Timolol Maleate Ophthalmic

محلول چشمی تیمولول مالئات در درمان فشار داخل چشمی بالا در بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا گلوکوم با زاویه باز اندیکاسیون دارد.

محلول چشمی تیمولول مالئات در غلظت های 0.25 و 0.5 درصد موجود است. دوز شروع معمول یک قطره محلول چشمی تیمولول مالئات 0.25% در چشم(های) آسیب دیده دو بار در روز است. اگر پاسخ بالینی کافی نباشد، دوز ممکن است به یک قطره محلول 0.5٪ در چشم(های) آسیب دیده دو بار در روز تغییر یابد. از آنجایی که در برخی بیماران پاسخ کاهش دهنده فشار به محلول تیمولول مالئاتوفتالمیک ممکن است به چند هفته نیاز داشته باشد تا تثبیت شود، ارزیابی باید شامل تعیین فشار داخل چشم پس از تقریباً 4 هفته درمان با محلول تیمولول ماله آفتالمیک باشد. اگر فشار داخل چشم در سطوح رضایت بخش حفظ شود، برنامه دوز ممکن است به یک قطره یک بار در روز در چشم(های آسیب دیده) تغییر یابد. به دلیل تغییرات روزانه در فشار داخل چشم، پاسخ رضایت بخش به دوز یک بار در روز با اندازه گیری فشار داخل چشم در زمان های مختلف در طول روز بهتر است. دوزهای بالاتر از یک قطره محلول تیمولول ماله آفتالمیک 0.5٪ دو بار در روز معمولاً باعث کاهش بیشتر فشار داخل چشمی نمی شود. اگر فشار داخل چشمی بیمار در این رژیم هنوز در سطح رضایت‌بخشی نباشد، می‌توان درمان همزمان با سایر داروها برای کاهش فشار داخل چشم انجام داد. استفاده همزمان از دو داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک موضعی توصیه نمی شود [به احتیاط ها، تداخلات دارویی، عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک مراجعه کنید].

محلول چشمی تیمولول مالئات در بیماران مبتلا به (1) آسم برونش منع مصرف دارد. (2) سابقه آسم برونش. (3) بیماری انسدادی مزمن ریوی شدید [به هشدارها مراجعه کنید]. (4) برادی کاردی سینوسی. (5) بلوک دهلیزی درجه دوم یا سوم. (6) نارسایی آشکار قلبی [به هشدارها مراجعه کنید]؛ (7) شوک قلبی؛ یا (8) حساسیت به هر یک از اجزای این محصول.

