تیزانیدین هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوتانسیون: علائم و نشانه های افت فشار خون، به ویژه در بیمارانی که همزمان داروهای ضد فشار خون دریافت می کنند، کنترل کنید. تیزانیدین نباید با سایر آگونیست های α2-آدرنرژیک استفاده شود (5.1، 7.7). خطر آسیب کبدی: ALT ها را کنترل کنید. در صورت بروز آسیب کبدی، مصرف تیزانیدین را قطع کنید. اثرات آرام بخش تیزانیدین، الکل و سایر داروهای مضعف CNS افزایشی است (5.3، 7.5، 7.6) توهمات: قطع مصرف تیزانیدین را در نظر بگیرید (5.4) مهارکننده های کمتر قوی CYP1A2: ممکن است باعث افت فشار خون، برادی کاردی یا خواب آلودگی بیش از حد شود، در صورت استفاده از تیزانیدین با مهارکننده های کمتر قوی CYP1A2، به عنوان مثال، زیلوتون، سایر فلوروکینولون ها، داروهای ضد آریتمی، سایمتیدین، فاموتیدین، داروهای ضد بارداری خوراکی، احتیاط کنید. 7.3، 12.3) نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین < 25 میلی لیتر در دقیقه): از تیزانیدین با احتیاط استفاده کنید و از نظر خشکی دهان، خواب آلودگی، آستنی و سرگیجه به‌عنوان شاخص‌های احتمالی مصرف بیش از حد دوز با دقت کنترل کنید (5.7)

5.1 هیپوتانسیون تیزانیدین یک آگونیست α2-آدرنرژیک است که می تواند افت فشار خون ایجاد کند. سنکوپ در تنظیمات پس از بازاریابی گزارش شده است. احتمال افت فشار خون قابل توجه ممکن است با تیتر کردن دوز و با تمرکز بر علائم و نشانه های فشار خون قبل از افزایش دوز به حداقل برسد. علاوه بر این، بیمارانی که از حالت خوابیده به پشت به حالت عمودی ثابت حرکت می کنند ممکن است در معرض خطر افزایش فشار خون و اثرات ارتواستاتیک باشند. هنگام استفاده از تیزانیدین در بیمارانی که همزمان درمان ضد فشار خون دریافت می کنند، افت فشار خون را کنترل کنید. استفاده از تیزانیدین با سایر آگونیست های α2-آدرنرژیک توصیه نمی شود. افت فشار خون قابل توجه بالینی (کاهش فشار سیستولیک و دیاستولیک) با تجویز همزمان فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین و دوزهای منفرد 4 میلی گرم تیزانیدین گزارش شده است. بنابراین، مصرف همزمان تیزانیدین با فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین، مهارکننده های قوی CYP1A2، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید].

5.2 خطر آسیب کبدی تیزانیدین ممکن است باعث آسیب کبدی سلولی شود. در بیماران مبتلا به هر گونه نارسایی کبدی باید با احتیاط از تیزانیدین استفاده شود. نظارت بر سطح آمینوترانسفرازها در ابتدا و 1 ماه پس از دستیابی به حداکثر دوز، یا در صورت مشکوک شدن به آسیب کبدی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

5.3 آرام‌بخشی تیزانیدین می‌تواند باعث آرام‌بخشی شود که ممکن است در فعالیت‌های روزمره اختلال ایجاد کند. در مطالعات با دوز چندگانه، شیوع بیماران مبتلا به آرام‌بخشی پس از هفته اول تیتراسیون به اوج خود رسید و سپس در طول مرحله نگهداری مطالعه ثابت ماند. اثرات مضعف CNS تیزانیدین با الکل و سایر داروهای مضعف CNS (به عنوان مثال، بنزودیازپین ها، مواد افیونی، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای) ممکن است افزایشی باشد. بیمارانی را که تیزانیدین را با یک داروی مضعف CNS مصرف می کنند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.5، 7.6) مراجعه کنید].

