آمیوانتماب-Vmjw

دوز توصیه شده RYBREVANT بر اساس وزن اولیه بدن است و به صورت انفوزیون داخل وریدی پس از رقیق سازی تجویز می شود. (2.3، 2.4) داروهای پیشگیرانه و همزمان را طبق توصیه برای کاهش خطر عوارض جانبی پوستی تجویز کنید. (2.6) از طریق یک خط محیطی در هفته 1 و هفته 2 برای کاهش خطر واکنش های مربوط به انفوزیون تجویز شود. (2.10) RYBREVANT را در ترکیب با lazertinib یا RYBREVANT به عنوان یک دارو به صورت هفتگی به مدت 5 هفته، با دوز اولیه به صورت انفوزیون تقسیم شده در هفته 1 در روز 1 و روز 2 تجویز کنید، سپس هر 2 هفته یکبار با شروع هفته 7 تجویز شود. (2.3) RYBREVANT را همراه با شیمی درمانی به صورت هفتگی به مدت 4 هفته، با دوز اولیه به صورت انفوزیون تقسیم شده در هفته 1 در روز 1 و روز 2 تجویز کنید، سپس هر 3 هفته از هفته 7 شروع شود. (2.4) هنگام تجویز RYBREVANT در ترکیب با لازرتینیب، پروفیلاکسی ضد انعقاد را برای کاهش خطر حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (VTE) در چهار ماه اول درمان تجویز کنید. (2.7) RYBREVANT رقیق شده را به صورت داخل وریدی با توجه به میزان انفوزیون در جداول 8 و 9 تجویز کنید. ( 2.9 , 2.10 ) وزن بدن (در ابتدا) دوز دوز توصیه شده RYBREVANT در ترکیب با Lazertinib یا RYBREVANT به عنوان یک داروی منفرد کمتر از 80 کیلوگرم هفته 1 تا 5 هفته 7 به بعد 1050 میلی گرم بیشتر از 1 تا 5 هفته در هفته 1400 میلی گرم RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد کمتر از 80 کیلوگرم هفته های 1-4 1400 میلی گرم هفته هفتم به بعد 1750 میلی گرم بیشتر یا مساوی 80 کیلوگرم هفته های 1 تا 4 1750 میلی گرم هفته 7 به بعد 2100 میلی گرم 2.1 اطلاعات مهم دوز برای کاهش خطر واکنش های مربوط به انفوزیون، قبل از هر انفوزیون RYBREVANT طبق توصیه شده، پیش داروها را تجویز کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. برای کاهش خطر واکنش های مربوط به انفوزیون، RYBREVANT را از طریق خط محیطی برای هفته 1 روز 1 و 2 و هفته 2 تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.10) را ببینید]. برای کاهش خطر و شدت عوارض جانبی پوستی با RYBREVANT، داروهای پیشگیرانه و همزمان توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. برای کاهش خطر حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (VTE) هنگام تجویز RYBREVANT همراه با لازرتینیب، پروفیلاکسی ضد انعقاد را برای چهار ماه اول درمان تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. RYBREVANT رقیق شده را به صورت داخل وریدی بر اساس میزان انفوزیون در جداول 8 و 9، با دوز اولیه به صورت انفوزیون تقسیم شده در هفته 1 در روز 1 و روز 2 تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.10) را ببینید. هنگام تجویز RYBREVANT در ترکیب با lazertinib، lazertinib را در هر زمان قبل از تزریق RYBREVANT به صورت خوراکی تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.10) را ببینید]. هنگام تجویز RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد، ابتدا پمترکسد، در مرحله دوم کربوپلاتین و در آخر RYBREVANT انفوزیون کنید [دوز و نحوه تجویز (2.10) را ببینید]

2.2 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان با RYBREVANT بر اساس وجود یک جهش که توسط آزمایش تایید شده FDA شناسایی شده است، انتخاب کنید. جدول 1: رژیم درمانی نشانه انتخاب بیمار منبع برای آزمایش اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. درمان خط اول NSCLC با حذف‌های EGFR اگزون 19 یا جهش‌های جایگزین اگزون 21 L858R [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.1)] RYBREVANT در ترکیب با تومور lazertinib یا نمونه‌های پلاسما. آزمایش ممکن است در هر زمانی از تشخیص اولیه انجام شود. پس از مشخص شدن وضعیت جهش EGFR نیازی به تکرار آزمایش نیست. NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک موضعی که قبلاً با حذف‌های اگزون 19 EGFR یا جهش‌های جایگزینی اگزون 21 L858R (بیماری پیشرونده در مهارکننده تیروزین کیناز EGFR) درمان شده بود [به موارد مصرف و استفاده (1.2) مراجعه کنید. NSCLC با جهش های درج EGFR Exon 20 [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.3)] RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد NSCLC قبلی تحت درمان با EGFR اگزون 20 جهش‌های درج شده [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.4)] RYBREVANT به عنوان یک دارو دوز RYBREVANT در ترکیب با lazertinib یا RYBREVANT به عنوان یک دارو، بر اساس وزن پایه بدن، در جدول 2 ارائه شده است. RYBREVANT را تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز کنید. جدول 2: برنامه دوز توصیه شده برای RYBREVANT در ترکیب با Lazertinib یا RYBREVANT به عنوان یک عامل وزن بدن در خط پایه تنظیم دوز برای تغییرات بعدی وزن بدن لازم نیست. برنامه دوز توصیه شده کمتر از 80 کیلوگرم 1050 میلی گرم هفتگی (مجموع 5 دوز) از هفته 1 تا 5 هفته 1 - انفوزیون تقسیم شده در روز 1 و روز 2 هفته 2 تا 5 - انفوزیون در روز 1 هفته 6 - بدون دوز هر 2 هفته بزرگتر از 7 هفته به بعد 1400 میلی گرم در هفته (مجموع 5 دوز) از هفته 1 تا 5 هفته 1 - انفوزیون تقسیم شده در روز 1 و روز 2 هفته 2 تا 5 - انفوزیون در روز 1 هفته 6 - بدون دوز هر 2 هفته یکبار از هفته 7 به بعد RYBREVANT در ترکیب با لازرتینیب ترتیب تجویز هنگامی که همراه با لازرتینیب تجویز می شود، RYBREVANT را هر زمان بعد از لازرتینیب در همان روز تجویز کنید. برای اطلاعات دوز توصیه شده لازرتینیب به اطلاعات تجویز لازرتینیب مراجعه کنید. RYBREVANT را در ترکیب با lazertinib تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز کنید.

2.4 دوز توصیه شده RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد برای درمان NSCLC - هر دوز 3 هفته ای دوز توصیه شده RYBREVANT که در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد تجویز می شود بر اساس وزن پایه بدن در جدول 3 ارائه شده است. دوز توصیه شده برای RYBREVANT در ترکیب با وزن بدن کربوپلاتین و پمترکسد در خط پایه تنظیم دوز برای تغییرات بعدی وزن بدن لازم نیست. برنامه دوز توصیه شده کمتر از 80 کیلوگرم 1400 میلی گرم هفتگی (مجموع 4 دوز) از هفته 1 تا 4 هفته 1 - انفوزیون تقسیم شده در روز 1 و روز 2 هفته 2 تا 4 - انفوزیون در روز 1 هفته 5 و 6 - بدون دوز شروع هر 3 هفته، 75 میلی گرم در هفته بیش از 80 کیلوگرم 1750 میلی گرم در هفته (مجموع 4 دوز) از هفته 1 تا 4 هفته 1 - انفوزیون تقسیم شده در روز 1 و روز 2 هفته 2 تا 4 - انفوزیون در روز 1 هفته 5 و 6 - بدون دوز 2100 میلی گرم هر 3 هفته با شروع از هفته 7 به بعد ترتیب تجویز و رژیم توصیه شده برای RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: ترتیب تجویز و رژیم RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد رژیم را به ترتیب زیر انجام دهید: اول پمترکسد، دوم کربوپلاتین و آخر RYBREVANT. دوز دارو مدت/زمان درمان پمترکسد پمترکسد 500 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی برای اطلاعات کامل به اطلاعات کامل نسخه پمترکسد مراجعه کنید. هر 3 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول ادامه دهید. Carboplatin Carboplatin AUC 5 به صورت داخل وریدی برای اطلاعات کامل به اطلاعات کامل تجویز کربوپلاتین مراجعه کنید. هر 3 هفته تا 12 هفته. RYBREVANT RYBREVANT به صورت داخل وریدی جدول 3 را ببینید. هر 3 هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول ادامه دهید.

