تیزانیدین — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: تیزانیدین هیدروکلراید
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2022-03-01

موارد مصرف

قرص Tizanidine، USP یک آگونیست مرکزی آلفا-2-آدرنرژیک است که برای مدیریت اسپاستیسیتی نشان داده شده است. به دلیل کوتاه بودن مدت اثر درمانی، درمان با قرص‌های تیزانیدین، USP باید برای آن فعالیت‌های روزانه و زمان‌هایی که تسکین اسپاستیسیتی مهم‌تر است، رزرو شود [دوز و تجویز (2.1) را ببینید]. قرص تیزانیدین، USP یک آگونیست مرکزی آلفا-2-آدرنرژیک است که برای مدیریت اسپاستیسیتی نشان داده شده است. به دلیل کوتاه بودن مدت اثر درمانی، درمان با قرص های تیزانیدین، USP باید برای آن دسته از فعالیت های روزانه و زمان هایی که تسکین اسپاستیسیتی بیشترین اهمیت را دارد، رزرو شود. (1)

دوز و روش مصرف

2.1 اطلاعات مربوط به میزان مصرف قرص های تیزانیدین، قرص های USP ممکن است با یا بدون غذا تجویز شوند. پس از انتخاب فرمولاسیون و تصمیم گیری برای مصرف با یا بدون غذا، این رژیم نباید تغییر یابد. غذا اثرات پیچیده ای بر فارماکوکینتیک تیزانیدین دارد که با فرمولاسیون های مختلف متفاوت است. کپسول های تیزانیدین و قرص های تیزانیدین USP در شرایط ناشتا (بیش از 3 ساعت پس از غذا) با یکدیگر معادل زیستی هستند، اما در شرایط تغذیه (در 30 دقیقه پس از غذا) نیستند. این تفاوت‌های فارماکوکینتیکی ممکن است منجر به تفاوت‌های بالینی قابل توجهی در هنگام تغییر تجویز قرص و کپسول و هنگام تغییر تجویز بین حالت تغذیه یا ناشتا شود. این تغییرات بسته به ماهیت سوئیچ ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی، یا تاخیر یا شروع سریع‌تر فعالیت شود. به همین دلیل، تجویز کننده باید به طور کامل با تغییرات سینتیک مرتبط با این شرایط مختلف آشنا باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز اولیه توصیه شده 2 میلی گرم است. از آنجایی که اثر قرص تیزانیدین، USP تقریباً 1 تا 2 ساعت پس از مصرف به اوج خود می رسد و بین 3 تا 6 ساعت پس از مصرف از بین می رود، درمان را می توان در فواصل زمانی 6 تا 8 ساعت، در صورت نیاز، تا حداکثر سه دوز در 24 ساعت تکرار کرد. دوز را می توان به تدریج 2 تا 4 میلی گرم در هر دوز افزایش داد، با 1 تا 4 روز بین افزایش دوز، تا زمانی که کاهش رضایت بخش تون عضلانی حاصل شود. دوز کل روزانه نباید بیش از 36 میلی گرم باشد. دوزهای منفرد بیش از 16 میلی گرم مورد مطالعه قرار نگرفته است.

2.2 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی قرص تیزانیدین، USP باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه) استفاده شود، زیرا کلیرانس بیش از 50٪ کاهش می یابد. در این بیماران در طول تیتراسیون، دوزهای فردی باید کاهش یابد. در صورت نیاز به دوزهای بالاتر، دوزهای فردی به جای دفعات دوز باید افزایش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.) مراجعه کنید].

2.3 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی قرص تیزانیدین، USP باید با احتیاط در بیماران مبتلا به هر گونه نارسایی کبدی استفاده شود. در این بیماران در طول تیتراسیون، دوزهای فردی باید کاهش یابد. در صورت نیاز به دوزهای بالاتر، دوزهای فردی به جای دفعات دوز باید افزایش یابد. نظارت بر سطح آمینوترانسفرازها در ابتدا و 1 ماه پس از دستیابی به حداکثر دوز یا در صورت مشکوک به آسیب کبدی توصیه می شود. [نگاه کنید به مصرف در جمعیت های خاص (8.7)] 2.4 قطع دارو اگر نیاز به قطع درمان باشد، به ویژه در بیمارانی که دوزهای بالا (20 میلی گرم تا 36 میلی گرم در روز) را برای دوره های طولانی (9 هفته یا بیشتر) دریافت کرده اند یا ممکن است در درمان همزمان با مواد مخدر باشند، دوز را باید به حداقل رساند (2 میلی گرم در روز) تا 4 میلی گرم کاهش یابد. فشار خون برگشتی، تاکی کاردی و هیپرتونی [به سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9.3) مراجعه کنید].

دوز اولیه توصیه شده: 2 میلی گرم. دوز را می توان در فواصل 6 تا 8 ساعت، حداکثر تا 3 دوز در 24 ساعت تکرار کرد (خطا! مرجع لینک معتبر نیست. )
دوز را می توان 2 میلی گرم تا 4 میلی گرم در هر دوز افزایش داد و بین 1 تا 4 روز افزایش می یابد. مجموع دوز روزانه نباید از 36 میلی گرم تجاوز کند (خطا! مرجع لینک معتبر نیست. )
فارماکوکینتیک تیزانیدین بین قرص ها و کپسول ها و در صورت مصرف با غذا یا بدون غذا متفاوت است. این تفاوت ها می تواند منجر به تغییر در تحمل و کنترل علائم شود (خطا! مرجع لینک معتبر نیست. 12.3)
برای قطع مصرف قرص تیزانیدین، USP، دوز را به آرامی کاهش دهید تا خطر قطع و برگشت فشار خون، تاکی کاردی و هیپرتونی را به حداقل برسانید (خطا! مرجع لینک معتبر نیست. )

اشکال و قدرت‌های دارویی

قرص تیزانیدین، USP 2 میلی گرم، قرص هایی به رنگ سفید تا مایل به سفید، گرد، مورب صاف، بدون روکش هستند که کد محصول "502" در یک طرف، و نمره نصف شده در طرف دیگر نقش بسته است. قرص تیزانیدین، USP 4 میلی‌گرم، قرص‌هایی به رنگ سفید تا مایل به سفید، گرد، اریب‌دار مسطح، بدون روکش هستند که در یک طرف کد محصول «503» و در طرف دیگر دارای امتیاز چهارگوش است. قرص های 2 میلی گرم و 4 میلی گرم. (3)