مانند بسیاری از داروهای چشمی که به صورت موضعی استفاده می شوند، این دارو نیز به صورت سیستمیک جذب می شود. همان عوارض جانبی که با تجویز سیستمیک داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک مشاهده می شود ممکن است با تجویز موضعی نیز رخ دهد. به عنوان مثال، واکنش های تنفسی شدید و واکنش های قلبی، از جمله مرگ ناشی از اسپاسم برونش در بیماران مبتلا به آسم، و به ندرت مرگ همراه با نارسایی قلبی، به دنبال تجویز سیستمیک یا چشمی تیمولول مالئات گزارش شده است [به موارد منع مصرف مراجعه کنید]. نارسایی قلبی تحریک سمپاتیک ممکن است برای حمایت از گردش خون در افراد با کاهش انقباض میوکارد ضروری باشد و مهار آن از انسداد گیرنده بتا آدرنرژیک ممکن است باعث نارسایی شدیدتر شود. در بیماران بدون سابقه نارسایی قلبی، تداوم افسردگی میوکارد با داروهای مسدودکننده بتا در طی یک دوره زمانی، در برخی موارد می‌تواند منجر به نارسایی قلبی شود. در اولین علامت یا علامت نارسایی قلبی، محلول چشمی تیمولول ماله باید قطع شود. بیماری انسدادی ریه بیماران مبتلا به بیماری انسدادی مزمن ریه (مانند برونشیت مزمن، آمفیزم) با شدت خفیف یا متوسط، بیماری برونش اسپاستیک، یا سابقه بیماری برونش اسپاستیک (غیر از آسم برونش یا سابقه آسم برونشیتی موارد منع ]) به طور کلی نباید دریافت شود بتا بلوکرها، از جمله محلول چشمی تیمولول مالئات. جراحی بزرگ ضرورت یا مطلوبیت قطع داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک قبل از جراحی بزرگ مورد بحث است. انسداد گیرنده بتا آدرنرژیک توانایی قلب برای پاسخ به محرک های رفلکس با واسطه بتا آدرنرژیک را مختل می کند. این ممکن است خطر بیهوشی عمومی در روش های جراحی را افزایش دهد. برخی از بیمارانی که داروهای مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک دریافت می کنند، افت فشار خون شدید طولانی مدت را در طول بیهوشی تجربه کرده اند. مشکل در راه اندازی مجدد و حفظ ضربان قلب نیز گزارش شده است. به این دلایل، در بیمارانی که تحت عمل جراحی انتخابی قرار می‌گیرند، برخی از مقامات قطع تدریجی داروهای مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک را توصیه می‌کنند. در صورت لزوم در حین جراحی، اثرات عوامل مسدود کننده بتا آدرنرژیک ممکن است با دوزهای کافی آگونیست های آدرنرژیک معکوس شود. داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک دیابت ملیتوس در بیمارانی که خود به خود هیپوگلیسمی دارند یا بیماران دیابتی (مخصوصاً مبتلایان به دیابت حساس) که انسولین یا داروهای خوراکی هیپوگلیسمی دریافت می کنند باید با احتیاط تجویز شود. عوامل مسدود کننده گیرنده بتا آدرنرژیک ممکن است علائم و نشانه های هیپوگلیسمی حاد را پنهان کنند. تیروتوکسیکوز عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک ممکن است برخی از علائم بالینی (مانند تاکی کاردی) پرکاری تیروئید را پنهان کنند. بیماران مشکوک به ابتلا به تیروتوکسیکوز باید به دقت مدیریت شوند تا از قطع ناگهانی داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک که ممکن است باعث ایجاد طوفان تیروئید شود، جلوگیری شود.

کلی به دلیل اثرات بالقوه داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک بر فشار خون و نبض، این داروها باید در بیماران مبتلا به نارسایی عروق مغزی با احتیاط مصرف شوند. اگر پس از شروع درمان با محلول چشمی تیمولول ماله‌آت، علائم یا نشانه‌هایی حاکی از کاهش جریان خون مغزی ایجاد شود، باید درمان جایگزین در نظر گرفته شود. گزارش هایی از کراتیت باکتریایی مرتبط با استفاده از ظروف با دوز چندگانه از محصولات موضعی چشمی گزارش شده است. این ظروف به طور ناخواسته توسط بیمارانی آلوده شده بودند که در بیشتر موارد بیماری قرنیه همزمان یا اختلال در سطح اپیتلیال چشم داشتند [به احتیاط ها، اطلاعات برای بیماران مراجعه کنید]. جدا شدن مشیمیه بعد از روش های فیلتراسیون با تجویز درمان سرکوب کننده های آبی (مانند تیمولول) گزارش شده است. گلوکوم زاویه بسته: در بیماران مبتلا به گلوکوم زاویه بسته، هدف فوری درمان باز کردن مجدد زاویه است. این امر مستلزم منقبض کردن مردمک است. تیمولول مالئات تاثیر کمی بر مردمک دارد یا هیچ تاثیری ندارد. محلول چشمی تیمولول مالئات نباید به تنهایی در درمان گلوکوم با زاویه بسته استفاده شود. آنافیلاکسی: در هنگام مصرف بتابلوکرها، بیماران با سابقه آتوپی یا سابقه واکنش های آنافیلاکسی شدید به انواع آلرژن ها ممکن است نسبت به چالش های تصادفی، تشخیصی یا درمانی مکرر با چنین آلرژن ها واکنش بیشتری نشان دهند. چنین بیمارانی ممکن است به دوزهای معمول اپی نفرین که برای درمان واکنش های آنافیلاکتیک استفاده می شود پاسخ ندهند. ضعف عضلانی: انسداد بتا آدرنرژیک گزارش شده است که ضعف عضلانی مطابق با برخی علائم میاستنی (مانند دوبینی، پتوز و ضعف عمومی) را تقویت می کند. گزارش شده است که تیمولول به ندرت باعث افزایش ضعف عضلانی در برخی از بیماران مبتلا به میاستنی گراویس یا علائم میاستنی می شود.