2.5 پیش داروهای توصیه شده برای کاهش خطر واکنش های مربوط به انفوزیون، پیش داروها را همانطور که در جدول 5 توضیح داده شده است، تجویز کنید. پس از وقفه‌های طولانی‌مدت دوز، پس از شروع مجدد، هفته اول پیش‌داروهای زیر را از سر بگیرید: دگزامتازون داخل وریدی، دیفن هیدرامین و استامینوفن. جدول 5: پیش داروها برنامه قبل از دارو دارو و فرکانس مسیر مصرف پنجره دوز قبل از تجویز RYBREVANT دوز اولیه به صورت انفوزیون تقسیم شده دگزامتازون 8 میلی گرم (یا معادل آن) خوراکی 48 ساعت در هفته 1 روز - 2 بار در روز دوز اولیه به صورت انفوزیون تقسیم شده 8 میلی گرم دگزامتازون (یا معادل آن) 1 روز - 1 دو بار در روز دوز اولیه به صورت انفوزیون تقسیم شده دگزامتازون 8 میلی گرم (یا معادل) خوراکی یک ساعت هفته 1 روز 1 یک دوز دگزامتازون 20 میلی گرم (یا معادل) یک دوز داخل وریدی 45 تا 60 دقیقه دیفن هیدرامین 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم (یا معادل) یک دوز خوراکی 30 تا 60 دقیقه خوراکی 30 تا 60 دقیقه 30 میلی گرم وریدی تا 60 دقیقه تا 15 دقیقه. 1000 میلی گرم یک دوز خوراکی 30 تا 60 دقیقه داخل وریدی 15 تا 30 دقیقه دوز اولیه به صورت انفوزیون تقسیم شده دگزامتازون 10 میلی گرم (یا معادل آن) تزریق داخل وریدی 45 تا 60 دقیقه هفته 1 روز 2 یک دوز دیفن هیدرامین 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم (یا معادل) یک دوز خوراکی 30 تا 60 دقیقه داخل وریدی 15 تا 30 دقیقه استامینوفن 650 میلی گرم تا 1000 میلی گرم یک دوز 60 دقیقه خوراکی 30 تا 30 دقیقه. انفوزیون دیفن هیدرامین 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم (یا معادل) یک دوز خوراکی 30 تا 60 دقیقه وریدی 15 تا 30 دقیقه استامینوفن 650 میلی گرم تا 1000 میلی گرم یک دوز خوراکی 30 تا 60 دقیقه داخل وریدی 15 تا 30 دقیقه اختیاری: دگزامتازون 10 میلی گرم (یا معادل) یک دوز داخل وریدی 45 تا 60 دقیقه 2.6 داروهای پیشگیرانه و همزمان برای کاهش خطر عوارض پوستی هنگام شروع درمان با RYBREVANT، داروهای پیشگیرانه و همزمان برای کاهش خطرات و عوارض جانبی پوستی توصیه می شود. اقدامات احتیاطی (5.4) ]. یک آنتی بیوتیک خوراکی (داکسی سایکلین یا مینوسیکلین، 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز) از روز 1 برای 12 هفته اول درمان تجویز کنید. پس از اتمام درمان با آنتی بیوتیک خوراکی، لوسیون آنتی بیوتیکی (کلیندامایسین 1% موضعی یک بار در روز) را برای 9 ماه بعد از درمان به پوست سر تزریق کنید. مرطوب کننده پوست غیر کومدوژنیک (بر پایه سرامید یا فرمولاسیون های دیگر که رطوبت طولانی مدت پوست را فراهم می کند و عوامل خشک کننده را حذف می کند) روی صورت و کل بدن (به جز پوست سر) استفاده کنید. دست ها و پاها را با محلول کلرهگزیدین 4 درصد یک بار در روز بشویید. قرار گرفتن در معرض نور خورشید را در طول درمان و تا 2 ماه پس از درمان محدود کنید. به بیماران توصیه کنید لباس های محافظ بپوشند و از ضد آفتاب با طیف وسیع UVA/UVB برای کاهش خطر عوارض جانبی پوستی استفاده کنند.

2.7 RYBREVANT در ترکیب با Lazertinib: داروهای همزمان برای کاهش خطر رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی هنگام شروع درمان با RYBREVANT در ترکیب با lazertinib، پروفیلاکسی ضد انعقاد تجویز کنید تا خطر ترومبوآمبولیک وریدی (VTE) را کاهش دهید. (5.3)]. اگر در طول چهار ماه اول درمان هیچ علامت یا نشانه ای از VTE وجود نداشت، با صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی، پروفیلاکسی ضد انعقاد را قطع کنید. برای اطلاعات در مورد داروهای همزمان به اطلاعات تجویز لازرتینیب مراجعه کنید.

2.8 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی RYBREVANT در جدول 6 فهرست شده است. جدول 6: کاهش دوز برای عوارض جانبی برای RYBREVANT دوزی که در آن واکنش نامطلوب رخ داد کاهش دوز اول کاهش دوز دوم کاهش دوز سوم کاهش دوز 1050 میلی گرم 700 میلی گرم 350 میلی گرم قطع RYBREVANT 1,400 mg 7,400 mg 1,400 mg 1,050 mg 1,050 mg 1,050 mg 2,100 mg 1,750 mg 1,400 mg اصلاحات دوز توصیه شده و مدیریت عوارض جانبی برای RYBREVANT در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7: اصلاحات و مدیریت دوز توصیه شده برای عوارض جانبی برای RYBREVANT شدت واکنش های جانبی اصلاحات دوز واکنش های مربوط به انفوزیون (IRR) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجه 1 تا 2 قطع شود تا زمانی که علائم RYBREVANT برطرف شود تا زمانی که علائم RYBREVANT برطرف شود. انفوزیون را با 50 درصد سرعت انفوزیون که در آن واکنش رخ داده است از سر بگیرید. اگر بعد از 30 دقیقه علائم اضافی وجود نداشته باشد، سرعت انفوزیون ممکن است افزایش یابد (جدول 8 و 9 را ببینید). کورتیکواستروئید را با پیش داروها برای دوز بعدی اضافه کنید (جدول 5 را ببینید). درجه 3 انفوزیون RYBREVANT را قطع کنید و داروهای مراقبت حمایتی را تجویز کنید. تا زمانی که علائم واکنش برطرف نشود بیمار را به طور مداوم تحت نظر قرار دهید. انفوزیون را با 50 درصد سرعت انفوزیون که در آن واکنش رخ داده است از سر بگیرید. اگر بعد از 30 دقیقه علائم اضافی وجود نداشته باشد، سرعت انفوزیون ممکن است افزایش یابد (جدول 8 و 9 را ببینید). کورتیکواستروئید را با پیش داروها برای دوز بعدی اضافه کنید (جدول 5 را ببینید). برای درجه 3 مکرر، RYBREVANT را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 یا هر واکنش آنافیلاکسی/آنافیلاکسی درجه RYBREVANT را برای همیشه قطع کنید. بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] در صورت مشکوک بودن به ILD/پنومونیت، از RYBREVANT خودداری کنید. در صورت تایید ILD/پنومونیت، RYBREVANT را برای همیشه قطع کنید. رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی (VTE) [در مورد ترکیب با لازرتینیب اعمال می شود، به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 2 یا 3 از RYBREVANT و lazertinib خودداری کنید. درمان ضد انعقاد را طبق علائم بالینی انجام دهید. پس از شروع درمان ضد انعقاد، RYBREVANT و lazertinib را در همان سطح دوز، با صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی، از سر بگیرید. درجه 4 یا درجه 2 یا 3 عود کننده علیرغم سطح درمانی ضد انعقاد، مصرف لازرتینیب را متوقف کرده و برای همیشه RYBREVANT را قطع کنید. درمان ضد انعقاد را طبق علائم بالینی انجام دهید. پس از شروع درمان ضد انعقاد، درمان با لازرتینیب در همان سطح دوز بنا به صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی می تواند ادامه یابد. عوارض جانبی پوستی (شامل درماتیت آکنه فرم، خارش، پوست خشک) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] درجه 1 یا درجه 2 مدیریت مراقبت های حمایتی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است آغاز کنید. ارزیابی مجدد پس از 2 هفته؛ اگر راش بهبود نیافت، کاهش دوز را در نظر بگیرید. درجه 3 RYBREVANT را متوقف کنید و مدیریت مراقبت های حمایتی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است آغاز کنید. پس از بهبودی تا درجه 2، RYBREVANT را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. اگر طی 2 هفته بهبودی حاصل نشد، درمان را برای همیشه قطع کنید. شرایط پوستی تاولی، تاول‌زا یا لایه‌بردار درجه 4 یا شدید (از جمله نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)) برای همیشه مصرف RYBREVANT را قطع کنید. سایر واکنش‌های نامطلوب [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 RYBREVANT را تا زمان بهبودی تا درجه 1 یا پایه متوقف کنید. اگر بهبودی ظرف 1 هفته اتفاق افتاد، با همان دوز از سر بگیرید. اگر بهبودی پس از 1 هفته اما در عرض 4 هفته رخ داد، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. اگر بهبودی در عرض 4 هفته اتفاق نیفتد، برای همیشه قطع کنید. درجه 4 RYBREVANT را تا زمان بهبودی تا ≤ درجه 1 یا پایه خودداری کنید. اگر بهبودی در عرض 4 هفته اتفاق افتاد، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. اگر بهبودی در عرض 4 هفته اتفاق نیفتد، برای همیشه قطع کنید. برای واکنش های مکرر درجه 4 برای همیشه قطع کنید. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی RYBREVANT در ترکیب با Lazertinib هنگام تجویز RYBREVANT در ترکیب با lazertinib، اگر واکنش نامطلوبی وجود داشت که نیاز به کاهش دوز دارد پس از توقف درمان و رفع، ابتدا دوز RYBREVANT را کاهش دهید. برای اطلاعات در مورد تغییرات دوز لازرتینیب به اطلاعات تجویز لازرتینیب مراجعه کنید. تغییرات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد هنگام تجویز RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد، دوز یک یا چند دارو را تغییر دهید. همانطور که در جدول 7 نشان داده شده است، RYBREVANT را متوقف یا متوقف کنید. برای اطلاعات بیشتر در مورد اصلاح دوز به اطلاعات مربوط به تجویز کربوپلاتین و پمترکسد مراجعه کنید.