موارد منع مصرف

قرص های تیزانیدین، USP در بیمارانی که مهارکننده های قوی CYP1A2 مانند فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین مصرف می کنند، منع مصرف دارد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست، خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )]. استفاده همزمان با مهارکننده های قوی CYP1A2، مانند فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین ( 4 , خطا! مرجع لینک معتبر نیست. , خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ، خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.1 هیپوتانسیون تیزانیدین یک آگونیست α 2 آدرنرژیک است که می تواند باعث کاهش فشار خون شود. سنکوپ در تنظیمات پس از بازاریابی گزارش شده است. احتمال افت فشار خون قابل توجه ممکن است با تیتر کردن دوز و با تمرکز بر علائم و نشانه های فشار خون قبل از افزایش دوز به حداقل برسد. علاوه بر این، بیمارانی که از حالت خوابیده به پشت به حالت عمودی ثابت حرکت می کنند ممکن است در معرض خطر افزایش فشار خون و اثرات ارتواستاتیک باشند. هنگام استفاده از قرص های تیزانیدین، USP در بیمارانی که همزمان درمان ضد فشار خون دریافت می کنند، افت فشار خون را کنترل کنید. استفاده از قرص های تیزانیدین USP با سایر آگونیست های α2-آدرنرژیک توصیه نمی شود. افت فشار خون قابل توجه بالینی (کاهش فشار سیستولیک و دیاستولیک) با تجویز همزمان فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین و دوزهای تک دوز 4 میلی گرم از قرص تیزانیدین، USP گزارش شده است. بنابراین، استفاده همزمان از قرص های تیزانیدین، USP با فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین، مهارکننده های قوی CYP1A2، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی مراجعه کنید (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست.، خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست.)

5.2 خطر آسیب کبدی قرص های تیزانیدین، USP ممکن است باعث آسیب کبدی سلولی شوند. قرص های تیزانیدین، USP باید در بیماران مبتلا به هر گونه نارسایی کبدی با احتیاط مصرف شود. نظارت بر سطح آمینوترانسفرازها در ابتدا و 1 ماه پس از دستیابی به حداکثر دوز یا در صورت مشکوک به آسیب کبدی توصیه می شود. [ به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید ( خطا! مرجع لینک معتبر نیست. ) و استفاده در جمعیت های خاص ( 8.7 ) ] 5.3 آرام بخشی قرص های تیزانیدین، USP می توانند باعث آرام بخشی شوند که ممکن است با فعالیت های روزمره تداخل داشته باشد. در مطالعات با دوز چندگانه، شیوع بیماران مبتلا به آرام‌بخشی پس از هفته اول تیتراسیون به اوج خود رسید و سپس در طول مرحله نگهداری مطالعه ثابت ماند. اثرات مضعف CNS قرص های تیزانیدین، USP با الکل و سایر داروهای مضعف CNS (به عنوان مثال، بنزودیازپین ها، مواد افیونی، ضد افسردگی های سه حلقه ای) ممکن است افزایشی باشد. بیمارانی را که قرص های تیزانیدین، USP را با یکی دیگر از داروهای مضعف CNS مصرف می کنند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد تحت نظر قرار دهید. [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (خطا! مرجع ابرپیوند معتبر نیست. , خطا! مرجع ابرپیوند معتبر نیست. ) ] 5.4 علائم توهم/ روانپریشی قرص های تیزانیدین، استفاده از USP با توهم همراه بوده است. در دو مطالعه بالینی کنترل شده آمریکای شمالی، توهمات بصری یا هذیان در 5 نفر از 170 بیمار (3%) گزارش شده است. اکثر بیماران از غیر واقعی بودن این رویدادها آگاه بودند. یک بیمار در ارتباط با توهمات دچار روان پریشی شد. یکی از این 5 بیمار حداقل تا 2 هفته پس از قطع مصرف تیزانیدین دچار مشکل شد. قطع قرص تیزانیدین، USP را در بیمارانی که دچار توهم می شوند، در نظر بگیرید.

5.5 تداخل با مهارکننده های CYP1A2 به دلیل تداخلات دارویی بالقوه، قرص های تیزانیدین، USP در بیمارانی که از مهارکننده های قوی CYP1A2 مانند فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین استفاده می کنند، منع مصرف دارد. واکنش‌های نامطلوب مانند افت فشار خون، برادی کاردی یا خواب‌آلودگی بیش از حد ممکن است هنگام مصرف قرص‌های تیزانیدین، USP همراه با سایر مهارکننده‌های CYP1A2 مانند زیلوتون، فلوروکینولون‌ها به غیر از سیپروفلوکساسین (که منع مصرف دارد)، داروهای ضد آریتمی (آمیون، پروپ‌یون، پروپین‌متی‌آیین)، سیپروفلوکساسین، رخ دهد. فاموتیدین، داروهای ضد بارداری خوراکی، آسیکلوویر و تیکلوپیدین). از مصرف همزمان باید اجتناب شود، مگر اینکه نیاز به قرص تیزانیدین، درمان با USP از نظر بالینی مشهود باشد. در چنین شرایطی با احتیاط استفاده کنید. [به تداخلات دارویی (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. علائم و نشانه هایی از جمله اختلال تنفسی، کهیر و آنژیوادم گلو و زبان گزارش شده است. بیماران باید از علائم و نشانه های واکنش های آلرژیک شدید مطلع شوند و به آنها آموزش داده شود که مصرف قرص های تیزانیدین، USP را قطع کنند و در صورت بروز این علائم و نشانه ها، فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4)] 5.7 افزایش خطر عوارض جانبی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی قرص های تیزانیدین، USP باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (کلرانس کراتینین کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه) استفاده شود، زیرا کلیرانس بیش از 50٪ کاهش می یابد. در این بیماران در طول تیتراسیون، دوزهای فردی باید کاهش یابد. در صورت نیاز به دوزهای بالاتر، دوزهای فردی به جای دفعات دوز باید افزایش یابد. این بیماران باید از نظر شروع یا افزایش شدت عوارض جانبی رایج (خشکی دهان، خواب‌آلودگی، آستنی و سرگیجه) به‌عنوان شاخص‌های احتمالی مصرف بیش از حد، به دقت تحت نظر قرار گیرند. [ به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید ( خطا! مرجع لینک معتبر نیست. ) و استفاده در جمعیت های خاص ( 8.6 ) ] 5.8 واکنش های نامطلوب ترک واکنش های نامطلوب ترک عبارتند از فشار خون برگشتی، تاکی کاردی و هیپرتونی. برای به حداقل رساندن خطر این واکنش ها، به ویژه در بیمارانی که دوزهای بالا (20 تا 28 میلی گرم در روز) را برای مدت طولانی (9 هفته یا بیشتر) دریافت کرده اند یا ممکن است تحت درمان همزمان با مواد مخدر باشند، دوز باید به آرامی کاهش یابد (2 تا 4 میلی گرم در روز). [دوز و نحوه مصرف (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.)]

