تیوتروپیوم بروماید

نمای کلی

ماده موثره: تیوتروپیم بروماید مونوهیدرات
راه مصرف: دهانی، تنفسی (استنشاقی)
تاریخ برچسب: 2025-11-11

موارد مصرف

پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید برای درمان طولانی مدت، یک بار در روز، برونکواسپاسم همراه با بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD)، از جمله برونشیت مزمن و آمفیزم، نشان داده شده است. پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید برای کاهش تشدید در بیماران COPD اندیکاسیون دارد. پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید یک آنتی کولینرژیک است که برای درمان طولانی مدت، یک بار در روز، برونکواسپاسم مرتبط با بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD) و برای کاهش تشدید COPD نشان داده شده است (1).

دوز و روش مصرف

فقط برای استنشاق خوراکی. کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید را قورت ندهید، زیرا اثرات مورد نظر روی ریه ها حاصل نمی شود. محتویات کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید فقط باید با دستگاه LupinHaler ® استفاده شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید دو استنشاق از محتوای پودر یک کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید، یک بار در روز، با دستگاه LupinHaler است [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. بیش از یک دوز در 24 ساعت مصرف نکنید. برای تجویز پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید، یک کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در محفظه مرکزی دستگاه LupinHaler قرار می گیرد. کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید با فشار دادن و رها کردن دکمه سبز رنگ سوراخ کننده کنار دستگاه LupinHaler سوراخ می شود. فرمول تیوتروپیم زمانی که بیمار از طریق دهانی استنشاق می کند در جریان هوا پخش می شود [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. هیچ تنظیم دوز برای بیماران سالمند، نارسایی کبدی یا کلیوی لازم نیست. با این حال، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط تا شدید که پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید داده می شود باید از نظر اثرات آنتی کولینرژیک به دقت تحت نظر باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6، 8.7)، و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.]2. فقط برای استنشاق خوراکی. کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید را قورت ندهید. فقط از کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید با دستگاه LupinHaler® استفاده کنید (2) دو بار استنشاق از محتوای پودر یک کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید (18 میکروگرم) یک بار در روز (2)

اشکال و قدرت‌های دارویی

پودر استنشاقی: پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید از کپسول های پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید حاوی پودر تیوتروپیم برای استنشاق خوراکی و دستگاه LupinHaler تشکیل شده است. کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید حاوی 18 میکروگرم تیوتروپیم (معادل 22.5 میکروگرم تیوتروپیوم بروماید مونوهیدرات USP) در یک کپسول هیپروملوز با درپوش سفید مات و بدنه سفید مات است که روی درپوش با علامت "LU" و روی بدن "T18" حک شده است. دستگاه LupinHaler فقط برای استفاده با کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در نظر گرفته شده است. پودر استنشاقی: کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید حاوی 18 میکروگرم پودر تیوتروپیم (معادل 22.5 میکروگرم تیوتروپیم بروماید مونوهیدرات USP) برای استفاده با دستگاه LupinHaler (3)

موارد منع مصرف

پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در بیماران با حساسیت مفرط به تیوتروپیم، ایپراتروپیوم یا هر یک از اجزای این محصول منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی و تجربه پس از بازاریابی با پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید، واکنش‌های فوری حساسیت، از جمله آنژیوادم (از جمله تورم لب‌ها، زبان، یا گلو)، خارش یا بثورات گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. حساسیت به تیوتروپیم، ایپراتروپیوم یا هر یک از اجزای کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی برای استفاده حاد نیست: یک داروی نجات نیست (5.1) واکنش‌های حساسیت فوری: پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید را فوراً قطع کنید و در صورت بروز واکنش‌های حساسیت فوری، از جمله آنژیوادم، کهیر، راش، راش، آناکو یا برون، داروی جایگزین را در نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به حساسیت شدید به پروتئین های شیر با احتیاط مصرف شود. (5.2) برونکواسپاسم پارادوکسیکال: در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید را قطع کنید و سایر درمان ها را در نظر بگیرید (5.3) ممکن است بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک رخ دهد. در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک با احتیاط مصرف شود و به بیماران دستور دهید در صورت بروز این مشکل فوراً با پزشک مشورت کنند. (5.4) بدتر شدن احتباس ادرار ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به هایپرپلازی پروستات یا انسداد گردن مثانه با احتیاط مصرف شود و به بیماران دستور دهید در صورت بروز این مشکل فوراً با پزشک مشورت کنند. (5.5)

5.1 غیر برای استفاده حاد پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید به عنوان یک درمان نگهدارنده یک بار در روز برای COPD در نظر گرفته شده است و نباید برای تسکین علائم حاد استفاده شود، به عنوان مثال، به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم.

5.2 واکنش‌های حساسیت فوری واکنش‌های افزایش حساسیت فوری، از جمله کهیر، آنژیوادم (شامل تورم لب‌ها، زبان یا گلو)، بثورات، اسپاسم برونش، آنافیلاکسی یا خارش ممکن است پس از تجویز پودر تیوتروپیم بروماید ایجاد شود. در صورت بروز چنین واکنشی، درمان با پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید باید فوراً متوقف شود و درمان های جایگزین در نظر گرفته شود. با توجه به فرمول ساختاری مشابه آتروپین با تیوتروپیوم، بیماران با سابقه واکنش های حساسیت به آتروپین یا مشتقات آن باید از نظر واکنش های حساسیت مشابه به پودر استنشاقی تیوتروپیوم بروماید به دقت تحت نظر باشند. علاوه بر این، پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در بیمارانی که حساسیت شدید به پروتئین های شیر دارند باید با احتیاط مصرف شود.

5.3 برونکواسپاسم متناقض داروهای استنشاقی، از جمله پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید، ممکن است باعث برونکواسپاسم متناقض شود. اگر این اتفاق افتاد، باید فوراً با یک آگونیست بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی مانند آلبوترول درمان شود. درمان با پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید باید متوقف شود و درمان های دیگر در نظر گرفته شود.

5.4 بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک پودر استنشاقی تیوتروپیوم بروماید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک استفاده شود. تجویزکنندگان و بیماران باید نسبت به علائم و نشانه های گلوکوم حاد با زاویه باریک (مانند درد یا ناراحتی چشم، تاری دید، هاله های بینایی یا تصاویر رنگی همراه با قرمزی چشم ناشی از احتقان ملتحمه و ادم قرنیه) هوشیار باشند. به بیماران دستور دهید در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً با پزشک مشورت کنند.