2.9 آماده سازی RYBREVANT را برای انفوزیون داخل وریدی قبل از تجویز رقیق و آماده کنید. بررسی کنید که محلول RYBREVANT بی رنگ تا زرد کم رنگ باشد. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. در صورت وجود تغییر رنگ یا ذرات قابل مشاهده استفاده نکنید. دوز مورد نیاز و تعداد ویال های RYBREVANT مورد نیاز را بر اساس وزن پایه بیمار تعیین کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید]. هر ویال RYBREVANT حاوی 350 میلی گرم amivantamab-vmjw است. حجمی از تزریق دکستروز 5% یا تزریق کلرید سدیم 0.9% را از کیسه انفوزیون 250 میلی لیتری برابر با حجم RYBREVANT که باید اضافه شود دور بریزید (یعنی برای هر ویال RYBREVANT 7 میلی لیتر رقیق کننده از کیسه انفوزیون دور بریزید). فقط از کیسه های تزریق ساخته شده از پلی وینیل کلراید (PVC)، پلی پروپیلن (PP)، پلی اتیلن (PE) یا ترکیب پلی الفین (PP+PE) استفاده کنید. 7 میلی لیتر RYBREVANT را از هر ویال خارج کرده و به کیسه انفوزیون اضافه کنید. حجم نهایی در کیسه تزریق باید 250 میلی لیتر باشد. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. تکان نخورید. محلول های رقیق شده باید ظرف 10 ساعت (با احتساب زمان انفوزیون) در دمای اتاق 15 تا 25 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) تجویز شوند.

2.10 تجویز محلول RYBREVANT رقیق شده را [به مقدار و نحوه تجویز (2.9) مراجعه کنید] با انفوزیون داخل وریدی با استفاده از یک مجموعه انفوزیون مجهز به تنظیم کننده جریان و دارای فیلتر درون خطی، استریل، غیر تب زا، پلی اتر سولفون با اتصال کم پروتئین (PES) با اندازه میکرومتر (PES) استفاده کنید. مجموعه های تجویزی باید از پلی اورتان (PU)، پلی بوتادین (PBD)، PVC، PP یا PE ساخته شوند. قبل از شروع هر انفوزیون RYBREVANT، مجموعه تجویز با فیلتر، باید با تزریق دکستروز 5% یا تزریق کلرید سدیم 0.9% پر شود. RYBREVANT را همزمان در همان خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون نکنید. RYBREVANT در ترکیب با Lazertinib یا RYBREVANT به عنوان یک دارو، RYBREVANT را به صورت انفوزیون تک عاملی هر 2 هفته یکبار به صورت داخل وریدی تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول مطابق با نرخ انفوزیون در جدول 8 تجویز کنید. برای کاهش خطر واکنش‌های مربوط به انفوزیون در طول درمان اولیه، RYBREVANT را از طریق یک خط محیطی در هفته 1 و هفته 2 تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. RYBREVANT ممکن است از طریق خط مرکزی برای هفته های بعدی تجویز شود. برای انفوزیون اولیه، RYBREVANT را تا حد امکان نزدیک به زمان تجویز آماده کنید تا در صورت بروز واکنش های مربوط به انفوزیون، زمان انفوزیون طولانی تر شود. هنگامی که همراه با لازرتینیب تجویز می شود، RYBREVANT را هر زمان بعد از لازرتینیب در همان روز تجویز کنید. جدول 8: نرخ انفوزیون RYBREVANT در ترکیب با Lazertinib یا RYBREVANT به عنوان یک داروی وزن بدن کمتر از 80 کیلوگرم دوز در هفته (در هر کیسه 250 میلی لیتر) سرعت انفوزیون اولیه (mL/hr) سرعت انفوزیون بعدی در صورت عدم وجود سرعت تزریق اولیه در واکنش های فرعی انفوزیون، سرعت تزریق اولیه در 2 ساعت پس از انفوزیون را افزایش دهید. بر اساس تحمل بیمار زمان کلی انفوزیون تقریباً 4-6 ساعت برای روز 1 و 6-8 ساعت برای روز 2 است. زمان انفوزیون بعدی تقریباً 2 ساعت است. (mL/hr) هفته 1 (انفوزیون دوز تقسیم شده) هفته 1 روز 1 350 میلی گرم 50 75 هفته 1 روز 2 700 میلی گرم 50 75 هفته 2 1,050 میلی گرم 85 هفته 3 1,050 میلی گرم 125 هفته 4 1,021 میلی گرم 125 هفته 4 1,050 میلی گرم 5 هفته 6 بدون دوز در هفته 7 و هر 2 هفته پس از آن 1050 میلی گرم 125 وزن بدن بیشتر از یا برابر با 80 کیلوگرم دوز هفته (در هر کیسه 250 میلی لیتر) سرعت انفوزیون اولیه (mL/hr) سرعت انفوزیون بعدی (mL/hr) هفته 1 (تقسیم دوز) هفته 1 روز 1 350 میلی گرم 50 75 هفته 1 روز 2 1,050 میلی گرم 35 50 هفته 2 1,400 میلی گرم 65 هفته 3 1,400 میلی گرم 85 هفته 4 1,400 میلی گرم 125 هفته 5 1,400 میلی گرم 125 هفته بعد از هر هفته 1400 میلی گرم 125 ریبریوانت در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد RYBREVANT را در ترکیب با کربوپلاتین و انفوزیون های پمترکسد هر 3 هفته به صورت داخل وریدی تجویز کنید تا زمانی که بیماری پیشرفت کند یا غیرقابل قبول باشد. سمیت با توجه به نرخ انفوزیون در جدول 9. RYBREVANT را از طریق یک خط محیطی در هفته 1 و هفته 2 تجویز کنید تا خطر واکنش های مربوط به انفوزیون را در طول درمان اولیه کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. RYBREVANT ممکن است از طریق خط مرکزی برای هفته های بعدی تجویز شود. برای انفوزیون اولیه، RYBREVANT را تا حد امکان نزدیک به زمان تجویز آماده کنید تا در صورت بروز واکنش های مربوط به انفوزیون، زمان انفوزیون طولانی تر شود. ابتدا انفوزیون پمترکسد، در مرحله دوم انفوزیون کربوپلاتین و در آخر انفوزیون RYBREVANT را تجویز کنید. جدول 9: نرخ انفوزیون RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد برای درمان وزن بدن NSCLC کمتر از 80 کیلوگرم دوز هفتگی (در هر کیسه 250 میلی لیتر) سرعت انفوزیون اولیه (mL/hr) سرعت انفوزیون بعدی در غیاب انفوزیون، سرعت انفوزیون اولیه را افزایش دهید. 2 ساعت بر اساس تحمل بیمار. زمان کلی انفوزیون تقریباً 4-6 ساعت برای روز 1 و 6-8 ساعت برای روز 2 است. زمان انفوزیون بعدی تقریباً 2 ساعت است. (mL/hr) هفته 1 (انفوزیون دوز تقسیم شده) هفته 1 روز 1 350 میلی گرم 50 75 هفته 1 روز 2 1,050 میلی گرم 33 50 هفته 2 1,400 میلی گرم 65 هفته 3 1,400 میلی گرم 85 هفته 4 1,400 میلی گرم هر هفته هر 1,400 میلی گرم هر هفته 3 هفته پس از آن 1750 میلی گرم 125 وزن بدن بیشتر یا برابر با 80 کیلوگرم دوز هفته (در هر کیسه 250 میلی لیتر) سرعت انفوزیون اولیه (mL/hr) سرعت انفوزیون بعدی (mL/hr) هفته 1 (انفوزیون دوز تقسیم شده) هفته 1 روز 1 mg 50 75 هفته 1 روز 2 1,400 میلی گرم 25 50 هفته 2 1,750 میلی گرم 65 هفته 3 1,750 میلی گرم 85 هفته 4 1,750 میلی گرم 125 هفته 5 و 6 بدون دوز هفته 7 و هر 3 هفته پس از آن 2,10 میلی گرم 1,10 میلی گرم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های مربوط به انفوزیون (IRR): انفوزیون را با اولین علائم IRR قطع کنید. بر اساس شدت، سرعت انفوزیون را کاهش دهید یا برای همیشه RYBREVANT را قطع کنید. (2.5، 2.8، 5.1) بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت: علائم جدید یا بدتر شدن علائم ILD را بررسی کنید. بلافاصله RYBREVANT را در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت خودداری کنید و در صورت تایید ILD/پنومونیت برای همیشه قطع کنید. (2.8، 5.2) رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی (VTE) با مصرف همزمان با لازرتینیب: ضد انعقاد پیشگیرانه برای چهار ماه اول درمان توصیه می شود. علائم و نشانه‌های VTE را کنترل کنید و از نظر پزشکی آن را درمان کنید. RYBREVANT و lazertinib را بر اساس شدت خودداری کنید. پس از شروع درمان ضد انعقاد، RYBREVANT و lazertinib را با همان دوز با صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی از سر بگیرید. RYBREVANT را برای همیشه قطع کنید و لازرتینیب را برای VTE راجعه علیرغم ضد انعقاد درمانی ادامه دهید. (2.7، 2.8، 5.3) عوارض جانبی پوستی: می تواند باعث ایجاد بثورات شدید از جمله نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و درماتیت آکنه فرم شود. در شروع درمان، مصرف داروهای پیشگیرانه و همزمان توصیه می شود. بر اساس شدت، مصرف RYBREVANT را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. (2.6، 2.8، 5.4) مسمومیت چشمی: بیمارانی که علائم چشمی آنها بدتر شده است را سریعاً به چشم پزشک ارجاع دهید. بر اساس شدت، مصرف RYBREVANT را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. (2.8، 5.5) مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.6، 8.1، 8.3)

