اسپری استنشاقی تیوتروپیم بروماید

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت فوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] برونکواسپاسم متناقض [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] 5. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، بروز واکنش‌های جانبی در آن مشاهده می‌شود کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با بروز در آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده موارد مشاهده شده در عمل نباشد. از آنجایی که همان ماده فعال (tiotropium bromide) برای بیماران COPD و آسم تجویز می شود، تجویز کنندگان و بیماران باید توجه داشته باشند که عوارض جانبی مشاهده شده می تواند برای هر دو جمعیت بیمار مستقل از دوز مصرفی مرتبط باشد. شایع ترین عوارض جانبی در: COPD: (بیش از 3 درصد بروز در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما با مدت‌زمان درمان بین 4 تا 48 هفته) فارنژیت، سرفه، خشکی دهان و سینوزیت بود. (6.1). آسم: (بیش از 2% بروز در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما با مدت‌زمان درمان بین 12 تا 52 هفته) فارنژیت، سردرد، برونشیت و سینوزیت در بزرگسالان بود. (6.2). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-800-542-6257 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماری مزمن انسدادی ریه برنامه توسعه بالینی SPIRIVA RESPIMAT شامل ده کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما در COPD بود. دو کارآزمایی، کارآزمایی های متقاطع چهار هفته ای و هشت کارآزمایی گروهی موازی بودند. کارآزمایی‌های گروه موازی شامل یک کارآزمایی با دامنه دوز سه هفته‌ای، دو کارآزمایی 12 هفته‌ای، سه کارآزمایی 48 هفته‌ای، و دو کارآزمایی به مدت 4 هفته و 24 هفته بود که برای برنامه‌ای متفاوت انجام شد که شامل گروه‌های درمانی تیوتروپیم بروماید 5 میکروگرم بود. پایگاه داده ایمنی اولیه شامل داده‌های تلفیقی از 7 مطالعه تصادفی‌سازی شده، گروه موازی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما با طول مدت درمان 4-48 هفته است. این کارآزمایی‌ها شامل 6565 بیمار بالغ COPD (75٪ مرد و 25٪ زن) 40 سال و بالاتر بود. از این بیماران، 3282 بیمار با SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم درمان شدند و 3283 نفر دارونما دریافت کردند. گروه SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم بیشتر از قفقازی ها (78٪) با میانگین سنی 65 سال و میانگین درصد پایه FEV 1 پس از گشاد کننده برونش 46٪ را پیش بینی کرد. در این 7 کارآزمایی بالینی، 68.3 درصد از بیمارانی که در معرض SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم قرار گرفتند، در مقایسه با 68.7 درصد از بیماران گروه دارونما، یک عارضه جانبی را گزارش کردند. 68 مرگ در گروه درمانی SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم (2.1٪) و 52 مرگ (1.6٪) در بیمارانی که دارونما دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) کارآزمایی طولانی مدت مرگ و میر با کنترل فعال فعال مراجعه کنید: بقا]. درصد بیماران SPIRIVA RESPIMAT که به دلیل یک عارضه جانبی درمان را قطع کردند در مقایسه با بیماران پلاسبو 10 درصد بود. درصد بیماران SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم که یک عارضه جانبی جدی را تجربه کردند، 15.0٪ در مقایسه با 15.1٪ با بیماران دارونما بود. در هر دو گروه، عارضه جانبی که اغلب منجر به قطع شد، تشدید COPD بود (SPIRIVA RESPIMAT 2.0٪، دارونما 4.0٪) که همچنین شایع ترین عارضه جانبی جدی بود. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده فارنژیت، سرفه، خشکی دهان و سینوزیت بود (جدول 1). سایر واکنش‌های نامطلوب گزارش شده در بیماران جداگانه و مطابق با اثرات آنتی کولینرژیک احتمالی شامل یبوست، سوزش ادرار و احتباس ادراری بود. جدول 1 تمام عوارض جانبی را نشان می دهد که با بروز بیش از 3 درصد در گروه درمان SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم، و نرخ بروز بالاتر در SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم نسبت به دارونما رخ داده است. جدول 1 تعداد (درصد) بیماران COPD در معرض SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم با عوارض جانبی > 3٪ (و بیشتر از دارونما): داده‌های تلفیقی از 7 کارآزمایی بالینی با دوره‌های درمان بین 4 تا 48 هفته در سیستم بدنی بیماران COPD (واکنش)* SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم [n=3282] دارونما [n=3283] *واکنش‌های جانبی شامل گروه‌بندی از اصطلاحات مشابه در دهان (4 Disor) 52 (1.6) عفونت ها و آلودگی ها فارنژیت 378 (11.5) 333 (10.1) تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن اختلالات سرفه 190 (5.8) 182 (5.5) سینوزیت 103 (3.1) 88 (2.7) سایر واکنش‌هایی که در گروه SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم با بروز 1٪ تا 3٪ و با نرخ بروز بالاتر در SPIRIVA mcdia در محل رخ داده است: تپش قلب؛ اختلالات گوارشی: یبوست، بیماری ریفلاکس معده به مری، کاندیدیازیس اوروفارنکس. اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه؛ اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: دیسفونی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: خارش، بثورات پوستی. اختلالات کلیوی و ادراری: عفونت ادراری. عوارض جانبی کمتر شایع در میان عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی با بروز کمتر از 1% و با نرخ بروز بالاتر در SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم نسبت به دارونما عبارتند از: دیسفاژی، التهاب لثه، انسداد روده از جمله فلج ایلئوس، تورم مفاصل، التهاب مفاصل، التهاب مفاصل، دیس‌سوری. آنژیوادم، خشکی پوست، عفونت پوست و زخم پوست.

