیوی.) نتایج حاصل از 5 مطالعه PK تک دوز و/یا چند دوز که تأثیر سن را بر PK هیدروکلروتیازید، زمانی که همراه با سایر داروهای ضد فشار خون داده می‌شود، مقایسه کردند. آنها میانگین افزایش Cmax و AUC را به ترتیب 38% و 99% در افراد مسن نسبت به افراد جوان نشان دادند. * بر اساس وزن بیمار 50 کیلوگرم.

تیمولول مالئات یک عامل مسدود کننده گیرنده بتا آدرنرژیک غیرانتخابی است. نام شیمیایی تیمولول مالئات نمک (S)-1-[(1،1-دی متیل اتیل) آمینو]-3-[[4-(4-مورفولینیل)-1،2،5-تیادیازول-3-ایل]اکسی]-2-پروپانول (Z)-2-بوتندیوات (1:1) است. این دارای یک اتم کربن نامتقارن در ساختار خود است و به عنوان ایزومر لوو ارائه می شود. فرمول مولکولی آن C 13 H 24 N 4 O 3 S است

• C 4 H 4 O 4 و فرمول ساختاری آن این است: تیمولول مالئات دارای وزن مولکولی 432.50 است. این پودر سفید، بی بو و کریستالی است که در آب، متانول و الکل محلول است. تیمولول مالئات به صورت قرص حاوی 5 میلی گرم، 10 میلی گرم و 20 میلی گرم تیمولول مالئات برای تجویز خوراکی عرضه می شود. مواد غیر فعال عبارتند از: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سدیم کراسکارملوز، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، نشاسته پیش ژلاتینه (ذرت)، سدیم لوریل سولفات، دریاچه آلومینیومی شماره 2 آبی FD&C و دریاچه آلومینیومی زرد شماره 10 D&C. فرمول ساختاری تیمولول مالئات