5.1 واکنش های مربوط به انفوزیون RYBREVANT می تواند باعث واکنش های مربوط به انفوزیون (IRR) از جمله آنافیلاکسی شود. علائم و نشانه های IRR عبارتند از تنگی نفس، گرگرفتگی، تب، لرز، حالت تهوع، ناراحتی قفسه سینه، افت فشار خون و استفراغ. زمان متوسط ​​تا شروع IRR تقریباً 1 ساعت است. RYBREVANT با Lazertinib RYBREVANT در ترکیب با lazertinib می تواند واکنش های مربوط به انفوزیون ایجاد کند. در MARIPOSA، [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، IRR در 63% بیماران تحت درمان با RYBREVANT در ترکیب با lazertinib رخ داد که شامل درجه 3 در 5% و درجه 4 در 1% از بیماران بود. بروز تغییرات انفوزیون به دلیل IRR 54٪ بود و IRRهایی که منجر به کاهش دوز RYBREVANT در 0.7٪ از بیماران شد رخ داد. واکنش های مربوط به انفوزیون منجر به قطع دائمی RYBREVANT در 4.5٪ از بیمارانی که RYBREVANT را همراه با lazertinib دریافت می کردند، رخ داد. RYBREVANT با کربوپلاتین و پمترکسد بر اساس جمعیت ایمنی ادغام شده [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، IRR در 50٪ از بیماران تحت درمان با RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسید رخ داده است، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (3.2%). بروز تغییرات انفوزیون به دلیل IRR 46٪ بود و 2.8٪ از بیماران به طور دائمی RYBREVANT را به دلیل IRR قطع کردند. RYBREVANT به عنوان یک عامل منفرد در CHRYSALIS، [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، IRR در 66٪ از بیماران تحت درمان با RYBREVANT به عنوان یک دارو رخ داد. در بین بیمارانی که در هفته اول روز اول درمان می‌شدند، 65 درصد IRR را تجربه کردند، در حالی که بروز IRR 3.4 درصد با انفوزیون روز دوم، 0.4 درصد با انفوزیون هفته 2، و در مجموع 1.1 درصد با انفوزیون‌های بعدی بود. از IRRهای گزارش شده، 97٪ درجه 1-2، 2.2٪ درجه 3، و 0.4٪ درجه 4 بودند. زمان متوسط ​​شروع 1 ساعت (محدوده 0.1 تا 18 ساعت) پس از شروع انفوزیون بود. بروز تغییرات انفوزیون به دلیل IRR 62٪ بود و 1.3٪ از بیماران به طور دائمی RYBREVANT را به دلیل IRR قطع کردند. قبل از درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب و گلوکوکورتیکوئیدها و انفوزیون RYBREVANT همانطور که توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. RYBREVANT را از طریق یک خط محیطی در هفته 1 و هفته 2 برای کاهش خطر واکنش های مربوط به انفوزیون تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.10) را ببینید]. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های واکنش‌های انفوزیون در طول انفوزیون RYBREVANT در محیطی که دارو و تجهیزات احیای قلبی ریوی در دسترس است، تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به IRR، انفوزیون را قطع کنید. بر اساس شدت، سرعت انفوزیون را کاهش دهید یا برای همیشه RYBREVANT را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید]. در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، مصرف RYBREVANT را برای همیشه قطع کنید.

5.2 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت RYBREVANT می تواند باعث بیماری شدید و کشنده ریه بینابینی (ILD)/پنومونیت شود. RYBREVANT با Lazertinib در MARIPOSA [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، ILD/پنومونیت در 3.1٪ از بیماران تحت درمان با RYBREVANT در ترکیب با lazertinib رخ داده است، از جمله درجه 3 در 1٪ و درجه 4 در 0.2٪ از بیماران. یک مورد کشنده ILD/پنومونیت وجود داشت و 2.9% از بیماران به دلیل ILD/پنومونیت به طور دائم مصرف RYBREVANT و lazertinib را قطع کردند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. RYBREVANT با کربوپلاتین و پمترکسد بر اساس جمعیت ایمنی جمع‌آوری شده [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، ILD/پنومونیت در 2.1٪ تحت درمان با RYBREVANT در ترکیب با کاربوپلاتین و پمترکس با 1.8٪ از بیماران مبتلا به ILD/de 1.8 رخ داده است. 2.1٪ RYBREVANT را به دلیل ILD/پنومونیت قطع کردند. RYBREVANT به عنوان یک عامل منفرد در CHRYSALIS، [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، ILD/پنومونیت در 3.3٪ از بیمارانی که با RYBREVANT به عنوان یک دارو درمان شده بودند، رخ داد که 0.7٪ از بیماران درجه 3 ILD/پنومونیت را تجربه کردند. سه بیمار (1%) به دلیل ILD/پنومونیت به طور دائم مصرف RYBREVANT را قطع کردند. بیماران را برای علائم جدید یا بدتر شدن علائم ILD/پنومونیت (مانند تنگی نفس، سرفه، تب) تحت نظر بگیرید. RYBREVANT را در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت فوراً خودداری کنید و در صورت تایید ILD/پنومونیت، مصرف آن را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید].

5.3 رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی (VTE) با استفاده همزمان از RYBREVANT و Lazertinib RYBREVANT در ترکیب با lazertinib می تواند باعث بروز ترومبوآمبولیک وریدی (VTE) جدی و کشنده شود، از جمله ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریوی. اکثر این حوادث در طول چهار ماه اول درمان رخ داده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در MARIPOSA [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، VTEs در 36٪ از بیمارانی که RYBREVANT را در ترکیب با lazertinib دریافت می کردند، از جمله درجه 3 در 10٪ و درجه 4 در 0.5٪ از بیماران رخ داد. VTEهای حین مطالعه در 1.2٪ از بیماران (5=n) در حین دریافت درمان ضد انعقاد رخ داد. دو مورد کشنده از VTE وجود داشت (0.5%)، 9٪ از بیماران VTE داشتند که منجر به قطع دوز RYBREVANT شد، 1٪ از بیماران VTE داشتند که منجر به کاهش دوز RYBREVANT شد، و 3.1٪ از بیماران VTE داشتند که منجر به قطع دائمی RYBREVANT شد. میانگین زمان شروع VTE 84 روز (محدوده: 6 تا 777) بود. برای چهار ماه اول درمان، داروهای ضد انعقاد پیشگیرانه را تجویز کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید]. استفاده از آنتاگونیست های ویتامین K توصیه نمی شود. علائم و نشانه‌های رویدادهای VTE را بررسی کنید و از نظر پزشکی مناسب درمان کنید. RYBREVANT و lazertinib را بر اساس شدت خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید]. پس از شروع درمان ضد انعقاد، RYBREVANT و lazertinib را در همان سطح دوز با صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی از سر بگیرید. در صورت عود VTE با وجود ضد انعقاد درمانی، RYBREVANT را برای همیشه قطع کنید. درمان می‌تواند با لازرتینیب در همان سطح دوز به صلاحدید ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی ادامه یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.8) مراجعه کنید]. برای اصلاح دوز توصیه شده lazertinib به اطلاعات تجویز lazertinib مراجعه کنید.