فشار خون پایین: علائم و نشانه های افت فشار خون، به ویژه در بیمارانی که همزمان داروهای ضد فشار خون دریافت می کنند، نظارت کنید. قرص های تیزانیدین، USP نباید با سایر آگونیست های α2-آدرنرژیک استفاده شود (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )
خطر آسیب کبدی: نظارت بر ALT. در صورت بروز آسیب کبدی، قرص تیزانیدین، USP را قطع کنید (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.)
آرام بخش: قرص تیزانیدین، USP ممکن است با فعالیت های روزمره تداخل داشته باشد. اثرات آرام بخش قرص های تیزانیدین، USP، الکل، و سایر داروهای مضعف CNS افزایشی است (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )
توهمات: قطع مصرف قرص تیزانیدین، USP را در نظر بگیرید (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.)
مهارکننده‌های کمتر قوی CYP1A2: ممکن است باعث افت فشار خون، برادی کاردی یا خواب‌آلودگی مفرط شود، در صورت استفاده از قرص‌های تیزانیدین، USP با مهارکننده‌های کم‌تر CYP1A2، مانند زیلوتون، سایر فلوروکینولون‌ها، فلوروکینولون‌ها، فاموتیدین، آنتی‌آتین، احتیاط کنید. داروهای ضد بارداری، آسیکلوویر، و تیکلوپیدین (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. , خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. , 12.3)
نارسایی کلیوی (کلرانس کراتینین کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه): از قرص های تیزانیدین، USP با احتیاط استفاده کنید و از نظر خشکی دهان، خواب آلودگی، آستنی و سرگیجه به عنوان شاخص های احتمالی مصرف بیش از حد دوز با دقت کنترل کنید (خطا! مرجع لینک معتبر نیست. )

تداخلات دارویی

7.1 فلووکسامین مصرف همزمان فلووکسامین و قرص تیزانیدین USP منع مصرف دارد. تغییر در فارماکوکینتیک تیزانیدین هنگام تجویز با فلووکسامین منجر به کاهش قابل توجه فشار خون، افزایش خواب آلودگی و افزایش اختلالات روانی حرکتی شد. [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3)] 7.2 سیپروفلوکساسین مصرف همزمان سیپروفوکساسین و قرص تیزانیدین، USP منع مصرف دارد. تغییر در فارماکوکینتیک تیزانیدین هنگام تجویز با سیپروفلوکساسین منجر به کاهش قابل توجه فشار خون، افزایش خواب آلودگی و افزایش اختلالات روانی حرکتی شد. [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3)] 7.3 مهارکننده های CYP1A2 به غیر از فلووکسامین و سیپروفلوکساسین به دلیل تداخلات دارویی بالقوه، استفاده همزمان از قرص های تیزانیدین، USP با سایر مهارکننده های CYP1A2، غیر از زیلو فلوئولوون ها، مهارکننده های CYP1A2 (که منع مصرف دارند)، داروهای ضد آریتمی (آمیودارون، مکزیلتین، پروپافنون و وراپامیل)، سایمتیدین، فاموتیدین، داروهای ضد بارداری خوراکی، آسیکلوویر و تیکلوپیدین) باید اجتناب شود. اگر استفاده از آنها از نظر بالینی ضروری باشد، درمان باید با دوز 2 میلی گرم شروع شود و بر اساس پاسخ بیمار به درمان در گام های 2 تا 4 میلی گرم در روز افزایش یابد. در صورت بروز عوارض جانبی مانند افت فشار خون، برادی کاردی یا خواب آلودگی بیش از حد، قرص های تیزانیدین، درمان با USP را کاهش داده یا قطع کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] 7.4 داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده همزمان از قرص های تیزانیدین، USP با داروهای ضد بارداری خوراکی توصیه نمی شود. با این حال، اگر مصرف همزمان از نظر بالینی ضروری است، قرص های تیزانیدین، USP را با دوز 2 میلی گرمی شروع کنید و بر اساس پاسخ بیمار به درمان، 2 تا 4 میلی گرم در روز افزایش دهید. در صورت بروز عوارض جانبی مانند افت فشار خون، برادی کاردی یا خواب آلودگی بیش از حد، قرص های تیزانیدین، درمان با USP را کاهش داده یا قطع کنید. [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.3)] 7.5 الکل الکل مقدار کلی دارو را در جریان خون پس از دوز قرص تیزانیدین، USP افزایش می دهد. این با افزایش عوارض جانبی قرص های تیزانیدین، USP همراه بود. اثرات مضعف CNS قرص تیزانیدین، USP و الکل افزایشی است. [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.3)] 7.6 سایر داروهای مضعف CNS اثرات آرام بخش قرص های Tizanidine، USP با داروهای مضعف CNS (به عنوان مثال، بنزودیازپین ها، مواد افیونی، ضد افسردگی های سه حلقه ای) ممکن است افزایشی باشد. بیمارانی را که قرص های تیزانیدین، USP را با یکی دیگر از داروهای مضعف CNS مصرف می کنند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد تحت نظر قرار دهید. [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.3)] 7.7 آگونیست های α2-آدرنرژیک از آنجا که اثرات کاهش فشار خون ممکن است تجمعی باشد، توصیه نمی شود که قرص های تیزانیدین، USP با سایر آگونیست های α2-آدرنرژیک استفاده شود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست.) مراجعه کنید]

عوارض جانبی

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر اطلاعات مربوط به تجویز توضیح داده شده است:

افت فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.) مراجعه کنید]
آسیب کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.) مراجعه کنید]
آرام بخش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.) مراجعه کنید]
توهم/علائم شبه سایکوتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.) مراجعه کنید]
واکنش‌های حساسیت بیش از حد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (خطا! مرجع ابرپیوند معتبر نیست. ) 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان مستقیماً با میزان در مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل بالینی نباشد. سه مطالعه بالینی دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثر تیزانیدین بر کنترل اسپاستیسیتی انجام شد. دو مطالعه در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس و یک مطالعه در بیماران مبتلا به ضایعه نخاعی انجام شد. هر مطالعه دارای یک دوره درمان فعال 13 هفته‌ای بود که شامل یک مرحله تیتراسیون 3 هفته‌ای تا حداکثر دوز قابل تحمل تا 36 میلی‌گرم در روز در سه دوز منقسم، یک فاز فلات 9 هفته‌ای که دوز تیزانیدین ثابت نگه داشته شد و دوز 1 هفته‌ای کاهش یافت. در مجموع، 264 بیمار تیزانیدین و 261 بیمار دارونما دریافت کردند. در سه مطالعه، سن بیماران بین 15 تا 69 سال متغیر بود و 51.4 درصد زن بودند. میانگین دوز در طول فاز فلات بین 20-28 میلی گرم در روز بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بالینی با دوزهای متعدد و کنترل شده با دارونما شامل 264 بیمار مبتلا به اسپاسم، خشکی دهان، خواب آلودگی/آرام بخشی، استنی (ضعف، خستگی و/یا خستگی) و سرگیجه بود. سه چهارم از بیماران وقایع را خفیف تا متوسط ارزیابی کردند و یک چهارم بیماران حوادث را شدید ارزیابی کردند. به نظر می رسد این رویدادها مربوط به دوز باشد. جدول 1 علائم و نشانه هایی را که در بیش از 2 درصد از بیماران در سه مطالعه با دوز چندگانه و کنترل شده با دارونما که قرص های تیزانیدین، USP دریافت کرده بودند، فهرست می کند که در آن فراوانی در گروه قرص تیزانیدین، USP بیشتر از گروه دارونما بود. برای مقاصد مقایسه، فراوانی مربوط به رویداد (در هر 100 بیمار) در بین بیماران تحت درمان با دارونما نیز ارائه شده است. جدول 1: دوز چندگانه، مطالعات کنترل شده با دارونما - واکنش‌های نامطلوب مکرر (بیش از 2%) برای کدام قرص‌های تیزانیدین گزارش شده است، بروز USP بیشتر از دارونما است. 4 16 UTI 7 10 عفونت 5 6 یبوست 1 4 اختلال در تست کبد 2 6 استفراغ 0 3 اختلال گفتار 0 3 آمبلیوپی (تار بینایی) <1 3 تکرر ادرار 2 3 سندرم آنفولانزا 2 3 دیسکینزی 0 3 عصبی <1 3 فارنژیت 1 3 رینیت 2 3 * (ضعف، خستگی و/یا خستگی) در یک دوز، مطالعه کنترل شده با دارونما شامل 142 بیمار مبتلا به اسپاسم چندگانه مطالعات بالینی (14)]، از بیماران به طور خاص پرسیده شد که آیا آنها یکی از چهار مورد شایع ترین را تجربه کرده اند. عوارض جانبی: خشکی دهان، خواب آلودگی (خواب آلودگی)، استنی (ضعف، خستگی و/یا خستگی) و سرگیجه. علاوه بر این، افت فشار خون و برادی کاردی مشاهده شد. وقوع این واکنش ها در جدول 2 خلاصه شده است. سایر رویدادها به طور کلی با نرخ 2٪ یا کمتر گزارش شده اند. جدول 2: تک دوز، مطالعه کنترل‌شده با دارونما—عارضه گزارش‌شده عوارض جانبی شایع، دارونما N = 48 % قرص‌های تیزانیدین، USP، 8 میلی‌گرم، N = 45 درصد قرص‌های تیزانیدین، USP، 16 میلی‌گرم، N = 49 درصد خواب‌آلودگی 31 78 98 31 78 98 95 خشکی دهان 78 سرگیجه 4 22 45 فشار خون 0 16 33 برادی کاردی 0 2 10 * (ضعف، خستگی و/یا خستگی)