5.4 علائم توهم / روان پریشی استفاده از تیزانیدین با توهم همراه است. در دو مطالعه بالینی کنترل شده آمریکای شمالی، توهمات بصری یا هذیان در 5 نفر از 170 بیمار (3%) گزارش شده است. اکثر بیماران از غیر واقعی بودن این رویدادها آگاه بودند. یک بیمار در ارتباط با توهمات دچار روان پریشی شد. یکی از این 5 بیمار حداقل تا 2 هفته پس از قطع مصرف تیزانیدین دچار مشکل شد. در بیمارانی که دچار توهم می شوند، مصرف تیزانیدین را قطع کنید.

5.5 تداخل با مهارکننده‌های CYP1A2 به دلیل تداخلات دارویی بالقوه، تیزانیدین در بیمارانی که از مهارکننده‌های قوی CYP1A2 مانند فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین استفاده می‌کنند، منع مصرف دارد. واکنش‌های نامطلوب مانند افت فشار خون، برادی کاردی یا خواب‌آلودگی بیش از حد ممکن است هنگام مصرف تیزانیدین با سایر مهارکننده‌های CYP1A2 مانند زیلوتون، فلوروکینولون‌ها به غیر از سیپروفلوکساسین (که منع مصرف دارد)، داروهای ضد آریتمی (آمیودارون، فامیدین، مکسی‌لتی‌نال)، داروهای ضد بارداری، آسیکلوویر و تیکلوپیدین). از مصرف همزمان باید خودداری شود مگر اینکه نیاز به درمان با تیزانیدین از نظر بالینی مشهود باشد. در چنین مواردی، با احتیاط استفاده کنید [به تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید).

5.6 واکنش های حساسیت مفرط تیزانیدین می تواند باعث آنافیلاکسی شود. علائم و نشانه هایی از جمله اختلال تنفسی، کهیر و آنژیوادم گلو و زبان گزارش شده است. بیماران باید از علائم و نشانه های واکنش های آلرژیک شدید مطلع شوند و به آنها دستور داده شود که مصرف تیزانیدین را قطع کنند و در صورت بروز این علائم و نشانه ها، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.7 افزایش خطر عوارض جانبی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تیزانیدین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه) استفاده شود، زیرا کلیرانس بیش از 50٪ کاهش می یابد. در این بیماران در طول تیتراسیون، دوزهای فردی باید کاهش یابد. در صورت نیاز به دوزهای بالاتر، دوزهای فردی به جای دفعات دوز باید افزایش یابد. این بیماران باید از نظر شروع یا افزایش شدت عوارض جانبی رایج (خشکی دهان، خواب‌آلودگی، استنی و سرگیجه) به‌عنوان شاخص‌های احتمالی مصرف بیش از حد دوز مورد بررسی قرار گیرند [دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) را ببینید].

