تیوتروپیم بروماید و اولوداترول

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی LABA به عنوان تک درمانی (بدون کورتیکواستروئید استنشاقی) برای آسم، خطر حوادث جدی مرتبط با آسم را افزایش می دهد. (5.1) STIOLTO RESPIMAT را در بیماران مبتلا به COPD در حال بدتر شدن حاد شروع نکنید. (5.2) برای تسکین علائم حاد استفاده نشود. در صورت نیاز می توان از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر همزمان برای تسکین حاد استفاده کرد. (5.2) از دوز توصیه شده تجاوز نکنید. استفاده بیش از حد از STIOLTO RESPIMAT یا استفاده همراه با سایر داروهای حاوی LABA می‌تواند منجر به اثرات بالینی قلبی عروقی شود و ممکن است کشنده باشد. ( 5.3 ) واکنش های حساسیت فوری: در صورت بروز واکنش‌های حساسیت مفرط فوری، از جمله آنژیوادم، کهیر، بثورات پوستی، اسپاسم برونش یا آنافیلاکسی، فوراً STIOLTO RESPIMAT را قطع کنید و جایگزین‌هایی را در نظر بگیرید. (5.4) برونکواسپاسم متناقض تهدید کننده زندگی ممکن است رخ دهد. بلافاصله STIOLTO RESPIMAT را قطع کنید. (5.5) در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی یا تشنجی، تیروتوکسیکوز یا حساسیت به داروهای سمپاتومیمتیک با احتیاط مصرف شود. (5.6، 5.7) بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک با احتیاط مصرف شود و به بیماران دستور دهید در صورت بروز این مشکل فوراً با پزشک مشورت کنند. (5.8) بدتر شدن احتباس ادرار ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به هایپرپلازی پروستات یا انسداد گردن مثانه با احتیاط مصرف شود و به بیماران دستور دهید در صورت بروز این مشکل فوراً با پزشک مشورت کنند. (5.9) نسبت به هیپوکالمی و هیپرگلیسمی هوشیار باشید. (5.11)

5.1 رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری، مرگ ایمنی و اثربخشی STIOLTO RESPIMAT در بیماران مبتلا به آسم ثابت نشده است. STIOLTO RESPIMAT برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. استفاده از آگونیست های بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر (LABA) به عنوان تک درمانی [بدون کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS)] برای آسم با افزایش خطر مرگ مرتبط با آسم همراه است. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همچنین نشان می‌دهد که استفاده از LABA به‌عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می‌دهد. این یافته ها به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شوند. هنگامی که LABA در ترکیب دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از آزمایشات بالینی بزرگ افزایش قابل توجهی در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نمی دهد. یک مطالعه 28 هفته ای تحت کنترل با دارونما در ایالات متحده که ایمنی یک LABA دیگر (سالمترول) را با دارونما، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده بود، مقایسه کرد، افزایش مرگ و میر مرتبط با آسم را در بیماران دریافت کننده سالمترول نشان داد (13/13,176 در بیماران تحت درمان با سالمترول در مقابل 3/13,179% CI، 3/13,179 در بیماران تحت درمان با دارونما. 1.25، 15.34). افزایش خطر مرگ ناشی از آسم به عنوان اثر طبقه ای LABA، از جمله اولداترول، یکی از مواد فعال در STIOLTO RESPIMAT در نظر گرفته می شود. هیچ مطالعه کافی برای تعیین اینکه آیا میزان مرگ ناشی از آسم در بیماران تحت درمان با STIOLTO RESPIMAT افزایش یافته است یا خیر، انجام نشده است. داده های موجود افزایش خطر مرگ با استفاده از LABA را در بیماران مبتلا به COPD نشان نمی دهد.

5.2 وخامت بیماری و اپیزودهای حاد STIOLTO RESPIMAT نباید در بیماران مبتلا به COPD در حال وخامت حاد، که ممکن است یک وضعیت تهدید کننده زندگی باشد، شروع شود. STIOLTO RESPIMAT در بیماران مبتلا به COPD به شدت رو به وخامت مطالعه نشده است. استفاده از STIOLTO RESPIMAT در این تنظیمات نامناسب است. STIOLTO RESPIMAT نباید برای تسکین علائم حاد استفاده شود، به عنوان مثال، به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم. STIOLTO RESPIMAT در تسکین علائم حاد مورد مطالعه قرار نگرفته است و نباید از دوزهای اضافی برای این منظور استفاده کرد. علائم حاد باید با یک آگونیست بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی درمان شود. هنگام شروع STIOLTO RESPIMAT، به بیمارانی که به طور منظم از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی (مثلاً چهار بار در روز) استفاده می کنند، باید به آنها آموزش داده شود که مصرف منظم این داروها را قطع کرده و فقط برای تسکین علامتی علائم حاد تنفسی از آنها استفاده کنند. هنگام تجویز STIOLTO RESPIMAT، ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه‌اثر تجویز کند و نحوه استفاده از آن را به بیمار آموزش دهد. افزایش استفاده از آگونیست بتا 2 استنشاقی سیگنالی از بدتر شدن بیماری است که برای آن مراقبت های پزشکی فوری توصیه می شود. COPD ممکن است به طور حاد در طی چند ساعت یا به طور مزمن طی چند روز یا بیشتر بدتر شود. اگر STIOLTO RESPIMAT دیگر علائم انقباض برونش را کنترل نکند، یا آگونیست بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی بیمار کمتر اثر کند یا بیمار به استنشاق بتا 2 آگونیست کوتاه اثر بیش از حد معمول نیاز داشته باشد، اینها ممکن است نشانگرهای وخامت بیماری باشند. در این شرایط، ارزیابی مجدد بیمار و رژیم درمانی COPD باید یکباره انجام شود. افزایش دوز روزانه STIOLTO RESPIMAT بیش از دوز توصیه شده در این شرایط مناسب نیست.

5.3 استفاده بیش از حد از STIOLTO RESPIMAT و استفاده با سایر آگونیست های بتا 2 طولانی اثر مانند سایر داروهای استنشاقی حاوی عوامل بتا 2-آدرنرژیک، STIOLTO RESPIMAT نباید بیشتر از مقدار توصیه شده، در دوزهای بالاتر از توصیه شده استفاده شود، یا همراه با داروهای دوز بیش از حد بتا ممکن است منجر به آگونیست های بتا شود. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است.

5.4 واکنش های حساسیت فوری واکنش های افزایش حساسیت فوری، از جمله کهیر، آنژیوادم (شامل تورم لب ها، زبان یا گلو)، بثورات، برونکواسپاسم، آنافیلاکسی، یا خارش ممکن است پس از تجویز STIOLTO RESPIMAT رخ دهد. در صورت بروز چنین واکنشی، درمان با STIOLTO RESPIMAT باید فوراً متوقف شود و درمان های جایگزین در نظر گرفته شود. با توجه به فرمول ساختاری مشابه آتروپین با تیوتروپیوم، بیمارانی که سابقه واکنش های حساسیت به آتروپین یا مشتقات آن را دارند، باید از نظر واکنش های حساسیتی مشابه به استیلتو RESPIMAT به دقت تحت نظر باشند.

