Tividenofusp Alfa-Eknm

تجویز AVLAYAH باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود. (2.1) یک مقدار هموگلوبین پایه را در همه بیماران بدست آورید. (2.1) دوز توصیه شده نگهداری AVLAYAH برای بیماران اطفال با وزن حداقل 5 کیلوگرم mg/kg 15 است که یک بار در هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی در طی تقریباً 4 ساعت تجویز می شود. (2.2، 2.6) درمان AVLAYAH را با یک رژیم افزایش دوز شروع کنید. (2.2) اطلاعات کامل نسخه را برای تغییرات دوز و تجویز و نظارت مشاهده کنید. (2.3) اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز مشاهده کنید. (2.4، 2.6)

2.1 توصیه های مهم قبل از شروع درمان AVLAYAH، AVLAYAH را تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی اجرا کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. AVLAYAH را در یک محیط مراقبت بهداشتی با نظارت و اقدامات حمایتی مناسب پزشکی، از جمله دسترسی به تجهیزات احیای قلبی ریوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)]، شروع کنید. پیش درمانی با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. یک مقدار هموگلوبین پایه را در همه بیماران به دست آورید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز اولیه توصیه شده AVLAYAH برای بیماران اطفال با وزن حداقل 5 کیلوگرم mg/kg 3 است که یک بار در هفته از طریق انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. برای کاهش خطر واکنش‌های مرتبط با انفوزیون (IARs)، از رژیم افزایش دوز در جدول 1 پیروی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هر سطح دوز را حداقل به مدت 4 هفته قبل از افزایش به سطح دوز بعدی تجویز کنید. دوز نگهدارنده توصیه شده AVLAYAH برای بیماران کودکان با وزن حداقل 5 کیلوگرم mg/kg 15 است که یک بار در هفته از طریق انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. جدول 1: دوز توصیه شده AVLAYAH برای بیماران اطفال با وزن ≥5 کیلوگرم در هفته دوز سطح دوز a در صورت عدم تحمل سطح دوز فعلی، سطح دوز را افزایش ندهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. هفته 1 تا هفته 4 3 mg/kg یک بار در هفته هفته 5 تا هفته 8 7.5 mg/kg یک بار در هفته هفته نهم و بیشتر از 15 mg/kg یک بار در هفته (دوز نگهداری)

2.3 دوز و نحوه مصرف اصلاحات و نظارت در صورت بروز یک واکنش حساسیت شدید (مانند آنافیلاکسی) یا یک IAR شدید، AVLAYAH را قطع کرده و فوراً درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. خطرات و فواید تجویز مجدد AVLAYAH به دنبال یک واکنش شدید را در نظر بگیرید. در صورت تصمیم به تجویز مجدد AVLAYAH، ارزیابی مجدد داروهای قبل از درمان، کاهش سرعت انفوزیون و/یا کاهش دوز AVLAYAH. پس از تجویز مجدد AVLAYAH، بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط خفیف تا متوسط ​​یا IAR خفیف تا متوسط، انفوزیون را به طور موقت نگه دارید و/یا سرعت انفوزیون را حداقل 50 درصد از سرعت فعلی کاهش دهید، سپس تا میزان انفوزیون توصیه شده در حد تحمل تیتر کنید (جدول 3 را ببینید) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.1). اگر دوز به دلیل یک واکنش جانبی کاهش یافته است، ارزیابی کنید که چه زمانی برای افزایش دوز مناسب است و از رژیم افزایش دوز توصیه شده برای دستیابی به دوز نگهدارنده 15 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در هفته پیروی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید.