مطالعات فارماکولوژی بالینی فعالیت مسدودکننده بتا آدرنرژیک را تایید کرده است، همانطور که با (1) تغییر در ضربان قلب در حالت استراحت و پاسخ ضربان قلب به تغییرات در وضعیت نشان داده شده است. (2) مهار تاکی کاردی ناشی از ایزوپروترنول. (3) تغییر پاسخ به مانور والسالوا و تجویز آمیل نیتریت. و (4) کاهش ضربان قلب و تغییرات فشار خون در ورزش. تیمولول پاسخ های مثبت کرونوتروپیک، اینوتروپیک مثبت، گشادکننده برونش و گشادکننده عروق ناشی از آگونیست های گیرنده بتا آدرنرژیک را کاهش می دهد. میزان این کاهش پاسخ متناسب با تون سمپاتیک موجود و غلظت تیمولول در مکان‌های گیرنده است. در داوطلبان عادی، کاهش پاسخ ضربان قلب به یک ورزش استاندارد وابسته به دوز در محدوده آزمون 0.5 تا 20 میلی گرم بود، با حداکثر کاهش در 2 ساعت تقریباً 30 درصد در دوزهای بالاتر. انسداد گیرنده بتا آدرنرژیک برون ده قلبی را هم در افراد سالم و هم در بیماران مبتلا به بیماری قلبی کاهش می دهد. در بیماران با اختلال شدید عملکرد میوکارد، انسداد گیرنده بتا آدرنرژیک ممکن است اثر تحریکی سیستم عصبی سمپاتیک را که برای حفظ عملکرد کافی قلب ضروری است، مهار کند. مسدود شدن گیرنده بتا آدرنرژیک در برونش ها و برونشیول ها منجر به افزایش مقاومت راه هوایی در اثر فعالیت پاراسمپاتیک بدون مخالفت می شود. چنین تأثیری در بیماران مبتلا به آسم یا سایر شرایط برونش اسپاستیک بالقوه خطرناک است. مطالعات بالینی نشان می دهد که تیمولول مالئات با دوز 20 تا 60 میلی گرم در روز فشار خون را بدون ایجاد افت فشار خون وضعیتی در اکثر بیماران مبتلا به فشار خون ضروری کاهش می دهد. تجویز تیمولول به بیماران مبتلا به فشار خون در ابتدا منجر به کاهش برون ده قلبی، تغییر فوری کمی در فشار خون و افزایش مقاومت محیطی محاسبه شده می شود. با تداوم تجویز تیمولول، فشار خون در عرض چند روز کاهش می‌یابد، برون ده قلبی معمولاً کاهش می‌یابد، و مقاومت محیطی به سطح قبل از درمان کاهش می‌یابد. حجم پلاسما ممکن است در طول درمان با تیمولول کاهش یابد یا بدون تغییر باقی بماند. در اکثر بیماران مبتلا به فشار خون، تیمولول همچنین فعالیت رنین پلاسما را کاهش می دهد. تنظیم دوز برای دستیابی به اثر ضد فشار خون مطلوب ممکن است به چند هفته نیاز داشته باشد. هنگامی که درمان با تیمولول قطع می شود، فشار خون به تدریج به سطح قبل از درمان باز می گردد. در اکثر بیماران، فعالیت ضد فشار خون تیمولول با درمان طولانی مدت حفظ می شود و به خوبی تحمل می شود. مکانیسم اثرات ضد فشار خون عوامل مسدود کننده گیرنده بتا آدرنرژیک در حال حاضر مشخص نشده است. مکانیسم های احتمالی اثر شامل کاهش برون ده قلبی، کاهش فعالیت رنین پلاسما و یک اثر سمپاتولیتیک سیستم عصبی مرکزی است. یک مطالعه چند مرکزی و دوسوکور نروژی، که شامل بیماران 20 تا 75 ساله بود، اثرات تیمولول ماله‌آل را با دارونما در 1884 بیمار که از فاز حاد انفارکتوس میوکارد جان سالم به در برده بودند، مقایسه کرد. بیماران با فشار خون سیستولیک زیر 100 میلی‌متر جیوه، سندرم سینوس بیمار و موارد منع مصرف مسدودکننده‌های بتا، از جمله نارسایی کنترل‌نشده قلبی، بلوک AV درجه دوم یا سوم و برادی کاردی (کمتر از 50 ضربه در دقیقه)، از کارآزمایی چند مرکزی حذف شدند. نشان داده شد که درمان با تیمولول، 7 تا 28 روز پس از انفارکتوس، مرگ و میر کلی را کاهش می دهد. این در درجه اول به کاهش مرگ و میر قلبی عروقی نسبت داده شد. تیمولول به طور قابل توجهی بروز مرگ‌های ناگهانی (مرگ‌هایی که بدون علامت یا در عرض 24 ساعت پس از شروع علائم رخ می‌دهند)، از جمله مواردی که در عرض یک ساعت رخ می‌دهند، و به‌ویژه مرگ‌های آنی (مرگ‌هایی که بدون علائم قبلی رخ می‌دهند) کاهش داد. اثر محافظتی تیمولول بدون در نظر گرفتن سن، جنس یا محل انفارکتوس ثابت بود. این اثر در بیماران مبتلا به انفارکتوس اول که در معرض خطر بالای مرگ در نظر گرفته می‌شدند واضح‌تر بود، به‌عنوان افرادی که دارای یک یا چند مورد از ویژگی‌های زیر در مرحله حاد بودند: نارسایی گذرا بطن چپ، کاردیومگالی، فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر تازه ظاهر شده، افت فشار خون سیستولیک، یا سطوح SGOT (ASAT) بیش از چهار برابر حد بالایی طبیعی است. درمان با تیمولول نیز باعث کاهش بروز انفارکتوس مجدد غیرکشنده شد. مکانیسم اثر محافظتی تیمولول ناشناخته است. تیمولول برای درمان پیشگیرانه سردرد میگرنی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما شامل 400 بیمار، عمدتاً زنان بین 18 تا 66 سال مورد مطالعه قرار گرفت. میگرن شایع شایع ترین تشخیص بود. همه بیماران در ابتدا حداقل دو سردرد در ماه داشتند. تقریباً 50 درصد از بیمارانی که تیمولول دریافت کرده‌اند، تعداد دفعات سردرد میگرنی را حداقل 50 درصد کاهش داده‌اند، در مقایسه با کاهش مشابه در 30 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کرده‌اند. شایع ترین عارضه جانبی قلبی عروقی برادی کاردی (5%) بود.