5.5 برونکواسپاسم متناقض مانند سایر داروهای استنشاقی، STIOLTO RESPIMAT ممکن است باعث برونکواسپاسم متناقض شود که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، STIOLTO RESPIMAT باید فورا قطع شود و درمان جایگزین آغاز شود.

5.6 اثرات قلبی عروقی اولوداترول، مانند سایر آگونیست های بتا 2، می تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی در برخی بیماران ایجاد کند که با افزایش ضربان نبض، فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک و/یا علائم اندازه گیری می شود. در صورت بروز چنین اثراتی، ممکن است نیاز به قطع مصرف STIOLTO RESPIMAT باشد. بعلاوه گزارش شده است که آگونیست های بتا باعث ایجاد تغییرات ECG می شوند، مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی قطعه ST. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. آگونیست های بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی، کاردیومیوپاتی انسدادی هیپرتروفیک و فشار خون بالا تجویز شوند.

5.7 شرایط همزمان اولوداترول، مانند سایر آمین های سمپاتومیمتیک، باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی یا تیروتوکسیکوز، در بیمارانی که مشخص یا مشکوک به طولانی شدن فاصله QT هستند و در بیمارانی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند، استفاده شود. گزارش شده است که دوزهای آلبوترول بتا 2 آگونیست مربوطه، هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت ملیتوس و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.8 بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک STIOLTO RESPIMAT باید با احتیاط در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک استفاده شود. تجویزکنندگان و بیماران باید نسبت به علائم و نشانه های گلوکوم حاد با زاویه باریک (مانند درد یا ناراحتی چشم، تاری دید، هاله های بینایی یا تصاویر رنگی همراه با قرمزی چشم ناشی از احتقان ملتحمه و ادم قرنیه) هوشیار باشند. به بیماران دستور دهید در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً با پزشک مشورت کنند.

5.9 بدتر شدن احتباس ادراری STIOLTO RESPIMAT باید با احتیاط در بیماران مبتلا به احتباس ادرار استفاده شود. تجویزکنندگان و بیماران باید نسبت به علائم و نشانه های هیپرپلازی پروستات یا انسداد گردن مثانه (مانند مشکل در دفع ادرار، ادرار دردناک)، به ویژه در بیماران مبتلا به هایپرپلازی پروستات یا انسداد گردن مثانه هوشیار باشند. به بیماران دستور دهید در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً با پزشک مشورت کنند.

5.10 نارسایی کلیوی از آنجایی که تیوتروپیم دارویی است که عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط تا شدید (کلرانس کراتینین کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) تحت درمان با STIOLTO RESPIMAT باید از نظر عوارض جانبی آنتی کولینرژیک به دقت تحت نظر قرار گیرند. ] .

5.11 هیپوکالمی و هیپرگلیسمی آگونیست های بتا آدرنرژیک ممکن است هیپوکالمی قابل توجهی در برخی از بیماران ایجاد کنند که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. استنشاق دوزهای بالای آگونیست های بتا 2 آدرنرژیک ممکن است باعث افزایش گلوکز پلاسما شود. در بیماران مبتلا به COPD شدید، هیپوکالمی ممکن است با هیپوکسی و درمان همزمان تقویت شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]، که ممکن است حساسیت به آریتمی قلبی را افزایش دهد. کاهش قابل توجه بالینی در پتاسیم سرم یا تغییرات در گلوکز خون در طول مطالعات بالینی با تجویز طولانی مدت اولوداترول با نرخ های مشابه با کنترل های دارونما نادر بود. اولوداترول در بیمارانی که دیابت آنها به خوبی کنترل نشده است، بررسی نشده است.

LABA، مانند اولوداترول، یکی از اجزای فعال در STIOLTO RESPIMAT، به عنوان تک درمانی (بدون کورتیکواستروئید استنشاقی) برای آسم، خطر حوادث مرتبط با آسم را افزایش می دهد. STIOLTO RESPIMAT برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت فوری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] برونکواسپاسم متناقض [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 3 درصد بروز و بیش از یک شاهد فعال) نازوفارنژیت، سرفه و کمر بود. درد (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-800-542-6257 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماری مزمن انسدادی ریه از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، بروز واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با بروز در آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده بروز مشاهده‌شده در عمل نباشد. برنامه بالینی STIOLTO RESPIMAT شامل 7151 فرد مبتلا به COPD در دو کارآزمایی 52 هفته‌ای کنترل‌شده فعال، یک کارآزمایی 12 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، سه کارآزمایی متقاطع 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما و چهار کارآزمایی اضافی با مدت زمان کوتاه‌تر بود. در مجموع 1988 نفر حداقل 1 دوز STIOLTO RESPIMAT دریافت کردند. واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های ≤12 هفته‌ای با واکنش‌های مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های 52 هفته‌ای که پایگاه داده ایمنی اولیه را تشکیل می‌دادند، مطابقت داشت. پایگاه داده ایمنی اولیه شامل داده های تلفیقی از دو کارآزمایی بالینی تاییدی گروه موازی دوسوکور، کنترل شده با فعال و موازی 52 هفته ای (کارآزمایی 1 و 2) بود. این کارآزمایی ها شامل 5162 بیمار بالغ COPD (72.9٪ مرد و 27.1٪ زن) 40 سال و بالاتر بود. از این بیماران، 1029 نفر یک بار در روز با STIOLTO RESPIMAT درمان شدند. گروه STIOLTO RESPIMAT عمدتاً از قفقازی ها (71.1%) با میانگین سنی 63.8 سال و میانگین درصد پیش بینی FEV 1 در ابتدا 43.2٪ تشکیل شده بود. در این دو کارآزمایی، تیوتروپیم 5 میکروگرم و الوداترول 5 میکروگرم به عنوان گروه کنترل فعال وارد شدند و از دارونما استفاده نشد. در این دو کارآزمایی بالینی، 74 درصد از بیمارانی که در معرض STIOLTO RESPIMAT قرار گرفتند، در مقایسه با 76.6 درصد و 73.3 درصد به ترتیب در گروه اولوداترول 5 میکروگرم و تیوتروپیم 5 میکروگرم، واکنش نامطلوب را گزارش کردند. نسبت بیمارانی که به دلیل واکنش نامطلوب قطع کردند، 7.4 درصد برای بیماران تحت درمان با STIOLTO RESPIMAT در مقایسه با 9.9 درصد و 9.0 درصد برای بیماران تحت درمان با اولوداترول 5 میکروگرم و تیوتروپیم 5 میکروگرم بود. واکنش نامطلوب که اغلب منجر به قطع شد، بدتر شدن COPD بود. شایع ترین واکنش های جانبی جدی تشدید COPD و ذات الریه بود. جدول 1 تمام واکنش های نامطلوب دارویی را نشان می دهد که با بروز بیش از 3٪ در گروه درمان STIOLTO RESPIMAT و نرخ بروز بالاتر از گروه های مقایسه کننده فعال ذکر شده رخ داده است. جدول 1 تعداد و فراوانی واکنش های جانبی دارویی بیشتر از 3% (و بیشتر از هر یک از مقایسه کننده های تیوتروپیوم و/یا اولوداترول) در بیماران COPD در معرض STIOLTO RESPIMAT: داده های تلفیقی از دو کارآزمایی بالینی 52 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده فعال در بیماران COPD 40 ساله و بالاتر درمان STIOLTO RESPIMAT (یک بار در روز) Tiotropium (5 میکروگرم یک بار در روز) اولوداترول (5 میکروگرم یک بار در روز) سیستم بدن (واکنش نامطلوب دارویی) 291,0=3 (3,0٪) n=91,0 (3,0%) n=1038 n (%) عفونت ها و آلودگی ها نازوفارنژیت 128 (12.4) 121 (11.7) 131 (12.6) تنفسی، اختلالات قفسه سینه و مدیاستن سرفه 40 (3.9) 45 (4.4) 31 (3.0) اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند کمردرد 37 (3.6) 19 (1.8) 35 (3.4) سایر واکنش های دارویی در بیماران دریافت کننده STIOLTO RESPIMAT در لیست بالینی 3% در مطالعات بالینی ≥3 مشاهده شده است. اختلالات متابولیسم و تغذیه: کم آبی: اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، بی خوابی اختلالات چشمی: گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم، تاری دید اختلالات قلبی/عروقی: فیبریلاسیون دهلیزی، تپش قلب، تاکی کاردی فوق بطنی، تاکی کاردی، فشار خون بالا اختلالات تنفسی، قفسه سینه، و مدیاستن: اپیستاکسی، اپیستاکسی، دیکو اسفناژنی، دیکو اسفنجی سینوزیت اختلالات گوارشی: خشکی دهان، یبوست، کاندیدیاز اوروفارنکس، دیسفاژی، ریفلاکس معده به مری، التهاب لثه، گلوسیت، استوماتیت، انسداد روده از جمله فلج ایلئوس اختلالات پوستی و زیر جلدی: بثورات پوستی، خارش، ادم آنژیوئوروتیک، عفونت های پوستی، خشکی پوست، کهیر. (از جمله واکنش های فوری) اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی، تورم مفاصل اختلالات کلیوی و ادراری: احتباس ادرار، سوزش ادرار و عفونت مجاری ادراری کارآزمایی کاهش تشدید COPD در یک کارآزمایی یک ساله (کارآزمایی 5) روی 7880 بیمار برای مقایسه میزان تشدید COPD، 3939 بیمار تحت درمان با STIMATOL1 و 3 نفر قرار گرفتند. اسپری استنشاقی 5 میکروگرم تیوتروپیم. مشخصات ایمنی STIOLTO RESPIMAT شبیه به اسپری استنشاقی 5 میکروگرم تیوتروپیم بود و مطابق با آنچه در پایگاه داده ایمنی اولیه STIOLTO RESPIMAT ثبت شده بود.

بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید باید از نظر عوارض جانبی آنتی کولینرژیک به دقت تحت نظر باشند. ( 2 , 8.7 )

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه بالینی کافی و به خوبی کنترل شده با STIOLTO RESPIMAT یا اجزای منفرد آن، تیوتروپیوم بروماید و اولوداترول، در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای پیامدهای نامطلوب بارداری وجود ندارد. مطالعات تولید مثل حیوانی با اجزای منفرد STIOLTO RESPIMAT، تیوتروپیوم بروماید و اولوداترول انجام شد. ملاحظات بالینی در مورد استفاده از STIOLTO RESPIMAT در زنان باردار وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). STIOLTO RESPIMAT فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. بر اساس مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ ناهنجاری ساختاری مشاهده نشد که تیوتروپیم از طریق استنشاق به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 790 و 8 برابر حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDID) تجویز شد. افزایش تلفات پس از لانه گزینی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که تیوتروپیوم در دوزهای سمی برای مادر تجویز کردند، به ترتیب 430 برابر و 40 برابر MRHDID مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). بر اساس مطالعات حیوانی، زمانی که الوداترول در حین اندام زایی در موش‌های باردار یا خرگوش‌ها با دوزهای استنشاقی تقریباً 2731 یا 1353 برابر MRHDID (بر اساس AUC) به ترتیب در موش‌ها یا خرگوش‌ها، تراتوژن نبود (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی زایمان و زایمان هیچ مطالعه انسانی کافی و به خوبی کنترل شده که اثرات STIOLTO RESPIMAT را بر زایمان زودرس یا زایمان در ترم بررسی کرده باشد وجود ندارد. به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از STIOLTO RESPIMAT در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطرات آن است. داده ها داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با ترکیب تیوتروپیوم و اولوداترول در دسترس نیست. با این حال، مطالعات با اجزای فردی در دسترس هستند. تیوتروپیم در 2 مطالعه جداگانه رشد جنین و جنین، موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی تیوتروپیوم را به ترتیب تا حدود 790 و 8 برابر MRHDID دریافت کردند (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی 1471 و 7 میکروگرم بر کیلوگرم موش و خرگوش در روز). هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در موش ها یا خرگوش ها مشاهده نشد. با این حال، در موش‌ها، تیوتروپیم باعث جذب جنین، از دست دادن بستر، کاهش تعداد توله‌های زنده در بدو تولد و وزن متوسط ​​توله‌ها و تاخیر در بلوغ جنسی توله‌سگ در دوزهای تیوتروپیم تقریباً 40 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز استنشاقی مادر 78/kg/mc) شد. در خرگوش ها، تیوتروپیم با دوز تیوتروپیم تقریباً 430 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز استنشاقی مادر 400 mcg/kg/day) باعث افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی شد. چنین اثراتی به ترتیب در حدود 5 و 95 برابر MRHDID مشاهده نشد (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی 9 و 88 mcg/kg/day در موش‌ها و خرگوش‌ها). اولوداترول الوداترول در دوزهای استنشاقی تقریباً 2731 برابر MRHDID (بر اساس AUC با دوز استنشاقی 1054 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) در موش‌ها تراتوژن نبود. هیچ اثر قابل توجهی در خرگوش ها در دوزهای استنشاقی تقریباً 1353 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس AUC در دوز استنشاقی مادر 974 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) رخ نداد. انتقال الوداترول جفتی در موش های باردار مشاهده شد. نشان داده شده است که اولوداترول در دوزهای استنشاقی تقریباً 7130 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس AUC با دوز استنشاقی 2489 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) در خرگوش‌های نیوزلندی تراتوژن است. اولوداترول سمیت جنینی زیر را نشان داد: دهلیزها یا بطن‌های قلب بزرگ یا کوچک، ناهنجاری‌های چشمی و شکاف یا اعوجاج جناغ سینه.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تیوتروپیوم یا اولوداترول در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. تیوتروپیم، اولوداترول و/یا متابولیت های آنها در شیر موش های شیرده وجود دارد، اما به دلیل تفاوت های گونه خاص در فیزیولوژی شیردهی، ارتباط بالینی این داده ها مشخص نیست (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به STIOLTO RESPIMAT و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از STIOLTO RESPIMAT یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها توزیع تیوتروپیوم بروماید یا اولوداترول در شیر در مطالعات جداگانه پس از تزریق داخل وریدی 10 میلی گرم بر کیلوگرم یا 0.4 میکرومول بر کیلوگرم به ترتیب در موش های شیرده مورد بررسی قرار گرفت. تیوتروپیم، اولوداترول و/یا متابولیت های آنها در شیر موش های شیرده در غلظت های بالاتر از پلاسما وجود دارد.