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید قرص تیزانیدین، USP شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. برخی رویدادها مانند خواب آلودگی، خشکی دهان، افت فشار خون، کاهش فشار خون، برادی کاردی، سرگیجه، ضعف یا آستنی، اسپاسم عضلانی، توهم، خستگی، اختلال در تست عملکرد کبد و سمیت کبدی، در کارآزمایی‌های پس از بازاریابی و بالینی مشاهده شده‌اند و در بخش‌های قبلی این سند مورد بحث قرار گرفته‌اند. عوارض جانبی زیر در تجربه پس از بازاریابی قرص تیزانیدین، USP شناسایی شده است. بر اساس اطلاعات ارائه شده در مورد این واکنش ها، نمی توان رابطه علی با قرص تیزانیدین، USP را به طور کامل رد کرد. رویدادها به ترتیب کاهش اهمیت بالینی فهرست شده اند. شدت در تنظیمات پس از بازاریابی گزارش نشده است.

سندرم استیونز جانسون
واکنش آنافیلاکتیک
درماتیت لایه بردار
تاکی کاردی بطنی
هپاتیت
تشنج
افسردگی
آرترالژی
پارستزی
راش
لرزش شایعترین عوارض جانبی (بیشتر از 2% از 264 بیمار مصرف کننده تیزانیدین و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در سه مطالعه با دوزهای متعدد و کنترل شده با دارونما) عبارت بودند از خشکی دهان، خواب آلودگی، آستنی، سرگیجه، عفونت ادراری، یبوست، تست های عملکرد کبدی، اختلال تکلم، استفراغ، استفراغ. سندرم، افزایش SGPT/ALT، دیسکینزی، عصبی بودن، فارنژیت و رینیت. (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با شرکت Sun Pharmaceutical Industries, Inc. با شماره رایگان 1-800-818-4555 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

مصرف بیش از حد

بررسی پایگاه داده نظارت ایمنی مواردی از عمدی و تصادفی قرص های تیزانیدین، USP را نشان داد. برخی از موارد منجر به مرگ و میر و بسیاری از مصرف بیش از حد عمدی با داروهای متعدد از جمله داروهای مضعف CNS بود. تظاهرات بالینی مصرف بیش از حد تیزانیدین با فارماکولوژی شناخته شده آن مطابقت داشت. در اکثر موارد کاهش حسی از جمله بی حالی، خواب آلودگی، گیجی و کما مشاهده شد. عملکرد قلب افسرده نیز مشاهده می شود که اغلب برادی کاردی و افت فشار خون را شامل می شود. افسردگی تنفسی یکی دیگر از ویژگی های رایج مصرف بیش از حد تیزانیدین است. در صورت مصرف بیش از حد، اقدامات اساسی برای اطمینان از کفایت راه هوایی و نظارت بر سیستم قلبی عروقی و تنفسی باید انجام شود. تیزانیدین یک داروی محلول در چربی است که فقط کمی در آب و متانول محلول است. بنابراین، دیالیز به احتمال زیاد روش کارآمدی برای حذف دارو از بدن نیست. به طور کلی، علائم در عرض یک تا سه روز پس از قطع تیزانیدین و تجویز درمان مناسب برطرف می شود. با توجه به مکانیسم اثر مشابه، علائم و مدیریت مصرف بیش از حد تیزانیدین مشابه موارد پس از مصرف بیش از حد کلونیدین است. برای آخرین اطلاعات در مورد مدیریت مصرف بیش از حد، با مرکز کنترل مسمومیت تماس بگیرید.

سوءمصرف و وابستگی

9.2 سوء استفاده پتانسیل سوء استفاده در مطالعات انسانی مورد ارزیابی قرار نگرفت. موش‌ها پس از آموزش توانستند تیزانیدین را از سالین در یک الگوی تمایز استاندارد تشخیص دهند، اما نتوانستند اثرات مورفین، کوکائین، دیازپام یا فنوباربیتال را به تیزانیدین تعمیم دهند.

9.3 وابستگی تیزانیدین ارتباط نزدیکی با کلونیدین دارد، که اغلب در ترکیب با مواد مخدر مورد سوء استفاده قرار می‌گیرد و مشخص است که پس از قطع ناگهانی علائم بازگشتی ایجاد می‌کند. سه مورد از علائم برگشتی در قطع ناگهانی تیزانیدین گزارش شده است. گزارش ها حاکی از آن است که این بیماران از مواد مخدر نیز سوء استفاده می کردند. علائم ترک شامل فشار خون بالا، تاکی کاردی، هیپرتونی، لرزش و اضطراب بود. علائم ترک در مواردی که از دوزهای بالا استفاده می شود، به ویژه برای دوره های طولانی، یا با مصرف همزمان مواد مخدر، بیشتر رخ می دهد. در صورت نیاز به قطع درمان، دوز باید به آرامی کاهش یابد تا خطر علائم ترک به حداقل برسد [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ) ]. نشان داده شد که میمون‌ها خود به خود تیزانیدین را به روشی وابسته به دوز تجویز می‌کنند و قطع ناگهانی تیزانیدین باعث ایجاد علائم گذرا قطع مصرف در دوزهای > 35 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2 می‌شود. این علائم ترک گذرا (افزایش حرکت، انقباض بدن، و رفتار تنفر آمیز نسبت به ناظر) با تجویز نالوکسان معکوس نشدند.