2.4 دستورالعمل آماده سازی AVLAYAH را با استفاده از سرنگ های پلی پروپیلن و کیسه های تزریق متشکل از پلی وینیل کلراید (PVC) یا پلی الفین ها (PO) مانند پلی اتیلن (PE) و پلی پروپیلن (PP) تهیه کنید. مجموعه های تزریق متشکل از PVC یا PE؛ و غشاهای فیلتر متشکل از پلی اتر سولفون (PES). در هنگام آماده سازی از تکنیک آسپتیک استفاده کنید. اولایه را به صورت زیر بازسازی و رقیق کنید: دستورالعمل های بازسازی 1) تعداد ویال های AVLAYAH را بر اساس وزن بیمار بر حسب کیلوگرم و دوز توصیه شده تعیین کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید] تعداد ویال ها را به عدد کامل بعدی گرد کنید. 2) به تعداد لازم ویال AVLAYAH را از یخچال خارج کرده و به مدت 15 تا 30 دقیقه کنار بگذارید تا ویال ها به دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) برسند. از منبع حرارت خارجی استفاده نکنید. 3) هر ویال را با 5.2 میلی لیتر آب تزریقی استریل با تزریق آهسته رقیق کننده به دیواره داخلی هر ویال برای جلوگیری از کف کردن، دوباره بسازید. از تزریق مستقیم یا قوی روی پودر لیوفیلیزه خودداری کنید. 4) هر ویال را به آرامی بچرخانید تا پودر لیوفیلیزه کاملاً حل شود. ویال را برعکس یا تکان ندهید. هر ویال بازسازی شده غلظت 30 میلی گرم در میلی لیتر از tividenofusp alfa-eknm تولید می کند. 5) محلول بازسازی شده در ویال(های) را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. محلول باید شفاف تا کمی مادی و بی رنگ تا کمی قهوه ای/زرد و عاری از ذرات قابل مشاهده باشد. محلول بازسازی شده AVLAYAH را در صورت تغییر رنگ، کدر یا حاوی ذرات قابل مشاهده دور بریزید. دستورالعمل رقیق سازی محلول AVLAYAH بازسازی شده را با تزریق کلرید سدیم 0.9% تا غلظت نهایی بین 0.6 میلی گرم در میلی لیتر تا 15 میلی گرم در میلی لیتر [نگاه کنید به مقدار و نحوه مصرف (2.6)] در کیسه انفوزیون به شرح زیر رقیق کنید: 1) حجم مناسب کیسه انفوزیون را بر اساس وزن بیمار تعیین کنید (جدول 2 را ببینید) و حجم محلول AVLAYAH بازسازی شده مورد نیاز برای دوز محاسبه شده را تعیین کنید. 2) کیسه تزریق را آماده کنید: الف. فضای هوایی داخل کیسه تزریق را بردارید. ب حجم تزریق 0.9% کلرید سدیم را از کیسه تزریق معادل حجم AVLAYAH خارج کنید تا اضافه شود. 3) حجم مورد نیاز محلول بازسازی شده را به آرامی از ویال(های) AVLAYAH خارج کنید. پس از هر بار استفاده، بخش استفاده نشده را دور بریزید. بیش از یک دوز از ویال تجویز نکنید. 4) AVLAYAH را به آرامی در کیسه تزریق 0.9% کلرید سدیم تزریق کنید. از وارد کردن هوا به داخل کیسه تزریق خودداری کنید. 5) کیسه تزریق را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. تکان نخورید. جدول 2: حجم انفوزیون کلی توصیه شده برای AVLAYAH بر اساس وزن بیمار و دوز محدوده وزن بیمار AVLAYAH دوز 3 mg/kg 7.5 mg/kg 15 mg/kg حجم انفوزیون کل توصیه شده a اطمینان حاصل کنید که غلظت نهایی محلول رقیق شده AVLAYAH بین mg/mL015 و mg/mL06 است. 5 کیلوگرم تا کمتر از 10 کیلوگرم، 25 میلی‌لیتر، 25 میلی‌لیتر یا 50 میلی‌لیتر، 25 میلی‌لیتر یا 50 میلی‌لیتر، 10 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم، 25 میلی‌لیتر یا 50 میلی‌لیتر، 25 میلی‌لیتر، 50 میلی‌لیتر، یا 100 میلی‌لیتر، 25 میلی‌لیتر، 50 میلی‌لیتر، یا 25، 100 تا 100 میلی‌لیتر میلی‌لیتر، یا 100 میلی‌لیتر، 25 میلی‌لیتر، 50 میلی‌لیتر، یا 100 میلی‌لیتر، 25 میلی‌لیتر، 50 میلی‌لیتر، یا 100 میلی‌لیتر، 25 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم، 