6.2 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران بزرگسال آسم SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم با دارونما در چهار کارآزمایی گروه موازی کنترل شده با دارونما که از 12 تا 52 هفته طول مدت درمان در بیماران بزرگسال (18 تا 75 سال) مبتلا به آسم است، مقایسه شده است. داده های ایمنی شرح داده شده در زیر بر اساس یک کارآزمایی تصادفی یک ساله، دو 6 ماهه و یک کارآزمایی 12 هفته ای تصادفی دوسوکور و کنترل شده با دارونما در مجموع 2849 بیمار مبتلا به آسم تحت درمان پس زمینه حداقل ICS یا ICS و آگونیست بتا طولانی اثر (ICS/LABA) است. از این بیماران، 787 نفر با دوز توصیه شده 2.5 میکروگرم یک بار در روز تحت درمان با SPIRIVA RESPIMAT قرار گرفتند. 59.7 درصد زن و 47.5 درصد قفقازی با میانگین سنی 43.7 سال و میانگین درصد پس از گشادکننده برونش، حجم بازدم اجباری را در 1 ثانیه (FEV 1) 90.0 درصد در ابتدا پیش بینی کردند. جدول 2 تمام عوارض جانبی را نشان می دهد که با بروز> 2٪ در گروه درمان SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم، و نرخ بروز بالاتر در SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم نسبت به دارونما رخ داده است. جدول 2 تعداد (درصد) بیماران آسمی که در معرض SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم با عوارض جانبی > 2٪ (و بیشتر از دارونما) قرار گرفتند: داده‌های تلفیقی از 4 کارآزمایی بالینی بزرگسالان با دوره‌های درمان بین 12 تا 52 هفته در سیستم بدنی بیماران آسم (واکنش)* SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم [n=787] دارونما [n=735] *واکنش‌های نامطلوب شامل گروه‌بندی اصطلاحات تنفسی، تهوع مدیایی و التهابی مدیایی مشابه است. 125 (15.9) 91 (12.4) سینوزیت 21 (2.7) 10 (1.4) برونشیت 26 (3.3) 10 (1.4) سیستم عصبی اختلالات سردرد 30 (3.8) 20 (2.7) سایر واکنش هایی که در گروه SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم با بروز 1٪ تا 2٪ و با نرخ بروز بالاتر در SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم نسبت به دارونما رخ داد، عبارتند از: اختلالات عصبی؛ اختلالات عصبی. اختلالات دستگاه گوارش: کاندیدیاز دهان و حلق، اسهال؛ اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سرفه، رینیت آلرژیک. اختلالات کلیوی و ادراری: عفونت دستگاه ادراری؛ اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: پیرکسی. و اختلالات عروقی: فشار خون بالا. عوارض جانبی کمتر شایع در میان عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی با بروز 0.5٪ تا <1٪ و با نرخ بروز بالاتر در SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم نسبت به دارونما عبارتند از: تپش قلب، دیسفونی، لوزه حاد، التهاب لوزه، رینیت، هرپس زوستر، بیماری ریفلاکس معده به مری، ناراحتی دهان و حلق، درد بالای شکم، بی خوابی، حساسیت مفرط (از جمله واکنش های فوری)، آنژیوادم، کم آبی، درد اسپاسم مفاصل، درد مفصلی، هضم مفاصل. عملکرد غیر طبیعی، تست عملکرد کبد غیر طبیعی است. بیماران نوجوان 12 تا 17 ساله SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم با دارونما در دو کارآزمایی گروه موازی کنترل شده با دارونما از 12 تا 48 هفته دوره درمان در بیماران نوجوان مبتلا به آسم مقایسه شده است. داده های ایمنی شرح داده شده در زیر بر اساس یک کارآزمایی 48 هفته ای و 12 هفته ای دوسوکور کنترل شده با دارونما در مجموع 789 بیمار نوجوان آسم تحت درمان پس زمینه حداقل ICS یا ICS به اضافه یک یا چند کنترل کننده است. از این بیماران، 252 نفر با دوز توصیه شده 2.5 میکروگرم یک بار در روز تحت درمان با اسپیریوا RESPIMAT قرار گرفتند. 63.9٪ مرد و 95.6٪ قفقازی با میانگین سنی 14.3 سال و میانگین درصد پس از گشادکننده برونش FEV 1 را در ابتدا 98.3٪ پیش بینی کردند. پروفایل واکنش نامطلوب برای بیماران نوجوان مبتلا به آسم قابل مقایسه با بیماران بزرگسال مبتلا به آسم بود. بیماران اطفال 6 تا 11 ساله SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم در دو کارآزمایی گروه موازی کنترل شده با دارونما که از 12 تا 48 هفته طول مدت درمان در کودکان 6 تا 11 ساله مبتلا به آسم را شامل می شود، با دارونما مقایسه شده است. داده‌های ایمنی بر اساس یک کارآزمایی 48 هفته‌ای و 12 هفته‌ای دوسوکور کنترل‌شده با دارونما در مجموع 801 بیمار مبتلا به آسم کودکان در سنین 6 تا 11 سال تحت درمان پس‌زمینه حداقل ICS یا ICS به اضافه یک یا چند کنترل‌کننده است. از این بیماران، 271 نفر با دوز توصیه شده 2.5 میکروگرم یک بار در روز تحت درمان با اسپیریوا RESPIMAT قرار گرفتند. 