محلول تشکیل دهنده ژل چشمی تیمولول مالئات

محلول تشکیل دهنده ژل چشم استریل تیمولول ماله در درمان فشار داخل چشمی بالا در بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا گلوکوم با زاویه باز نشان داده می شود.

باید به بیماران آموزش داده شود که قبل از هر بار مصرف، ظرف دربسته را برعکس کرده و تکان دهند. لازم نیست ظرف را بیش از یک بار تکان دهید. سایر داروهای چشمی که به صورت موضعی استفاده می شوند باید حداقل 10 دقیقه قبل از محلول تشکیل ژل چشمی تیمولول ماله تجویز شوند [به احتیاط ها، اطلاعات برای بیماران و دستورالعمل های استفاده همراه مراجعه کنید]. محلول تشکیل دهنده ژل چشم استریل تیمولول ماله در غلظت های 0.25% و 0.5% موجود است. دوز یک قطره محلول تشکیل دهنده ژل چشمی تیمولول ماله (یا 0.25٪ یا 0.5٪) یک بار در روز در چشم(های) آسیب دیده است. از آنجایی که در برخی بیماران پاسخ کاهش دهنده فشار به محلول تشکیل ژل چشمی تیمولول مالئات ممکن است به چند هفته نیاز داشته باشد، ارزیابی باید شامل تعیین فشار داخل چشم پس از تقریباً 4 هفته درمان با محلول ژل ساز چشمی تیمولول ماله باشد. دوزهای بالاتر از یک قطره محلول تشکیل ژل چشمی تیمولول مالئات 0.5 درصد یک بار در روز مطالعه نشده است. اگر فشار داخل چشمی بیمار در این رژیم هنوز در سطح رضایت بخشی نباشد، می توان درمان همزمان را در نظر گرفت. استفاده همزمان از دو داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک موضعی توصیه نمی شود [به احتیاط ها، تداخلات دارویی، عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک مراجعه کنید]. هنگامی که بیماران از درمان با TIMOPTIC دو بار در روز به محلول تشکیل دهنده ژل چشمی تیمولول مالئات که یک بار در روز تجویز می شود، تغییر می کنند، اثر کاهش فشار چشم ثابت باقی می ماند.

محلول تشکیل ژل چشمی تیمولول مالئات در بیماران مبتلا به (1) آسم برونش منع مصرف دارد. (2) سابقه آسم برونش. (3) بیماری انسدادی مزمن ریوی شدید [به هشدارها، بیماری انسدادی ریه مراجعه کنید]. (4) برادی کاردی سینوسی. (5) بلوک دهلیزی درجه دوم یا سوم. (6) نارسایی آشکار قلبی [به هشدارها، نارسایی قلبی مراجعه کنید]؛ (7) شوک قلبی؛ یا (8) حساسیت به هر یک از اجزای این محصول.