5.4 عوارض جانبی پوستی RYBREVANT می تواند باعث ایجاد بثورات شدید از جمله نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، درماتیت آکنه فرم، خارش و پوست خشک شود. RYBREVANT با Lazertinib در MARIPOSA، [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، راش در 86٪ از بیماران تحت درمان با RYBREVANT همراه با lazertinib رخ داده است، از جمله درجه 3 در 26٪ از بیماران. میانگین زمان شروع بثورات 14 روز (محدوده: 1 تا 556 روز) بود. راش منجر به قطع دوز RYBREVANT در 37٪ از بیماران رخ داد، راش منجر به کاهش دوز RYBREVANT در 23٪ از بیماران رخ داد، و راش منجر به قطع دائم RYBREVANT در 5٪ از بیماران رخ داد. RYBREVANT با کربوپلاتین و پمترکسد بر اساس جمعیت ایمنی جمع‌آوری شده [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، راش در 82٪ از بیماران تحت درمان با RYBREVANT همراه با کربوپلاتین و پمترکسید، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (15%) رخ داد. راش منجر به کاهش دوز در 14٪ از بیماران رخ داد، و 2.5٪ به طور دائم RYBREVANT و 3.1٪ پمترکسد را قطع کردند. RYBREVANT به عنوان یک داروی منفرد در CHRYSALIS، [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، راش در 74٪ از بیمارانی که با RYBREVANT به عنوان یک دارو درمان شده بودند، از جمله بثورات درجه 3 در 3.3٪ از بیماران رخ داد. میانگین زمان شروع بثورات 14 روز (محدوده: 1 تا 276 روز) بود. راش منجر به کاهش دوز در 5٪ از بیماران رخ داد، و RYBREVANT به دلیل راش در 0.7٪ از بیماران برای همیشه قطع شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) در یک بیمار (0.3٪) که با RYBREVANT به عنوان یک دارو درمان شده بود رخ داد. هنگام شروع درمان با RYBREVANT، داروهای پیشگیرانه و همزمان برای کاهش خطر و شدت عوارض جانبی پوستی توصیه می شود [به مقدار و نحوه مصرف (2.6) مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید که قرار گرفتن در معرض نور خورشید را در طول درمان و به مدت 2 ماه پس از درمان با RYBREVANT محدود کنند. به بیماران توصیه کنید لباس های محافظ بپوشند و از ضد آفتاب با طیف وسیع UVA/UVB استفاده کنند. اگر واکنش های پوستی ایجاد شد، مراقبت های حمایتی از جمله کورتیکواستروئیدهای موضعی و آنتی بیوتیک های موضعی و/یا خوراکی را انجام دهید. برای واکنش های درجه 3، استروئیدهای خوراکی را اضافه کنید و مشاوره پوست را در نظر بگیرید. بیمارانی را که با بثورات شدید، ظاهر یا توزیع غیر معمول، یا عدم بهبود در عرض 2 هفته مراجعه می کنند، سریعاً به متخصص پوست ارجاع دهید. RYBREVANT را بر اساس شدت قطع کنید، دوز را کاهش دهید، یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید].

5.5 سمیت چشمی RYBREVANT می تواند باعث مسمومیت چشمی از جمله کراتیت، بلفاریت، علائم خشکی چشم، قرمزی ملتحمه، تاری دید، اختلال بینایی، خارش چشم، خارش چشم و یووئیت شود. RYBREVANT با Lazertinib در MARIPOSA [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، سمیت چشمی در 16٪ از بیماران تحت درمان با RYBREVANT در ترکیب با lazertinib رخ داده است، از جمله سمیت چشمی درجه 3 یا 4 در 0.7٪ از بیماران. دارو را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم RYBREVANT را قطع کنید و بر اساس شدت، لازرتینیب را ادامه دهید [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید]. RYBREVANT با کربوپلاتین و پمترکسد بر اساس جمعیت ایمنی ادغام شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، سمیت چشمی در 16٪ از بیماران تحت درمان با RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد رخ داده است. همه رویدادها درجه 1 یا 2 بودند. RYBREVANT به عنوان یک عامل منفرد در CHRYSALIS، [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، کراتیت در 0.7٪ و یووئیت در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با RYBREVANT رخ داده است. همه رویدادها درجه 1-2 بودند. بیمارانی که علائم چشمی جدید یا بدتر شده دارند را سریعا به چشم پزشک ارجاع دهید. RYBREVANT را بر اساس شدت قطع کنید، دوز را کاهش دهید، یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید].

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های مدل‌های حیوانی، RYBREVANT می‌تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. تجویز سایر مولکول های بازدارنده EGFR به حیوانات باردار منجر به افزایش بروز اختلال در رشد جنین-جنین، کشندگی جنین و سقط جنین شده است. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز RYBREVANT از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های مربوط به انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید.] ] مسمومیت چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] RYBREVANT در ترکیب با لازرتینیب شایع ترین عوارض جانبی واکنش‌ها (≥ 20%) عبارت بودند از راش، سمیت ناخن، واکنش مربوط به انفوزیون، درد اسکلتی عضلانی، استوماتیت، ادم، VTE، پارستزی، خستگی، اسهال، یبوست، کووید-19، خونریزی، پوست خشک، کاهش اشتها، خارش و تهوع. (6.1) شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 2%) کاهش آلبومین، کاهش سدیم، افزایش ALT، کاهش پتاسیم، کاهش هموگلوبین، افزایش AST، افزایش GGT و افزایش منیزیم بود. (6.1) RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) عبارت بودند از: بثورات جلدی، سمیت ناخن، واکنش مربوط به انفوزیون، خستگی، حالت تهوع، استوماتیت، یبوست، ادم، کاهش اشتها، کووید-19 درد و اسکلتی- عضلانی. (6.1) شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 2%) کاهش نوتروفیل ها، کاهش لکوسیت ها، کاهش پلاکت ها، کاهش هموگلوبین، کاهش پتاسیم، کاهش سدیم، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش گاما گلوتامیل آلبومین ترانسفراز و کاهش بود. (6.1) RYBREVANT به عنوان یک عامل منفرد شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) بثورات پوستی، IRR، پارونیشیا، درد اسکلتی عضلانی، تنگی نفس، تهوع، خستگی، ادم، استوماتیت، سرفه، یبوست و استفراغ بود. (6.1) شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 2%) کاهش لنفوسیت ها، کاهش آلبومین، کاهش فسفات، کاهش پتاسیم، افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش گلوکز، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز و کاهش سدیم بود. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Janssen Biotech, Inc. در 1-800-526-7736 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. RYBREVANT در ترکیب با Lazertinib داده های شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض RYBREVANT در ترکیب با lazertinib در مطالعه MARIPOSA در 421 بیمار مبتلا به NSCLC محلی پیشرفته یا متاستاتیک که قبلاً درمان نشده بودند، که تومورهای آنها دارای EGFR substitutions exon 18onlet 19. [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران RYBREVANT را به صورت داخل وریدی 1050 میلی گرم (برای بیماران کمتر از 80 کیلوگرم) یا 1400 میلی گرم (برای بیماران با وزن 80 کیلوگرم) یک بار در هفته به مدت 4 هفته دریافت کردند، سپس هر 2 هفته پس از آن از هفته پنجم در ترکیب با لازرتینیب، 240 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، تا زمانی که پیشرفت بیماری غیرقابل قبول باشد. از بین 421 بیمار که RYBREVANT را همراه با لازرتینیب دریافت کردند، 73 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 59 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) عبارت بودند از راش، سمیت ناخن، واکنش مربوط به انفوزیون، ادم، درد اسکلتی عضلانی، استوماتیت، VTE، پارستزی، خستگی، اسهال، یبوست، کووید-19، خشکی پوست، خونریزی، کاهش اشتها، خارش. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 2%) کاهش آلبومین، افزایش ALT، کاهش سدیم، کاهش هموگلوبین، افزایش AST، افزایش GGT و افزایش منیزیم بود. RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد جمعیت ایمنی تلفیقی که در اخطارها و اقدامات احتیاطی شرح داده شده است همچنین منعکس کننده قرار گرفتن در معرض RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد در 281 بیمار در دو مطالعه است: MARIPOSA-2 [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید] در 130 بیمار مبتلا به NSCLCهای پیشرفته موضعی یا متاستاتیک قبلاً تحت درمان با حذف اگزون 19 EGFR یا جهش های جایگزینی اگزون 21 L858R که بیماری آنها در یا پس از درمان با اوزیمرتینیب پیشرفت کرده است. PAPILLON [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] در 151 بیمار مبتلا به NSCLC قبلی درمان نشده، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با جهش درج اگزون 20 EGFR. بیماران RYBREVANT را به صورت داخل وریدی با 1400 میلی گرم (برای بیماران کمتر از 80 کیلوگرم) یا 1750 میلی گرم (برای بیماران با وزن 80 کیلوگرم) یک بار در هفته تا 4 هفته دریافت کردند، سپس هر 3 هفته با دوز 1750 میلی گرم (برای بیماران کمتر از 80 کیلوگرم) یا 2100 میلی گرم ≥ 7 کیلوگرم (برای بیماران با 8 هفته شروع بیماری) یا سمیت غیرقابل قبول، در ترکیب با کربوپلاتین در ناحیه زیر منحنی AUC 5 هر 3 هفته یکبار، برای تا 12 هفته و پمترکس با دوز 500 میلی گرم بر متر مربع هر 3 هفته یک بار تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول. از بین 281 بیمار که RYBREVANT را همراه با کربوپلاتین و پمترکسد دریافت کردند، 65٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 24٪ بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. در جمعیت ایمن، شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (≥ 20%) عبارت بودند از راش، سمیت ناخن، واکنش مربوط به انفوزیون، خستگی، حالت تهوع، استوماتیت، یبوست، ادم، کاهش اشتها، درد اسکلتی عضلانی، استفراغ و COVID-19. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 (≥ 2%) کاهش نوتروفیل ها، کاهش لکوسیت ها، کاهش پلاکت ها، کاهش هموگلوبین، کاهش پتاسیم، کاهش سدیم، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز و کاهش آلبومین بود. RYBREVANT به عنوان یک عامل منفرد داده های موجود در هشدارها و اقدامات احتیاطی همچنین منعکس کننده قرار گرفتن در معرض RYBREVANT به عنوان یک عامل منفرد در CHRYSALIS [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید] در 302 بیمار مبتلا به NSCLC محلی پیشرفته یا متاستاتیک نشان می دهد. بیماران RYBREVANT را با دوز 1050 میلی گرم (برای وزن اولیه بیمار کمتر از 80 کیلوگرم) یا 1400 میلی گرم (برای وزن اولیه بدن بیمار ≥ 80 کیلوگرم) یک بار در هفته به مدت 4 هفته و سپس هر 2 هفته پس از آن تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. از بین 302 بیمار که RYBREVANT را به عنوان یک دارو دریافت کردند، 36٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 12٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. در جمعیت ایمن، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥ 20%) عبارت بودند از راش، واکنش مربوط به انفوزیون، پارونیشیا، درد عضلانی اسکلتی، تنگی نفس، حالت تهوع، ادم، سرفه، خستگی، استوماتیت، یبوست، استفراغ و خارش. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 (≥ 2%) افزایش انتقال گاما گلوتامیل، کاهش سدیم، کاهش پتاسیم و افزایش آلکالین فسفاتاز بود. درمان خط اول NSCLC با حذف‌های اگزون 19 یا جهش‌های جایگزینی اگزون 21 L858R داده‌های ایمنی شرح داده‌شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض RYBREVANT در ترکیب با lazertinib در 421 بیمار قبلی با NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک موضعی هستند که تومورهای آنها دارای EGFR1 جانشینی جهش 15onR هستند. MARIPOSA [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بیماران RYBREVANT را به صورت داخل وریدی 1050 میلی گرم (برای بیماران کمتر از 80 کیلوگرم) یا 1400 میلی گرم (برای بیماران با وزن 80 کیلوگرم) یک بار در هفته به مدت 4 هفته دریافت کردند، سپس هر 2 هفته پس از آن از هفته 5 در ترکیب با لازرتینیب، 240 میلی گرم خوراکی یک بار در روز شروع شد. از میان 421 بیمار که RYBREVANT را همراه با lazertinib دریافت کردند، 73٪ در معرض RYBREVANT به مدت ≥ 6 ماه و 59٪ در معرض RYBREVANT برای بیش از 1 سال قرار گرفتند. میانگین سنی بیمارانی که RYBREVANT را همراه با لازرتینیب دریافت کردند 64 سال (محدوده: 25 تا 88) بود. 64 درصد زن بودند. 59٪ آسیایی، 38٪ سفید پوست، 1.7٪ سرخپوستان آمریکایی یا بومی آلاسکا، 0.7٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 1٪ از نژادهای ناشناخته یا دیگر بودند. و 13% اسپانیایی یا لاتین تبار بودند، 67% دارای وضعیت عملکرد (PS) گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG) 1، 33% دارای ECOG PS 0، 60% حذف اگزون 19 EGFR، و 40% دارای جهش های جایگزینی EGFR اگزون 21 L858R بودند. عوارض جانبی جدی در 49 درصد از بیمارانی که RYBREVANT را همراه با لازرتینیب دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی که در ≥ 2٪ از بیماران رخ می دهد شامل VTE (11٪)، ذات الریه (4٪)، راش، و ILD/پنومونیت (هر کدام 2.9٪)، COVID-19 (2.4٪)، پلورال افیوژن و واکنش مربوط به انفوزیون (هر کدام 2.1٪). عوارض جانبی کشنده در 7٪ از بیمارانی که RYBREVANT را همراه با لازرتینیب دریافت کردند به دلیل مرگ غیرمشخص شد (1.2٪). سپسیس و نارسایی تنفسی (هر کدام 1٪)؛ پنومونی، انفارکتوس میوکارد و مرگ ناگهانی (هر کدام 0.7٪)؛ انفارکتوس مغزی، آمبولی ریه (PE) و عفونت COVID-19 (هر کدام 0.5٪)؛ و ILD/پنومونیت، سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS)، و ایست قلبی ریوی (هر کدام 0.2%). قطع دائم RYBREVANT به دلیل یک واکنش جانبی در 34٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی در ≥ 1% از بیماران شد شامل بثورات پوستی، واکنش های مربوط به انفوزیون، سمیت ناخن، VTE، ILD/پنومونیت، پنومونی، ادم، هیپوآلبومینمی، خستگی، پارستزی و تنگی نفس بود. قطع دوز RYBREVANT به دلیل یک واکنش جانبی در 88٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 5٪ از بیماران داشت، واکنش های مربوط به انفوزیون، بثورات، سمیت ناخن، کووید-19، VTE، افزایش ALT، ادم و هیپوآلبومینمی بود. کاهش دوز RYBREVANT به دلیل یک واکنش جانبی در 46٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥ 5٪ از بیماران داشت، راش و سمیت ناخن بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) عبارت بودند از راش، سمیت ناخن، واکنش مربوط به انفوزیون، درد عضلانی-اسکلتی، استوماتیت، ادم، VTE، پارستزی، خستگی، اسهال، یبوست، کووید-19، خونریزی، خشکی پوست، کاهش اشتها، تهوع، خارش. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 2%) کاهش آلبومین، کاهش سدیم، افزایش ALT، کاهش پتاسیم، کاهش هموگلوبین، افزایش AST، افزایش GGT و افزایش منیزیم بود. جدول 10 عوارض جانبی (≥ 10٪) در MARIPOSA را خلاصه می کند. جدول 10: عوارض جانبی (≥ 10%) در بیماران مبتلا به NSCLC با حذف اگزون 19 یا جهش های جایگزین اگزون 21 L858R در MARIPOSA واکنش نامطلوب RYBREVANT در ترکیب با lazertinib (N=421) Osimertinib (N=428) همه درجات (N=428) درجه (4%) (%) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش اصطلاحات گروهی 86 26 48 1.2 سمیت ناخن 71 11 34 0.7 پوست خشک 25 1 18 0.2 خارش 24 0.5 17 0.2 آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای واکنش مربوط به انفوزیون قابل استفاده فقط برای RYBREVANT 63 6 0 0 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی 47 2.1 39 1.9 4 اختلالات گوارشی 27 . 0.5 اسهال 31 2.6 45 0.9 یبوست 29 0 13 0 تهوع 21 1.2 14 0.2 استفراغ 12 0.5 5 0 درد شکم 11 0 10 0 هموروئید 10 0.2 2.1 0.2 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز ادم 43 2.6 8 0 خستگی 32 3.8 20 1.9 پیرکسی 12 0 9 0 اختلالات عروقی ترومبوآمبولی وریدی 36 11 8 2.8 خونریزی 2.8 اختلالات پارگی 25. 