8.4 استفاده در کودکان COPD معمولاً در کودکان رخ نمی دهد. ایمنی و اثربخشی STIOLTO RESPIMAT در جمعیت کودکان ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز STIOLTO RESPIMAT در بیماران سالمند ضروری نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از 1029 بیمار که STIOLTO RESPIMAT را با دوز توصیه شده یک بار در روز در مطالعات بالینی از پایگاه داده 1 ساله دریافت کردند، 525 نفر (51.0٪) کمتر از 65 سال سن داشتند، 407 (39.6٪) از 65 تا <75، 96 (9.3٪) (9.3٪) 75 تا 80.5 <85، 75 تا 85.8٪ بودند هیچ تفاوت کلی در اثربخشی مشاهده نشد، و در داده‌های تلفیقی یک ساله، پروفایل‌های واکنش نامطلوب دارویی در جمعیت مسن‌تر در مقایسه با جمعیت کلی بیماران مشابه بود.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. مطالعه ای بر روی افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی انجام نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست. با این حال، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (کلرانس کراتینین کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) تحت درمان با STIOLTO RESPIMAT باید از نظر عوارض جانبی آنتی کولینرژیک به دقت تحت نظر قرار گیرند [به دوز و نحوه تجویز (2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر STIOLTO RESPIMAT STIOLTO RESPIMAT حاوی هر دو تیوتروپیم و اولوداترول است. خواصی که در زیر برای اجزای جداگانه توضیح داده شده است، برای STIOLTO RESPIMAT اعمال می شود. این داروها نشان دهنده 2 کلاس مختلف دارو (یک آنتی کولینرژیک و یک بتا آگونیست) هستند که اثرات متفاوتی بر شاخص های بالینی و فیزیولوژیکی دارند. Tiotropium Tiotropium یک آنتاگونیست موسکارینی طولانی اثر است که اغلب به عنوان آنتی کولینرژیک شناخته می شود. این میل ترکیبی مشابهی با زیرگروه های گیرنده های موسکارینی M 1 تا M 5 دارد. در مجاری هوایی، از طریق مهار گیرنده های M 3 در عضله صاف که منجر به اتساع برونش می شود، اثرات دارویی را نشان می دهد. ماهیت رقابتی و برگشت پذیر آنتاگونیسم با گیرنده های منشأ انسانی و حیوانی و آماده سازی اندام های جدا شده نشان داده شد. در مطالعات بالینی in vitro و in vivo، پیشگیری از اثرات انقباض برونش ناشی از متاکولین وابسته به دوز بود و بیش از 24 ساعت طول کشید. اتساع برونش به دنبال استنشاق تیوتروپیم عمدتاً یک اثر موضعی خاص است. اولوداترول اولوداترول یک آگونیست بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر (LABA) است. این ترکیب اثرات دارویی خود را با اتصال و فعال کردن گیرنده های بتا 2-آدرنرژیک پس از تجویز موضعی از طریق استنشاق اعمال می کند. فعال شدن این گیرنده ها در مجاری هوایی منجر به تحریک آدنیل سیکلاز داخل سلولی می شود، آنزیمی که واسطه سنتز آدنوزین مونوفسفات حلقوی 3'، 5' (cAMP) است. سطوح بالا cAMP با شل شدن سلول های عضله صاف راه هوایی باعث اتساع برونش می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که الوداترول دارای فعالیت آگونیستی 241 برابر بیشتر در گیرنده های بتا 2 آدرنرژیک در مقایسه با گیرنده های بتا 1 و فعالیت آگونیستی 2299 برابر بیشتر از گیرنده های بتا 3 است. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. گیرنده های بتا آدرنرژیک به سه زیر گروه تقسیم می شوند: گیرنده های بتا 1-آدرنرژیک عمدتاً در عضله قلب، گیرنده های بتا-2-آدرنرژیک عمدتاً در عضله صاف راه هوایی و گیرنده های بتا3-آدرنرژیک عمدتاً در بافت چربی بیان می شوند. آگونیست های بتا 2 باعث اتساع برونش می شوند. اگرچه گیرنده آدرنرژیک بتا 2 آدرنرژیک غالب در عضله صاف راه هوایی است، اما در سطح انواع سلول های دیگر از جمله سلول های اپیتلیال ریه و اندوتلیال و در قلب نیز وجود دارد. عملکرد دقیق گیرنده های بتا 2 در قلب مشخص نیست، اما وجود آنها این احتمال را افزایش می دهد که حتی بتا 2 آگونیست های بسیار انتخابی ممکن است اثرات قلبی داشته باشند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب STIOLTO RESPIMAT در دو کارآزمایی تصادفی شده دوسوکور 52 هفته ای با استفاده از STIOLTO RESPIMAT که 5162 بیمار مبتلا به COPD را مورد بررسی قرار دادند، ارزیابی ECG پس از دوز در روزهای 1، 85، 1659 و 1659 انجام شد. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی، تعداد افراد با تغییرات فاصله QT اصلاح شده با پایه > 30 میلی‌ثانیه با استفاده از بازت (QTcB) و فردریکیا (QTcF)، اصلاحات QT برای ضربان قلب در گروه STIOLTO RESPIMAT در مقایسه با الوداترول 5 میکروگرم و تیوتروپیوم در طول ارزیابی 5 میلی‌گرم متفاوت نبود. تیوتروپیم اثر پودر خشک تیوتروپیم برای استنشاق بر فاصله QT نیز در یک مطالعه متقاطع تصادفی، با دارونما و کنترل مثبت در 53 داوطلب سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. آزمودنی ها پودر استنشاقی تیوتروپیم 18 میکروگرم، 54 میکروگرم (3 برابر دوز توصیه شده)، یا دارونما را به مدت 12 روز دریافت کردند. ارزیابی ECG در ابتدا و در تمام فاصله دوز پس از اولین و آخرین دوز داروی مورد مطالعه انجام شد. نسبت به دارونما، حداکثر میانگین تغییر از پایه در فاصله QTc خاص مطالعه 3.2 میلی‌ثانیه و 0.8 میلی‌ثانیه برای پودر استنشاقی تیوتروپیم 18 میکروگرم و 54 میکروگرم بود. هیچ آزمودنی شروع جدیدی از QTc > 500 میلی‌ثانیه یا تغییرات QTc نسبت به خط پایه ≥60 میلی‌ثانیه نشان نداد. در یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور با استفاده از پودر خشک تیوتروپیم برای استنشاق که 198 بیمار مبتلا به COPD را مورد بررسی قرار داد، تعداد افراد با تغییرات فاصله QT اصلاح شده با خط پایه 30 تا 60 میلی‌ثانیه در گروه تیوتروپیم در مقایسه با دارونما بیشتر بود. این تفاوت با استفاده از بازت (QTcB) [20 (20٪) بیمار در مقابل 12 (12٪) بیمار] و Fredericia (QTcF) [16 (16٪) بیمار در مقابل 1 (1٪) بیمار] اصلاح QT برای ضربان قلب آشکار شد. هیچ بیمار در هر دو گروه QTcB یا QTcF بیش از 500 میلی‌ثانیه نداشت. سایر کارآزمایی‌های بالینی با تیوتروپیم اثر دارو را بر فواصل QTc تشخیص ندادند. اولوداترول اثر اولوداترول بر فاصله QT/QTc ECG در 24 داوطلب مرد و زن سالم در یک مطالعه دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین) در دوزهای تک دوزهای 10، 20، 30 و 50 میلی گرم بررسی شد. طولانی شدن QtcI وابسته به دوز (فرد فرد اصلاح فاصله QT) مشاهده شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای یک طرفه) در QTcI از دارونما پس از اصلاح خط پایه، 2.5 (5.6) ms، 6.1 (9.2) ms، 7.5 (10.7) ms، و 8.5 (11.6) ms به ترتیب به دنبال دوزهای 10، 20، 10 و 20 mc بود. اثر 5 میکروگرم و 10 میکروگرم الوداترول بر ضربان و ریتم قلب با استفاده از ضبط مداوم 24 ساعته ECG (مانیتورینگ هولتر) در زیرمجموعه ای از 772 بیمار در کارآزمایی فاز 3 کنترل شده با دارونما به مدت 48 هفته ارزیابی شد. هیچ روند یا الگوی مرتبط با دوز یا زمان برای بزرگی تغییرات میانگین در ضربان قلب یا ضربان‌های زودرس مشاهده نشد. تغییرات از پایه تا پایان درمان در ضربان‌های زودرس، تفاوت معنی‌داری بین اولوداترول 5 میکروگرم، 10 میکروگرم و دارونما را نشان نداد.