25 میلی‌لیتر، 50 میلی‌لیتر، یا 100 میلی‌لیتر، 25 میلی‌لیتر، 50 میلی‌لیتر، یا 100 میلی‌لیتر کمتر از 100 میلی‌لیتر یا 100 میلی‌لیتر 60 کیلوگرم 50 میلی لیتر یا 100 میلی لیتر 50 میلی لیتر یا 100 میلی لیتر 100 میلی لیتر 60 کیلوگرم تا کمتر از 100 کیلوگرم 50 میلی لیتر، 100 میلی لیتر، یا 250 میلی لیتر، 50 میلی لیتر، 100 میلی لیتر، یا 250 میلی لیتر 100 میلی لیتر یا 250 میلی لیتر 100 کیلوگرم یا بیشتر، 100 میلی لیتر یا 250 میلی لیتر 100 میلی لیتر یا 250 میلی لیتر S. محلول های بازسازی شده و رقیق شده محلول بازسازی شده تکان ندهید. یخ نزنید. اگر ویال های بازسازی شده AVLAYAH بلافاصله رقیق نشدند، حداکثر تا 4 ساعت در دمای اتاق کنترل شده بین 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. محلول رقیق شده اگر محلول رقیق شده AVLAYAH بلافاصله استفاده نشد، در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) حداکثر تا 24 ساعت نگهداری کنید. پس از خارج کردن محلول رقیق شده از یخچال: ظرف مدت 10 ساعت به طور کامل دم کنید. دوباره در یخچال نگهداری نکنید. اگر محلول رقیق شده را بیش از 24 ساعت در یخچال نگه دارید یا اگر محلول رقیق شده را نتوان به طور کامل ظرف 10 ساعت پس از خارج کردن از یخچال دم کرد، دور بریزید. تکان نخورید. یخ نزنید.

2.6 دستورالعمل تجویز 1) AVLAYAH را بدون تأخیر به عنوان انفوزیون داخل وریدی فقط با استفاده از مجموعه های تزریقی متشکل از PVC یا PE و غشاهای فیلتری متشکل از PES تجویز کنید. 2) اگر محلول رقیق شده در یخچال بود، اجازه دهید محلول قبل از انفوزیون در دمای اتاق متعادل شود. 3) برای تجویز AVLAYAH از یک خط تزریق اختصاصی مجهز به فیلتر درون خطی استریل، غیر تب زا، با اتصال کم پروتئین، 0.2 میکرون استفاده کنید. 4) AVLAYAH را به ازای هر نرخ انفوزیون توصیه شده در جدول 3 به مدت تقریباً 4 ساعت انفوزیون کنید. بر اساس تحمل بیمار، نرخ انفوزیون اولیه را به میزان انفوزیون بعدی هر ساعت افزایش دهید. زمان کل انفوزیون نباید بیش از 8 ساعت باشد. 5) در صورت عدم وجود واکنش های حساسیتی و IAR می توان سرعت انفوزیون AVLAYAH را به تدریج افزایش داد تا انفوزیون در حداقل مدت انفوزیون 3 ساعت بر اساس تحمل بیمار تکمیل شود. جدول 3: سرعت انفوزیون AVLAYAH بر اساس حجم انفوزیون کل حجم انفوزیون مدت زمان انفوزیون ساعت اول ساعت دوم ساعت سوم تا اتمام میزان انفوزیون (میلی لیتر در ساعت) 25 میلی لیتر 2.5 میلی لیتر در ساعت 5 میلی لیتر در ساعت 10 میلی لیتر در ساعت 50 میلی لیتر 5 میلی لیتر در ساعت 10 میلی لیتر در ساعت میلی لیتر 10 میلی لیتر در ساعت 20 میلی لیتر در ساعت 40 میلی لیتر در ساعت 250 میلی لیتر 25 میلی لیتر در ساعت 50 میلی لیتر در ساعت 100 میلی لیتر در ساعت 6) در پایان انفوزیون، خط انفوزیون را با 0.9 درصد سدیم بشویید. تزریق کلرید با استفاده از سرعت انفوزیون نهایی که برای تجویز AVLAYAH استفاده شد. 7) AVLAYAH را در همان خط انفوزیون وریدی با سایر فرآورده ها انفوزیون نکنید. انفوزیون خانگی اگر بیمار به دوز نگهدارنده AVLAYAH برسد و آن را تحمل کند، بیمار ممکن است تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی انفوزیون خانگی دریافت کند [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.7) را ببینید]. تصمیم برای انتقال بیماران به انفوزیون خانگی باید پس از ارزیابی و توصیه توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی گرفته شود. در صورت فراموشی دوز یا IAR، با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرید.