مانند بسیاری از داروهای چشمی که به صورت موضعی استفاده می شوند، این دارو نیز به صورت سیستمیک جذب می شود. همان عوارض جانبی مشاهده شده با تجویز سیستمیک داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک ممکن است با تجویز موضعی چشمی نیز رخ دهد. به عنوان مثال، واکنش های تنفسی شدید و واکنش های قلبی، از جمله مرگ ناشی از اسپاسم برونش در بیماران مبتلا به آسم، و به ندرت مرگ همراه با نارسایی قلبی، به دنبال تجویز سیستمیک یا چشمی تیمولول مالئات گزارش شده است [به موارد منع مصرف مراجعه کنید]. نارسایی قلبی تحریک سمپاتیک ممکن است برای حمایت از گردش خون در افراد با کاهش انقباض میوکارد ضروری باشد و مهار آن توسط انسداد گیرنده بتا آدرنرژیک ممکن است باعث نارسایی شدیدتر شود. در بیماران بدون سابقه نارسایی قلبی، تداوم افسردگی میوکارد با داروهای مسدودکننده بتا در طی یک دوره زمانی، در برخی موارد می‌تواند منجر به نارسایی قلبی شود. در اولین علامت یا علامت نارسایی قلبی، محلول ژل ساز چشمی تیمولول ماله باید قطع شود. بیماری انسدادی ریه بیماران مبتلا به بیماری انسدادی مزمن ریه (مانند برونشیت مزمن، آمفیزم) با شدت خفیف یا متوسط، بیماری برونش اسپاستیک، یا سابقه بیماری برونش اسپاستیک (به غیر از آسم برونش یا سابقه آسم برونشیتی) [به موارد منع مصرف مراجعه کنید]، به طور کلی، بتا بلوکرها، از جمله محلول تشکیل ژل چشمی تیمولول مالئات را دریافت نکنید. جراحی بزرگ ضرورت یا مطلوبیت قطع داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک قبل از جراحی بزرگ بحث برانگیز است. انسداد گیرنده بتا آدرنرژیک توانایی قلب را برای پاسخ به محرک های رفلکس با واسطه بتا آدرنرژیک مختل می کند. این ممکن است خطر بیهوشی عمومی در روش های جراحی را افزایش دهد. برخی از بیمارانی که داروهای مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک دریافت می کنند، افت فشار خون طولانی مدت و شدید را در طول بیهوشی تجربه کرده اند. مشکل در راه اندازی مجدد و حفظ ضربان قلب نیز گزارش شده است. به این دلایل، در بیمارانی که تحت عمل جراحی انتخابی قرار می‌گیرند، برخی از مقامات قطع تدریجی داروهای مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک را توصیه می‌کنند. در صورت لزوم در حین جراحی، اثرات عوامل مسدود کننده بتا آدرنرژیک ممکن است با دوزهای کافی آگونیست های آدرنرژیک معکوس شود. داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک دیابت ملیتوس در بیمارانی که خود به خود هیپوگلیسمی دارند یا بیماران دیابتی (مخصوصاً مبتلایان به دیابت حساس) که انسولین یا داروهای خوراکی هیپوگلیسمی دریافت می کنند باید با احتیاط تجویز شود. عوامل مسدود کننده گیرنده بتا آدرنرژیک ممکن است علائم و نشانه های هیپوگلیسمی حاد را پنهان کنند. تیروتوکسیکوز عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک ممکن است برخی از علائم بالینی (مانند تاکی کاردی) پرکاری تیروئید را پنهان کنند. بیماران مشکوک به ابتلا به تیروتوکسیکوز باید به دقت مدیریت شوند تا از قطع ناگهانی داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک که ممکن است باعث ایجاد طوفان تیروئید شود، جلوگیری شود.

کلی به دلیل اثرات بالقوه داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک بر فشار خون و نبض، این داروها باید در بیماران مبتلا به نارسایی عروق مغزی با احتیاط مصرف شوند. اگر پس از شروع درمان با محلول تشکیل دهنده ژل چشمی تیمولول مالئات، علائم یا علائمی که حاکی از کاهش جریان خون مغزی باشد، ایجاد شود، درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود. گزارش هایی از کراتیت باکتریایی مرتبط با استفاده از ظروف با دوز چندگانه از محصولات موضعی چشمی وجود دارد. این ظروف به طور ناخواسته توسط بیمارانی آلوده شده بودند که در بیشتر موارد بیماری قرنیه همزمان یا اختلال در سطح اپیتلیال چشم داشتند [به احتیاط ها، اطلاعات برای بیماران مراجعه کنید]. جداشدگی مشیمیه بعد از روش های فیلتراسیون با تجویز سرکوب کننده های آبی (مانند تیمولول) گزارش شده است. گلوکوم زاویه بسته در بیماران مبتلا به گلوکوم زاویه بسته، هدف فوری درمان باز کردن مجدد زاویه است. این ممکن است مستلزم انقباض مردمک باشد. تیمولول مالئات تاثیر کمی بر مردمک دارد یا هیچ تاثیری ندارد. محلول تشکیل ژل چشمی تیمولول مالئات نباید به تنهایی در درمان گلوکوم با زاویه بسته استفاده شود. آنافیلاکسی هنگام مصرف بتابلوکرها، بیماران با سابقه آتوپی یا سابقه واکنش های آنافیلاکسی شدید به انواع آلرژن ها ممکن است نسبت به چالش های تصادفی، تشخیصی یا درمانی مکرر با چنین آلرژن ها واکنش بیشتری نشان دهند. چنین بیمارانی ممکن است به دوزهای معمول اپی نفرین که برای درمان واکنش های آنافیلاکتیک استفاده می شود پاسخ ندهند. ضعف عضلانی گزارش شده است که انسداد بتا آدرنرژیک باعث تقویت ضعف عضلانی مطابق با برخی علائم میاستنی (مانند دوبینی، پتوز و ضعف عمومی) می شود. گزارش شده است که تیمولول به ندرت باعث افزایش ضعف عضلانی در برخی از بیماران مبتلا به میاستنی گراویس یا علائم میاستنی می شود.