12.3 فارماکوکینتیک STIOLTO RESPIMAT هنگامی که STIOLTO RESPIMAT از راه استنشاقی تجویز شد، پارامترهای فارماکوکینتیک برای تیوتروپیم و اولوداترول مشابه موارد مشاهده شده در هنگام تجویز هر ماده فعال به طور جداگانه بود. Tiotropium Tiotropium به عنوان یک اسپری استنشاقی تجویز می شود. برخی از داده های فارماکوکینتیک شرح داده شده در زیر با دوزهای بالاتر از توصیه شده برای درمان به دست آمد. اولوداترول اولوداترول فارماکوکینتیک خطی را نشان داد. با استنشاق مکرر یک بار در روز، غلظت پلاسمایی الوداترول پس از 8 روز به حالت پایدار رسید و میزان قرار گرفتن در معرض در مقایسه با یک دوز واحد تا 1.8 برابر افزایش یافت. جذب تیوتروپیم پس از استنشاق محلول توسط داوطلبان جوان سالم، داده های دفع ادرار نشان می دهد که تقریباً 33 درصد از دوز استنشاقی به گردش خون سیستمیک می رسد. محلول های خوراکی تیوتروپیم فراهمی زیستی مطلق 2 تا 3 درصد دارند. انتظار نمی رود که غذا به همین دلیل بر جذب تیوتروپیم تأثیر بگذارد. حداکثر غلظت تیوتروپیم پلاسما 5 تا 7 دقیقه پس از استنشاق مشاهده شد. اولوداترول معمولاً در عرض 10 تا 20 دقیقه پس از استنشاق دارو به حداکثر غلظت پلاسمایی اولوداترول می رسد. در داوطلبان سالم، فراهمی زیستی مطلق الوداترول پس از استنشاق تقریباً 30٪ تخمین زده شد، در حالی که فراهمی زیستی مطلق زمانی که به عنوان محلول خوراکی تجویز می شود، کمتر از 1٪ بود. بنابراین، در دسترس بودن سیستمیک الوداترول پس از استنشاق عمدتاً توسط جذب ریه تعیین می شود، در حالی که هر بخش بلعیده شده از دوز تنها به میزان ناچیزی در مواجهه سیستمیک کمک می کند. توزیع Tiotropium این دارو دارای 72% اتصال به پروتئین پلاسما است و حجم توزیع آن 32 L/kg است. غلظت های موضعی در ریه مشخص نیست، اما نحوه مصرف نشان دهنده غلظت های قابل ملاحظه ای بالاتر در ریه است. مطالعات روی موش ها نشان داده است که تیوتروپیم به سد خونی مغزی نفوذ نمی کند. Olodaterol Olodaterol سینتیک چند بخشی را پس از استنشاق و همچنین پس از تجویز داخل وریدی نشان می دهد. حجم توزیع زیاد است (1110 لیتر) که نشان دهنده توزیع گسترده در بافت است. اتصال آزمایشگاهی [14C] اولوداترول به پروتئین های پلاسمای انسانی مستقل از غلظت است و تقریباً 60٪ است. دفع متابولیسم Tiotropium میزان متابولیسم کم است. این امر از دفع ادرار 74 درصد ماده بدون تغییر پس از دوز داخل وریدی برای داوطلبان جوان سالم مشهود است. تیوتروپیم، یک استر، به طور غیر آنزیمی به الکل N-متیلسکوپین و اسید دی تینیل گلیکولیک جدا می شود که هر دو به گیرنده های موسکارینی متصل نیستند. آزمایش‌های آزمایشگاهی با میکروزوم‌های کبد انسان و سلول‌های کبدی انسان نشان می‌دهد که کسری از دوز تجویز شده (74٪ از دوز داخل وریدی بدون تغییر در ادرار دفع می‌شود و 25٪ برای متابولیسم باقی می‌ماند) توسط اکسیداسیون وابسته به سیتوکروم P450 و متابولیزه شدن متعاقب آن به گلوتاتیون واریته گلوتاتیون متابولیزه می‌شود. این مسیر آنزیمی را می توان توسط مهارکننده های CYP450 2D6 و 3A4 مانند کینیدین، کتوکونازول و ژستودن مهار کرد. بنابراین، CYP450 2D6 و 3A4 در مسیر متابولیکی که مسئول حذف بخش کوچکی از دوز تجویز شده است، نقش دارند. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که تیوتروپیم در غلظت های فوق درمانی CYP450 1A1، 1A2، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، یا 3A4 را مهار نمی کند. اولوداترول اولوداترول بطور قابل ملاحظه ای توسط گلوکورونیداسیون مستقیم و توسط O-demethylation در قسمت متوکسی و سپس کونژوگه متابولیزه می شود. از شش متابولیت شناسایی شده، تنها محصول دمتیلاسیون غیر کونژوگه به ​​گیرنده های بتا 2 متصل می شود. با این حال، این متابولیت پس از استنشاق مزمن دوز درمانی توصیه شده در پلاسما قابل تشخیص نیست. ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 CYP2C9 و CYP2C8، با سهم ناچیز CYP3A4، در O-demethylation الوداترول دخیل هستند، در حالی که ایزوفرم های اوریدین دی فسفات گلیکوزیل ترانسفراز UGT2B7، UGT1A1، 1A97 در تشکیل beoloter نشان داده شد. گلوکورونیدها دفع تیوتروپیم نیمه عمر نهایی تیوتروپیم در بیماران COPD پس از استنشاق روزانه 5 میکروگرم تیوتروپیم تقریباً 25 ساعت بود. کلیرانس کلی 880 میلی لیتر در دقیقه پس از دوز وریدی در داوطلبان جوان سالم بود. تیوتروپیوم بروماید تزریقی داخل وریدی عمدتاً بدون تغییر در ادرار دفع می شود (74%). پس از استنشاق محلول توسط بیماران مبتلا به COPD، دفع ادرار 18.6٪ (0.932 میکروگرم) دوز است، بقیه عمدتاً داروی غیر جذبی در روده است که از طریق مدفوع دفع می شود. ترخیص کالا از گمرک کلیوی تیوتروپیم از کلیرانس کراتینین بیشتر است که نشان دهنده ترشح در ادرار است. پس از استنشاق مزمن یک بار در روز توسط بیماران COPD، وضعیت ثابت فارماکوکینتیک تا روز 7 بدون تجمع پس از آن به دست آمد. Olodaterol کلیرانس کل الوداترول در داوطلبان سالم 872 میلی لیتر در دقیقه