و متابولیسم تیمولول مالئات به سرعت و تقریباً به طور کامل (حدود 90٪) پس از مصرف خوراکی جذب می شود. سطوح پلاسمایی تیمولول قابل تشخیص در عرض نیم ساعت و حداکثر سطوح پلاسما در حدود یک تا دو ساعت رخ می دهد. نیمه عمر دارو در پلاسما تقریباً 4 ساعت است و این در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کلیوی اساساً بدون تغییر است. تیمولول تا حدی توسط کبد متابولیزه می شود و تیمولول و متابولیت های آن از طریق کلیه دفع می شوند. تیمولول به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل نیست. یعنی کمتر از 10 درصد با دیالیز تعادلی و تقریباً 60 درصد با اولترافیلتراسیون. یک مطالعه همودیالیز آزمایشگاهی، با استفاده از تیمولول 14 C اضافه شده به پلاسمای انسان یا خون کامل، نشان داد که تیمولول به راحتی از این مایعات دیالیز می شود. با این حال، یک مطالعه بر روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نشان داد که تیمولول به راحتی دیالیز نمی شود. سطوح پلاسمایی پس از تجویز خوراکی تقریباً نصف سطح پلاسمایی پس از تزریق داخل وریدی است که نشان دهنده تقریباً 50 درصد متابولیسم اولین عبور است. سطح فعالیت سمپاتیک بتا در بین افراد بسیار متفاوت است و هیچ ارتباط ساده ای بین دوز یا سطح پلاسمایی تیمولول مالئات و فعالیت درمانی آن وجود ندارد. بنابراین، اندازه‌گیری‌های بالینی عینی مانند کاهش ضربان قلب و/یا فشار خون باید به‌عنوان راهنما در تعیین دوز بهینه برای هر بیمار استفاده شود.

جهش زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه 2 ساله بر تیمولول مالئات در موش صحرایی، افزایش آماری معنی داری در بروز فئوکروموسیتوم آدرنال در موش های صحرایی نر که mg/kg 300 در روز (250 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان) تجویز شده بود، مشاهده شد. تفاوت‌های مشابهی در موش‌هایی که دوزهای معادل تقریباً 20 یا 80 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان تجویز شده‌اند، مشاهده نشد. در یک مطالعه مادام‌العمر در موش‌ها، افزایش آماری معنی‌داری در بروز تومورهای خوش‌خیم و بدخیم ریوی، پولیپ‌های خوش‌خیم رحم و آدنوکارسینوم پستانی در موش‌های ماده با دوز 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 400 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) مشاهده شد، اما نه با دوز mg/kg 50 در روز. در یک مطالعه بعدی بر روی موش‌های ماده، که در آن معاینات پس از مرگ به رحم و ریه‌ها محدود می‌شد، افزایش آماری معنی‌داری در بروز تومورهای ریوی دوباره در mg/kg 500 مشاهده شد. افزایش بروز آدنوکارسینوم پستان با افزایش پرولاکتین سرم همراه بود که در موش‌های ماده که تیمولول مالئات را با دوز 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند، اما نه در دوزهای 5 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، رخ داد. افزایش بروز آدنوکارسینوم پستانی در جوندگان با تجویز چندین عامل درمانی دیگر که پرولاکتین سرم را افزایش می‌دهند مرتبط است، اما هیچ ارتباطی بین سطح پرولاکتین سرم و تومورهای پستانی در انسان ایجاد نشده است. علاوه بر این، در افراد زن انسان بالغ که دوزهای خوراکی تا 60 میلی گرم تیمولول مالئات، حداکثر دوز خوراکی توصیه شده روزانه برای انسان را دریافت کردند، هیچ تغییر معنی دار بالینی در پرولاکتین سرم مشاهده نشد. تیمولول مالئات هنگامی که در داخل بدن (موش) در تست میکرونوکلئوس و سنجش سیتوژنتیک (دوزهای تا 800 میلی گرم بر کیلوگرم) و در شرایط آزمایشگاهی در روش تبدیل سلولی نئوپلاستیک (تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) افزایش یافت، فاقد پتانسیل جهش زایی بود. در آزمایش‌های ایمز، بالاترین غلظت تیمولول به کار گرفته شده، 5000 یا 10000 میکروگرم بر پلیت، با افزایش آماری معنی‌دار برگشت‌کننده‌ها با سویه آزمایشگر TA100 (در هفت سنجش تکراری) همراه بود، اما نه در سه سویه دیگر. در سنجش با سویه آزمایشگر TA100، هیچ رابطه دوز-پاسخ منسجمی مشاهده نشد، و همچنین نسبت آزمون به کنترل برگشت کننده ها به 2 نرسید. نسبت 2 معمولاً معیاری برای مثبت بودن تست ایمز در نظر گرفته می شود. مطالعات تولید مثل و باروری در موش‌ها هیچ اثر نامطلوبی بر باروری نر یا ماده در دوزهای تا 125 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان نشان نداد.