اگرچه محلول چشمی تیمولول مالئات به تنهایی تأثیر کمی بر اندازه مردمک دارد یا هیچ تأثیری ندارد، میدریاز ناشی از درمان همزمان با محلول چشمی تیمولول مالئات و اپی نفرین گاهی گزارش شده است. عوامل مسدود کننده بتا آدرنرژیک: بیمارانی که داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک را به صورت خوراکی و محلول چشمی تیمولول مالئات دریافت می کنند، باید از نظر اثرات افزایشی احتمالی بتا بلوک، چه سیستمیک و چه بر فشار داخل چشم، تحت نظر باشند. استفاده همزمان از دو داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک موضعی توصیه نمی شود. آنتاگونیست های کلسیم: در مصرف همزمان عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک مانند محلول چشمی تیمولول ماله‌آت و آنتاگونیست‌های کلسیم خوراکی یا داخل وریدی به دلیل اختلالات احتمالی هدایت دهلیزی، نارسایی بطن چپ و افت فشار خون باید احتیاط کرد. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلب، باید از مصرف همزمان خودداری شود. داروهای کاهش دهنده کاتکولامین: به دلیل اثرات افزایشی احتمالی و ایجاد افت فشار خون و/یا برادی کاردی مشخص که ممکن است منجر به سرگیجه، سنکوپ یا افت فشار خون وضعیتی شود، هنگام تجویز بتابلوکر به بیمارانی که داروهای کاهش‌دهنده کاتکول آمین مانند رزرپین مصرف می‌کنند، مشاهده دقیق بیمار توصیه می‌شود. دیجیتالیس و آنتاگونیست های کلسیم: استفاده همزمان از عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک با دیژیتال و آنتاگونیست های کلسیم ممکن است اثرات افزایشی در طولانی شدن زمان هدایت دهلیزی داشته باشد. مهارکننده‌های CYP2D6: در طول درمان ترکیبی با مهارکننده‌های CYP2D6 (مانند کینیدین، SSRIs) و تیمولول، بلوک بتا سیستمیک تقویت شده (مانند کاهش ضربان قلب، افسردگی) گزارش شده است. کلونیدین: داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک خوراکی ممکن است فشار خون برگشتی را تشدید کنند که می تواند به دنبال قطع کلونیدین باشد. هیچ گزارشی مبنی بر تشدید فشار خون برگشتی با تیمولول مالئات چشمی گزارش نشده است. اپی نفرین تزریقی: [به احتیاطات، عمومی، آنافیلاکسی مراجعه کنید].