71.2% مرد و 86.7% قفقازی با میانگین سنی 8.9 سال و میانگین درصد پس از گشادکننده برونش FEV 1 را در ابتدا 97.9% پیش‌بینی کردند. پروفایل واکنش نامطلوب برای بیماران کودکان 6 تا 11 ساله مبتلا به آسم با بیماران بزرگسال مبتلا به آسم قابل مقایسه بود. SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم نیز در هفت کارآزمایی گروه موازی کنترل شده با دارونما با دارونما مقایسه شده است که از 12 تا 52 هفته طول مدت درمان در 4149 بیمار بزرگسال (18 تا 75 سال) مبتلا به آسم و در دو گروه کنترل شده با دارونما در 4 کارآزمایی گروهی موازی از 19 هفته تا 28 هفته انجام شد. بیماران نوجوان (1370 بزرگسال و 264 نوجوان دریافت کننده SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم یک بار در روز). پروفایل واکنش نامطلوب اسپیریوا RESPIMAT 5 میکروگرم در بیماران مبتلا به آسم با آنچه که در بیماران مبتلا به آسم با اسپیریوا RESPIMAT 2.5 میکروگرم مشاهده شد، قابل مقایسه بود.

6.3 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر واکنش های نامطلوب مشاهده شده در طول کارآزمایی های بالینی SPIRIVA RESPIMAT در COPD، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم و یک فرمول تیوتروپیوم دیگر، SPIRIVA ® HandiHaler bromium (tiotropium پودر) مشاهده شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم، تاری دید، فیبریلاسیون دهلیزی، تاکی کاردی، تاکی کاردی فوق بطنی، برونکواسپاسم، گلوسیت، استوماتیت، کم آبی بدن، بی خوابی، حساسیت مفرط (از جمله واکنش های فوری) و کهیر.

بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید باید از نظر عوارض جانبی آنتی کولینرژیک بالقوه به دقت تحت نظر باشند. ( 2 , 8.6 )

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات محدود انسانی در مورد استفاده از SPIRIVA RESPIMAT در دوران بارداری برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو در مورد پیامدهای نامطلوب حاملگی کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با آسم ضعیف در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). بر اساس مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ ناهنجاری ساختاری مشاهده نشد که تیوتروپیم از طریق استنشاق به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 790 و 8 برابر حداکثر دوز استنشاق روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDID) تجویز شد. افزایش تلفات پس از لانه گزینی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که تیوتروپیوم در دوزهای سمی برای مادر تجویز کردند، به ترتیب 430 برابر و 40 برابر MRHDID مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین- جنین مرتبط با بیماری آسم با کنترل ضعیف یا متوسط ​​در بارداری، خطر ابتلا به پره اکلامپسی و نارس بودن نوزاد، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن سن بارداری را افزایش می دهد. سطح کنترل آسم باید در زنان باردار به دقت کنترل شود و درمان در صورت لزوم برای حفظ کنترل مطلوب تنظیم شود. داده‌های حیوانی در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی و جنینی، موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی تیوتروپیوم را در دوزهای تقریباً 790 و 8 برابر حداکثر دوز استنشاقی روزانه توصیه‌شده برای انسان (MRHDID) دریافت کردند (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای استنشاقی 1,47 mcg و 7 mcg/kg 1 و 7. به ترتیب خرگوش). هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در موش ها یا خرگوش ها مشاهده نشد. با این حال، در موش‌ها، تیوتروپیم باعث جذب جنین، از دست دادن بستر، کاهش تعداد توله‌های زنده در بدو تولد و وزن متوسط ​​توله‌ها و تاخیر در بلوغ جنسی توله‌سگ در دوزهای تیوتروپیم تقریباً 40 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز استنشاقی مادر 78/kg/mc) شد. در خرگوش ها، تیوتروپیم با دوز تیوتروپیم تقریباً 430 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز استنشاقی مادر 400 mcg/kg/day) باعث افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی شد. چنین اثراتی به ترتیب در حدود 5 و 95 برابر MRHDID مشاهده نشد (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی 9 و 88 mcg/kg/day در موش‌ها و خرگوش‌ها).