مصرف در گروه‌های خاص

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1)
مصرف در سالمندان: قرص های تیزانیدین، USP باید با احتیاط در بیماران مسن استفاده شود زیرا کلیرانس چهار برابر کاهش می یابد (8.5) برای اطلاعات مشاوره بیمار به 17 مراجعه کنید. تجدید نظر: 09/2014 8.1 بارداری حاملگی رده C قرص های تیزانیدین، USP در زنان باردار مطالعه نشده است. قرص تیزانیدین، USP فقط در صورتی باید به زنان باردار داده شود که مزایای آن بیشتر از خطر برای جنین متولد نشده باشد. مطالعات تولید مثلی که در موش‌ها با دوز 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم برابر با حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m 2 و در خرگوش‌ها با دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 16 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m2 انجام شد، شواهدی از تراتوژنیسیته را نشان نداد. تیزانیدین در دوزهای برابر و تا 8 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m 2 باعث افزایش طول مدت بارداری در موش ها شد. از دست دادن توله قبل از تولد و پس از تولد افزایش یافته و عقب ماندگی رشد رخ داده است. تلفات پس از لانه گزینی در خرگوش ها در دوزهای mg/kg 1 یا بیشتر، برابر یا بیشتر از 0.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2 افزایش یافت.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز قرص تیزانیدین USP به خانم شیرده باید احتیاط کرد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان قرص های تیزانیدین، USP شناخته شده است که به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود، و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. مطالعات بالینی قرص های تیزانیدین، USP شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. مقایسه مطالعات متقابل داده های فارماکوکینتیک پس از تجویز تک دوز 6 میلی گرم قرص تیزانیدین، USP نشان داد که افراد جوان تر چهار برابر سریعتر از افراد مسن دارو را پاک کردند. در بیماران مسن مبتلا به نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه)، کلیرانس تیزانیدین در مقایسه با افراد مسن سالم بیش از 50 درصد کاهش می یابد. انتظار می رود این منجر به طولانی تر شدن اثر بالینی شود. در طول تیتراسیون، دوزهای فردی باید کاهش یابد. در صورت نیاز به دوزهای بالاتر، دوزهای فردی به جای دفعات دوز باید افزایش یابد. بیماران مسن را تحت نظر داشته باشید زیرا ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با قرص تیزانیدین، USP افزایش یابد.

8.6 اختلال در عملکرد کلیه قرص های تیزانیدین، USP به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه) کلیرانس بیش از 50٪ کاهش یافت. در این بیماران در طول تیتراسیون، دوزهای فردی باید کاهش یابد. در صورت نیاز به دوزهای بالاتر، دوزهای فردی به جای دفعات دوز باید افزایش یابد. این بیماران باید از نظر شروع یا افزایش شدت عوارض جانبی رایج (خشکی دهان، خواب‌آلودگی، آستنی و سرگیجه) به‌عنوان شاخص‌های احتمالی مصرف بیش از حد، به دقت تحت نظر قرار گیرند. [ دوز و نحوه مصرف (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. ) و فارماکولوژی بالینی (12.3) ] 8.7 اختلال در عملکرد کبد تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیزانیدین ارزیابی نشده است. از آنجایی که تیزانیدین به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود، انتظار می رود که نارسایی کبدی اثرات قابل توجهی بر فارماکوکینتیک تیزانیدین داشته باشد. [ دوز و تجویز را ببینید ( خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. )، هشدارها و اقدامات احتیاطی (خطا! مرجع ابرپیوند معتبر نیست.)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) ].

بارداری

قرص های تیزانیدین رده C بارداری، USP در زنان باردار مطالعه نشده است. قرص تیزانیدین، USP فقط در صورتی باید به زنان باردار داده شود که مزایای آن بیشتر از خطر برای جنین متولد نشده باشد. مطالعات تولید مثلی که در موش‌ها با دوز 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم برابر با حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m 2 و در خرگوش‌ها با دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 16 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس mg/m2 انجام شد، شواهدی از تراتوژنیسیته را نشان نداد. تیزانیدین در دوزهای برابر و تا 8 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m 2 باعث افزایش طول مدت بارداری در موش ها شد. از دست دادن توله قبل از تولد و پس از تولد افزایش یافته و عقب ماندگی رشد رخ داده است. تلفات پس از لانه گزینی در خرگوش ها در دوزهای mg/kg 1 یا بیشتر، برابر یا بیشتر از 0.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2 افزایش یافت.

مادران شیرده

مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز قرص تیزانیدین USP به خانم شیرده باید احتیاط کرد.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

قرص تیزانیدین، USP شناخته شده است که به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. مطالعات بالینی قرص های تیزانیدین، USP شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. مقایسه مطالعات متقابل داده های فارماکوکینتیک پس از تجویز تک دوز 6 میلی گرم قرص تیزانیدین، USP نشان داد که افراد جوان تر چهار برابر سریعتر از افراد مسن دارو را پاک کردند. در بیماران مسن مبتلا به نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه)، کلیرانس تیزانیدین در مقایسه با افراد مسن سالم بیش از 50 درصد کاهش می یابد. انتظار می رود این منجر به طولانی تر شدن اثر بالینی شود. در طول تیتراسیون، دوزهای فردی باید کاهش یابد. در صورت نیاز به دوزهای بالاتر، دوزهای فردی به جای دفعات دوز باید افزایش یابد. بیماران مسن را تحت نظر داشته باشید زیرا ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با قرص تیزانیدین، USP افزایش یابد.

توضیحات

قرص تیزانیدین، USP (تیزانیدین هیدروکلراید) یک آگونیست مرکزی آلفا 2 آدرنرژیک است. تیزانیدین هیدروکلراید یک پودر کریستالی ریز سفید تا مایل به سفید است که بی بو یا با بوی مشخصه ضعیفی است. تیزانیدین کمی در آب و متانول محلول است. حلالیت در آب با افزایش pH کاهش می یابد. نام شیمیایی آن 5-chloro-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole monohydrochloride است. فرمول مولکولی تیزانیدین C 9 H 8 ClN 5 S-HCl، وزن مولکولی آن 290.2 و فرمول ساختاری آن: قرص تیزانیدین، USP به صورت قرص های 2 میلی گرم و 4 میلی گرم برای مصرف خوراکی عرضه می شود. قرص های تیزانیدین USP حاوی ماده موثره، هیدروکلراید تیزانیدین (2.288 میلی گرم معادل 2 میلی گرم پایه تیزانیدین و 4.576 میلی گرم معادل 4 میلی گرم پایه تیزانیدین) و مواد غیرفعال، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، اسید استئاریک، مونوکلتوز لاکتوز لاکتوز مونوسل و آنزیم لاکتوز مونوسل است. ساختار تیزانیدین