عوامل مسدود کننده بتا آدرنرژیک بیمارانی که یک عامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک را به صورت خوراکی و محلول تشکیل دهنده ژل چشمی تیمولول مالئات دریافت می کنند، باید از نظر اثرات افزایشی احتمالی بتا بلوک، چه سیستمیک و چه بر روی فشار داخل چشم، تحت نظر باشند. استفاده همزمان از دو داروی مسدودکننده بتا آدرنرژیک موضعی توصیه نمی شود. آنتاگونیست های کلسیم در مصرف همزمان عوامل مسدودکننده بتا آدرنرژیک مانند محلول تشکیل ژل چشمی تیمولول ماله و آنتاگونیست های کلسیم خوراکی یا داخل وریدی به دلیل اختلالات احتمالی هدایت دهلیزی، نارسایی بطن چپ یا افت فشار خون باید احتیاط کرد. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلب، باید از مصرف همزمان خودداری شود. داروهای کاهش دهنده کاتکول آمین، به دلیل اثرات افزایشی احتمالی و ایجاد افت فشار خون و/یا برادی کاردی مشخص که ممکن است منجر به سرگیجه، سنکوپ یا افت فشار خون وضعیتی شود، هنگام تجویز بتابلوکر به بیمارانی که داروهای کاهش دهنده کاتکولامین مانند رزرپین مصرف می کنند، مشاهده دقیق بیمار توصیه می شود. ديژيتاليس و آنتاگونيست هاي كلسيم استفاده همزمان از عوامل مسدود كننده بتا آدرنرژيك با ديجيتال و آنتاگونيست هاي كلسيم ممكن است اثرات افزايشي در طولاني كردن زمان هدايت دهليزي بطني داشته باشد. مهارکننده های CYP2D6 بلوک بتا سیستمیک تقویت شده (مانند کاهش ضربان قلب، افسردگی) در طول درمان ترکیبی با مهارکننده های CYP2D6 (مانند کینیدین، SSRIs) و تیمولول گزارش شده است. کلونیدین داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک خوراکی ممکن است باعث تشدید فشار خون برگشتی شوند که می تواند به دنبال قطع کلونیدین باشد. هیچ گزارشی مبنی بر تشدید فشار خون برگشتی با تیمولول مالئات چشمی گزارش نشده است. اپی نفرین تزریقی [به احتیاطات، عمومی، آنافیلاکسی مراجعه کنید]