و کلیرانس کلیوی 173 میلی لیتر در دقیقه است. نیمه عمر نهایی پس از تزریق وریدی 22 ساعت است. نیمه عمر نهایی پس از استنشاق در مقابل حدود 45 ساعت است، که نشان می دهد که دومی با جذب به جای فرآیند حذف تعیین می شود. با این حال، نیمه عمر موثر در دوز روزانه 5 میکروگرم محاسبه شده از C max از بیماران COPD 7.5 ساعت است. پس از تجویز داخل وریدی اولداترول نشاندار شده با [14C]، 38 درصد از دوز رادیواکتیو در ادرار و 53 درصد در مدفوع بازیابی شد. مقدار اولوداترول بدون تغییر در ادرار پس از تجویز داخل وریدی 19٪ بود. پس از مصرف خوراکی، تنها 9 درصد از الوداترول و/یا متابولیت های آن در ادرار بازیابی شد، در حالی که بخش عمده آن در مدفوع (84 درصد) بازیابی شد. بیش از 90 درصد از دوز به ترتیب در 6 و 5 روز پس از تزریق داخل وریدی و خوراکی دفع شد. پس از استنشاق، دفع الوداترول بدون تغییر در ادرار در فاصله دوز در داوطلبان سالم در حالت پایدار، 5 تا 7 درصد از دوز را به خود اختصاص داد. تداخلات دارویی STIOLTO RESPIMAT مطالعات تداخل دارویی فارماکوکینتیک با STIOLTO RESPIMAT انجام نشده است. با این حال، چنین مطالعاتی با اجزای فردی تیوتروپیم و اولوداترول انجام شده است. هنگامی که تیوتروپیم و اولوداترول به صورت ترکیبی از راه استنشاقی تجویز شدند، پارامترهای فارماکوکینتیک برای هر جزء مشابه با موارد مشاهده شده در هنگام تجویز هر ماده فعال به طور جداگانه بود. تیوتروپیم یک مطالعه تداخلی با تیوتروپیم (14.4 میکروگرم انفوزیون داخل وریدی طی 15 دقیقه) و سایمتیدین 400 میلی گرم سه بار در روز یا رانیتیدین 300 میلی گرم یک بار در روز انجام شد. مصرف همزمان سایمتیدین با تیوتروپیم منجر به افزایش 20% در AUC 0-4 ساعت، کاهش 28% در کلیرانس کلیوی تیوتروپیم و عدم تغییر قابل توجهی در Cmax و مقدار دفع شده در ادرار طی 96 ساعت شد. مصرف همزمان تیوتروپیم با رانیتیدین بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم تأثیری نداشت. داروهای رایج همزمان (آگونیست‌های بتا 2 آدرنرژیک طولانی‌اثر (LABA)، کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS)) که توسط بیماران مبتلا به COPD استفاده می‌شوند، تأثیری در مواجهه با تیوتروپیم پیدا نکردند. مطالعات تداخل دارو-دارو Olodaterol با استفاده از فلوکونازول به عنوان یک مهارکننده مدل CYP 2C9 و کتوکونازول به عنوان یک مهارکننده قوی P-gp (و CYP3A4, 2C8, 2C9) انجام شد. فلوکونازول: مصرف همزمان 400 میلی گرم فلوکونازول یک بار در روز به مدت 14 روز هیچ اثر مرتبطی بر مواجهه سیستمیک با الوداترول نداشت. کتوکونازول: تجویز همزمان 400 میلی گرم کتوکونازول یک بار در روز به مدت 14 روز باعث افزایش olodaterol C max تا 66٪ و AUC 0-1 تا 68٪ شد. تیوتروپیوم: تجویز همزمان تیوتروپیوم بروماید، که به صورت ترکیبی با دوز ثابت با اولوداترول تحویل داده شد، به مدت 21 روز هیچ اثر مرتبطی بر مواجهه سیستمیک با الوداترول نداشت و بالعکس. جمعیت های خاص اولوداترول یک متاآنالیز فارماکوکینتیک نشان داد که هیچ تنظیم دوز بر اساس تأثیر سن، جنس و وزن بر مواجهه سیستمیک در بیماران COPD پس از استنشاق الوداترول ضروری نیست. بیماران سالمند تیوتروپیوم: همانطور که برای تمام داروهایی که عمدتاً از طریق کلیوی دفع می شوند انتظار می رفت، افزایش سن با کاهش کلیرانس کلیوی تیوتروپیم همراه بود (347 میلی لیتر در دقیقه در بیماران COPD <65 سال تا 275 میلی لیتر در دقیقه در بیماران COPD ≥65 سال). این منجر به افزایش متناظر در مقادیر AUC 0-6، ss و C max، ss نشد. نارسایی کلیوی تیوتروپیم به دنبال تجویز استنشاقی دوزهای درمانی تیوتروپیم به حالت پایدار در بیماران مبتلا به COPD، نارسایی خفیف کلیوی (کلرانس کراتینین 60 - <90 میلی لیتر در دقیقه) منجر به 23٪ AUC 0-6، ss و 17٪ بالاتر Cmax،s شد. نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلرانس کراتینین 30 - <60 میلی لیتر در دقیقه) منجر به 57٪ AUC 0-6، ss و 31٪ بالاتر Cmax، ss در مقایسه با بیماران COPD با عملکرد کلیوی طبیعی (کلیرانس کراتینین ≥90 میلی لیتر در دقیقه) شد. در بیماران COPD با نارسایی شدید کلیوی (CLCR <30 میلی لیتر در دقیقه)، یک تزریق داخل وریدی تیوتروپیوم بروماید 94% بالاتر از AUC 0-4 و 52% C max بالاتر در مقایسه با بیماران COPD با عملکرد کلیوی طبیعی بود. اولوداترول سطح اولوداترول در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی تقریباً 40 درصد افزایش یافت. مطالعه ای در افراد با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​انجام نشد. نارسایی کبدی تیوتروپیم اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم مورد مطالعه قرار نگرفت. افراد مبتلا به اولوداترول با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​هیچ تغییری در Cmax یا AUC نشان ندادند، همچنین اتصال پروتئین بین افراد دارای اختلال کبدی خفیف و متوسط ​​و افراد سالم تفاوتی نداشت. مطالعه ای در افراد با نارسایی شدید کبدی انجام نشد.