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تیوتروپیم در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. تیوتروپیم در شیر موشهای شیرده وجود دارد. با این حال، به دلیل تفاوت های گونه های خاص در فیزیولوژی شیردهی، ارتباط بالینی این داده ها مشخص نیست (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به اسپیریوا RESPIMAT و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از SPIRIVA RESPIMAT یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها توزیع تیوتروپیم بروماید در شیر پس از یک تزریق داخل وریدی 10 میلی گرم بر کیلوگرم به موش های شیرده مورد بررسی قرار گرفت. تیوتروپیم و/یا متابولیت های آن در شیر موش های شیرده در غلظت های بالاتر از پلاسما وجود دارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم در بیماران کودکان 6 تا 17 ساله مبتلا به آسم در 6 کارآزمایی بالینی تا 1 سال ثابت شده است. در سه کارآزمایی بالینی، 327 بیمار 12 تا 17 ساله مبتلا به آسم با SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم درمان شدند. در سه کارآزمایی بالینی اضافی، 345 بیمار 6 تا 11 ساله مبتلا به آسم با SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم تحت درمان قرار گرفتند. بیماران در این گروه های سنی نتایج کارآمدی مشابهی را نشان دادند که در بیماران 18 ساله و بالاتر مبتلا به آسم مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی SPIRIVA RESPIMAT در کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. ایمنی SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم در کودکان مبتلا به آسم 1 تا 5 ساله که تحت درمان پس زمینه حداقل ICS بودند در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما به مدت 12 هفته (36 مورد با SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم و 34 با دارونما) مورد مطالعه قرار گرفته است. در این مطالعه، SPIRIVA RESPIMAT یا دارونما RESPIMAT با محفظه نگهدارنده دریچه ای AeroChamber Plus Flow-Vu® همراه با ماسک صورت روزانه یک بار تحویل داده شد. اکثر بیماران در کارآزمایی مرد (60.4%) و قفقازی (76.2%) با میانگین سنی 3.1 سال بودند. نمایه واکنش های جانبی مشابه آنچه در بزرگسالان و بیماران اطفال مسن مشاهده شد بود [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. مطالعات خصوصیات آزمایشگاهی با محفظه نگهدارنده دریچه ای تحویل دوز و کسر ذرات ریز SPIRIVA RESPIMAT هنگامی که از طریق یک محفظه نگهدارنده دریچه ای (AeroChamber Plus Flow-Vu® با یا بدون ماسک صورت) تجویز می شد با مطالعات آزمایشگاهی ارزیابی شد. نرخ جریان دمی 4.9، 8.0، و 12.0 لیتر در دقیقه در ترکیب با زمان های نگه داشتن 0، ​​2، 5 و 10 ثانیه آزمایش شد. نرخ جریان به ترتیب نماینده نرخ جریان دمی کودکان 6 تا 12 ماهه، 2 تا 5 سال و بالای 5 سال انتخاب شد. جدول 3 نتایج را برای دوز تحویلی تحت شرایط آزمایش و تنظیمات مربوطه خلاصه می کند. جدول 3 تحویل دارو در شرایط آزمایشگاهی از طریق محفظه نگهدارنده دریچه دار AeroChamber Plus Flow-Vu با ماسک صورت در نرخ جریان و زمان نگهداری متفاوت با استفاده از دوز 2.5 میکروگرم (به عنوان دو حرکت) نرخ جریان (L/min) و سن مربوطه زمان نگهداری ماسک (ثانیه) (mcg) وزن بدن صدک 50 (کیلوگرم) داروی تحویل شده در هر دوز (ng/kg) b نمودار رشد مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری، که توسط مرکز ملی آمار سلامت با همکاری مرکز ملی پیشگیری از بیماری‌های مزمن و ارتقای سلامت (2009) تهیه شده است. مقادیر وزن بدن با میانگین وزن صدک 50 برای پسران و دختران در سنین ذکر شده مطابقت دارد. b استنشاق دوز 2.5 میکروگرم SPIRIVA RESPIMAT (به عنوان دو حرکت) در بزرگسالان 70 کیلوگرمی بدون استفاده از محفظه نگهدارنده دریچه دار و ماسک تقریباً 2.5 میکروگرم یا 36 نانوگرم بر کیلوگرم را ایجاد می کند. 4.9 (6 تا 12 ماه) کوچک 0 2 5 10 0.85 0.86 0.55 0.62 7.5-9.9 86-113 87-115 56-73 63-83 8.0 (2 تا 5 سال) متوسط 0.702. 0.57 12.3-18.0 41-60 52-76 40-59 32-46 12.0 (> 5 سال) متوسط 0 2 5 10 1.16 0.96 0.78 0.61 18.0 64 54 53 کاهش مطلق در مطالعه 43 را نشان می دهد. محفظه نگهدارنده دریچه دار با این حال، از نظر دوز به ازای هر کیلوگرم وزن بدن، داده‌ها نشان می‌دهند که در تمام شرایط آزمایش‌شده، دوز SPIRIVA RESPIMAT ارائه‌شده توسط محفظه نگهدارنده دریچه‌دار AeroChamber Plus Flow-Vu® با ماسک حداقل به دوز قابل مقایسه با بزرگسالان بدون استفاده از محفظه نگهدارنده و ماسک منجر می‌شود (جدول 3). کسر ذرات ریز (کمتر از 5 میکرومتر) در سرتاسر نرخ‌های جریان مورد استفاده در این مطالعات 69-89 درصد دوز تحویلی از طریق محفظه نگهدارنده دریچه‌ای بود که مطابق با حذف کسر درشت‌تر توسط محفظه نگهدارنده بود. در مقابل، کسر ذرات ریز برای SPIRIVA RESPIMAT تحویل داده شده بدون محفظه نگهدارنده معمولاً تقریباً 60٪ از دوز تحویلی را نشان می دهد.