شایع ترین تجارب نامطلوب گزارش شده، سوزش و سوزش در هنگام القای دارو بوده است (تقریباً از هر هشت بیمار یک نفر). تجارب نامطلوب اضافی زیر با تجویز چشمی این یا سایر فرمولاسیون های تیمولول مالئات کمتر گزارش شده است: سردرد بدن به عنوان یک کل، آستنیا/خستگی، و درد قفسه سینه. برادی کاردی قلبی عروقی، آریتمی، افت فشار خون، فشار خون بالا، سنکوپ، بلوک قلبی، ضایعه عروقی مغزی، ایسکمی مغزی، نارسایی قلبی، بدتر شدن آنژین صدری، تپش قلب، ایست قلبی، ادم ریوی، ادم، لنگش، پدیده رینود و سردی دست. تهوع گوارشی، اسهال، سوء هاضمه، بی اشتهایی و خشکی دهان. لوپوس اریتماتوی سیستمیک ایمونولوژیک. سیستم عصبی/سرگیجه روانپزشکی، افزایش علائم و نشانه های میاستنی گراویس، پارستزی، خواب آلودگی، بی خوابی، کابوس، تغییرات رفتاری و اختلالات روانی از جمله افسردگی، گیجی، توهم، اضطراب، بی نظمی، عصبی بودن و از دست دادن حافظه. آلوپسی پوست و بثورات پسوریازیفرم یا تشدید پسوریازیس. حساسیت بیش از حد علائم و نشانه‌های واکنش‌های آلرژیک سیستمیک، از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، کهیر و بثورات موضعی و عمومی. برونکواسپاسم تنفسی (عمدتاً در بیماران مبتلا به بیماری برونش اسپاستیک از قبل وجود داشته)، نارسایی تنفسی، تنگی نفس، احتقان بینی، سرفه و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی. علائم غدد درون ریز پوششی هیپوگلیسمی در بیماران دیابتی [به هشدارها مراجعه کنید]. حواس خاص علائم و نشانه های تحریک چشم از جمله ورم ملتحمه، بلفاریت، کراتیت، درد چشم، ترشح (به عنوان مثال، پوسته پوسته شدن)، احساس جسم خارجی، خارش و اشک ریزش، و خشکی چشم؛ پتوز کاهش حساسیت قرنیه؛ ادم ماکولا سیستوئید؛ اختلالات بینایی از جمله تغییرات انکساری و دوبینی. شبه امفیگوئید؛ جداشدگی مشیمیه بدنبال جراحی فیلتراسیون [به احتیاط ها، عمومی مراجعه کنید]. و وزوز گوش فیبروز خلف صفاقی ادراری تناسلی، کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی و بیماری پیرونی. عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه بالینی با تیمولول مالئات ORAL یا سایر داروهای مسدودکننده بتا خوراکی گزارش شده است و ممکن است اثرات بالقوه تیمولول مالئات چشمی در نظر گرفته شود: آلرژیک: بثورات اریتماتوز، تب همراه با درد و گلودرد، اسپاسم حنجره همراه با دیسترس تنفسی. بدن به عنوان یک کل: درد اندام، کاهش تحمل ورزش، کاهش وزن؛ قلبی عروقی: بدتر شدن نارسایی شریانی، اتساع عروق. دستگاه گوارش: درد گوارشی، هپاتومگالی، استفراغ، ترومبوز شریان مزانتریک، کولیت ایسکمیک. هماتولوژیک: پورپورای غیرترومبوسیتوپنیک، پورپورای ترومبوسیتوپنیک، آگرانولوسیتوز. غدد درون ریز: هیپرگلیسمی، هیپوگلیسمی؛ پوست: خارش، تحریک پوست، افزایش رنگدانه، تعریق؛ عضلانی اسکلتی: آرترالژی. سیستم عصبی/روانپزشکی: سرگیجه، ضعف موضعی، کاهش تمرکز، افسردگی روانی برگشت‌پذیر در حال پیشرفت به سمت کاتاتونیا، یک سندرم حاد برگشت‌پذیر که با اختلال در زمان و مکان، بی‌ثباتی عاطفی، حسی کمی تیره و کاهش عملکرد در نوروسایکومتری مشخص می‌شود. تنفسی: رال، انسداد برونش. دستگاه ادراری تناسلی: مشکلات دفع ادرار. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Micro Labs USA، Inc. به شماره 1-855-839-8195 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

گزارش‌هایی مبنی بر مصرف بیش از حد ناخواسته محلول چشمی تیمولول مالئات وجود دارد که منجر به اثرات سیستمیک مشابه با داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک سیستمیک مانند سرگیجه، سردرد، تنگی نفس، برادی کاردی، برونکواسپاسم و ایست قلبی می‌شود [به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید]. مصرف بیش از حد با قرص تیمولول مالئات گزارش شده است. یک زن 30 ساله 650 میلی گرم قرص تیمولول مالئات (حداکثر دوز خوراکی توصیه شده روزانه 60 میلی گرم) مصرف کرد و بلوک قلبی درجه دو و سه را تجربه کرد. او بدون درمان بهبود یافت اما تقریباً دو ماه بعد دچار ضربان قلب نامنظم، فشار خون بالا، سرگیجه، وزوز گوش، غش، افزایش ضربان نبض و بلوک قلبی درجه یک مرزی شد. یک مطالعه همودیالیز آزمایشگاهی، با استفاده از تیمولول 14 C اضافه شده به پلاسمای انسان یا خون کامل، نشان داد که تیمولول به راحتی از این مایعات دیالیز می شود. با این حال، یک مطالعه بر روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نشان داد که تیمولول به راحتی دیالیز نمی شود.

اثرات تراتوژنیک - مطالعات تراتوژنیسیته با تیمولول در موش، موش صحرایی و خرگوش در دوزهای خوراکی تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی نشان نداد. اگرچه در این دوز استخوانی شدن جنین با تاخیر در موش‌ها مشاهده شد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر رشد پس از تولد فرزندان مشاهده نشد. دوزهای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (142000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک به دنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) در موش ها سمیت مادری داشتند و منجر به افزایش تعداد دفعات جنینی شدند. افزایش جذب جنینی نیز در خرگوش ها با دوزهای 14000 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان، در این مورد بدون سمیت ظاهری مادر مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. محلول Timolol maleateophthalmic فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع احتمالی خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند.