در کارآزمایی‌های بالینی، تاری دید گذرا پس از تزریق قطره تقریباً در یک نفر از هر سه بیمار گزارش شد (از 30 ثانیه تا 5 دقیقه). کمتر از 1 درصد از بیماران به دلیل تاری دید، مطالعه را متوقف کردند. فراوانی بیمارانی که سوزش و سوزش را پس از تلقیح گزارش کردند بین محلول تشکیل دهنده ژل چشمی تیمولول مالئات و TIMOPTIC (تقریباً یک نفر از هشت بیمار) قابل مقایسه بود. تجارب نامطلوب گزارش شده در 1-5% بیماران عبارت بودند از: چشمی: درد، التهاب ملتحمه، ترشح (به عنوان مثال، پوسته پوسته شدن)، احساس جسم خارجی، خارش و پارگی. سیستمیک: سردرد، سرگیجه و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی. تجارب نامطلوب اضافی زیر با تجویز چشمی این یا سایر فرمولاسیون های تیمولول مالئات گزارش شده است: بدن به طور کامل آستنی/خستگی، و درد قفسه سینه. برادی کاردی قلبی عروقی، آریتمی، افت فشار خون، فشار خون بالا، سنکوپ، بلوک قلبی، تصادف عروق مغزی، ایسکمی مغزی، نارسایی قلبی، بدتر شدن آنژین صدری، تپش قلب، ایست قلبی، ادم ریوی، ادم، لنگش، پدیده سردی دست و رینود. گوارشی تهوع، اسهال، سوء هاضمه، بی اشتهایی و خشکی دهان. ایمونولوژیک لوپوس اریتماتوی سیستمیک. سیستم عصبی / روانپزشکی افزایش علائم و نشانه های میاستنی گراویس، پارستزی، خواب آلودگی، بی خوابی، کابوس، تغییرات رفتاری و اختلالات روانی از جمله افسردگی، گیجی، توهم، اضطراب، بی نظمی، عصبی بودن و از دست دادن حافظه. آلوپسی پوست و بثورات پسوریازیفرم یا تشدید پسوریازیس. حساسیت بیش از حد علائم و نشانه های واکنش های آلرژیک سیستمیک از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، کهیر، بثورات موضعی و عمومی. برونکواسپاسم تنفسی (عمدتاً در بیمارانی که از قبل بیماری برونش اسپاستیک دارند)، نارسایی تنفسی، تنگی نفس، احتقان بینی، سرفه و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی. غدد درون ریز علائم پنهان هیپوگلیسمی در بیماران دیابتی [به هشدارها، دیابت شیرین مراجعه کنید]. حواس خاص علائم و نشانه های تحریک چشم از جمله بلفاریت، کراتیت و خشکی چشم. پتوز کاهش حساسیت قرنیه؛ ادم ماکولا سیستوئید؛ اختلالات بینایی از جمله تغییرات انکساری و دوبینی. شبه امفیگوئید؛ جداشدگی مشیمیه بدنبال جراحی فیلتراسیون [به احتیاط ها، عمومی مراجعه کنید]. و وزوز گوش دستگاه ادراری تناسلی فیبروز خلفی صفاقی، کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی و بیماری پیرونی. عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه بالینی با تیمولول مالئات خوراکی یا سایر داروهای مسدودکننده بتا خوراکی گزارش شده است و ممکن است اثرات بالقوه تیمولول مالئات چشمی در نظر گرفته شود: آلرژیک: بثورات اریتماتوز، تب همراه با درد و گلودرد، اسپاسم حنجره همراه با دیسترس تنفسی. بدن به طور کلی: درد اندام، کاهش تحمل ورزش، کاهش وزن. قلبی عروقی: بدتر شدن نارسایی شریانی، اتساع عروق. گوارشی: درد گوارشی، هپاتومگالی، استفراغ، ترومبوز شریان مزانتریک، کولیت ایسکمیک. هماتولوژیک: پورپورای غیر ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنیک، آگرانولوسیتوز؛ غدد درون ریز: هیپرگلیسمی، هیپوگلیسمی؛ پوست: خارش، تحریک پوست، افزایش رنگدانه، تعریق. عضلانی اسکلتی: آرترالژی. سیستم عصبی/روانپزشکی: سرگیجه، ضعف موضعی، کاهش تمرکز، افسردگی روانی برگشت‌پذیر در حال پیشرفت به سمت کاتاتونیا، یک سندرم حاد برگشت‌پذیر که با اختلال در زمان و مکان، بی‌ثباتی عاطفی، حسی کمی تیره و کاهش عملکرد در نوروسایکومتری مشخص می‌شود. تنفسی: رال، انسداد برونش. دستگاه ادراری تناسلی: مشکلات دفع ادرار. برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Fosun Pharma USA Inc. به شماره 1-866-611-3762 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف بیش از حد انسان با یا خوردن تصادفی خوراکی محلول ژل ساز چشمی تیمولول ماله در دسترس نیست. گزارش هایی از مصرف بیش از حد ناخواسته محلول چشمی TIMOPTIC وجود دارد که منجر به اثرات سیستمیک مشابه با داروهای مسدود کننده بتا آدرنرژیک سیستمیک مانند سرگیجه، سردرد، تنگی نفس، برادی کاردی، برونکواسپاسم و ایست قلبی می شود [به عوارض جانبی مراجعه کنید]. مصرف بیش از حد با قرص تیمولول مالئات گزارش شده است. یک زن 30 ساله 650 میلی گرم قرص تیمولول مالئات (حداکثر دوز خوراکی توصیه شده روزانه 60 میلی گرم) مصرف کرد و بلوک قلبی درجه دو و سه را تجربه کرد. او بدون درمان بهبود یافت اما تقریباً دو ماه بعد دچار ضربان قلب نامنظم، فشار خون بالا، سرگیجه، وزوز گوش، غش، افزایش ضربان نبض و بلوک قلبی درجه یک مرزی شد. یک مطالعه همودیالیز آزمایشگاهی، با استفاده از تیمولول 14 C اضافه شده به پلاسمای انسان یا خون کامل، نشان داد که تیمولول به راحتی از این مایعات دیالیز می شود. با این حال، یک مطالعه بر روی بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نشان داد که تیمولول به راحتی دیالیز نمی شود.