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر تیزانیدین یک آگونیست گیرنده آلفا-2-آدرنرژیک مرکزی است و احتمالاً اسپاستیسیته را با افزایش مهار پیش سیناپسی نورون های حرکتی کاهش می دهد. اثرات تیزانیدین در مسیرهای پلی سیناپسی بیشتر است. تصور می‌شود که اثر کلی این اقدامات باعث کاهش تسهیل نورون‌های حرکتی ستون فقرات می‌شود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب و توزیع پس از تجویز خوراکی، تیزانیدین اساساً به طور کامل جذب می شود. فراهمی زیستی مطلق خوراکی تیزانیدین تقریباً 40٪ (CV = 24٪) است که به دلیل متابولیسم گسترده کبدی اولین گذر است. تیزانیدین به طور گسترده در سراسر بدن با میانگین حجم توزیع حالت پایدار 2.4 L/kg (CV = 21%) پس از تزریق داخل وریدی در داوطلبان بالغ سالم توزیع می شود. تیزانیدین تقریباً 30٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. تفاوت بین کپسول های تیزانیدین و قرص های تیزانیدین، کپسول های تیزانیدین USP و قرص های تیزانیدین، USP در شرایط ناشتا با یکدیگر معادل زیستی هستند، اما در شرایط تغذیه نیستند. یک دوز واحد از دو قرص 4 میلی گرمی یا دو کپسول 4 میلی گرمی تحت شرایط تغذیه و ناشتا در یک مطالعه برچسب باز، چهار دوره، تصادفی متقاطع در 96 داوطلب انسانی، که 81 نفر از آنها واجد شرایط تجزیه و تحلیل آماری بودند، تجویز شد. پس از مصرف خوراکی قرص یا کپسول (در حالت ناشتا)، حداکثر غلظت پلاسمایی تیزانیدین 1 ساعت پس از مصرف با نیمه عمر تقریباً 2 ساعت رخ داد. هنگامی که دو قرص 4 میلی گرمی همراه با غذا تجویز شد، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً 30 درصد افزایش یافت و زمان متوسط تا حداکثر غلظت پلاسمایی 25 دقیقه به 1 ساعت و 25 دقیقه افزایش یافت. در مقابل، هنگامی که دو کپسول 4 میلی گرمی همراه با غذا تجویز شد، میانگین حداکثر غلظت پلاسما 20 درصد کاهش یافت، زمان متوسط تا حداکثر غلظت پلاسما 2 تا 3 ساعت افزایش یافت. در نتیجه، میانگین C max برای کپسول هنگام مصرف با غذا تقریباً 66٪ C max برای قرص در هنگام مصرف با غذا است. غذا همچنین میزان جذب را برای هر دو قرص و کپسول افزایش داد. افزایش با قرص (30٪) به طور قابل توجهی بیشتر از کپسول (~10٪) بود. در نتیجه هنگامی که هر کدام با غذا تجویز شد، مقدار جذب شده از کپسول حدود 80 درصد مقدار جذب شده از قرص بود. استفاده از محتویات کپسول پاشیده شده روی سس سیب معادل بیولوژیکی تجویز کپسول دست نخورده در شرایط ناشتا نبود. استفاده از محتویات کپسول روی سس سیب منجر به افزایش 15% تا 20% در Cmax و AUC تیزانیدین و کاهش 15 دقیقه ای در زمان تاخیر و زمان رسیدن به حداکثر غلظت در مقایسه با تجویز کپسول دست نخورده در حالت ناشتا شد. شکل 1: میانگین غلظت تیزانیدین در مقابل. نمایه‌های زمانی قرص‌های تیزانیدین، کپسول‌های USPand (2×4 میلی‌گرم) در شرایط ناشتا و تغذیه متابولیسم و دفع تیزانیدین دارای فارماکوکینتیک خطی نسبت به دوزهای مورد مطالعه در توسعه بالینی (1-20 میلی‌گرم) است. نیمه عمر تیزانیدین تقریباً 2.5 ساعت است (CV=33%). تقریباً 95٪ از دوز تجویز شده متابولیزه می شود. ایزوآنزیم اولیه سیتوکروم P450 که در متابولیسم تیزانیدین دخیل است، CYP1A2 است. متابولیت های تیزانیدین فعال نیستند. نیمه عمر آنها بین 20 تا 40 ساعت است. پس از دوزهای خوراکی تک و چندگانه 14C-tizanidine، به طور متوسط 60% و 20% از کل رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. اثرات سن جمعیت ویژه هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات سن انجام نشد. مقایسه مطالعات متقابل داده‌های فارماکوکینتیک پس از تجویز تک دوز قرص 6 میلی‌گرم تیزانیدین، USP نشان داد که افراد جوان‌تر چهار برابر سریع‌تر از افراد مسن دارو را پاک کردند. قرص تیزانیدین، USP در کودکان ارزیابی نشده است. نارسایی کبدی تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیزانیدین ارزیابی نشده است. از آنجایی که تیزانیدین به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود، انتظار می رود که نارسایی کبدی اثرات قابل توجهی بر فارماکوکینتیک تیزانیدین داشته باشد. قرص های تیزانیدین، USP در این جمعیت بیمار توصیه نمی شود [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)] اختلال کلیوی ترخیص کالا از گمرک تیزانیدین در بیماران مسن مبتلا به نارسایی کلیوی (کلرانس کراتینین کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد مسن سالم بیش از 50 درصد کاهش می یابد. انتظار می رود این منجر به طولانی تر شدن اثر بالینی شود. قرص های تیزانیدین، USP باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. اثرات جنسیتی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات جنسیتی انجام نشد. تجزیه و تحلیل گذشته نگر داده های فارماکوکینتیک، با این حال، پس از تجویز تک دوز و چند دوز قرص 4 میلی گرم تیزانیدین، USP نشان داد که جنسیت هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک تیزانیدین ندارد. اثرات نژاد تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد مورد مطالعه قرار نگرفته است. تداخلات دارویی مهارکننده های CYP1A2 تداخل بین قرص های تیزانیدین، USP و فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین به احتمال زیاد به دلیل مهار CYP1A2 توسط فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین است. اثر فلووکسامین بر فارماکوکینتیک یک دوز 4 میلی گرمی از قرص تیزانیدین USP در 10 فرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. C max، AUC و نیمه عمر تیزانیدین به ترتیب 12، 33 و 3 برابر افزایش یافت. اثر سیپروفلوکساسین بر فارماکوکینتیک یک دوز 4 میلی گرمی از قرص تیزانیدین USP در 10 فرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. Cmax و AUC تیزانیدین به ترتیب 7 برابر و 10 برابر افزایش یافت. [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4)] اگرچه هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثرات سایر مهارکننده‌های CYP1A2 روی تیزانیدین، سایر مهارکننده‌های CYP1A2 مانند زیلوتون، سایر فلوروکینولون‌ها، داروهای ضد آریتمی (آمیودارون، مکزیلتین، پروپافنوتین‌تراسپتین، پروپامیل‌دین‌آمیز، پروپامیل‌دین‌آل) و وریدین‌ها انجام نشده است. آسیکلوویر و تیکلوپیدین نیز ممکن است منجر به افزایش قابل توجهی در تیزانیدین شود غلظت خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی بر روی ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 با استفاده از میکروزوم‌های کبد انسان نشان می‌دهد که نه تیزانیدین و نه متابولیت‌های اصلی احتمالاً بر متابولیسم سایر داروهای متابولیزه شده توسط ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 تأثیر نمی‌گذارند. داروهای ضد بارداری خوراکی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی تداخل بین داروهای ضد بارداری خوراکی و قرص های تیزانیدین، USP انجام نشد. با این حال، تجزیه و تحلیل گذشته نگر داده های فارماکوکینتیک جمعیت پس از تجویز تک دوز و چند دوز قرص تیزانیدین 4 میلی گرم، USP، نشان داد که زنانی که همزمان از قرص های ضد بارداری خوراکی استفاده می کردند، 50 درصد ترخیص کالا از گمرک تیزانیدین کمتری نسبت به زنانی داشتند که از قرص های ضد بارداری خوراکی استفاده نمی کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. مرجع لینک معتبر نیست]. استامینوفن تیزانیدین T max استامینوفن را 16 دقیقه به تاخیر انداخت. استامینوفن بر فارماکوکینتیک تیزانیدین تأثیری نداشت. الکل الکل AUC تیزانیدین را تقریباً 20% افزایش داد در حالی که Cmax آن را نیز تقریباً 15% افزایش داد. این با افزایش عوارض جانبی تیزانیدین همراه بود. اثرات مضعف CNS تیزانیدین و الکل افزایشی است. تیزانیدین-شکل 1