2.7 دوز فراموش شده اگر یک نوبت AVLAYAH فراموش شد، از دوز فراموش شده صرفنظر کنید. برای جبران دوز فراموش شده، دوز دارو را دو برابر نکنید. درمان AVLAYAH را در اسرع وقت با حفظ فاصله یک هفته ای بین انفوزیون پس از آن شروع کنید. دوز را در آخرین دوز تجویز شده پس از سرعت انفوزیون توصیه شده از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های مرتبط با انفوزیون (IARs): در صورت بروز IAR شدید، AVLAYAH را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. (5.2) کم خونی: سطح هموگلوبین پایه را در همه بیماران به دست آورید و 3 ماه پس از شروع، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، نظارت کنید. اقدامات حمایتی مناسب برای کم خونی بر اساس قضاوت بالینی انجام شود. (5.3) نفروپاتی غشایی: نسبت کراتینین سرم و پروتئین ادرار به کراتینین را بررسی کنید. در صورت مشکوک بودن به نفروپاتی غشایی، ارزیابی تشخیصی انجام دهید و درمان مناسب را شروع کنید. (5.4)

5.1 واکنش‌های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی واکنش‌های حساسیت مفرط تهدیدکننده حیات، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران تحت درمان با درمان‌های جایگزین آنزیم (ERTs)، از جمله AVLAYAH گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید]. علائم آنافیلاکسی که با AVLAYAH رخ داده است عبارتند از تاکی کاردی، افت فشار خون، خس خس سینه، استفراغ، کهیر و تورم لب و زبان. آنافیلاکسی در طول دوره اولیه ERT و پس از مدت طولانی درمان رخ داده است. AVLAYAH را تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی تجویز کنید. AVLAYAH را در یک محیط مراقبت بهداشتی با نظارت و اقدامات حمایتی مناسب پزشکی از جمله دسترسی به تجهیزات احیای قلبی ریوی آغاز کنید. قبل از تجویز AVLAYAH، قبل از درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها در نظر بگیرید. در صورت بروز واکنش شدید حساسیت (از جمله آنافیلاکسی)، مصرف AVLAYAH را قطع کرده و فوراً درمان پزشکی مناسب از جمله استفاده از اپی نفرین را آغاز کنید. خطرات و فواید تجویز مجدد AVLAYAH به دنبال واکنش شدید حساسیت (از جمله آنافیلاکسی) را در نظر بگیرید. در صورت تصمیم به تجویز مجدد AVLAYAH، ارزیابی مجدد داروهای قبل از درمان (مانند آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها)، کاهش سرعت انفوزیون و/یا کاهش دوز AVLAYAH. پس از تجویز مجدد AVLAYAH، بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید. بیماران را از علائم واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده حیات، از جمله آنافیلاکسی آگاه کنید و در صورت بروز علائم، به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشید. اگر یک واکنش حساسیت مفرط خفیف یا متوسط ​​رخ داد، انفوزیون را به طور موقت نگه دارید و/یا سرعت انفوزیون را حداقل 50 درصد از سرعت فعلی کاهش دهید، سپس تا میزان انفوزیون توصیه شده در حد تحمل تیتر کنید (جدول 3 را ببینید). رژیم دارویی قبل از درمان را مجدداً ارزیابی کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. اگر دوز به دلیل یک واکنش جانبی کاهش یافته است، ارزیابی کنید که چه زمانی برای افزایش دوز مناسب است و از رژیم افزایش دوز توصیه شده برای دستیابی به دوز نگهدارنده 15 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در هفته پیروی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید.