تیمولول مالئات پس از تجویز خوراکی و چشمی در شیر انسان شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی ناشی از محلول تیمولول ماله آفتالمیک در شیرخواران شیرخوار، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

ایمنی و اثربخشی محلول چشمی تیمولول مالئات هنگام تجویز در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از محلول چشمی تیمولول مالئات در این کودکان با شواهد حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در کودکان و بزرگسالان تایید شده است. ایمنی و کارایی آن در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است.

هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

محلول چشمی تیمولول مالئات USP یک عامل مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک غیرانتخابی است. نام شیمیایی آن (-)-1-(ترت-بوتیلامین)-3-[(4-مورفولینو-1،2،5-تیادیازول-3-ایل)اکسی]-2-پروپانول ماله (1:1) (نمک) است. تیمولول مالئات دارای یک اتم کربن نامتقارن در ساختار خود است و به عنوان لوو ایزومر ارائه می شود. چرخش نوری تیمولول مالئات عبارت است از: فرمول مولکولی آن C 13 H 24 N 4 O 3 S است

• C 4 H 4 O 4 و فرمول ساختاری آن این است: تیمولول مالئات دارای وزن مولکولی 432.50 است. این یک پودر سفید، بی بو و کریستالی است که در آب محلول است. کم محلول در اتانول؛ کمی محلول در کلروفرم؛ عملاً در اتر نامحلول است. محلول چشمی تیمولول مالئات در دمای اتاق پایدار است. محلول Timolol Maleate Ophthalmic Solution USP به صورت محلول آبی استریل، ایزوتونیک، بافری از تیمولول مالئات در دو قدرت دوز عرضه می شود. هر میلی لیتر محلول چشمی تیمولول مالئات USP 0.25% حاوی 2.5 میلی گرم تیمولول (3.4 میلی گرم تیمولول مالئات) است. pH محلول بین 6.5 تا 7.5 و اسمولالیته آن 260 تا 340 mOsm/kg است. هر میلی لیتر محلول چشمی تیمولول مالئات USP 0.5% حاوی 5 میلی گرم تیمولول (6.8 میلی گرم تیمولول مالئات) است. مواد غیرفعال: فسفات سدیم مونوبازیک و دوبازیک، هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH و آب برای تزریق. بنزالکونیوم کلرید 0.01 درصد به عنوان نگهدارنده اضافه می شود. timololmaleate-fig.jpg timololmaleate-stru.jpg