5.5 بدتر شدن احتباس ادراری پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به احتباس ادرار استفاده شود. تجویز کنندگان و بیماران باید نسبت به علائم و نشانه های احتباس ادرار (مانند مشکل در دفع ادرار، ادرار دردناک)، به ویژه در بیماران مبتلا به هایپرپلازی پروستات یا انسداد گردن مثانه هوشیار باشند. به بیماران دستور دهید در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً با پزشک مشورت کنند.

5.6 نارسایی کلیه به عنوان دارویی که عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط تا شدید (کلیرانس کراتینین کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) که با پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید درمان می شوند، باید از نظر عوارض جانبی آنتی کولینرژیک به دقت تحت نظر قرار گیرند.

تداخلات دارویی

آنتی کولینرژیک ها: ممکن است با داروهای آنتی کولینرژیک که همزمان استفاده می شوند، تداخل داشته باشند. از مصرف پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید با سایر داروهای حاوی آنتی کولینرژیک خودداری کنید. (7.2)

7.1 سمپاتومیمتیک ها، متیل گزانتین ها، استروئیدها پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید به طور همزمان با سمپاتومیمتیک (بتا آگونیست ها) کوتاه اثر و طولانی اثر، متیل گزانتین ها و استروئیدهای خوراکی و استنشاقی بدون افزایش عوارض جانبی استفاده شده است.

7.2 آنتی کولینرژیک ها بالقوه برای یک تداخل افزایشی با داروهای آنتی کولینرژیک استفاده شده همزمان وجود دارد. بنابراین، از مصرف همزمان پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید با سایر داروهای حاوی آنتی کولینرژیک خودداری کنید زیرا ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی آنتی کولینرژیک شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید.

عوارض جانبی

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت فوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] برونکواسپاسم متناقض [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] 5.5] شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 5% بروز در کارآزمایی های 1 ساله کنترل شده با دارونما) دستگاه تنفسی فوقانی بود. عفونت دستگاه، خشکی دهان، سینوزیت، فارنژیت، درد غیراختصاصی قفسه سینه، عفونت دستگاه ادراری، سوء هاضمه و رینیت (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Lupin Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-398-398-28FDA یا FDA-2561 تماس بگیرید. www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، بروز عوارض جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با بروز در کارآزمایی‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده بروزهای مشاهده‌شده در عمل نباشد. کارآزمایی‌های 6 ماهه تا یک ساله داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده مواجهه با پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در 2663 بیمار است. پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در دو کارآزمایی 1 ساله کنترل شده با دارونما، دو کارآزمایی 1 ساله با کنترل فعال و دو کارآزمایی 6 ماهه کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به COPD مورد مطالعه قرار گرفت. در این کارآزمایی ها، 1308 بیمار با پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید با دوز توصیه شده 18 میکروگرم یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. جمعیت سنی بین 39 تا 87 سال با 65 تا 85 درصد مرد، 95 درصد قفقازی، و COPD با میانگین حجم بازدمی اجباری قبل از گشادکننده برونش در یک ثانیه (FEV 1) درصد پیش‌بینی شده از 39 تا 43 درصد داشتند. بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک، یا هیپرتروفی علامت دار پروستات یا انسداد خروجی مثانه از این کارآزمایی ها حذف شدند. یک کارآزمایی 6 ماهه اضافی که در یک محیط امور جانبازان انجام شده است در این پایگاه داده ایمنی گنجانده نشده است زیرا فقط عوارض جانبی جدی جمع آوری شده است. شایع ترین واکنش نامطلوب دارویی گزارش شده خشکی دهان بود. خشکی دهان معمولاً خفیف بود و اغلب در طول درمان ادامه یافت. سایر واکنش‌های گزارش شده در بیماران منفرد و مطابق با اثرات آنتی کولینرژیک احتمالی شامل یبوست، تاکی کاردی، تاری دید، گلوکوم (شروع جدید یا بدتر شدن)، سوزش ادرار و احتباس ادرار بود. چهار کارآزمایی چند مرکزی، یک ساله، کنترل شده با دارونما و کنترل شده با فعال، پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید را در بیماران مبتلا به COPD ارزیابی کردند. جدول 1 همه واکنش‌های نامطلوب را نشان می‌دهد که با فراوانی بیش از 3 درصد در گروه پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در آزمایش‌های 1 ساله کنترل‌شده با دارونما رخ داده‌اند که در آن میزان در گروه پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید بیش از 1 درصد از دارونما بود. فراوانی واکنش‌های مربوطه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با ایپراتروپیوم برای مقایسه گنجانده شده است. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب (درصد بیماران) در کارآزمایی‌های بالینی COPD یک ساله سیستم بدن (رویداد) کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما کارآزمایی‌های کنترل‌شده با ایپراتروپیوم پودر استنشاقی برومید تیوتروپیم (n = 550) دارونما (n = 371) تیوتروپیوم بروماید استنشاقی (1 = 356) بدن در کل درد قفسه سینه (غیر اختصاصی) 7 5 5 2 ادم، وابسته 5 4 3 5 اختلالات دستگاه گوارش خشکی دهان 16 3 12 6 سوء هاضمه 6 5 1 1 درد شکم 5 3 6 6 یبوست 4 2 1 1 استفراغ 4 2 1 2 سیستم عضلانی اسکلتی عضلانی میالژی 4 3 4 3 اختلالات مکانیسم مقاومت عفونت 4 3 1 4 مونیلیاسیس Upper 2 عفونت دستگاه تنفسی 41 37 43 35 سینوزیت 11 9 3 2 فارنژیت 9 7 7 3 رینیت 6 5 3 2 اپیستاکسی 4 2 1 1 اختلالات پوستی و زائده راش 4 2 2 2 سیستم ادراری عفونت دستگاه ادراری 7 5 4 2 آرتریت، سرفه و علائم شبه آنفولانزا با نرخ ≥3 درصد در گروه درمان پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید رخ داد، اما کمتر از 1 درصد از گروه دارونما بود. سایر واکنش‌هایی که در گروه پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید با فرکانس 1% تا 3% در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما رخ داد که در آن نرخ‌ها از گروه دارونما فراتر رفت، عبارتند از: بدن به طور کلی: واکنش آلرژیک، درد پا. سیستم عصبی مرکزی و محیطی: دیسفونی، پارستزی. اختلالات دستگاه گوارش: اختلال گوارشی غیر مشخص (NOS)، رفلاکس معده به مری، استوماتیت (از جمله استوماتیت اولسراتیو)؛ اختلالات متابولیک و تغذیه: هیپرکلسترولمی، هیپرگلیسمی؛ اختلالات سیستم اسکلتی عضلانی: درد اسکلتی. رویدادهای قلبی: آنژین صدری (از جمله تشدید آنژین صدری)؛ اختلال روانی: افسردگی؛ عفونت ها: هرپس زوستر؛ اختلال در سیستم تنفسی (بالایی): لارنژیت؛ اختلال بینایی: آب مروارید. علاوه بر این، از جمله عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی با بروز کمتر از 1 درصد، فیبریلاسیون دهلیزی، تاکی کاردی فوق بطنی، آنژیوادم و احتباس ادراری بود. در کارآزمایی‌های 1 ساله، بروز خشکی دهان، یبوست و عفونت دستگاه ادراری با افزایش سن افزایش یافت [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. دو مطالعه کنترل شده چند مرکزی، 6 ماهه، پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید را در بیماران مبتلا به COPD ارزیابی کردند. عوارض جانبی و میزان بروز مشابه با موارد مشاهده شده در کارآزمایی‌های کنترل‌شده 1 ساله بود. کارآزمایی 4 ساله داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه با پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در 5992 بیمار COPD در یک کارآزمایی 4 ساله کنترل شده با دارونما است. در این کارآزمایی، 2986 بیمار با پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید با دوز توصیه شده 18 میکروگرم یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. جمعیت دارای محدوده سنی 40 تا 88 سال، 75% مرد، 90% قفقازی و COPD با میانگین FEV پیش برونش 1% که 40% پیش بینی شده بود، داشتند. بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک، یا هیپرتروفی علامت دار پروستات یا انسداد خروجی مثانه از این کارآزمایی ها حذف شدند. هنگامی که واکنش‌های نامطلوب با فرکانس ≥3٪ در گروه پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در گروه پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید بیشتر از دارونما 1٪ بود، واکنش‌های جانبی شامل (پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید، دارونما): فارنژیت (12.5٪، 10.8٪)، سینوزیت (6.5٪، 5.3٪)، سردرد (5.7٪، 4.5٪)، یبوست (5.1٪، 3.7٪)، خشکی دهان (5.1٪، 2.7٪)، افسردگی (4.4٪، 3.3٪)، بی خوابی (4.0٪، 4.4٪، آرتروز، 4.4٪، و بی خوابی (4.0٪، آرتروز) 3.1 درصد. عوارض جانبی دیگر سایر عوارض جانبی که قبلاً ذکر نشده بود و در بیماران COPD تحت درمان با پودر استنشاقی تیوتروپیوم بروماید بیشتر از دارونما گزارش شده است عبارتند از: کم آبی، زخم پوستی، استوماتیت، التهاب لثه، کاندیدیاز اوروفارنکس، خشکی پوست، عفونت پوست و تورم مفاصل.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، واکنش‌های نامطلوب در طول استفاده از پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید پس از تایید در سراسر جهان شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این عوارض جانبی عبارتند از: تحریک محل مصرف (گلوسیت، زخم دهان و درد حلق و حلق)، سرگیجه، دیسفاژی، گرفتگی صدا، انسداد روده شامل فلج ایلئوس، افزایش فشار داخل چشم، کاندیدیازیس دهان، تپش قلب، خارش، تاکی کاردی، سوزش گلو، و.