5.8 عوارض جانبی ترک واکنش های نامطلوب ترک شامل فشار خون برگشتی، تاکی کاردی و هیپرتونی است. برای به حداقل رساندن خطر این واکنش ها، به ویژه در بیمارانی که دوزهای بالا (20 تا 28 میلی گرم در روز) را برای مدت طولانی (9 هفته یا بیشتر) دریافت کرده اند یا ممکن است تحت درمان همزمان با مواد مخدر باشند، دوز باید به آرامی (2 تا 4 میلی گرم در روز) کاهش یابد.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر اطلاعات مربوط به تجویز توضیح داده شده است: فشار خون پایین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] آسیب کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] آرام بخش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] توهم/علائم شبه روان پریشی [به هشدارها و احتیاط های مجدد مراجعه کنید. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 2٪ از 264 بیمار مصرف کننده تیزانیدین و بیشتر از در بیماران تحت درمان با دارونما در سه مطالعه با دوز چندگانه و کنترل شده با دارونما) عبارت بودند از خشکی دهان، خواب آلودگی، استنیا، سرگیجه، عفونت ادراری، یبوست، تست های عملکرد کبدی غیرطبیعی، استفراغ، اختلال گفتار، آمبلیوپی، تکرر ادرار، سندرم آنفولانزا، SGPT/ALT افزایش یافته، ویت عصبی، دیسکینا. 6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Ascend تماس بگیرید Laboratories, LLC به شماره 1-877-ASC-RX01 (877-272-7901) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. سه مطالعه بالینی دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما برای ارزیابی اثر تیزانیدین بر کنترل اسپاستیسیته انجام شد. دو مطالعه در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس و یک مطالعه در بیماران مبتلا به ضایعه نخاعی انجام شد. هر مطالعه دارای یک دوره درمان فعال 13 هفته‌ای بود که شامل یک مرحله تیتراسیون 3 هفته‌ای تا حداکثر دوز قابل تحمل تا 36 میلی‌گرم در روز در سه دوز منقسم، یک فاز فلات 9 هفته‌ای که دوز تیزانیدین ثابت نگه داشته شد و دوز 1 هفته‌ای کاهش یافت. در مجموع، 264 بیمار تیزانیدین و 261 بیمار دارونما دریافت کردند. در سه مطالعه، سن بیماران از 15 تا 69 سال متغیر بود و 51.4 درصد زن بودند. دوز متوسط ​​در مرحله فلات بین 20 تا 28 میلی گرم در روز بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بالینی با دوزهای متعدد و کنترل شده با دارونما شامل 264 بیمار مبتلا به اسپاسم، خشکی دهان، خواب آلودگی/آرام بخشی، استنی (ضعف، خستگی و/یا خستگی) و سرگیجه بود. سه چهارم از بیماران وقایع را خفیف تا متوسط ​​ارزیابی کردند و یک چهارم بیماران وقایع را شدید ارزیابی کردند. به نظر می رسد این رویدادها مربوط به دوز باشد. جدول 1 علائم و نشانه هایی را که در بیش از 2 درصد از بیماران در سه مطالعه با دوز چندگانه و کنترل شده با دارونما که تیزانیدین دریافت کرده بودند، فهرست می کند که در آن فراوانی در گروه تیزانیدین بیشتر از گروه دارونما بود. برای مقاصد مقایسه، فراوانی مربوط به رویداد (در هر 100 بیمار) در بین بیماران تحت درمان با دارونما نیز ارائه شده است. جدول 1: دوز چندگانه، مطالعات کنترل شده با دارونما - واکنش های نامطلوب مکرر (بیش از 2%) گزارش شده برای کدام قرص های تیزانیدین بروز بیشتر از دارونما دارونما N = 261% قرص تیزانیدین N = 264% خشکی دهان 10 49 خواب آلودگی 10 4 6 دی 10 10 UTI 7 10 عفونت 5 6 یبوست 1 4 اختلال در آزمایش کبد 2 6 استفراغ 0 3 اختلال گفتار 0 3 آمبلیوپی (تاری دید) <1 3 تکرر ادرار 2 3 سندرم آنفولانزا 2 3 دیسکینزی 0 3 عصبی <1 3 فارنژیت 1 3 رینیت 2 3 *(ضعف، خستگی، و/یا خستگی) در یک دوز، مطالعه کنترل شده با دارونما شامل 142 بیمار مبتلا به مولتیپل اسکلتیوزیس (Study scaticalosis) 14)]، از بیماران به طور خاص پرسیده شد که آیا هر یک از چهار عارضه جانبی رایج را تجربه کرده اند: خشکی دهان، خواب آلودگی (خواب آلودگی)، آستنی (ضعف، خستگی و/یا خستگی) و سرگیجه. علاوه بر این، افت فشار خون و برادی کاردی مشاهده شد. وقوع این واکنش ها در جدول 2 خلاصه شده است. سایر رویدادها به طور کلی با نرخ 2٪ یا کمتر گزارش شده اند. جدول 2: تک دوز، مطالعه کنترل شده با دارونما—عارضه گزارش شده عوارض جانبی شایع دارونما N = 48 % قرص تیزانیدین، 8 میلی گرم، N = 45 % قرص تیزانیدین، 16 میلی گرم، N = 49 % خواب آلودگی 31 78 92 خشکی دهان 22 45 افت فشار خون 0 16 33 برادی کاردی 0 2 10 * (ضعف، خستگی و/یا خستگی)