اثرات تراتوژنیک مطالعات تراتوژنیک با تیمولول در موش، موش صحرایی و خرگوش در دوزهای خوراکی تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی را نشان نداد. اگرچه در این دوز استخوانی شدن جنین با تاخیر در موش‌ها مشاهده شد، اما هیچ اثر نامطلوبی بر رشد پس از تولد فرزندان مشاهده نشد. دوزهای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (142000 برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان) در موش ها سمیت مادری داشتند و منجر به افزایش تعداد تحلیل های جنینی شدند. افزایش جذب جنینی نیز در خرگوش ها با دوزهای 14000 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض سیستمیک بدنبال حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان، در این مورد بدون سمیت ظاهری مادر مشاهده شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. محلول تشکیل دهنده ژل چشمی تیمولول ماله باید در دوران بارداری فقط در صورتی استفاده شود که فواید احتمالی خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند.

تیمولول مالئات پس از تجویز خوراکی و چشمی در شیر انسان شناسایی شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی از محلول تشکیل ژل چشمی تیمولول ماله در شیرخواران شیرخوار، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو اتخاذ شود.

ایمنی و اثربخشی محلول چشمی تیمولول مالئات هنگام تجویز در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از محلول چشمی تیمولول مالئات در این کودکان با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در کودکان و بزرگسالان تایید شده است. ایمنی و کارایی آن در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است.

هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

محلول تشکیل ژل چشمی تیمولول مالئات یک عامل مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک غیرانتخابی است. نام شیمیایی آن (-)-1-(ترت-بوتیلامین)-3-[(4-مورفولینو-1،2،5-تیادیازول-3-ایل)اکسی]-2-پروپانول ماله (1:1) (نمک) است. تیمولول مالئات دارای یک اتم کربن نامتقارن در ساختار خود است و به عنوان لوو ایزومر ارائه می شود. چرخش نوری تیمولول مالئات عبارت است از: 25 درجه [α] در 1.0N HCl (C = 5٪) = -12.2 درجه (-11.7 درجه تا -12.5 درجه). 405 نانومتر فرمول مولکولی آن C 13 H 24 N 4 O 3 S است

• C 4 H 4 O 4 و فرمول ساختاری آن این است: تیمولول مالئات دارای وزن مولکولی 432.49 است. این یک پودر کریستالی سفید، بی بو و محلول در آب است و در اتانول کمی محلول است. کمی محلول در کلروفرم؛ عملاً در اتر نامحلول است. محلول تشکیل دهنده ژل چشم استریل تیمولول مالئات به صورت محلول آبی استریل، ایزوتونیک، بافر شده از تیمولول مالئات در دو قدرت دوز عرضه می شود. pH محلول تقریباً 7.0 و اسمولاریته 260-330 mOsm است. هر میلی لیتر محلول تشکیل دهنده ژل چشمی تیمولول مالئات 0.25 درصد حاوی 2.5 میلی گرم تیمولول (3.4 میلی گرم تیمولول مالئات) است. هر میلی لیتر محلول تشکیل ژل چشمی تیمولول مالئات 0.5% حاوی 5 میلی گرم تیمولول (6.8 میلی گرم تیمولول مالئات) است. مواد غیر فعال: صمغ ژلان، ترومتامین، مانیتول و آب تزریقی. نگهدارنده: بنزودودسینیوم بروماید 0.012 درصد. محلول تشکیل دهنده ژل حاوی یک هتروپلی ساکارید آنیونی خالص شده است که از صمغ ژلان مشتق شده است. محلول آبی صمغ ژلان در حضور کاتیون، قابلیت ژل شدن را دارد. محلول تشکیل دهنده ژل چشمی تیمولول مالئات پس از تماس با لایه اشکی پیش قرنیه، ژلی را تشکیل می دهد که متعاقباً با جریان اشک از بین می رود. timolol-spl-structure