5.2 واکنش های مرتبط با انفوزیون واکنش های مرتبط با انفوزیون (IARs) در بیماران تحت درمان با AVLAYAH گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. IAR ها به عنوان واکنش های نامطلوب در طی 24 ساعت پس از انفوزیون رخ می دهند. علائم IAR مشاهده شده با AVLAYAH می تواند شامل (اما نه محدود به) لرز، آنژیوادم، افت فشار خون، تاکی کاردی، کهیر، استفراغ، خس خس سینه، تب، برافروختگی، اریتم، بثورات پوستی، سرفه، اسهال، سردرد شکمی، تپش قلب، درد و سوزش قلب باشد. IARها در بیمارانی که ERT نداشتند در مقایسه با بیمارانی که ERT را تجربه کرده بودند بیشتر گزارش شده است. مواردی از واکنش‌های مرتبط با انفوزیون که 2 ساعت یا بیشتر پس از اتمام انفوزیون رخ می‌دهد، در AVLAYAH رخ داده است. قبل از تجویز AVLAYAH، قبل از درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب، و/یا کورتیکواستروئیدها برای کاهش خطر IARs در نظر بگیرید. IAR ممکن است پس از دریافت پیش درمان همچنان در بیماران رخ دهد. شروع IARs در طول 8 هفته اول درمان با زمان متوسط ​​تا شروع تقریباً 2 هفته برای اولین IAR شایع‌ترین بود. با استفاده مداوم از AVLAYAH فراوانی IARها کاهش یافت. با وجود طولانی شدن مدت درمان AVLAYAH ممکن است IAR همچنان رخ دهد. نظارت و اقدامات حمایتی پزشکی مناسب، از جمله تجهیزات احیای قلبی ریوی، باید در طول دوره مدیریت AVLAYAH به راحتی در دسترس باشد. در صورت بروز IAR شدید، AVLAYAH را قطع کرده و بلافاصله درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. خطرات و مزایای تجویز مجدد AVLAYAH به دنبال IAR شدید را در نظر بگیرید. در صورت تصمیم به تجویز مجدد AVLAYAH، ارزیابی مجدد داروهای قبل از درمان، کاهش سرعت انفوزیون و/یا کاهش دوز AVLAYAH. پس از تجویز مجدد AVLAYAH، بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید. اگر IAR خفیف یا متوسط ​​رخ داد، انفوزیون را به طور موقت نگه دارید، و/یا سرعت انفوزیون را حداقل 50 درصد از سرعت فعلی کاهش دهید، سپس تا میزان انفوزیون توصیه شده در حد تحمل تیتر کنید. اگر دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب کاهش یافته است، ارزیابی کنید که چه زمانی برای افزایش دوز مناسب است و از رژیم افزایش دوز توصیه شده برای دستیابی به دوز نگهدارنده 15 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در هفته پیروی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به سندرم هانتر ممکن است عملکرد قلبی و تنفسی را به خطر بیاندازند که ممکن است آنها را مستعد خطر بالاتر عوارض شدید ناشی از IAR کند. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی و تنفسی را به دنبال تجویز AVLAYAH از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.3 کم خونی کم خونی در بیماران تحت درمان با AVLAYAH گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بروز کم خونی پس از شروع AVLAYAH در بیماران مبتلا به کم خونی از قبل نسبت به افراد بدون کم خونی از قبل بیشتر بود. کاهش در سطح هموگلوبین به طور کلی تا هفته 13 مشاهده شد، اگرچه این وقوع تا یک سال در برخی از بیماران مشاهده شد. به طور کلی، بروز و شدت کم خونی در طول زمان کاهش یافت و اکثر بیماران تا هفته 24 بهبود یافتند. کم خونی منجر به قطع درمان نشد. مدیریت ممکن است شامل مصرف مکمل با آهن باشد. سطح هموگلوبین را قبل از شروع AVLAYAH، 3 ماه پس از شروع، و پس از آن به طور دوره ای مطابق با اندیکاسیون بالینی دریافت کنید. اقدامات حمایتی مناسب برای کم خونی بر اساس قضاوت بالینی انجام شود.