8.5 استفاده در سالمندان بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز SPIRIVA RESPIMAT در بیماران سالمند ضروری نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. 39 درصد از بیماران کارآزمایی بالینی SPIRIVA RESPIMAT مبتلا به COPD بین 65 تا 75 سال سن داشتند و 14 درصد آنها بیشتر از یا مساوی 75 سال سن داشتند. تقریباً هفت درصد از بیماران کارآزمایی بالینی SPIRIVA RESPIMAT مبتلا به آسم بیشتر از یا مساوی 65 سال سن داشتند. پروفایل واکنش های جانبی دارویی در جمعیت مسن تر در مقایسه با جمعیت کلی بیماران مشابه بود.

8.6 نارسایی کلیوی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (کلرانس کراتینین کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) تحت درمان با SPIRIVA RESPIMAT باید از نظر عوارض جانبی آنتی کولینرژیک به دقت تحت نظر قرار گیرند [دوز و نحوه تجویز (2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12.3، فارماکولوژی) را ببینید.

8.7 نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم مورد مطالعه قرار نگرفت.

12.1 مکانیسم اثر تیوتروپیم یک عامل ضد موسکارینی طولانی اثر است که اغلب به عنوان آنتی کولینرژیک شناخته می شود. این میل ترکیبی مشابه با زیرگروه های گیرنده های موسکارینی M 1 تا M 5 دارد. در مجاری هوایی، از طریق مهار گیرنده های M 3 در عضله صاف که منجر به اتساع برونش می شود، اثرات دارویی را نشان می دهد. ماهیت رقابتی و برگشت پذیر آنتاگونیسم با گیرنده های منشاء انسانی و حیوانی و آماده سازی اندام های جدا شده نشان داده شد. در مطالعات بالینی in vitro و in vivo، پیشگیری از اثرات انقباض برونش ناشی از متاکولین وابسته به دوز بود و بیش از 24 ساعت طول کشید. اتساع برونش به دنبال استنشاق تیوتروپیم عمدتاً یک اثر موضعی خاص است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی دوسوکور با استفاده از پودر خشک تیوتروپیوم برای استنشاق که 198 بیمار مبتلا به COPD را ثبت کرد، تعداد افراد با تغییرات فاصله QT اصلاح شده با پایه 30 تا 60 میلی ثانیه در مقایسه با گروه SPIRIVA بیشتر بود. این تفاوت با استفاده از بازت (QTcB) [20 (20٪) بیمار در مقابل 12 (12٪) بیمار] و Fredericia (QTcF) [16 (16٪) بیمار در مقابل 1 (1٪) بیمار] اصلاح QT برای ضربان قلب آشکار شد. هیچ بیمار در هر دو گروه QTcB یا QTcF بیش از 500 میلی‌ثانیه نداشت. سایر کارآزمایی‌های بالینی با SPIRIVA تأثیر دارو را بر فواصل QTc نشان ندادند. اثر پودر خشک تیوتروپیم برای استنشاق بر فاصله QT نیز در یک مطالعه متقاطع تصادفی، با دارونما و کنترل مثبت در 53 داوطلب سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. آزمودنی ها پودر استنشاقی تیوتروپیم 18 میکروگرم، 54 میکروگرم (3 برابر دوز توصیه شده)، یا دارونما را به مدت 12 روز دریافت کردند. ارزیابی ECG در ابتدا و در تمام فاصله دوز پس از اولین و آخرین دوز داروی مورد مطالعه انجام شد. نسبت به دارونما، حداکثر میانگین تغییر از پایه در فاصله QTc خاص مطالعه 3.2 میلی‌ثانیه و 0.8 میلی‌ثانیه برای پودر استنشاقی تیوتروپیم 18 میکروگرم و 54 میکروگرم بود. هیچ آزمودنی شروع جدیدی از QTc > 500 میلی‌ثانیه یا تغییرات QTc نسبت به خط پایه ≥60 میلی‌ثانیه نشان نداد.