مصرف بیش از حد

دوزهای بالای تیوتروپیم ممکن است منجر به علائم و نشانه های آنتی کولینرژیک شود. با این حال، هیچ عارضه جانبی آنتی کولینرژیک سیستمیک پس از یک دوز استنشاقی تا 282 میکروگرم تیوتروپیم در 6 داوطلب سالم وجود نداشت. در مطالعه ای روی 12 داوطلب سالم، ملتحمه دو طرفه و خشکی دهان به دنبال استنشاق مکرر 141 میکروگرم تیوتروپیم در روز یک بار مشاهده شد. درمان مصرف بیش از حد شامل قطع پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید همراه با انجام درمان علامتی و/یا حمایتی مناسب است. بلع تصادفی مسمومیت حاد با مصرف خوراکی سهوی کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید بعید است زیرا به خوبی جذب سیستمیک نمی شود. یک مورد مصرف بیش از حد از تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. گزارش شده است که یک بیمار زن 30 کپسول را در یک دوره 2.5 روزه استنشاق کرده و وضعیت ذهنی تغییر یافته، لرزش، درد شکم و یبوست شدید را تجربه کرده است. بیمار بستری شد، پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید قطع شد و یبوست با تنقیه درمان شد. بیمار بهبود یافت و در همان روز مرخص شد.

مصرف در گروه‌های خاص

بیماران با نارسایی کلیوی متوسط تا شدید باید از نظر عوارض جانبی آنتی کولینرژیک بالقوه به دقت تحت نظر باشند (2، 8.6).

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات محدود انسانی در مورد استفاده از پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در دوران بارداری برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در مورد پیامدهای نامطلوب بارداری کافی نیست. بر اساس مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ ناهنجاری ساختاری مشاهده نشد که تیوتروپیم از طریق استنشاق به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 790 و 8 برابر حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDID) تجویز شد. افزایش تلفات پس از لانه گزینی در موش‌ها و خرگوش‌هایی مشاهده شد که تیوتروپیوم در دوزهای سمی مادر به ترتیب 430 برابر و 40 برابر MRHDID تجویز کردند [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در 2 مطالعه جداگانه رشد جنین و جنین، موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، تیوتروپیم را با دوزهای تقریباً 790 و 8 برابر MRHDID دریافت کردند (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی 1471 و mcg/kg 7 mcg/kg خرگوش). هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در موش ها یا خرگوش ها مشاهده نشد. با این حال، در موش‌ها، تیوتروپیم باعث جذب جنین، از دست دادن بستر، کاهش تعداد توله‌های زنده در بدو تولد و وزن متوسط توله‌ها و تاخیر در بلوغ جنسی توله‌سگ در دوزهای تیوتروپیم تقریباً 40 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز استنشاقی مادر 78/kg/mc) شد. در خرگوش ها، تیوتروپیم با دوز تیوتروپیم تقریباً 430 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز استنشاقی مادر 400 mcg/kg/day) باعث افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی شد. چنین اثراتی به ترتیب در حدود 5 و 95 برابر MRHDID مشاهده نشد (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی 9 و 88 mcg/kg/day در موش‌ها و خرگوش‌ها).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تیوتروپیم در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. تیوتروپیم در شیر موشهای شیرده وجود دارد. با این حال، به دلیل تفاوت‌های گونه‌های خاص در فیزیولوژی شیردهی، ارتباط بالینی این داده‌ها مشخص نیست [به داده‌ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها توزیع تیوتروپیم بروماید در شیر پس از یک تزریق داخل وریدی 10 میلی گرم بر کیلوگرم به موش های شیرده مورد بررسی قرار گرفت. تیوتروپیم و/یا متابولیت های آن در شیر موش های شیرده در غلظت های بالاتر از پلاسما وجود دارد.