35 1.7 10 0.2 سرگیجه 14 0 10 0 سردرد 13 0.2 13 0 عفونت ها و آلودگی ها COVID-19 26 1.7 24 1.4 ملتحمه 11 0.2 1.6 0 متابولیسم و تغذیه اختلالات کاهش اشتها 24 1 18 1.4 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 19 0 23 0 تنگی نفس 14 1.7 17 3.5 اختلالات چشمی مسمومیت چشمی 16 0.7 7 0 اختلالات روانی 10 اختلالات روانی مرتبط 0 بی خوابی 10 درصد از بیمارانی که RYBREVANT را همراه با لازرتینیب دریافت کردند شامل زخم پوست و ILD/پنومونیت بودند. جدول 11 ناهنجاری های آزمایشگاهی در MARIPOSA را خلاصه می کند. جدول 11: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 20%) که از پایه در بیماران مبتلا به NSCLC با حذف EGFR اگزون 19 یا جهش‌های جایگزین اگزون 21 L858R در MARIPOSA بدتر شده است. RYBREVANT در ترکیب با لازرتینیب (N=421) Osimertinib (N=428) ناهنجاری آزمایشگاهی همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) شیمی کاهش آلبومین 89 8 22 0.2 افزایش 6575 ALT. 3.8 36 1.9 افزایش آلکالین فسفاتاز 45 0.5 15 0.5 کاهش کلسیم (تصحیح) 41 1.4 27 0.7 افزایش GGT 39 2.6 24 1.9 کاهش سدیم 335 7 کاهش پتاسیم 30 5 15 1.2 افزایش کراتینین 26 0.7 35 0.7 کاهش منیزیم 25 0.7 10 0.2 افزایش منیزیم 12 2.6 20 4.8 خون شناسی 7520 پلاکت کاهش یافته است. هموگلوبین 47 3.8 56 1.9 کاهش گلبول های سفید خون 38 1 66 0.7 کاهش نوتروفیل ها 15 1.4 33 1.4 سرطان ریه سلول غیر کوچک درمان شده قبلی (NSCLC) با EGFR Exon 18 L19 Delet یا Exon 18 L11 جهش های جایگزینی داده های ایمنی که در زیر توضیح داده شده نشان دهنده قرار گرفتن در معرض RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد در MARIPOSA-2 ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بیماران واجد شرایط NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک موضعی با حذف اگزون 19 EGFR یا جهش های جایگزینی اگزون 21 L858R با بیماری پیشرونده در حین یا پس از درمان با اوزیمرتینیب داشتند. بیمارانی که متاستازهای داخل جمجمه ای بدون علامت یا قبلاً تحت درمان قرار گرفته بودند، واجد شرایط بودند. بیماران RYBREVANT را به صورت داخل وریدی با 1400 میلی گرم (برای بیماران کمتر از 80 کیلوگرم) یا 1750 میلی گرم (برای بیماران با وزن 80 کیلوگرم) یک بار در هفته تا 4 هفته دریافت کردند، سپس هر 3 هفته با دوز 1750 میلی گرم (برای بیماران کمتر از 80 کیلوگرم) یا 2100 میلی گرم ≥ 7 کیلوگرم (برای بیماران با 8 هفته شروع بیماری) یا سمیت غیرقابل قبول، در ترکیب با کربوپلاتین در ناحیه زیر منحنی AUC 5 هر 3 هفته یکبار، برای تا 12 هفته و پمترکس با دوز 500 میلی گرم بر متر مربع هر 3 هفته یک بار تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول. از بین بیمارانی که RYBREVANT دریافت کردند (130=n)، 52 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 7 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین مدت درمان 6.3 ماه (محدوده: 0 تا 14.7 ماه) بود. میانگین سنی 62 سال (محدوده: 36 تا 84 سال) بود. 62% زن بودند. 48% آسیایی، 46% سفیدپوست، 2.3% سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 1.5% نژاد گزارش نشده، 1.5% نژاد ناشناخته، 0.8% بومی آلاسکا بودند. 7% اسپانیایی یا لاتین تبار بودند. و 87 درصد وزن اولیه بدن کمتر از 80 کیلوگرم داشتند. عوارض جانبی جدی در 32 درصد از بیمارانی که RYBREVANT را همراه با کربوپلاتین و پمترکسد دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 2% بیماران شامل تنگی نفس (3.1%)، ترومبوسیتوپنی (3.1%)، سپسیس (2.3%) و آمبولی ریوی (2.3%) بود. عوارض جانبی کشنده در 2.3٪ از بیمارانی که RYBREVANT را همراه با کربوپلاتین و پمترکسد دریافت کردند رخ داد. این موارد شامل نارسایی تنفسی، سپسیس، و فیبریلاسیون بطنی (هر کدام 0.8٪) بود. قطع دائم RYBREVANT به دلیل عوارض جانبی در 11٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع RYBREVANT در ≥ 5٪ از بیماران شد، واکنش های مربوط به انفوزیون بود. قطع دوز RYBREVANT به دلیل یک واکنش جانبی در 60٪ از بیماران رخ داد. واکنش های مربوط به انفوزیون (IRR) که نیاز به وقفه انفوزیون دارند در 52 درصد بیماران رخ داده است. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 5% از بیماران داشتند شامل واکنش مربوط به انفوزیون، بثورات پوستی و خستگی بود. کاهش دوز RYBREVANT به دلیل یک واکنش جانبی در 17٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥ 2٪ از بیماران داشت شامل راش بود. شایع ترین عوارض جانبی ≥ 20% عبارت بودند از راش، واکنش های مربوط به انفوزیون، خستگی، سمیت ناخن، حالت تهوع، یبوست، ادم، استوماتیت، کاهش اشتها، درد اسکلتی عضلانی، استفراغ و کووید-19. جدول 12 واکنش های جانبی در MARIPOSA-2 را خلاصه می کند. جدول 12: عوارض جانبی (≥ 10%) در بیمارانی که قبلاً تحت درمان با NSCLC با حذف‌های EGFR اگزون 19 یا جهش‌های جایگزین اگزون 21 L858R تحت درمان با RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد در MARIPOSA-2 Averse Reaction +Pemetrexed کربوپلاتین + پمترکسد (N=130) (N=243) همه گریدها (%) درجه 3 یا 4 (%) همه گریدها (%) درجه 3 یا 4 (%) پوست و اختلالات بافت زیر جلدی راش ترم گروهی 72 11 12 0 مسمومیت ناخن 45 2.3 0.4 0 خارش 15 0 7 0 خشکی پوست 15 0 2.5 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز واکنش مربوط به تزریق 59 5.4 0.4 515 ادم 59 5.4 0.4 533 چربی 1.5 11 0.4 پیرکسی 12 0 10 0 اختلالات گوارشی تهوع 45 0.8 37 0.8 یبوست 39 0.8 30 0 استوماتیت 35 2.3 11 0 استفراغ 25 0.8 17 0. اسهال 15 1.5 7 0.8 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 31 0 21 1.2 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی 30 3.1 19 0.8 عفونت ها و آلودگی ها کووید-19 210 100ye سمیت 3.7 0 اختلالات عروقی خونریزی 14 0.8 4.9 0 ترومبوآمبولی وریدی (VTE) 10 2.3 4.5 2.9 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 14 0 16 0.4 تنگی نفس 13 1.5 8 1.2 عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که RYBREVANT را همراه با کربوپلاتین و پمترکسد دریافت کردند عبارتند از: درد شکمی، هموروئید، سرگیجه، اختلالات بینایی، اختلالات بینایی، بیماری التهابی پوستی، تری‌کو زخم جدول 13 ناهنجاری های آزمایشگاهی در MARIPOSA-2 را خلاصه می کند. جدول 13: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 20%) که از ابتدا در بیماران مبتلا به NSCLC با حذف‌های EGFR اگزون 19 یا جهش‌های جایگزین اگزون 21 L858R تحت درمان با RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد در MARIPOSAVANT + Pemetrexed در MARIPOSAVANT + 2 بدتر شد. (N=130) کربوپلاتین + پمترکسد (N=243) ناهنجاری آزمایشگاهی همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) هماتولوژی کاهش گلبول های سفید 91 42 85 19 کاهش نوتروفیل ها 74 49 64 25 کاهش پلاکت ها 74 17 58 9 کاهش هموگلوبین 71 12 77 9 کاهش لنفوسیت های 2189 لنفوسیت 56 73 3.8 26 0.4 کاهش سدیم 49 11 30 6 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 47 0.8 52 0.9 افزایش آلکالین فسفاتاز 42 0 29 0.4 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 39.956 6 کاهش منیزیم 38 0.8 17 0.4 کاهش پتاسیم 37 11 12 3.4 افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز 30 3.1 41 1.3 کاهش کلسیم (تصحیح شده) 25 0 0.9. سرطان (NSCLC) با جهش های درج اگزون 20 داده های ایمنی شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد در دوز توصیه شده در کارآزمایی PAPILLON [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] در 151 بیمار مبتلا به NSCLC به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با جهش درج اگزون 20 EGFR. در میان بیمارانی که RYBREVANT را همراه با کربوپلاتین و پمترکسد دریافت کردند، میانگین مواجهه 9.7 ماه (محدوده: 0.0 تا 26.9 ماه) بود. در بیمارانی که کربوپلاتین و پمترکسید به تنهایی دریافت کردند، میانگین مواجهه 6.7 ماه (محدوده 0.0 تا 25.3) بود. میانگین سنی 61 سال (محدوده: 27 تا 86 سال) بود. 56 درصد زن بودند. 64% آسیایی، 32% سفیدپوست، 1.3% سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند، نژاد در 1.3% از بیماران گزارش نشده است. 89٪ اسپانیایی یا لاتین تبار نبودند. 86 درصد وزن اولیه بدن کمتر از 80 کیلوگرم داشتند. عوارض جانبی جدی در 37 درصد از بیمارانی که RYBREVANT را همراه با کربوپلاتین و پمترکسد دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در ≥ 2٪ از بیماران شامل راش، ذات الریه، بیماری بینابینی ریه (ILD)، آمبولی ریه، استفراغ و COVID-19 بود. عوارض جانبی کشنده در 7 بیمار (4.6٪) به دلیل ذات الریه، تصادف عروق مغزی، ایست قلبی-تنفسی، COVID-19، سپسیس و مرگ رخ داد که در غیر این صورت مشخص نشده است. قطع دائم RYBREVANT به دلیل یک واکنش جانبی در 11٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی RYBREVANT در ≥ 1٪ از بیماران شد، راش و ILD بود. قطع دوز RYBREVANT به دلیل یک واکنش جانبی در 64٪ از بیماران رخ داد. واکنش های مربوط به انفوزیون (IRR) که نیاز به وقفه انفوزیون دارند در 38 درصد بیماران رخ داده است. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 5% از بیماران داشت شامل راش و سمیت ناخن بود. کاهش دوز RYBREVANT به دلیل یک واکنش جانبی در 36٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥ 5٪ از بیماران داشت شامل راش و سمیت ناخن بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) بثورات پوستی، سمیت ناخن، استوماتیت، واکنش مربوط به انفوزیون، خستگی، ادم، یبوست، کاهش اشتها، تهوع، کووید-19، اسهال و استفراغ بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 (≥ 2%) کاهش آلبومین، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، کاهش سدیم، کاهش پتاسیم، کاهش منیزیم و کاهش گلبول های سفید، هموگلوبین، نوتروفیل ها، پلاکت ها و غیره بود. جدول 14 عوارض جانبی PAPILLON را خلاصه می کند. جدول 14: عوارض جانبی (≥ 10%) در بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک با جهش اگزون 20 که RYBREVANT را در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد در PAPILLON RYBREVANT در ترکیب با کربوپلاتین و Pemetrexed دریافت کردند (1=5Pemetrexed) واکنش نامطلوب واکنش های جانبی با استفاده از CTCAE نسخه 5.0 درجه بندی شدند. همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش ترم گروهی 90 19 19 0 سمیت ناخن 62 7 3 0 پوست خشک 17 0 6 0 اختلالات گوارشی 43004 یبوست 43004. تهوع 36 0.7 42 0 استفراغ 21 3.3 19 0.7 اسهال 21 3 13 1.3 هموروئید 12 1 1.3 0 درد شکم 11 0.7 8 0 اختلالات عمومی و محل تجویز شرایط واکنش مربوط به انفوزیون 42 1.3 1.3 0 خستگی 42 6 45 3.9 ادم 40 1.3 19 0 پیرکسی 17 0 6 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 36 2.6 28 1.3 عفونت های COVID-201. پنومونی 13 5 6 1.9 اختلالات عروقی خونریزی 18 0.7 11 1.9 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 17 0 16 0 تنگی نفس 11 1.3 16 3.2 بررسی ها وزن کاهش 14 0.7 8 0 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 11 0 12 0 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 11 0 13 0 واکنش های جانبی مرتبط بالینی در < 10 درصد از بیمارانی که RYBREVANT را در ترکیب با کربوپلاتین و آمبولیسم پوستی، پمترکسد عمیق، آمبولیسم پوستی، ورمولیسم ریوی دریافت کردند. ورم ملتحمه و بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت. جدول 15 ناهنجاری های آزمایشگاهی در PAPILLON را خلاصه می کند. جدول 15: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 20%) که از ابتدا در بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک با جهش‌های درج EGFR اگزون 20 که RYBREVANT را در ترکیب با کربوپلاتین و پمترکسد در PAPILLON RYBREVANT دریافت کرده‌اند در PAPILLON RYBREVANT در ترکیب با نرخ کاربونومتر دریافت کردند، بدتر شد. بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه از 113 تا 150 متغیر بود و حداقل یک مقدار پس از درمان. کربوپلاتین در ترکیب با پمترکسد مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان از 119 تا 154 بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متفاوت است. ناهنجاری آزمایشگاهی واکنش‌های جانبی با استفاده از CTCAE نسخه 5.0 درجه‌بندی شدند همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) خون‌شناسی کاهش گلبول‌های سفید خون 89 17 76 10 کاهش هموگلوبین 79 11 85 13336 Decreas کاهش پلاکت ها 70 10 54 12 کاهش لنفوسیت ها 61 11 49 13 شیمی کاهش آلبومین 87 7 34 1 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 60 1 61 1 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 57 4 54 1 کاهش سدیم 55 7 39 4 افزایش آلکالین فسفاتاز 51 1 28 0 کاهش پتاسیم 44 11 17 1 کاهش 302 magnes گاما گلوتامیل ترانسفراز 38 4 43 4 کاهش کلسیم (تصحیح) 27 1 18 1 جهش های درج NSCLC اگزون 20 درمان شده قبلی داده های ایمنی شرح داده شده در زیر منعکس کننده قرار گرفتن در معرض RYBREVANT در دوز توصیه شده در 129 بیمار مبتلا به NSCLC محلی پیشرفته یا متاستاتیک با جهش درج اگزون 20 EGFR در کارآزمایی CHRYSALIS [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، که بیماری آنها در شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین یا پس از آن پیشرفت کرده بود. در بین بیمارانی که RYBREVANT دریافت کردند، 44٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 12٪ بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی 62 سال (محدوده: 36 تا 84 سال) بود. 61 درصد زن بودند. 55% آسیایی، 35% سفیدپوست و 2.3% سیاه پوست بودند. و 82 درصد وزن اولیه بدن کمتر از 80 کیلوگرم داشتند. عوارض جانبی جدی در 30 درصد از بیمارانی که RYBREVANT دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در 2% از بیماران شامل آمبولی ریوی، پنومونیت/ILD، تنگی نفس، درد اسکلتی-عضلانی، پنومونی و ضعف عضلانی بود. عوارض جانبی کشنده در 2 بیمار (1.5٪) به دلیل ذات الریه و 1 بیمار (0.8٪) به دلیل مرگ ناگهانی رخ داد. قطع دائم RYBREVANT به دلیل یک واکنش جانبی در 11٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی RYBREVANT در ≥ 1٪ از بیماران، پنومونی، IRR، پنومونیت/ILD، تنگی نفس، افیوژن پلور و راش بود. قطع دوز RYBREVANT به دلیل یک واکنش جانبی در 78٪ از بیماران رخ داد. واکنش های مربوط به انفوزیون (IRR) که نیاز به وقفه انفوزیون دارند در 59 درصد بیماران رخ داده است. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 5% از بیماران داشتند شامل تنگی نفس، تهوع، بثورات پوستی، استفراغ، خستگی و اسهال بود. کاهش دوز RYBREVANT به دلیل یک واکنش جانبی در 15٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥ 2% از بیماران داشتند شامل راش و پارونیشیا بود. شایع ترین عوارض جانبی (20 درصد) بثورات پوستی، IRR، پارونیشیا، درد عضلانی اسکلتی، تنگی نفس، تهوع، خستگی، ادم، استوماتیت، سرفه، یبوست و استفراغ بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 (≥ 2%) کاهش لنفوسیت، کاهش آلبومین، کاهش فسفات، کاهش پتاسیم، افزایش گلوکز، افزایش آلکالین فسفاتاز، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز و کاهش سدیم بود. جدول 16 عوارض جانبی در CHRYSALIS را خلاصه می کند. جدول 16: واکنش‌های نامطلوب (≥ 10%) در بیماران مبتلا به NSCLC با جهش‌های درج اگزون 20 که بیماری آنها در شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین یا پس از آن پیشرفت کرده است و RYBREVANT در واکنش‌های جانبی CHRYSALIS دریافت کرده‌اند. 3 یا 4 (%) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش ترم گروهی 84 3.9 خارش 18 0 پوست خشک 14 0 اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف واکنش مربوط به انفوزیون 64 3.1 خستگی 33 2.3 ادم 27 0.8 پیرکسی 13 0 عفونت ها و هجوم پارونیشیا 50 3.1 پنومونی 10 0.8 درد عضلانی-اسکلتی و بافت همبند 7 دردهای تنفسی راکی و اختلالات مدیاستن تنگی نفس 37 2.3 سرفه 25 0 اختلالات گوارشی تهوع 36 0 استوماتیت 26 0.8 یبوست 23 0 استفراغ 22 0 اسهال 16 3.1 درد شکم 11 0.8 اختلالات عروقی خونریزی 19 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 15 0 اختلالات سیستم عصبی 31 نوروپاتی محیطی 0.8. 10 0.8 عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که RYBREVANT دریافت کردند شامل سمیت چشمی، ILD/پنومونیت و اپیدرم سمی بود. نکرولیز (TEN). جدول 17 ناهنجاری های آزمایشگاهی در CHRYSALIS را خلاصه می کند. جدول 17: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 20%) که از ابتدا در بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک با جهش‌های درج اگزون 20 EGFR که بیماری آنها در شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم یا پس از آن پیشرفت کرده است و افرادی که RYBREVANT دریافت کرده‌اند در CHRYSALIS میزان Abnormality در آزمایشگاه CHRYSALIS محاسبه شد، بدتر شد. 126 بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان (N=129) همه نمرات (%) نمرات 3 یا 4 (%) شیمی کاهش آلبومین 79 8 افزایش گلوکز 56 4 افزایش آلکالین فسفاتاز 53 4.8 افزایش کراتینین 46 0 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 36683 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 33 0 کاهش منیزیم 27 0 افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز 27 4 کاهش سدیم 27 4 کاهش پتاسیم 26 6 هماتولوژی کاهش لنفوسیت ها 36 8 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر مرتبط با استفاده از RYBREVANT در مطالعات بالینی یا گزارش های پس از بازاریابی شناسایی شد. از آنجایی که برخی از این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های مربوط به تزریق، از جمله واکنش های آنافیلاکسی/آنافیلاکسی