12.3 فارماکوکینتیک Tiotropium به عنوان یک اسپری استنشاقی تجویز می شود. برخی از داده های فارماکوکینتیک شرح داده شده در زیر با دوزهای بالاتر از توصیه شده برای درمان به دست آمد. یک مطالعه فارماکوکینتیک اختصاصی در بیماران مبتلا به COPD که تیوتروپیوم یک بار در روز از استنشاقی RESPIMAT (5 میکروگرم) و پودر استنشاقی (18 میکروگرم) از HandiHaler را ارزیابی می‌کرد، منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک مشابه بین دو محصول شد. جذب پس از استنشاق محلول توسط داوطلبان جوان سالم، داده های دفع ادرار نشان می دهد که تقریباً 33٪ از دوز استنشاقی به گردش خون سیستمیک می رسد. محلول های خوراکی تیوتروپیم فراهمی زیستی مطلق 2 تا 3 درصد دارند. انتظار نمی رود که غذا به همین دلیل بر جذب تیوتروپیم تأثیر بگذارد. پس از مصرف 4 هفته ای SPIRIVA RESPIMAT یک بار در روز، حداکثر غلظت تیوتروپیم پلاسما 5-7 دقیقه پس از استنشاق در بیماران COPD و آسم مشاهده شد. توزیع این دارو دارای اتصال پروتئین پلاسما 72 درصد است و حجم توزیع 32 L/kg را پس از دوز داخل وریدی بین داوطلبان جوان سالم نشان می دهد. غلظت های موضعی در ریه مشخص نیست، اما نحوه مصرف نشان دهنده غلظت های قابل ملاحظه ای بالاتر در ریه است. مطالعات روی موش ها نشان داده است که تیوتروپیم به سد خونی مغزی نفوذ نمی کند. دفع متابولیسم میزان متابولیسم کم است. این امر از دفع ادرار 74 درصد ماده بدون تغییر پس از دوز داخل وریدی برای داوطلبان جوان سالم مشهود است. تیوتروپیم، یک استر، به طور غیر آنزیمی به الکل N-methylscopine و اسید dithienylglycolic جدا می شود، که هیچ کدام به گیرنده های موسکارینی متصل نمی شوند. آزمایش‌های آزمایشگاهی با میکروزوم‌های کبد انسان و سلول‌های کبدی انسان نشان می‌دهد که کسری از دوز تجویز شده (74٪ از دوز داخل وریدی بدون تغییر در ادرار دفع می‌شود و 25٪ برای متابولیسم باقی می‌ماند) توسط اکسیداسیون وابسته به سیتوکروم P450 و متابولیزه شدن متعاقب آن به گلوتاتیون واریته‌های گلوتاتیونی متابولیزه می‌شود. این مسیر آنزیمی را می توان توسط مهارکننده های CYP450 2D6 و 3A4 مانند کینیدین، کتوکونازول و ژستودن مهار کرد. بنابراین، CYP450 2D6 و 3A4 در مسیر متابولیکی که مسئول حذف بخش کوچکی از دوز تجویز شده است، نقش دارند. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که تیوتروپیم در غلظت های فوق درمانی CYP450 1A1، 1A2، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، یا 3A4 را مهار نمی کند. دفع نیمه عمر نهایی تیوتروپیم در بیماران COPD و آسم پس از استنشاق یک بار در روز به ترتیب 25 و 44 ساعت است. کلیرانس کلی 880 میلی لیتر در دقیقه پس از دوز وریدی در داوطلبان جوان سالم بود. تیوتروپیوم بروماید تزریقی داخل وریدی عمدتاً بدون تغییر در ادرار دفع می شود (74%). پس از استنشاق 21 روزه یک بار در روز 5 میکروگرم محلول توسط بیماران مبتلا به COPD، دفع ادرار 24 ساعته 18.6٪ (0.93 میکروگرم) دوز است. ترخیص کالا از گمرک کلیوی تیوتروپیم از کلیرانس کراتینین بیشتر است که نشان دهنده ترشح در ادرار است. در مقایسه، 12.8٪ (0.32 میکروگرم) از دوز بدون تغییر در ادرار طی 24 ساعت در حالت پایدار پس از استنشاق 2.5 میکروگرم در بیماران مبتلا به آسم دفع شد. پس از استنشاق مزمن یک بار در روز توسط بیماران COPD و آسم، وضعیت پایدار فارماکوکینتیک در روز 7 بدون تجمع پس از آن به دست آمد. جمعیت های خاص بیماران سالمند همانطور که برای همه داروهایی که عمدتاً از طریق کلیوی دفع می شوند انتظار می رفت، افزایش سن با کاهش کلیرانس کلیوی تیوتروپیم همراه بود (347 میلی لیتر در دقیقه در بیماران COPD <65 سال تا 275 میلی لیتر در دقیقه در بیماران COPD ≥65 سال). این منجر به افزایش متناظر در مقادیر AUC 0-6، ss و C max، ss پس از استنشاق محلول نشد. قرار گرفتن در معرض تیوتروپیوم با سن در بیماران مبتلا به آسم متفاوت بود. بیماران اطفال اوج و کل مواجهه با تیوتروپیوم بین بیماران کودک (6 تا 17 سال) و بزرگسالان مبتلا به آسم تفاوتی نداشت. نارسایی کلیوی پس از 4 هفته دوز SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم یک بار در روز در بیماران مبتلا به COPD، اختلال کلیوی خفیف (کلرانس کراتینین 60 - <90 میلی لیتر در دقیقه) منجر به 23٪ AUC 0-6، ss و 17٪ بالاتر Cmax,ss شد. نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین 30 - <60 میلی لیتر در دقیقه) منجر به 57٪ AUC 0-6، ss و 31٪ بالاتر Cmax، ss در مقایسه با بیماران COPD با عملکرد کلیوی طبیعی (کلیرانس کراتینین ≥90 میلی لیتر در دقیقه) شد. تأثیر نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​بر مواجهه سیستمیک با SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم در بیماران مبتلا به آسم مشابه آنچه برای COPD در بالا توضیح داده شد بود. اطلاعات کافی در مورد مواجهه با تیوتروپیم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) به دنبال استنشاق اسپیریوا RESPIMAT وجود ندارد. با این حال، AUC 0-4 و Cmax به ترتیب 94% و 52% در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی به دنبال انفوزیون داخل وریدی تیوتروپیوم بروماید بالاتر بود. نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم مورد مطالعه قرار نگرفت. تداخلات دارویی یک مطالعه تداخل با تیوتروپیم (14.4 میکروگرم انفوزیون داخل وریدی در طی 15 دقیقه) و سایمتیدین 400 میلی گرم سه بار در روز یا رانیتیدین 300 میلی گرم یک بار در روز انجام شد. مصرف همزمان سایمتیدین با تیوتروپیم منجر به افزایش 20% در AUC 0-4 ساعت، کاهش 28% در کلیرانس کلیوی تیوتروپیم و عدم تغییر قابل توجهی در Cmax و مقدار دفع شده در ادرار طی 96 ساعت شد. مصرف همزمان تیوتروپیم با رانیتیدین بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم تأثیری نداشت. داروهای رایج همزمان (LABA، ICS) که توسط بیماران مبتلا به COPD استفاده می‌شود، تأثیری در مواجهه با تیوتروپیم پیدا نکردند. به طور مشابه، داروهای رایج همزمان (LABA، ترکیبات ICS+LABA، کورتیکواستروئیدهای خوراکی و اصلاح‌کننده‌های لکوترین) که توسط بیماران مبتلا به آسم استفاده می‌شوند، تأثیری در مواجهه با تیوتروپیم پیدا نکردند.

Tiotropium به عنوان یک اسپری استنشاقی تجویز می شود. برخی از داده های فارماکوکینتیک شرح داده شده در زیر با دوزهای بالاتر از توصیه شده برای درمان به دست آمد. یک مطالعه فارماکوکینتیک اختصاصی در بیماران مبتلا به COPD که تیوتروپیوم یک بار در روز از استنشاقی RESPIMAT (5 میکروگرم) و پودر استنشاقی (18 میکروگرم) از HandiHaler را ارزیابی می‌کرد، منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک مشابه بین دو محصول شد. جذب پس از استنشاق محلول توسط داوطلبان جوان سالم، داده های دفع ادرار نشان می دهد که تقریباً 33٪ از دوز استنشاقی به گردش خون سیستمیک می رسد. محلول های خوراکی تیوتروپیم فراهمی زیستی مطلق 2 تا 3 درصد دارند. انتظار نمی رود که غذا به همین دلیل بر جذب تیوتروپیم تأثیر بگذارد. پس از مصرف 4 هفته ای SPIRIVA RESPIMAT یک بار در روز، حداکثر غلظت تیوتروپیم پلاسما 5-7 دقیقه پس از استنشاق در بیماران COPD و آسم مشاهده شد. توزیع این دارو دارای اتصال پروتئین پلاسما 72 درصد است و حجم توزیع 32 L/kg را پس از دوز داخل وریدی بین داوطلبان جوان سالم نشان می دهد. غلظت های موضعی در ریه مشخص نیست، اما نحوه مصرف نشان دهنده غلظت های قابل ملاحظه ای بالاتر در ریه است. مطالعات روی موش ها نشان داده است که تیوتروپیم به سد خونی مغزی نفوذ نمی کند. دفع متابولیسم میزان متابولیسم کم است. این امر از دفع ادرار 74 درصد ماده بدون تغییر پس از دوز داخل وریدی برای داوطلبان جوان سالم مشهود است. تیوتروپیم، یک استر، به طور غیر آنزیمی به الکل N-methylscopine و اسید dithienylglycolic جدا می شود، که هیچ کدام به گیرنده های موسکارینی متصل نمی شوند. آزمایش‌های آزمایشگاهی با میکروزوم‌های کبد انسان و سلول‌های کبدی انسان نشان می‌دهد که کسری از دوز تجویز شده (74٪ از دوز داخل وریدی بدون تغییر در ادرار دفع می‌شود و 25٪ برای متابولیسم باقی می‌ماند) توسط اکسیداسیون وابسته به سیتوکروم P450 و متابولیزه شدن متعاقب آن به گلوتاتیون واریته‌های گلوتاتیونی متابولیزه می‌شود. این مسیر آنزیمی را می توان توسط مهارکننده های CYP450 2D6 و 3A4 مانند کینیدین، کتوکونازول و ژستودن مهار کرد. بنابراین، CYP450 2D6 و 3A4 در مسیر متابولیکی که مسئول حذف بخش کوچکی از دوز تجویز شده است، دخالت دارند. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که تیوتروپیم در غلظت های فوق درمانی CYP450 1A1، 1A2، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، یا 3A4 را مهار نمی کند. دفع نیمه عمر نهایی تیوتروپیم در بیماران COPD و آسم پس از استنشاق یک بار در روز به ترتیب 25 و 44 ساعت است. کلیرانس کلی 880 میلی لیتر در دقیقه پس از دوز وریدی در داوطلبان جوان سالم بود. تیوتروپیوم بروماید تزریقی داخل وریدی عمدتاً بدون تغییر در ادرار دفع می شود (74%). پس از استنشاق 21 روزه یک بار در روز 5 میکروگرم محلول توسط بیماران مبتلا به COPD، دفع ادرار 24 ساعته 18.6٪ (0.93 میکروگرم) دوز است. ترخیص کالا از گمرک کلیوی تیوتروپیم از کلیرانس کراتینین بیشتر است که نشان دهنده ترشح در ادرار است. در مقایسه، 12.8٪ (0.32 میکروگرم) از دوز بدون تغییر در ادرار طی 24 ساعت در حالت پایدار پس از استنشاق 2.5 میکروگرم در بیماران مبتلا به آسم دفع شد. پس از استنشاق مزمن یک بار در روز توسط بیماران COPD و آسم، وضعیت پایدار فارماکوکینتیک در روز 7 بدون تجمع پس از آن به دست آمد. جمعیت های خاص بیماران سالمند همانطور که برای همه داروهایی که عمدتاً از طریق کلیوی دفع می شوند انتظار می رفت، افزایش سن با کاهش کلیرانس کلیوی تیوتروپیم همراه بود (347 میلی لیتر در دقیقه در بیماران COPD <65 سال تا 275 میلی لیتر در دقیقه در بیماران COPD ≥65 سال). این منجر به افزایش متناظر در مقادیر AUC 0-6، ss و C max، ss پس از استنشاق محلول نشد. قرار گرفتن در معرض تیوتروپیوم با سن در بیماران مبتلا به آسم متفاوت بود. بیماران اطفال اوج و کل مواجهه با تیوتروپیوم بین بیماران کودک (6 تا 17 سال) و بزرگسالان مبتلا به آسم تفاوتی نداشت. نارسایی کلیوی پس از 4 هفته دوز SPIRIVA RESPIMAT 5 میکروگرم یک بار در روز در بیماران مبتلا به COPD، اختلال کلیوی خفیف (کلرانس کراتینین 60 - <90 میلی لیتر در دقیقه) منجر به 23٪ AUC 0-6، ss و 17٪ بالاتر Cmax,ss شد. نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین 30 - <60 میلی لیتر در دقیقه) منجر به 57٪ AUC 0-6، ss و 31٪ بالاتر Cmax، ss در مقایسه با بیماران COPD با عملکرد کلیوی طبیعی (کلیرانس کراتینین ≥90 میلی لیتر در دقیقه) شد. تأثیر نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​بر مواجهه سیستمیک با SPIRIVA RESPIMAT 2.5 میکروگرم در بیماران مبتلا به آسم مشابه آنچه برای COPD در بالا توضیح داده شد بود. اطلاعات کافی در مورد مواجهه با تیوتروپیم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) به دنبال استنشاق اسپیریوا RESPIMAT وجود ندارد. با این حال، AUC 0-4 و Cmax به ترتیب 94% و 52% در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی به دنبال انفوزیون داخل وریدی تیوتروپیوم بروماید بالاتر بود. نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم مورد مطالعه قرار نگرفت. تداخلات دارویی یک مطالعه تداخل با تیوتروپیم (14.4 میکروگرم انفوزیون داخل وریدی در طی 15 دقیقه) و سایمتیدین 400 میلی گرم سه بار در روز یا رانیتیدین 300 میلی گرم یک بار در روز انجام شد. مصرف همزمان سایمتیدین با تیوتروپیم منجر به افزایش 20% در AUC 0-4 ساعت، کاهش 28% در کلیرانس کلیوی تیوتروپیم و عدم تغییر قابل توجهی در Cmax و مقدار دفع شده در ادرار طی 96 ساعت شد. مصرف همزمان تیوتروپیم با رانیتیدین بر فارماکوکینتیک تیوتروپیم تأثیری نداشت. داروهای رایج همزمان (LABA، ICS) که توسط بیماران مبتلا به COPD استفاده می‌شود، تأثیری در مواجهه با تیوتروپیم پیدا نکردند. به طور مشابه، داروهای رایج همزمان (LABA، ترکیبات ICS+LABA، کورتیکواستروئیدهای خوراکی و اصلاح‌کننده‌های لکوترین) که توسط بیماران مبتلا به آسم استفاده می‌شوند، تأثیری در مواجهه با تیوتروپیم پیدا نکردند.