5.4 نفروپاتی غشایی یک مورد نفروپاتی غشایی مقاوم به استروئید با رسوب کمپلکس ایمنی در کلیه در یک بیمار تحت درمان با AVLAYAH گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. کراتینین سرم و نسبت پروتئین ادرار به کراتینین را کنترل کنید. در صورت مشکوک بودن به نفروپاتی غشایی، ارزیابی تشخیصی انجام دهید و درمان مناسب را شروع کنید. خطرات و فواید ادامه AVLAYAH را در بیماران مبتلا به نفروپاتی غشایی در نظر بگیرید.

12.1 مکانیسم عمل سندرم هانتر یک بیماری ذخیره‌سازی لیزوزومی مغلوب مرتبط با X است که به دلیل کمبود iduronate-2-sulfatase (IDS)، یک آنزیم لیزوزومی، که سولفات هپاران (HS) و درماتان سولفات (DS) را تجزیه می‌کند، دو گلیکوزوم گلیکوسینوموز اولیه ایجاد می‌شود. نارسایی یا عدم وجود IDS منجر به تجمع GAG ها از جمله HS و DS و متعاقب آن اختلال عملکرد لیزوزوم در اندام ها و بافت های متعدد از جمله سیستم عصبی مرکزی (CNS) می شود. Tividenofusp alfa-eknm منبع اگزوژن IDS را فراهم می کند. قطعه، جزء متبلور (Fc) tividenofusp alfa-eknm به دامنه آپیکال گیرنده ترانسفرین (TfR) متصل می شود و IDS را از طریق ترانس سیتوز با واسطه گیرنده در سراسر سد خونی مغزی به بافت های محیطی و به CNS تحویل می دهد. Tividenofusp alfa-eknm از طریق اتصال به گیرنده مانوز-6-فسفات در سطح سلول درونی می شود و به لیزوزوم ها منتقل می شود که تصور می شود فعالیت آنزیمی دارد و GAG های انباشته شده را کاهش می دهد. علاوه بر این، از آنجایی که TfR در همه جا بیان می شود، انتظار می رود که تعامل tividenofusp alfa-eknm و TfR به جذب آن به سلول های مغز و بافت های محیطی کمک کند.