8.4 استفاده در کودکان پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید برای استفاده در کودکان توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در بیماران سالمند ضروری نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیمارانی که پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید را در آزمایش‌های بالینی 1 ساله دریافت کردند، 426 نفر کمتر از 65 سال، 375 نفر 65 تا 74 سال و 105 نفر بالای 75 سال سن داشتند. در هر زیر گروه سنی، هیچ تفاوتی بین نسبت بیماران مبتلا به عوارض جانبی در پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید و گروه‌های مقایسه‌کننده برای اکثر رویدادها وجود نداشت. خشکی دهان با افزایش سن در گروه پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید افزایش یافت (تفاوت با دارونما 9.0٪، 17.1٪ و 16.2٪ در زیر گروه های سنی فوق الذکر بود). فراوانی بیشتری از یبوست و عفونت های دستگاه ادراری با افزایش سن در گروه پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در مطالعات کنترل شده با دارونما مشاهده شد. تفاوت با دارونما برای یبوست 0٪، 1.8٪ و 7.8٪ برای هر یک از گروه های سنی بود. تفاوت با دارونما برای عفونت های دستگاه ادراری -0.6٪، 4.6٪ و 4.5٪ بود. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی در بین این گروه ها مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی بیماران با نارسایی کلیوی متوسط تا شدید (کلرانس کراتینین کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) تحت درمان با پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید باید از نظر عوارض جانبی آنتی کولینرژیک به دقت تحت نظر باشند [دوز و نحوه تجویز (2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و Clharmac (5.6) را ببینید.

8.7 نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم مورد مطالعه قرار نگرفت.

بارداری

خلاصه خطر داده های محدود انسانی در مورد استفاده از پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در دوران بارداری برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو در مورد پیامدهای نامطلوب بارداری کافی نیست. بر اساس مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ ناهنجاری ساختاری مشاهده نشد که تیوتروپیم از طریق استنشاق به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 790 و 8 برابر حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDID) تجویز شد. افزایش تلفات پس از لانه گزینی در موش‌ها و خرگوش‌هایی مشاهده شد که تیوتروپیوم در دوزهای سمی مادر به ترتیب 430 برابر و 40 برابر MRHDID تجویز کردند [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در 2 مطالعه جداگانه رشد جنین و جنین، موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، تیوتروپیم را با دوزهای تقریباً 790 و 8 برابر MRHDID دریافت کردند (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی 1471 و mcg/kg 7 mcg/kg خرگوش). هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در موش ها یا خرگوش ها مشاهده نشد. با این حال، در موش‌ها، تیوتروپیم باعث جذب جنین، از دست دادن بستر، کاهش تعداد توله‌های زنده در بدو تولد و وزن متوسط توله‌ها و تاخیر در بلوغ جنسی توله‌سگ در دوزهای تیوتروپیم تقریباً 40 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز استنشاقی مادر 78/kg/mc) شد. در خرگوش ها، تیوتروپیم با دوز تیوتروپیم تقریباً 430 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز استنشاقی مادر 400 mcg/kg/day) باعث افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی شد. چنین اثراتی به ترتیب در حدود 5 و 95 برابر MRHDID مشاهده نشد (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی 9 و 88 mcg/kg/day در موش‌ها و خرگوش‌ها).

مصرف در کودکان

پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید برای استفاده در کودکان توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در بیماران سالمند ضروری نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیمارانی که پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید را در آزمایش‌های بالینی 1 ساله دریافت کردند، 426 نفر کمتر از 65 سال، 375 نفر 65 تا 74 سال و 105 نفر بالای 75 سال سن داشتند. در هر زیر گروه سنی، هیچ تفاوتی بین نسبت بیماران مبتلا به عوارض جانبی در پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید و گروه‌های مقایسه‌کننده برای اکثر رویدادها وجود نداشت. خشکی دهان با افزایش سن در گروه پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید افزایش یافت (تفاوت با دارونما 9.0٪، 17.1٪ و 16.2٪ در زیر گروه های سنی فوق الذکر بود). فراوانی بیشتری از یبوست و عفونت های دستگاه ادراری با افزایش سن در گروه پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در مطالعات کنترل شده با دارونما مشاهده شد. تفاوت با دارونما برای یبوست 0٪، 1.8٪ و 7.8٪ برای هر یک از گروه های سنی بود. تفاوت با دارونما برای عفونت های دستگاه ادراری -0.6٪، 4.6٪ و 4.5٪ بود. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی در بین این گروه ها مشاهده نشد.

توضیحات

پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید شامل کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید و دستگاه LupinHaler می باشد. هر کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیوم بروماید هیپروملوز سفید مات حاوی پودر خشکی است که شامل 18 میکروگرم تیوتروپیم (معادل 22.5 میکروگرم تیوتروپیم بروماید مونوهیدرات USP) مخلوط با لاکتوز مونوهیدرات (که ممکن است حاوی پروتئین شیر باشد) است. محتویات کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید فقط برای استنشاق خوراکی در نظر گرفته شده است و فقط برای مصرف با دستگاه LupinHaler در نظر گرفته شده است. جزء فعال پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید تیوتروپیم است. ماده دارویی، تیوتروپیم بروماید مونوهیدرات، یک آنتی کولینرژیک با اختصاصیت برای گیرنده های موسکارینی است. از نظر شیمیایی به عنوان (1α، 2β، 4β، 5α، 7β)-7-[(هیدروکسی دی-2-تینیل استیل) اکسی]-9،9-دی متیل-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 2،4] nonane bromide monohydrate توصیف می شود. این یک ترکیب آمونیوم مصنوعی، غیر کایرال و چهارتایی است. تیوتروپیوم بروماید پودری سفید یا سفید مایل به زرد است. کمی در آب و در متانول محلول است. فرمول ساختاری این است: تیوتروپیم بروماید (مونوهیدرات) دارای جرم مولکولی 490.4 و فرمول مولکولی C 19 H 22 NO 4 S 2 Br است.