Mechanism of Action Timolol maleate is a beta 1 and beta 2 (non-selective) adrenergic receptor blocking agent that does not have significant intrinsic sympathomimetic, direct myocardial depressant, or local anesthetic (membrane-stabilizing) activity. Timolol maleate ophthalmic gel forming solution, when applied topically on the eye, has the action of reducing elevated, as well as normal intraocular pressure, whether or not accompanied by glaucoma. Elevated intraocular pressure is a major risk factor in the pathogenesis of glaucomatous visual field loss and optic nerve damage. The precise mechanism of the ocular hypotensive action of timolol maleate ophthalmic gel forming solution is not clearly established at this time. Tonography and fluorophotometry studies of TIMOPTIC ® (timolol maleate ophthalmic solution) in man suggest that its predominant action may be related to reduced aqueous formation. However, in some studies, a slight increase in outflow facility was also observed. Beta-adrenergic receptor blockade reduces cardiac output in both healthy subjects and patients with heart disease. In patients with severe impairment of myocardial function, beta-adrenergic receptor blockade may inhibit the stimulatory effect of the sympathetic nervous system necessary to maintain adequate cardiac function. Beta-adrenergic receptor blockade in the bronchi and bronchioles results in increased airway resistance from unopposed parasympathetic activity. Such an effect in patients with asthma or other bronchospastic conditions is potentially dangerous. Pharmacokinetics In a study of plasma drug concentration in six subjects, the systemic exposure to timolol was determined following once daily administration of timolol maleate ophthalmic gel forming solution 0.5% in the morning. The mean peak plasma concentration following this morning dose was 0.28 ng/mL. Clinical Studies In controlled, double-masked, multicenter clinical studies, comparing timolol maleate ophthalmic gel forming solution 0.25% to TIMOPTIC 0.25% and timolol maleate ophthalmic gel forming solution 0.5% to TIMOPTIC 0.5%, timolol maleate ophthalmic gel forming solution administered once a day was shown to be equally effective in lowering intraocular pressure as the equivalent concentration of TIMOPTIC administered twice a day. The effect of timolol in lowering intraocular pressure was evident for 24 hours with a single dose of timolol maleate ophthalmic gel forming solution. Repeated observations over a period of six months indicate that the intraocular pressure-lowering effect of timolol maleate ophthalmic gel forming solution was consistent. The results from the largest U.S. and international clinical trials comparing timolol maleate ophthalmic gel forming solution 0.5% to TIMOPTIC 0.5% are shown in Figure 1. Timolol maleate ophthalmic gel forming solution administered once daily had a safety profile similar to that of an equivalent concentration of TIMOPTIC administered twice daily. Due to the physical characteristics of the formulation, there was a higher incidence of transient blurred vision in patients administered timolol maleate ophthalmic gel forming solution. A slight reduction in resting heart rate was observed in some patients receiving timolol maleate ophthalmic gel forming solution 0.5% (mean reduction 24 hours post-dose 0.8 beats/minute, mean reduction 2 hours post-dose 3.8 beats/minute) [see ADVERSE REACTIONS ]. Timolol maleate ophthalmic gel forming solution has not been studied in patients wearing contact lenses. timolol-spl-figure-1 timolol-spl-figure-2