12.2 فارماکودینامیک در مطالعات بالینی با AVLAYAH، غلظت نسبی HS یا DS در مایع مغزی نخاعی انسان (CSF) و ادرار بر اساس ارزیابی دی ساکاریدهای انتخاب شده به دنبال هضم آنزیمی HS یا DS برآورد شد. با استفاده از روش‌های بیوانتحلیلی موجود نمی‌توان به طور مستقیم غلظت HS یا DS دست نخورده را در CSF یا ادرار انسان تعیین کرد. تفاوت در روش های بیوانتحلیلی مانع از مقایسه معنی دار نتایج فارماکودینامیک بر اساس غلظت HS یا DS در مطالعات بالینی با AVLAYAH با نتایج سایر مطالعات بالینی می شود. در کارآزمایی 1، کاهش در CSF HS از ابتدا در بیماران کودکان تحت درمان با AVLAYAH با سندرم هانتر مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. کاهش HS ادرار (86%)، DS ادرار (91%)، و GAGs ادرار کل (57%) از ابتدا در هفته 24 در بیماران اطفال تحت درمان با AVLAYAH با سندرم هانتر مشاهده شد. در ابتدا، 2 نفر از 47 بیمار (4٪) سطح کل GAG ادرار زیر حد بالای نرمال (ULN) داشتند. در هفته 24، 26 نفر از 38 بیمار (68٪) سطح کل GAG ادرار زیر ULN داشتند. ارتباط بین تغییرات در CSF HS، HS ادرار، DS ادرار و سطح GAG کل ادرار با پاسخ بالینی در بیماران مبتلا به سندرم هانتر ثابت نشده است. در کارآزمایی 1، به نظر می‌رسد که غلظت‌های سرمی tividenofusp alfa-eknm بالاتر با کاهش بیشتر غلظت HS CSF و HS ادرار از ابتدا همراه باشد، با حداکثر اثر در mg/kg 15 AVLAYAH یک بار در هفته (دوز نگهداری توصیه‌شده). زمان رسیدن به حداکثر اثر بر پاسخ فارماکودینامیک و رابطه مواجهه-پاسخ برای ایمنی و اثربخشی tividenofusp alfa-eknm به طور کامل مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک tividenofusp alfa-eknm در بیماران کودکان مبتلا به سندرم هانتر در سنین 3 ماه تا 13 سال (سن در شروع مطالعه) مورد بررسی قرار گرفت. حداکثر غلظت سرمی (Cmax) متناسب با دوز افزایش می‌یابد، در حالی که ناحیه زیر منحنی غلظت سرمی-زمان (AUC tau) در محدوده دوز 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم (2/0 تا 2 برابر دوز توصیه‌شده توصیه‌شده) به روشی بیشتر از دوز متناسب افزایش می‌یابد. جدول 5 Cmax و AUC tau tividenofusp alfa-eknm را به دنبال دوز اولیه توصیه شده و دوز نگهداری توصیه شده نشان می دهد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. جدول 5: Cmax و AUC tau Tividenofusp Alfa-eknm در بیماران اطفال مبتلا به سندرم هانتر پارامتر فارماکوکینتیک هفته 1 (3 میلی گرم/کیلوگرم در هفته) هفته 24 (15 میلی گرم/کیلوگرم در هفته) میانگین هندسی (محدوده) میانگین هندسی (محدوده) اختصارها از سرم تا 0 منطقه 168 ساعت پس از شروع انفوزیون؛ C max = حداکثر غلظت سرمی. C max (mcg/mL) 33.1 (19.9 - 50.3) 204 (19.5 - 615) AUC tau (h∙mcg/mL) 277 (82.4 - 446) 3000 (839 - 12100) حجم توزیع (12100 - 12) متری توزیع توزیع tividenofusp alfa-eknm 2.7 (1.4 تا 9.6) L بود. حذف Tividenofusp alfa-eknm از طریق مکانیسم های خطی و غیر خطی پاک می شود و کلیرانس کلی در حضور آنتی بادی های anti-tividenofusp alfa-eknm افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید. میانگین هندسی (محدوده) کلیرانس کلی tividenofusp alfa-eknm 0.14 (0.05 تا 0.45) L/h پس از دوز mg/kg 15 هفتگی AVLAYAH در هفته 24 بود. پیش‌بینی می‌شود که بیماران پس از پایان اولین انفوزیون 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم AVLAYAH در هفته‌های 1 و 3 و 29 و 3، 40 ساعت (صدک 5 تا 95: 18.6 تا 74.1 ساعت) کاهش 97 درصدی نسبت به Cmax در غلظت tividenofusp alfa-eknm داشته باشند (ساعت‌های 5 تا 29: 3 و 3.9). 