H 2 O. دستگاه LupinHaler یک دستگاه استنشاقی است که برای استنشاق پودر خشک موجود در کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید استفاده می شود. پودر خشک از دستگاه LupinHaler با سرعت جریان کمتر از 20 لیتر در دقیقه تحویل داده می شود. تحت آزمایش استاندارد شده در شرایط آزمایشگاهی، دستگاه LupinHaler میانگین 10.4 میکروگرم تیوتروپیم را هنگام آزمایش با سرعت جریان 39 لیتر در دقیقه به مدت 3.1 ثانیه (مجموع 2 لیتر) تحویل می دهد. در مطالعه‌ای روی 26 بیمار بزرگسال مبتلا به COPD و عملکرد ریه به‌شدت به خطر افتاده [میانگین FEV 1 1.02 L (محدوده 0.45 تا 2.24 L). 37.6٪ از پیش بینی شده (محدوده 16٪ تا 65٪))، اوج اوج جریان دمی میانه (PIF) از طریق دستگاه LupinHaler 30.0 L/min (محدوده 20.4 تا 45.6 L/min) بود. مقدار داروی تحویلی به ریه ها بسته به عوامل بیمار مانند جریان دمی و اوج جریان دمی از طریق دستگاه LupinHaler که ممکن است از بیمار به بیمار دیگر متفاوت باشد و ممکن است با زمان قرار گرفتن در معرض کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در خارج از بسته تاول متفاوت باشد. تصویر

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر تیوتروپیم یک عامل ضد موسکارینی طولانی اثر است که اغلب به عنوان آنتی کولینرژیک شناخته می شود. این میل ترکیبی مشابه با زیرگروه های گیرنده های موسکارینی M 1 تا M 5 دارد. در مجاری هوایی، از طریق مهار گیرنده های M 3 در عضله صاف که منجر به اتساع برونش می شود، اثرات دارویی را نشان می دهد. ماهیت رقابتی و برگشت پذیر آنتاگونیسم با گیرنده های منشاء انسانی و حیوانی و آماده سازی اندام های جدا شده نشان داده شد. در مطالعات بالینی in vitro و in vivo، پیشگیری از اثرات انقباض برونش ناشی از متاکولین وابسته به دوز بود و بیش از 24 ساعت طول کشید. اتساع برونش به دنبال استنشاق تیوتروپیم عمدتاً یک اثر موضعی خاص است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی و دوسوکور با استفاده از پودر خشک تیوتروپیم برای استنشاق که 198 بیمار مبتلا به COPD را ثبت کرد، تعداد افراد با تغییرات فاصله QT اصلاح شده با خط پایه 30 تا 60 میلی‌ثانیه در مقایسه با پودر پلاسبومی تیوتروپیم بیشتر بود. این تفاوت با استفاده از بازت (QTcB) [20 (20٪) بیمار در مقابل 12 (12٪) بیمار] و Fredericia (QTcF) [16 (16٪) بیمار در مقابل 1 (1٪) بیمار] اصلاح QT برای ضربان قلب آشکار شد. هیچ بیمار در هر دو گروه QTcB یا QTcF بیش از 500 میلی‌ثانیه نداشت. سایر مطالعات بالینی با پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید اثر دارو را بر فواصل QTc تشخیص ندادند. اثر پودر خشک تیوتروپیم برای استنشاق بر فاصله QT نیز در یک مطالعه متقاطع تصادفی، با دارونما و کنترل مثبت در 53 داوطلب سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. آزمودنی ها پودر خشک تیوتروپیم را برای استنشاق 18 میکروگرم، 54 میکروگرم (3 برابر دوز توصیه شده) یا دارونما به مدت 12 روز دریافت کردند. ارزیابی ECG در ابتدا و در تمام فاصله دوز پس از اولین و آخرین دوز داروی مورد مطالعه انجام شد. نسبت به دارونما، حداکثر میانگین تغییر از پایه در فاصله QTc خاص مطالعه 3.2 میلی‌ثانیه و 0.8 میلی‌ثانیه برای پودر خشک تیوتروپیم برای استنشاق 18 میکروگرم و 54 میکروگرم بود. هیچ آزمودنی شروع جدیدی از QTc > 500 میلی‌ثانیه یا تغییرات QTc نسبت به خط پایه ≥60 میلی‌ثانیه نشان نداد.