مکانیسم اثر

تیزانیدین یک آگونیست گیرنده آلفا-2-آدرنرژیک مرکزی است و احتمالاً اسپاستیسیتی را با افزایش مهار پیش سیناپسی نورون های حرکتی کاهش می دهد. اثرات تیزانیدین در مسیرهای پلی سیناپسی بیشتر است. تصور می‌شود که اثر کلی این اقدامات باعث کاهش تسهیل نورون‌های حرکتی ستون فقرات می‌شود.

فارماکوکینتیک

جذب و توزیع پس از مصرف خوراکی، تیزانیدین اساساً به طور کامل جذب می شود. فراهمی زیستی مطلق خوراکی تیزانیدین تقریباً 40٪ (CV = 24٪) است که به دلیل متابولیسم گسترده کبدی اولین گذر است. تیزانیدین به طور گسترده در سراسر بدن با میانگین حجم توزیع حالت پایدار 2.4 L/kg (CV = 21%) پس از تزریق داخل وریدی در داوطلبان بالغ سالم توزیع می شود. تیزانیدین تقریباً 30٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. تفاوت بین کپسول های تیزانیدین و قرص های تیزانیدین، کپسول های تیزانیدین USP و قرص های تیزانیدین، USP در شرایط ناشتا با یکدیگر معادل زیستی هستند، اما در شرایط تغذیه نیستند. یک دوز واحد از دو قرص 4 میلی گرمی یا دو کپسول 4 میلی گرمی تحت شرایط تغذیه و ناشتا در یک مطالعه برچسب باز، چهار دوره، تصادفی متقاطع در 96 داوطلب انسانی، که 81 نفر از آنها واجد شرایط تجزیه و تحلیل آماری بودند، تجویز شد. پس از مصرف خوراکی قرص یا کپسول (در حالت ناشتا)، حداکثر غلظت پلاسمایی تیزانیدین 1 ساعت پس از مصرف با نیمه عمر تقریباً 2 ساعت رخ داد. هنگامی که دو قرص 4 میلی گرمی همراه با غذا تجویز شد، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً 30 درصد افزایش یافت و زمان متوسط تا حداکثر غلظت پلاسمایی 25 دقیقه به 1 ساعت و 25 دقیقه افزایش یافت. در مقابل، هنگامی که دو کپسول 4 میلی گرمی همراه با غذا تجویز شد، میانگین حداکثر غلظت پلاسما 20 درصد کاهش یافت، زمان متوسط تا حداکثر غلظت پلاسما 2 تا 3 ساعت افزایش یافت. در نتیجه، میانگین C max برای کپسول هنگام مصرف با غذا تقریباً 66٪ C max برای قرص در هنگام مصرف با غذا است. غذا همچنین میزان جذب را برای هر دو قرص و کپسول افزایش داد. افزایش با قرص (30٪) به طور قابل توجهی بیشتر از کپسول (~10٪) بود. در نتیجه هنگامی که هر کدام با غذا تجویز شد، مقدار جذب شده از کپسول حدود 80 درصد مقدار جذب شده از قرص بود. استفاده از محتویات کپسول پاشیده شده روی سس سیب معادل بیولوژیکی تجویز کپسول دست نخورده در شرایط ناشتا نبود. استفاده از محتویات کپسول روی سس سیب منجر به افزایش 15% تا 20% در Cmax و AUC تیزانیدین و کاهش 15 دقیقه ای در زمان تاخیر و زمان رسیدن به حداکثر غلظت در مقایسه با تجویز کپسول دست نخورده در حالت ناشتا شد. شکل 1: میانگین غلظت تیزانیدین در مقابل. نمایه‌های زمانی قرص‌های تیزانیدین، کپسول‌های USPand (2×4 میلی‌گرم) در شرایط ناشتا و تغذیه متابولیسم و دفع تیزانیدین دارای فارماکوکینتیک خطی نسبت به دوزهای مورد مطالعه در توسعه بالینی (1-20 میلی‌گرم) است. نیمه عمر تیزانیدین تقریباً 2.5 ساعت است (CV=33%). تقریباً 95٪ از دوز تجویز شده متابولیزه می شود. ایزوآنزیم اولیه سیتوکروم P450 که در متابولیسم تیزانیدین دخیل است، CYP1A2 است. متابولیت های تیزانیدین فعال نیستند. نیمه عمر آنها بین 20 تا 40 ساعت است. پس از دوزهای خوراکی تک و چندگانه 14C-tizanidine، به طور متوسط 60% و 20% از کل رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. اثرات سن جمعیت ویژه هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات سن انجام نشد. مقایسه مطالعات متقابل داده‌های فارماکوکینتیک پس از تجویز تک دوز قرص 6 میلی‌گرم تیزانیدین، USP نشان داد که افراد جوان‌تر چهار برابر سریع‌تر از افراد مسن دارو را پاک کردند. قرص تیزانیدین، USP در کودکان ارزیابی نشده است. نارسایی کبدی تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیزانیدین ارزیابی نشده است. از آنجایی که تیزانیدین به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود، انتظار می رود که نارسایی کبدی اثرات قابل توجهی بر فارماکوکینتیک تیزانیدین داشته باشد. قرص های تیزانیدین، USP در این جمعیت بیمار توصیه نمی شود [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)] اختلال کلیوی ترخیص کالا از گمرک تیزانیدین در بیماران مسن مبتلا به نارسایی کلیوی (کلرانس کراتینین کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد مسن سالم بیش از 50 درصد کاهش می یابد. انتظار می رود این منجر به طولانی تر شدن اثر بالینی شود. قرص های تیزانیدین، USP باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. اثرات جنسیتی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات جنسیتی انجام نشد. تجزیه و تحلیل گذشته نگر داده های فارماکوکینتیک، با این حال، پس از تجویز تک دوز و چند دوز قرص 4 میلی گرم تیزانیدین، USP نشان داد که جنسیت هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک تیزانیدین ندارد. اثرات نژاد تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد مورد مطالعه قرار نگرفته است. تداخلات دارویی مهارکننده های CYP1A2 تداخل بین قرص های تیزانیدین، USP و فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین به احتمال زیاد به دلیل مهار CYP1A2 توسط فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین است. اثر فلووکسامین بر فارماکوکینتیک یک دوز 4 میلی گرمی از قرص تیزانیدین USP در 10 فرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. C max، AUC و نیمه عمر تیزانیدین به ترتیب 12، 33 و 3 برابر افزایش یافت. اثر سیپروفلوکساسین بر فارماکوکینتیک یک دوز 4 میلی گرمی از قرص تیزانیدین USP در 10 فرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. Cmax و AUC تیزانیدین به ترتیب 7 برابر و 10 برابر افزایش یافت. [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4)] اگرچه هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثرات سایر مهارکننده‌های CYP1A2 روی تیزانیدین، سایر مهارکننده‌های CYP1A2 مانند زیلوتون، سایر فلوروکینولون‌ها، داروهای ضد آریتمی (آمیودارون، مکزیلتین، پروپافنوتین‌تراسپتین، پروپامیل‌دین‌آمیز، پروپامیل‌دین‌آل) و وریدین‌ها انجام نشده است. آسیکلوویر و تیکلوپیدین نیز ممکن است منجر به افزایش قابل توجهی در تیزانیدین شود غلظت خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (خطا! مرجع لینک معتبر نیست.) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی بر روی ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 با استفاده از میکروزوم‌های کبد انسان نشان می‌دهد که نه تیزانیدین و نه متابولیت‌های اصلی احتمالاً بر متابولیسم سایر داروهای متابولیزه شده توسط ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 تأثیر نمی‌گذارند. داروهای ضد بارداری خوراکی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی تداخل بین داروهای ضد بارداری خوراکی و قرص های تیزانیدین، USP انجام نشد. با این حال، تجزیه و تحلیل گذشته نگر داده های فارماکوکینتیک جمعیت پس از تجویز تک دوز و چند دوز قرص تیزانیدین 4 میلی گرم، USP، نشان داد که زنانی که همزمان از قرص های ضد بارداری خوراکی استفاده می کردند، 50 درصد ترخیص کالا از گمرک تیزانیدین کمتری نسبت به زنانی داشتند که از قرص های ضد بارداری خوراکی استفاده نمی کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. مرجع لینک معتبر نیست]. استامینوفن تیزانیدین T max استامینوفن را 16 دقیقه به تاخیر انداخت. استامینوفن بر فارماکوکینتیک تیزانیدین تأثیری نداشت. الکل الکل AUC تیزانیدین را تقریباً 20% افزایش داد در حالی که Cmax آن را نیز تقریباً 15% افزایش داد. این با افزایش عوارض جانبی تیزانیدین همراه بود. اثرات مضعف CNS تیزانیدین و الکل افزایشی است. تیزانیدین-شکل 1