100 ساعت) پس از پایان اولین انفوزیون 15 میلی گرم بر کیلوگرم AVLAYAH در هفته 9. متابولیسم Tividenofusp alfa-eknm انتظار می رود از طریق مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک متابولیزه شود. جمعیت های خاص پس از دوز توصیه شده بر اساس وزن، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در سرم tividenofusp alfa-eknm C max یا AUC tau بر اساس سن (3 ماه تا 16 سال) یا وزن بدن (7 کیلوگرم تا 80 کیلوگرم) مشاهده نشد.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADAs) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز ADAs در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود با بروز ADAs در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات AVLAYAH یا سایر محصولات tividenofusp alfa، جلوگیری می‌کند. در کارآزمایی 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، آنتی‌بادی‌های ضد tividenofusp alfa-eknm (به عنوان ADAs) در 100٪ (47/47) بیماران تحت درمان با AVLAYAH مبتلا به سندرم هانتر به دنبال 19 تا 219 هفته درمان شناسایی شد. در کارآزمایی 1، آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده (NAbs) که فعالیت آنزیمی tividenofusp alfa-eknm را مهار می‌کنند در 87 درصد (47/41) از بیماران تحت درمان با AVLAYAH با سندرم هانتر شناسایی شد. NAbهایی که جذب سلولی tividenofusp alfa-eknm را مهار می کنند در این کارآزمایی مشخص نشدند. از بین 10 بیمار با تجربه درمان جایگزینی آنزیم (ERT) و 13 بیمار بدون ERT مبتلا به سندرم هانتر که در ابتدا ADA منفی بودند، همه بیماران پس از درمان AVLAYAH ADA مثبت شدند. پاسخ‌های ADA در بیماران مبتلا به سندرم هانتر با تجربه ERT و ERT ساده‌تر بیشتر از مؤلفه Fc علیه مؤلفه IDS tividenofusp alfa-eknm بود. تیتر ADA تقریباً در هفته 13 به اوج خود رسید، تا هفته 24 بالا ماند و پس از آن در اکثر بیماران کاهش یافت. انتظار می رود آنتی بادی ها علیه سایر IDS ERT ها نسبت به tividenofusp alfa-eknm واکنش متقابل داشته باشند. شیوع ADAs و NAbs که فعالیت آنزیمی را در بیماران اطفال تحت درمان با AVLAYAH مبتلا به سندرم هانتر مهار می کنند در جدول 6 خلاصه شده است. جدول 6: شیوع ADA و NAb در ابتدا و درمان پس از AVLAYAH در کودکان مبتلا به سندرم هانتر ERT-Experienced a (N = 32) ERT-Naïve b (N = 15) اختصارات: ADA = آنتی بادی ضد دارو (anti-tividenofusp alfa-ekn); ERT = درمان جایگزینی آنزیم. NAb = آنتی بادی خنثی کننده داده ها به صورت n/N (%) ارائه می شوند. شیوع نشان دهنده ADA است که در ابتدا یا پس از شروع مطالعه شناسایی شده است. یک ERT با تجربه به عنوان بیمارانی تعریف شد که در هر زمانی قبل از شروع درمان با AVLAYAH بیش از 4 ماه از درمان ERT داشتند. b ERT ساده به عنوان بیمارانی تعریف شد که کمتر از 4 ماه درمان مداوم ERT را در هر زمانی قبل از شروع درمان AVLAYAH داشتند. ADA پایه 22/32 (69%) 2/15 (13%) به دنبال درمان AVLAYAH 32/32 (100%) 15/15 (100%) NAb پایه 10/32 (31%) 0/15 (0%) به دنبال درمان ضد بدن AVLAYAH 21/10% 25/32 (8/10%) ضد بدن اثرات روی فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی و کارایی توسعه ADAها با کاهش غلظت سرمی tividenofusp alfa-eknm همراه بود. بیماران تحت درمان با AVLAYAH که تیترهای ADA بالاتری داشتند، کاهش بیشتری در غلظت سرمی tividenofusp alfa-eknm داشتند. تغییرات فارماکوکینتیک مشاهده شده مرتبط با ADA منجر به اثرات قابل توجهی بر کاهش HS CSF یا HS ادرار در دوز توصیه شده نشد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. اثر ADAs بر ایمنی AVLAYAH در بیماران مبتلا به سندرم هانتر به طور کامل مشخص نشده است. تأثیر ADAs بر اثربخشی AVLAYAH در درمان سندرم هانتر ناشناخته است.