12.3 فارماکوکینتیک Tiotropium با استنشاق پودر خشک تجویز می شود. برخی از داده های فارماکوکینتیک شرح داده شده در زیر با دوزهای بالاتر از توصیه شده برای درمان به دست آمد. یک مطالعه فارماکوکینتیک اختصاصی در بیماران مبتلا به COPD که تیوتروپیوم یک بار در روز از استنشاقی RESPIMAT (5 میکروگرم) و پودر استنشاقی (18 میکروگرم) از دستگاه LupinHaler را ارزیابی می‌کرد، منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک مشابه بین دو محصول شد. جذب پس از استنشاق پودر خشک توسط داوطلبان جوان سالم، فراهمی زیستی مطلق 19.5٪ نشان می دهد که کسری که به ریه می رسد بسیار در دسترس زیستی است. محلول های خوراکی تیوتروپیم فراهمی زیستی مطلق 2-3٪ دارند. انتظار نمی رود که غذا بر جذب تیوتروپیم تأثیر بگذارد. حداکثر غلظت تیوتروپیم پلاسما 7 دقیقه پس از استنشاق مشاهده شد. توزیع Tiotropium 72% به پروتئین پلاسما متصل می شود و پس از تزریق داخل وریدی به داوطلبان جوان سالم دارای حجم توزیع 32 L/kg است. غلظت های موضعی در ریه مشخص نیست، اما نحوه مصرف نشان دهنده غلظت های قابل ملاحظه ای بالاتر در ریه است. مطالعات روی موش‌ها نشان داده است که تیوتروپیم به آسانی به سد خونی مغزی نفوذ نمی‌کند. حذف نیمه عمر نهایی تیوتروپیم در بیماران COPD پس از استنشاق روزانه 5 میکروگرم تیوتروپیم تقریباً 25 ساعت بود. کلیرانس کلی 880 میلی لیتر در دقیقه پس از تزریق داخل وریدی در داوطلبان جوان سالم بود. پس از استنشاق مزمن پودر خشک یک بار در روز توسط بیماران COPD، وضعیت ثابت فارماکوکینتیک تا روز 7 بدون تجمع پس از آن به دست آمد. متابولیسم میزان متابولیسم کم است. این امر از دفع ادرار 74 درصد ماده بدون تغییر پس از دوز داخل وریدی برای داوطلبان جوان سالم مشهود است. تیوتروپیم، یک استر، به طور غیر آنزیمی به الکل N-methylscopine و اسید dithienylglycolic جدا می شود، که هیچ کدام به گیرنده های موسکارینی متصل نمی شوند. آزمایش‌های آزمایشگاهی با میکروزوم‌های کبد انسان و سلول‌های کبدی انسان نشان می‌دهد که کسری از دوز تجویز شده (74٪ از دوز داخل وریدی بدون تغییر در ادرار دفع می‌شود و 25٪ برای متابولیسم باقی می‌ماند) توسط اکسیداسیون وابسته به سیتوکروم P450 و متابولیزه شدن متعاقب آن به گلوتاتیون واریته‌های گلوتاتیونی متابولیزه می‌شود. این مسیر آنزیمی را می توان توسط مهارکننده های CYP450 2D6 و 3A4 مانند کینیدین، کتوکونازول و ژستودن مهار کرد. بنابراین، CYP450 2D6 و 3A4 در مسیر متابولیکی که مسئول حذف بخش کوچکی از دوز تجویز شده است، نقش دارند. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که تیوتروپیم در غلظت های فوق درمانی CYP450 1A1، 1A2، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، یا 3A4 را مهار نمی کند. دفع تیوتروپیوم بروماید داخل وریدی عمدتاً بدون تغییر در ادرار دفع می شود (74%). پس از استنشاق پودر خشک به بیماران COPD در حالت پایدار، دفع ادرار 7٪ (1.3 میکروگرم) از دوز بدون تغییر طی 24 ساعت بود. ترخیص کالا از گمرک کلیوی تیوتروپیم از کلیرانس کراتینین بیشتر است که نشان دهنده ترشح در ادرار است. جمعیت های خاص بیماران سالمند همانطور که برای تمام داروهایی که عمدتاً از طریق کلیوی دفع می شوند انتظار می رفت، افزایش سن با کاهش کلیرانس کلیوی تیوتروپیم همراه بود (365 میلی لیتر در دقیقه در بیماران COPD <65 سال تا 271 میلی لیتر در دقیقه در بیماران COPD ≥65 سال). این منجر به افزایش متناظر در مقادیر AUC 0-6، ss و C max، ss پس از تجویز از طریق دستگاه LupinHaler نشد. نارسایی کلیوی پس از 4 هفته استنشاق پودر تیوتروپیوم بروماید یا SPIRIVA RESPIMAT ® یک بار در روز در بیماران مبتلا به COPD، نارسایی خفیف کلیوی (کلرانس کراتینین 60-<90 میلی لیتر در دقیقه) منجر به 6-23٪ AUC بالاتر 0-6، ss٪ Csx و بالاتر از C6-1. اختلال کلیوی متوسط (کلرانس کراتینین 30-<60 میلی لیتر در دقیقه) منجر به 54-57٪ AUC 0-6، ss و 15-31٪ Cmax، ss بالاتر در مقایسه با بیماران COPD با عملکرد کلیوی طبیعی (کلیرانس کراتینین ≥90 میلی لیتر در دقیقه) شد. اطلاعات کافی برای قرار گرفتن در معرض تیوتروپیم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) به دنبال استنشاق پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید یا SPIRIVA RESPIMAT® وجود ندارد. با این حال، AUC 0-4 و Cmax به ترتیب 94% و 52% در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی به دنبال انفوزیون داخل وریدی تیوتروپیوم بروماید بالاتر بود. نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم مورد مطالعه قرار نگرفت. تداخلات دارویی یک مطالعه تداخلی با تیوتروپیم (4/14 میکروگرم انفوزیون داخل وریدی طی 15 دقیقه) و سایمتیدین 400 میلی گرم سه بار در روز یا رانیتیدین 300 میلی گرم یک بار در روز انجام شد. مصرف همزمان سایمتیدین با تیوتروپیم منجر به افزایش 20% در AUC 0-4 ساعت، کاهش 28% در کلیرانس کلیوی تیوتروپیم و عدم تغییر قابل توجهی در Cmax و مقدار دفع شده در ادرار طی 96 ساعت شد. مصرف همزمان تیوتروپیم با رانیتیدین بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم تأثیری نداشت. داروهای رایج همزمان (آگونیست‌های بتا 2 آدرنرژیک طولانی‌اثر (LABA)، کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS)) که توسط بیماران مبتلا به COPD استفاده می‌شوند، تأثیری در مواجهه با تیوتروپیم پیدا نکردند.

مکانیسم اثر

تیوتروپیم یک عامل ضد موسکارینی طولانی اثر است که اغلب به عنوان آنتی کولینرژیک شناخته می شود. این میل ترکیبی مشابه با زیرگروه های گیرنده های موسکارینی M 1 تا M 5 دارد. در مجاری هوایی، از طریق مهار گیرنده های M 3 در عضله صاف که منجر به اتساع برونش می شود، اثرات دارویی را نشان می دهد. ماهیت رقابتی و برگشت پذیر آنتاگونیسم با گیرنده های منشاء انسانی و حیوانی و آماده سازی اندام های جدا شده نشان داده شد. در مطالعات بالینی in vitro و in vivo، پیشگیری از اثرات انقباض برونش ناشی از متاکولین وابسته به دوز بود و بیش از 24 ساعت طول کشید. اتساع برونش به دنبال استنشاق تیوتروپیم عمدتاً یک اثر موضعی خاص است.

فارماکودینامیک

الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی و دوسوکور با استفاده از پودر خشک تیوتروپیوم برای استنشاق که 198 بیمار مبتلا به COPD را مورد بررسی قرار داد، تعداد افراد با فاصله QT اصلاح شده از پایه 30 تا 60 میلی‌ثانیه در گروه پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید در مقایسه با گروه پودر پلاسبو استنشاقی بیشتر بود. این تفاوت با استفاده از بازت (QTcB) [20 (20٪) بیمار در مقابل 12 (12٪) بیمار] و Fredericia (QTcF) [16 (16٪) بیمار در مقابل 1 (1٪) بیمار] اصلاح QT برای ضربان قلب آشکار شد. هیچ بیمار در هر دو گروه QTcB یا QTcF بیش از 500 میلی‌ثانیه نداشت. سایر مطالعات بالینی با پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید اثر دارو را بر فواصل QTc تشخیص ندادند. اثر پودر خشک تیوتروپیم برای استنشاق بر فاصله QT نیز در یک مطالعه متقاطع تصادفی، با دارونما و کنترل مثبت در 53 داوطلب سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. آزمودنی ها پودر خشک تیوتروپیم را برای استنشاق 18 میکروگرم، 54 میکروگرم (3 برابر دوز توصیه شده) یا دارونما به مدت 12 روز دریافت کردند. ارزیابی ECG در ابتدا و در تمام فاصله دوز پس از اولین و آخرین دوز داروی مورد مطالعه انجام شد. نسبت به دارونما، حداکثر میانگین تغییر از پایه در فاصله QTc خاص مطالعه 3.2 میلی‌ثانیه و 0.8 میلی‌ثانیه برای پودر خشک تیوتروپیم برای استنشاق 18 میکروگرم و 54 میکروگرم بود. هیچ آزمودنی شروع جدیدی از QTc > 500 میلی‌ثانیه یا تغییرات QTc نسبت به خط پایه ≥60 میلی‌ثانیه نشان نداد.