STIOLTO RESPIMAT هنگامی که STIOLTO RESPIMAT از راه استنشاقی تجویز شد، پارامترهای فارماکوکینتیک برای تیوتروپیم و اولوداترول مشابه موارد مشاهده شده در هنگام تجویز هر ماده فعال به طور جداگانه بود. Tiotropium Tiotropium به عنوان یک اسپری استنشاقی تجویز می شود. برخی از داده های فارماکوکینتیک شرح داده شده در زیر با دوزهای بالاتر از توصیه شده برای درمان به دست آمد. اولوداترول اولوداترول فارماکوکینتیک خطی را نشان داد. با استنشاق مکرر یک بار در روز، غلظت پلاسمایی الوداترول پس از 8 روز به حالت پایدار رسید و میزان قرار گرفتن در معرض در مقایسه با یک دوز واحد تا 1.8 برابر افزایش یافت. جذب تیوتروپیم پس از استنشاق محلول توسط داوطلبان جوان سالم، داده های دفع ادرار نشان می دهد که تقریباً 33 درصد از دوز استنشاقی به گردش خون سیستمیک می رسد. محلول های خوراکی تیوتروپیم فراهمی زیستی مطلق 2 تا 3 درصد دارند. انتظار نمی رود که غذا به همین دلیل بر جذب تیوتروپیم تأثیر بگذارد. حداکثر غلظت تیوتروپیم پلاسما 5 تا 7 دقیقه پس از استنشاق مشاهده شد. اولوداترول معمولاً در عرض 10 تا 20 دقیقه پس از استنشاق دارو به حداکثر غلظت پلاسمایی اولوداترول می رسد. در داوطلبان سالم، فراهمی زیستی مطلق الوداترول پس از استنشاق تقریباً 30٪ تخمین زده شد، در حالی که فراهمی زیستی مطلق زمانی که به عنوان محلول خوراکی تجویز می شود، کمتر از 1٪ بود. بنابراین، در دسترس بودن سیستمیک الوداترول پس از استنشاق عمدتاً توسط جذب ریه تعیین می شود، در حالی که هر بخش بلعیده شده از دوز تنها به میزان ناچیزی در مواجهه سیستمیک کمک می کند. توزیع Tiotropium این دارو دارای 72% اتصال به پروتئین پلاسما است و حجم توزیع آن 32 L/kg است. غلظت های موضعی در ریه مشخص نیست، اما نحوه مصرف نشان دهنده غلظت های قابل ملاحظه ای بالاتر در ریه است. مطالعات روی موش ها نشان داده است که تیوتروپیم به سد خونی مغزی نفوذ نمی کند. Olodaterol Olodaterol سینتیک چند بخشی را پس از استنشاق و همچنین پس از تجویز داخل وریدی نشان می دهد. حجم توزیع زیاد است (1110 لیتر) که نشان دهنده توزیع گسترده در بافت است. اتصال آزمایشگاهی [14C] اولوداترول به پروتئین های پلاسمای انسانی مستقل از غلظت است و تقریباً 60٪ است. دفع متابولیسم Tiotropium میزان متابولیسم کم است. این امر از دفع ادرار 74 درصد ماده بدون تغییر پس از دوز داخل وریدی برای داوطلبان جوان سالم مشهود است. تیوتروپیم، یک استر، به طور غیر آنزیمی به الکل N-متیلسکوپین و اسید دی تینیل گلیکولیک جدا می شود که هر دو به گیرنده های موسکارینی متصل نیستند. آزمایش‌های آزمایشگاهی با میکروزوم‌های کبد انسان و سلول‌های کبدی انسان نشان می‌دهد که کسری از دوز تجویز شده (74٪ از دوز داخل وریدی بدون تغییر در ادرار دفع می‌شود و 25٪ برای متابولیسم باقی می‌ماند) توسط اکسیداسیون وابسته به سیتوکروم P450 و متابولیزه شدن متعاقب آن به گلوتاتیون واریته گلوتاتیون متابولیزه می‌شود. این مسیر آنزیمی را می توان توسط مهارکننده های CYP450 2D6 و 3A4 مانند کینیدین، کتوکونازول و ژستودن مهار کرد. بنابراین، CYP450 2D6 و 3A4 در مسیر متابولیکی که مسئول حذف بخش کوچکی از دوز تجویز شده است، نقش دارند. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که تیوتروپیم در غلظت های فوق درمانی CYP450 1A1، 1A2، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، یا 3A4 را مهار نمی کند. اولوداترول اولوداترول بطور قابل ملاحظه ای توسط گلوکورونیداسیون مستقیم و توسط O-demethylation در قسمت متوکسی و سپس کونژوگه متابولیزه می شود. از شش متابولیت شناسایی شده، تنها محصول دمتیلاسیون غیر کونژوگه به ​​گیرنده های بتا 2 متصل می شود. با این حال، این متابولیت پس از استنشاق مزمن دوز درمانی توصیه شده در پلاسما قابل تشخیص نیست. ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 CYP2C9 و CYP2C8، با سهم ناچیز CYP3A4، در O-demethylation الوداترول دخیل هستند، در حالی که ایزوفرم های اوریدین دی فسفات گلیکوزیل ترانسفراز UGT2B7، UGT1A1، 1A97 در تشکیل beoloter نشان داده شد. گلوکورونیدها دفع تیوتروپیم نیمه عمر نهایی تیوتروپیم در بیماران COPD پس از استنشاق روزانه 5 میکروگرم تیوتروپیم تقریباً 25 ساعت بود. کلیرانس کلی 880 میلی لیتر در دقیقه پس از دوز وریدی در داوطلبان جوان سالم بود. تیوتروپیوم بروماید تزریقی داخل وریدی عمدتاً بدون تغییر در ادرار دفع می شود (74%). پس از استنشاق محلول توسط بیماران مبتلا به COPD، دفع ادرار 18.6٪ (0.932 میکروگرم) دوز است، بقیه عمدتاً داروی غیر جذبی در روده است که از طریق مدفوع دفع می شود. ترخیص کالا از گمرک کلیوی تیوتروپیم از کلیرانس کراتینین بیشتر است که نشان دهنده ترشح در ادرار است. پس از استنشاق مزمن یک بار در روز توسط بیماران COPD، وضعیت ثابت فارماکوکینتیک تا روز 7 بدون تجمع پس از آن به دست آمد. Olodaterol کلیرانس کل الوداترول در داوطلبان سالم 872 میلی لیتر در دقیقه و کلیرانس