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

و جهش زایی و اختلال در کارسینوژنز باروری تیزانیدین به مدت 78 هفته در دوزهای خوراکی تا 16 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش ها تجویز شد که 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بر اساس mg/m2 است. تیزانیدین به مدت 104 هفته در دوزهای خوراکی تا 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که 2.5 برابر MRHD بر اساس mg/m2 است، به موش ها داده شد. هیچ افزایشی در تومورها در هر دو گونه مشاهده نشد. جهش زایی تیزانیدین در آزمون آزمایشگاهی (جهش معکوس باکتریایی [Ames]، جهش ژنی پستانداران، و آزمایش انحراف کروموزومی در سلول های پستانداران) و در داخل بدن (ریز هسته مغز استخوان و سیتوژنتیک) منفی بود. اختلال در باروری تجویز خوراکی تیزانیدین منجر به کاهش باروری در موش های صحرایی نر و ماده به ترتیب به دنبال دوزهای 30 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد. هیچ تاثیری بر باروری در دوزهای 10 (مرد) و 3 (مونث) میلی گرم/کیلوگرم در روز مشاهده نشد که به ترتیب تقریباً 8 و 3 برابر MRHD بر اساس mg/m2 است.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار تداخلات دارویی جدی به بیماران توصیه کنید در صورت مصرف فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین از قرص های تیزانیدین، USP استفاده نکنند، زیرا خطر عوارض جانبی جدی از جمله کاهش شدید فشار خون و آرام بخش وجود دارد. به بیماران دستور دهید که به دلیل خطرات مرتبط با تداخل بین قرص های تیزانیدین، USP و سایر داروها، هنگام شروع یا توقف مصرف هر دارویی به پزشک یا داروساز خود اطلاع دهند. قرص تیزانیدین، دوز USP به بیماران بگویید که قرص تیزانیدین، USP را دقیقاً مطابق با تجویز (به طور مداوم با یا بدون غذا) مصرف کنند و بین قرص و کپسول جابه‌جا نشوند. به بیماران اطلاع دهید که به دلیل خطر بروز عوارض جانبی در دوزهای منفرد بیش از 8 میلی گرم یا مجموع دوزهای روزانه بیش از 36 میلی گرم، نباید بیش از مقدار تجویز شده از قرص تیزانیدین، USP استفاده کنند. به بیماران بگویید که نباید به طور ناگهانی قرص تیزانیدین، USP را قطع کنند، زیرا ممکن است فشار خون برگشتی و تاکی کاردی رخ دهد. اثرات قرص تیزانیدین، USP به بیماران هشدار می دهد که ممکن است دچار افت فشار خون شوند و هنگام تغییر وضعیت از حالت خوابیده یا نشسته به حالت ایستاده مراقب باشند. به بیماران بگویید که قرص‌های تیزانیدین، USP ممکن است باعث آرام‌بخشی یا خواب‌آلود شدن آن‌ها شوند و باید در انجام فعالیت‌هایی که نیاز به هوشیاری دارند، مانند رانندگی وسیله نقلیه یا کار با ماشین‌آلات، مراقب باشند. به بیماران بگویید که وقتی قرص های تیزانیدین، USP همراه با داروها (باکلوفن، بنزودیازپین ها) یا موادی (مانند الکل) که به عنوان مضعف CNS عمل می کنند، مصرف می شود، آرامبخش ممکن است افزودنی باشد. به بیماران یادآوری کنید که اگر برای حفظ وضعیت و تعادل در حرکت به اسپاستیسیته خود وابسته هستند، یا هر زمان که از اسپاستیسیتی برای افزایش عملکرد استفاده می شود، باید از قرص های تیزانیدین، USP اسپاستیسیتی را کاهش داده و احتیاط کرد. توزیع شده توسط: Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Cranbury, NJ 08512 بسته بندی مجدد توسط: Proficient Rx LP Thousand Oaks, CA 91320 تجدید نظر: 09/2014