فارماکوکینتیک

Tiotropium با استنشاق پودر خشک تجویز می شود. برخی از داده های فارماکوکینتیک شرح داده شده در زیر با دوزهای بالاتر از توصیه شده برای درمان به دست آمد. یک مطالعه فارماکوکینتیک اختصاصی در بیماران مبتلا به COPD که تیوتروپیوم یک بار در روز از استنشاقی RESPIMAT (5 میکروگرم) و پودر استنشاقی (18 میکروگرم) از دستگاه LupinHaler را ارزیابی می‌کرد، منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک مشابه بین دو محصول شد. جذب پس از استنشاق پودر خشک توسط داوطلبان جوان سالم، فراهمی زیستی مطلق 19.5٪ نشان می دهد که کسری که به ریه می رسد بسیار در دسترس زیستی است. محلول های خوراکی تیوتروپیم فراهمی زیستی مطلق 2-3٪ دارند. انتظار نمی رود که غذا بر جذب تیوتروپیم تأثیر بگذارد. حداکثر غلظت تیوتروپیم پلاسما 7 دقیقه پس از استنشاق مشاهده شد. توزیع Tiotropium 72% به پروتئین پلاسما متصل می شود و پس از تزریق داخل وریدی به داوطلبان جوان سالم دارای حجم توزیع 32 L/kg است. غلظت های موضعی در ریه مشخص نیست، اما نحوه مصرف نشان دهنده غلظت های قابل ملاحظه ای بالاتر در ریه است. مطالعات روی موش‌ها نشان داده است که تیوتروپیم به آسانی به سد خونی مغزی نفوذ نمی‌کند. حذف نیمه عمر نهایی تیوتروپیم در بیماران COPD پس از استنشاق روزانه 5 میکروگرم تیوتروپیم تقریباً 25 ساعت بود. کلیرانس کلی 880 میلی لیتر در دقیقه پس از تزریق داخل وریدی در داوطلبان جوان سالم بود. پس از استنشاق مزمن پودر خشک یک بار در روز توسط بیماران COPD، وضعیت ثابت فارماکوکینتیک تا روز 7 بدون تجمع پس از آن به دست آمد. متابولیسم میزان متابولیسم کم است. این امر از دفع ادرار 74 درصد ماده بدون تغییر پس از دوز داخل وریدی برای داوطلبان جوان سالم مشهود است. تیوتروپیم، یک استر، به طور غیر آنزیمی به الکل N-methylscopine و اسید dithienylglycolic جدا می شود، که هیچ کدام به گیرنده های موسکارینی متصل نمی شوند. آزمایش‌های آزمایشگاهی با میکروزوم‌های کبد انسان و سلول‌های کبدی انسان نشان می‌دهد که کسری از دوز تجویز شده (74٪ از دوز داخل وریدی بدون تغییر در ادرار دفع می‌شود و 25٪ برای متابولیسم باقی می‌ماند) توسط اکسیداسیون وابسته به سیتوکروم P450 و متابولیزه شدن متعاقب آن به گلوتاتیون واریته‌های گلوتاتیونی متابولیزه می‌شود. این مسیر آنزیمی را می توان توسط مهارکننده های CYP450 2D6 و 3A4 مانند کینیدین، کتوکونازول و ژستودن مهار کرد. بنابراین، CYP450 2D6 و 3A4 در مسیر متابولیکی که مسئول حذف بخش کوچکی از دوز تجویز شده است، نقش دارند. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که تیوتروپیم در غلظت های فوق درمانی CYP450 1A1، 1A2، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، یا 3A4 را مهار نمی کند. دفع تیوتروپیوم بروماید داخل وریدی عمدتاً بدون تغییر در ادرار دفع می شود (74%). پس از استنشاق پودر خشک به بیماران COPD در حالت پایدار، دفع ادرار 7٪ (1.3 میکروگرم) از دوز بدون تغییر طی 24 ساعت بود. ترخیص کالا از گمرک کلیوی تیوتروپیم از کلیرانس کراتینین بیشتر است که نشان دهنده ترشح در ادرار است. جمعیت های خاص بیماران سالمند همانطور که برای تمام داروهایی که عمدتاً از طریق کلیوی دفع می شوند انتظار می رفت، افزایش سن با کاهش کلیرانس کلیوی تیوتروپیم همراه بود (365 میلی لیتر در دقیقه در بیماران COPD <65 سال تا 271 میلی لیتر در دقیقه در بیماران COPD ≥65 سال). این منجر به افزایش متناظر در مقادیر AUC 0-6، ss و C max، ss پس از تجویز از طریق دستگاه LupinHaler نشد. نارسایی کلیوی پس از 4 هفته استنشاق پودر تیوتروپیوم بروماید یا SPIRIVA RESPIMAT ® یک بار در روز در بیماران مبتلا به COPD، نارسایی خفیف کلیوی (کلرانس کراتینین 60-<90 میلی لیتر در دقیقه) منجر به 6-23٪ AUC بالاتر 0-6، ss٪ Csx و بالاتر از C6-1. اختلال کلیوی متوسط (کلرانس کراتینین 30-<60 میلی لیتر در دقیقه) منجر به 54-57٪ AUC 0-6، ss و 15-31٪ Cmax، ss بالاتر در مقایسه با بیماران COPD با عملکرد کلیوی طبیعی (کلیرانس کراتینین ≥90 میلی لیتر در دقیقه) شد. اطلاعات کافی برای قرار گرفتن در معرض تیوتروپیم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) به دنبال استنشاق پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید یا SPIRIVA RESPIMAT® وجود ندارد. با این حال، AUC 0-4 و Cmax به ترتیب 94% و 52% در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی به دنبال انفوزیون داخل وریدی تیوتروپیوم بروماید بالاتر بود. نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم مورد مطالعه قرار نگرفت. تداخلات دارویی یک مطالعه تداخلی با تیوتروپیم (4/14 میکروگرم انفوزیون داخل وریدی طی 15 دقیقه) و سایمتیدین 400 میلی گرم سه بار در روز یا رانیتیدین 300 میلی گرم یک بار در روز انجام شد. مصرف همزمان سایمتیدین با تیوتروپیم منجر به افزایش 20% در AUC 0-4 ساعت، کاهش 28% در کلیرانس کلیوی تیوتروپیم و عدم تغییر قابل توجهی در Cmax و مقدار دفع شده در ادرار طی 96 ساعت شد. مصرف همزمان تیوتروپیم با رانیتیدین بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم تأثیری نداشت. داروهای رایج همزمان (آگونیست‌های بتا 2 آدرنرژیک طولانی‌اثر (LABA)، کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS)) که توسط بیماران مبتلا به COPD استفاده می‌شوند، تأثیری در مواجهه با تیوتروپیم پیدا نکردند.