جهش زایی، اختلال باروری در یک مطالعه دو ساله تیمولول ماله‌آت که به صورت خوراکی در موش‌ها تجویز شد، افزایش آماری معنی‌داری در بروز فئوکروموسیتوم آدرنال در موش‌های صحرایی نر که 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز تجویز شده بودند (تقریباً 42 برابر بیش از 0،000 برابر بیش‌ترین میزان توصیه‌شده توسط انسان) مشاهده شد. دوز). تفاوت‌های مشابهی در موش‌هایی که دوزهای خوراکی معادل تقریباً 14000 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان مصرف کردند، مشاهده نشد. در یک مطالعه خوراکی مادام‌العمر در موش‌ها، افزایش آماری معنی‌داری در بروز تومورهای خوش‌خیم و بدخیم ریوی، پولیپ‌های خوش‌خیم رحم و آدنوکارسینوم‌های پستانی در موش‌های ماده با دوز 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 71000 برابر بیش از 50 دوز توصیه‌شده برای انسان) مشاهده شد. mg/kg/day (تقریباً 700 یا 7000، به ترتیب، چند برابر قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان). در مطالعه بعدی روی موش‌های ماده، که در آن معاینات پس از مرگ به رحم و ریه‌ها محدود می‌شد، افزایش آماری معنی‌داری در بروز تومورهای ریوی با mg/kg/day 500 مشاهده شد. افزایش بروز آدنوکارسینوم پستان با افزایش پرولاکتین سرم همراه بود، که در موش‌های ماده که تیمولول خوراکی با دوز 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند، اما نه در دوزهای خوراکی 5 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، رخ داد. افزایش بروز آدنوکارسینوم پستانی در جوندگان با تجویز چندین عامل درمانی دیگر که پرولاکتین سرم را افزایش می‌دهند مرتبط است، اما هیچ ارتباطی بین سطح پرولاکتین سرم و تومورهای پستانی در انسان ایجاد نشده است. علاوه بر این، در افراد زن انسان بالغ که دوزهای خوراکی تا 60 میلی گرم تیمولول مالئات (حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای انسان) را دریافت کردند، هیچ تغییر معنی دار بالینی در پرولاکتین سرم مشاهده نشد. تیمولول مالئات فاقد پتانسیل جهش زایی بود که در داخل بدن (موش) در آزمایش میکرونوکلئوس و سنجش سیتوژنتیک (دوزهای تا 800 میلی گرم) و در شرایط آزمایشگاهی در روش تبدیل سلولی نئوپلاستیک (تا 100 میکروگرم در میلی لیتر) مورد آزمایش قرار گرفت. در آزمایش‌های ایمز، بالاترین غلظت تیمولول به کار گرفته شده، 5000 یا 10000 میکروگرم بر پلیت، با افزایش آماری معنی‌دار برگشت‌کننده‌های مشاهده‌شده با سویه تستر TA 100 (در هفت سنجش تکراری) همراه بود، اما در سه سویه باقی‌مانده نبود. در سنجش با سویه تستر TA 100، هیچ رابطه دوز-پاسخ ثابتی مشاهده نشد، و نسبت آزمون به رورتانت های کنترل به 2 نرسید. نسبت 2 معمولاً معیاری برای مثبت بودن تست ایمز در نظر گرفته می شود. مطالعات تولید مثل و باروری در موش‌ها هیچ اثر نامطلوبی بر باروری نر یا ماده در دوزهای تا 21000 برابر مواجهه سیستمیک پس از حداکثر دوز توصیه‌شده چشمی انسان نشان نداد.

به بیماران باید آموزش داده شود که از تماس نوک ظرف با چشم یا ساختارهای اطراف خودداری کنند. همچنین باید به بیماران آموزش داده شود که محلول های چشمی، در صورت استفاده نادرست یا اگر نوک ظرف توزیع کننده با چشم یا ساختارهای اطراف تماس پیدا کند، می توانند توسط باکتری های معمولی که باعث عفونت های چشمی می شوند، آلوده شوند. آسیب جدی به چشم و از دست دادن متعاقب آن بینایی ممکن است در اثر استفاده از محلول های آلوده ایجاد شود [به احتیاط ها، عمومی مراجعه کنید]. همچنین باید به بیماران توصیه شود که در صورت انجام عمل جراحی چشم یا ایجاد یک وضعیت چشمی متقابل (مانند تروما یا عفونت)، باید فوراً در مورد ادامه استفاده از ظرف چند دوز حاضر با پزشک مشورت کنند. باید به بیماران آموزش داده شود که قبل از هر بار مصرف، ظرف دربسته را برعکس کرده و تکان دهند. لازم نیست ظرف را بیش از یک بار تکان دهید. به بیمارانی که به داروهای موضعی چشمی همزمان نیاز دارند، باید آموزش داده شود که این داروها را حداقل 10 دقیقه قبل از تزریق محلول تشکیل دهنده ژل چشمی تیمولول ماله مصرف کنند. به بیماران مبتلا به آسم برونش، سابقه آسم برونش، بیماری انسدادی مزمن ریوی شدید، برادی کاردی سینوسی، بلوک دهلیزی درجه دوم یا سوم یا نارسایی قلبی توصیه می شود از مصرف این محصول خودداری کنند [به موارد منع مصرف مراجعه کنید]. تاری دید گذرا که معمولا بین 30 ثانیه تا 5 دقیقه طول می کشد، پس از تلقیح و اختلالات بینایی احتمالی ممکن است توانایی انجام کارهای خطرناک مانند کار با ماشین آلات یا رانندگی وسیله نقلیه موتوری را مختل کند.