کلیوی 173 میلی لیتر در دقیقه است. نیمه عمر نهایی پس از تزریق وریدی 22 ساعت است. نیمه عمر نهایی پس از استنشاق در مقابل حدود 45 ساعت است، که نشان می دهد که دومی با جذب به جای فرآیند حذف تعیین می شود. با این حال، نیمه عمر موثر در دوز روزانه 5 میکروگرم محاسبه شده از C max از بیماران COPD 7.5 ساعت است. پس از تجویز داخل وریدی اولداترول نشاندار شده با [14C]، 38 درصد از دوز رادیواکتیو در ادرار و 53 درصد در مدفوع بازیابی شد. مقدار اولوداترول بدون تغییر در ادرار پس از تجویز داخل وریدی 19٪ بود. پس از مصرف خوراکی، تنها 9 درصد از الوداترول و/یا متابولیت های آن در ادرار بازیابی شد، در حالی که بخش عمده آن در مدفوع (84 درصد) بازیابی شد. بیش از 90 درصد از دوز به ترتیب در 6 و 5 روز پس از تزریق داخل وریدی و خوراکی دفع شد. پس از استنشاق، دفع الوداترول بدون تغییر در ادرار در فاصله دوز در داوطلبان سالم در حالت پایدار، 5 تا 7 درصد از دوز را به خود اختصاص داد. تداخلات دارویی STIOLTO RESPIMAT مطالعات تداخل دارویی فارماکوکینتیک با STIOLTO RESPIMAT انجام نشده است. با این حال، چنین مطالعاتی با اجزای فردی تیوتروپیم و اولوداترول انجام شده است. هنگامی که تیوتروپیم و اولوداترول به صورت ترکیبی از راه استنشاقی تجویز شدند، پارامترهای فارماکوکینتیک برای هر جزء مشابه با موارد مشاهده شده در هنگام تجویز هر ماده فعال به طور جداگانه بود. تیوتروپیم یک مطالعه تداخلی با تیوتروپیم (14.4 میکروگرم انفوزیون داخل وریدی طی 15 دقیقه) و سایمتیدین 400 میلی گرم سه بار در روز یا رانیتیدین 300 میلی گرم یک بار در روز انجام شد. مصرف همزمان سایمتیدین با تیوتروپیم منجر به افزایش 20% در AUC 0-4 ساعت، کاهش 28% در کلیرانس کلیوی تیوتروپیم و عدم تغییر قابل توجهی در Cmax و مقدار دفع شده در ادرار طی 96 ساعت شد. مصرف همزمان تیوتروپیم با رانیتیدین بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم تأثیری نداشت. داروهای رایج همزمان (آگونیست‌های بتا 2 آدرنرژیک طولانی‌اثر (LABA)، کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS)) که توسط بیماران مبتلا به COPD استفاده می‌شوند، تأثیری در مواجهه با تیوتروپیم پیدا نکردند. مطالعات تداخل دارو-دارو Olodaterol با استفاده از فلوکونازول به عنوان یک مهارکننده مدل CYP 2C9 و کتوکونازول به عنوان یک مهارکننده قوی P-gp (و CYP3A4, 2C8, 2C9) انجام شد. فلوکونازول: مصرف همزمان 400 میلی گرم فلوکونازول یک بار در روز به مدت 14 روز هیچ اثر مرتبطی بر مواجهه سیستمیک با الوداترول نداشت. کتوکونازول: تجویز همزمان 400 میلی گرم کتوکونازول یک بار در روز به مدت 14 روز باعث افزایش olodaterol C max تا 66٪ و AUC 0-1 تا 68٪ شد. تیوتروپیوم: تجویز همزمان تیوتروپیوم بروماید، که به صورت ترکیبی با دوز ثابت با اولوداترول تحویل داده شد، به مدت 21 روز هیچ اثر مرتبطی بر مواجهه سیستمیک با الوداترول نداشت و بالعکس. جمعیت های خاص اولوداترول یک متاآنالیز فارماکوکینتیک نشان داد که هیچ تنظیم دوز بر اساس تأثیر سن، جنس و وزن بر مواجهه سیستمیک در بیماران COPD پس از استنشاق الوداترول ضروری نیست. بیماران سالمند تیوتروپیوم: همانطور که برای تمام داروهایی که عمدتاً از طریق کلیوی دفع می شوند انتظار می رفت، افزایش سن با کاهش کلیرانس کلیوی تیوتروپیم همراه بود (347 میلی لیتر در دقیقه در بیماران COPD <65 سال تا 275 میلی لیتر در دقیقه در بیماران COPD ≥65 سال). این منجر به افزایش متناظر در مقادیر AUC 0-6، ss و C max، ss نشد. نارسایی کلیوی تیوتروپیم به دنبال تجویز استنشاقی دوزهای درمانی تیوتروپیم به حالت پایدار در بیماران مبتلا به COPD، نارسایی خفیف کلیوی (کلرانس کراتینین 60 - <90 میلی لیتر در دقیقه) منجر به 23٪ AUC 0-6، ss و 17٪ بالاتر Cmax،s شد. نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلرانس کراتینین 30 - <60 میلی لیتر در دقیقه) منجر به 57٪ AUC 0-6، ss و 31٪ بالاتر Cmax، ss در مقایسه با بیماران COPD با عملکرد کلیوی طبیعی (کلیرانس کراتینین ≥90 میلی لیتر در دقیقه) شد. در بیماران COPD با نارسایی شدید کلیوی (CLCR <30 میلی لیتر در دقیقه)، یک تزریق داخل وریدی تیوتروپیوم بروماید 94% بالاتر از AUC 0-4 و 52% C max بالاتر در مقایسه با بیماران COPD با عملکرد کلیوی طبیعی بود. اولوداترول سطح اولوداترول در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی تقریباً 40 درصد افزایش یافت. مطالعه ای در افراد با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​انجام نشد. نارسایی کبدی تیوتروپیم اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم مورد مطالعه قرار نگرفت. افراد مبتلا به اولوداترول با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​هیچ تغییری در Cmax یا AUC نشان ندادند، همچنین اتصال پروتئین بین افراد دارای اختلال کبدی خفیف و متوسط ​​و افراد سالم تفاوتی نداشت. مطالعه ای در افراد با نارسایی شدید کبدی انجام نشد.