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال باروری در یک مطالعه استنشاقی 104 هفته ای در موش های صحرایی با دوزهای تیوتروپیوم تا 59 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، در یک مطالعه استنشاقی 83 هفته ای در موش های ماده با دوزهای حداکثر 145 میکروگرم در هر کیلوگرم وزن بدن در هر روز، در موش های صحرایی مشاهده نشد. در دوزهای حداکثر 2 میکروگرم بر کیلوگرم در روز. این دوزها به ترتیب با 30، 40 و 0.5 برابر دوز استنشاق روزانه توصیه شده انسان (MRHDID) بر اساس mcg/m2 مطابقت دارند. تیوتروپیوم بروماید هیچ شواهدی دال بر جهش زایی یا clastogenicity در سنجش های زیر نشان نداد: سنجش جهش ژن باکتریایی، سنجش جهش زایی سلول همستر چینی V79، سنجش انحراف کروموزومی در لنفوسیت های انسانی در شرایط آزمایشگاهی و تشکیل میکرونوکلئوس موش در داخل بدن، و سنتز DNA برنامه ریزی نشده در سلول های کبدی اولیه موش صحرایی در روش آزمایشگاهی. در موش‌ها، کاهش در تعداد اجسام زرد و درصد ایمپلنت‌ها در دوزهای استنشاقی تیوتروپیم 78 میکروگرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر (تقریباً 40 برابر MRHDID بر اساس mcg/m2) مشاهده شد. چنین اثراتی در mcg/kg/day 9 مشاهده نشد (تقریباً 5 برابر MRHDID بر اساس mcg/m2). با این حال، شاخص باروری در دوزهای استنشاقی تا 1689 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 910 برابر MRHDID بر اساس mcg / m 2) تحت تأثیر قرار نگرفت.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. برای استفاده حاد نیست: به بیماران آموزش دهید که پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید یک گشادکننده برونش نگهدارنده یک بار در روز است و نباید برای تسکین فوری مشکلات تنفسی (یعنی به عنوان یک داروی نجات) استفاده شود. واکنش های حساسیت فوری: به بیماران اطلاع دهید که ممکن است پس از تجویز پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید، آنافیلاکسی، آنژیوادم (از جمله تورم لب ها، زبان یا گلو)، کهیر، بثورات پوستی، اسپاسم برونش یا خارش ایجاد شود. به بیمار توصیه کنید در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً درمان را قطع کرده و با پزشک مشورت کنید. برونکواسپاسم متناقض: به بیماران اطلاع دهید که پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید می تواند اسپاسم برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند. به بیماران توصیه کنید که در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، بیماران باید پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید را قطع کنند. بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک: به بیماران آموزش دهید که نسبت به علائم و نشانه های گلوکوم با زاویه باریک (مانند درد یا ناراحتی چشم، تاری دید، هاله های بینایی یا تصاویر رنگی همراه با قرمزی چشم ناشی از احتقان ملتحمه و ادم قرنیه) هوشیار باشند. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز هر یک از این علائم و نشانه ها، فوراً با پزشک مشورت کنند. به بیماران اطلاع دهید که باید مراقب باشند که پودر وارد چشم نشود زیرا ممکن است باعث تاری دید و گشاد شدن مردمک شود. از آنجایی که با استفاده از پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید ممکن است سرگیجه و تاری دید ایجاد شود، به بیماران در مورد شرکت در فعالیت هایی مانند رانندگی وسیله نقلیه یا کار با وسایل یا ماشین آلات احتیاط کنید. بدتر شدن احتباس ادراری: به بیماران آموزش دهید که نسبت به علائم و نشانه های احتباس ادرار (مانند مشکل در دفع ادرار، ادرار دردناک) هوشیار باشند. به بیماران دستور دهید در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً با پزشک مشورت کنند. دستورالعمل استفاده از پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید: به بیماران در مورد نحوه صحیح تجویز کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید با استفاده از دستگاه LupinHaler آموزش دهید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. به بیماران آموزش دهید که کپسول های پودری استنشاقی تیوتروپیم بروماید فقط باید از طریق دستگاه LupinHaler تجویز شوند و دستگاه LupinHaler نباید برای تجویز سایر داروها استفاده شود. به بیماران یادآوری کنید که محتویات کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید فقط برای استنشاق خوراکی است و نباید بلعیده شود. به بیماران دستور دهید همیشه کپسول های پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید را در تاول های مهر و موم شده ذخیره کنند و فقط یک کپسول پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید را بلافاصله قبل از استفاده خارج کنند، در غیر این صورت ممکن است اثربخشی آن کاهش یابد. به بیماران دستور دهید کپسول های پودر استنشاقی تیوتروپیم بروماید اضافی استفاده نشده را که در معرض هوا هستند (یعنی برای استفاده فوری در نظر گرفته نشده اند) دور بریزند. LupinHaler ® یک علامت تجاری ثبت شده Lupine Limited است. ® مارک های دیگر لیست شده علائم تجاری صاحبان مربوطه هستند و علائم تجاری Lupine Pharmaceuticals, Inc. سازندگان این برندها به Lupin Pharmaceuticals, Inc یا محصولات آن وابسته نیستند و آن را تایید نمی کنند. تولید شده برای: Lupin Pharmaceuticals, Inc. Naples, FL 34108 ایالات متحده تولید کننده: Lupine Limited Pithampur (M.P.) - 454 775 هند تصویر نوامبر 2025