Mechanism of Action Timolol maleate is a beta1 and beta2 (non-selective) adrenergic receptor blocking agent that does not have significant intrinsic sympathomimetic, direct myocardial depressant, or local anesthetic (membrane-stabilizing) activity. Beta-adrenergic receptor blockade reduces cardiac output in both healthy subjects and patients with heart disease. In patients with severe impairment of myocardial function, beta-adrenergic receptor blockade may inhibit the stimulatory effect of the sympathetic nervous system necessary to maintain adequate cardiac function. Beta-adrenergic receptor blockade in the bronchi and bronchioles results in increased airway resistance from unopposed parasympathetic activity. Such an effect in patients with asthma or other bronchospastic conditions is potentially dangerous. Timolol maleate ophthalmic solution, when applied topically on the eye, has the action of reducing elevated as well as normal intraocular pressure, whether or not accompanied by glaucoma. Elevated intraocular pressure is a major risk factor in the pathogenesis of glaucomatous visual field loss. The higher the level of intraocular pressure, the greater the likelihood of glaucomatous visual field loss and optic nerve damage. The onset of reduction in intraocular pressure following administration of timolol maleate ophthalmic solution can usually be detected within one-half hour after a single dose. The maximum effect usually occurs in one to two hours and significant lowering of intraocular pressure can be maintained for periods as long as 24 hours with a single dose. Repeated observations over a period of one year indicate that the intraocular pressure-lowering effect of timolol maleate ophthalmic solution is well maintained. The precise mechanism of the ocular hypotensive action of timolol maleate ophthalmic solution is not clearly established at this time. Tonography and fluorophotometry studies in man suggest that its predominant action may be related to reduced aqueous formation. However, in some studies a slight increase in outflow facility was also observed. Pharmacokinetics In a study of plasma drug concentration in six subjects, the systemic exposure to timolol was determined following twice daily administration of timolol maleate ophthalmic solution 0.5%. The mean peak plasma concentration following morning dosing was 0.46 ng/mL and following afternoon dosing was 0.35 ng/mL. Clinical Studies In controlled multiclinic studies in patients with untreated intraocular pressures of 22 mmHg or greater, timolol maleate ophthalmic solution 0.25% or 0.5% administered twice a day produced a greater reduction in intraocular pressure than 1, 2, 3, or 4% pilocarpine solution administered four times a day or 0.5, 1, or 2% epinephrine hydrochloride solution administered twice a day. In these studies, timolol maleate ophthalmic solution was generally well tolerated and produced fewer and less severe side effects than either pilocarpine or epinephrine. A slight reduction of resting heart rate in some patients receiving timolol maleate ophthalmic solution (mean reduction 2.9 beats/minute standard deviation 10.2) was observed.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility In a two-year study of timolol maleate administered orally to rats, there was a statistically significant increase in the incidence of adrenal pheochromocytomas in male rats administered 300 mg/kg/day (approximately 42,000 times the systemic exposure following the maximum recommended human ophthalmic dose). Similar differences were not observed in rats administered oral doses equivalent to approximately 14,000 times the maximum recommended human ophthalmic dose. In a lifetime oral study in mice, there were statistically significant increases in the incidence of benign and malignant pulmonary tumors, benign uterine polyps and mammary adenocarcinomas in female mice at 500 mg/kg/day, (approximately 71,000 times the systemic exposure following the maximum recommended human ophthalmic dose), but not at 5 or 50 mg/kg/day (approximately 700 or 7,000, respectively, times the systemic exposure following the maximum recommended human ophthalmic dose). In a subsequent study in female mice, in which postmortem examinations were limited to the uterus and the lungs, a statistically significant increase in the incidence of pulmonary tumors was again observed at 500 mg/kg/day. The increased occurrence of mammary adenocarcinomas was associated with elevations in serum prolactin which occurred in female mice administered oral timolol at 500 mg/kg/day, but not at doses of 5 or 50 mg/kg/day. An increased incidence of mammary adenocarcinomas in rodents has been associated with administration of several other therapeutic agents that elevate serum prolactin, but no correlation between serum prolactin levels and mammary tumors has been established in humans. Furthermore, in adult human female subjects who received oral dosages of up to 60 mg of timolol maleate (the maximum recommended human oral dosage), there were no clinically meaningful changes in serum prolactin. Timolol maleate was devoid of mutagenic potential when tested in vivo (mouse) in the micronucleus test and cytogenetic assay (doses up to 800 mg/kg) and in vitro in a neoplastic cell transformation assay (up to 100 mcg/mL). In Ames tests the highest concentrations of timolol employed, 5,000 or 10,000 mcg/plate, were associated with statistically significant elevations of revertants observed with tester strain TA100 (in seven replicate assays), but not in the remaining three strains. In the assays with tester strain TA100, no consistent dose response relationship was observed, and the ratio of test to control revertants did not reach 2. A ratio of 2 is usually considered the criterion for a positive Ames test. Reproduction and fertility studies in rats demonstrated no adverse effect on male or female fertility at doses up to 21,000 times the systemic exposure following the maximum recommended human ophthalmic dose.

Patients should be instructed to avoid allowing the tip of the dispensing container to contact the eye or surrounding structures. Patients should also be instructed that ocular solutions, if handled improperly or if the tip of the dispensing container contacts the eye or surrounding structures, can become contaminated by common bacteria known to cause ocular infections. Serious damage to the eye and subsequent loss of vision may result from using contaminated solutions [see PRECAUTIONS, General ]. Patients should also be advised that if they have ocular surgery or develop an intercurrent ocular condition (e.g., trauma or infection), they should immediately seek their physician's advice concerning the continued use of the present multidose container. Patients with bronchial asthma, a history of bronchial asthma, severe chronic obstructive pulmonary disease, sinus bradycardia, second or third degree atrioventricular block, or cardiac failure should be advised not to take this product [see CONTRAINDICATIONS ]. Patients should be advised that timolol maleate ophthalmic solution contains benzalkonium chloride which may be absorbed by soft contact lenses. Contact lenses should be removed prior to administration of the solution. Lenses may be reinserted 15 minutes following timolol maleate ophthalmic solution administration.