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید تیزانیدین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. برخی رویدادها مانند خواب آلودگی، خشکی دهان، افت فشار خون، کاهش فشار خون، برادی کاردی، سرگیجه، ضعف یا آستنی، اسپاسم عضلانی، توهم، خستگی، اختلال در تست عملکرد کبد و سمیت کبدی، در کارآزمایی‌های پس از بازاریابی و بالینی مشاهده شده‌اند و در بخش‌های قبلی این سند مورد بحث قرار گرفته‌اند. عوارض جانبی زیر در تجربه پس از بازاریابی تیزانیدین شناسایی شده است. بر اساس اطلاعات ارائه شده در مورد این واکنش‌ها، نمی‌توان رابطه علت و معلولی با تیزانیدین را کاملاً رد کرد. رویدادها به ترتیب کاهش اهمیت بالینی فهرست شده اند. شدت در تنظیمات پس از بازاریابی گزارش نشده است. سندرم استیونز جانسون واکنش آنافیلاکسی درماتیت لایه بردار تاکی کاردی بطنی هپاتیت تشنج افسردگی آرترالژی پارستزی راش لرزش

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است باعث آسیب به جنین شود (8.1) استفاده در سالمندان: تیزانیدین باید با احتیاط در بیماران مسن استفاده شود زیرا کلیرانس چهار برابر کاهش می یابد (8.5).

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از تیزانیدین در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، تجویز تیزانیدین در دوران بارداری منجر به مسمومیت رشدی (مرگ و میر و نقایص رشد جنینی و پس از تولد فرزندان) در دوزهای کمتر از دوزهای مورد استفاده بالینی شد که با سمیت مادر مرتبط نبود (به داده های حیوانی مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده های حیوانی تجویز خوراکی تیزانیدین (3/0 تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به مرگ و میر جنینی و پس از تولد فرزندان و کاهش وزن بدن در دوزهای 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر شد. سمیت مادر در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشد جنینی در موش‌ها (3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) مشابه حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 36 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. تجویز خوراکی تیزانیدین (1 تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به مرگ و میر جنینی و پس از تولد فرزندان در تمام دوزها شد. سمیت مادر در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. تجویز خوراکی تیزانیدین (10 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره پری ناتال بارداری (2 تا 6 روز قبل از زایمان) منجر به افزایش مرگ و میر فرزندان پس از تولد در هر دو دوز شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشد جنینی در خرگوش شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش شده (1 mg/kg/day) کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 است. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، تجویز خوراکی تیزانیدین (3 تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) منجر به افزایش مرگ و میر فرزندان پس از تولد شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشد قبل و بعد از تولد شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش شده (3 mg/kg/day) به ترتیب مشابه MRHD بر اساس mg/m2 است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تیزانیدین در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر انسان وجود ندارد. مطالعات حیوانی وجود تیزانیدین را در شیر حیوانات شیرده گزارش کرده است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تیزانیدین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از تیزانیدین یا بیماری زمینه ای مادر بر روی نوزاد شیرده در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در انسان در مورد اثر تیزانیدین بر پتانسیل باروری زن یا مرد وجود ندارد. تجویز خوراکی تیزانیدین به موش های صحرایی نر و ماده منجر به اثرات نامطلوب بر باروری شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان شناخته شده است که تیزانیدین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه بیشتر است. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. مطالعات بالینی تیزانیدین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. مقایسه مطالعات متقابل داده‌های فارماکوکینتیک پس از تجویز تک دوز 6 میلی‌گرم تیزانیدین نشان داد که افراد جوان‌تر چهار برابر سریع‌تر از افراد مسن دارو را پاک کردند. در بیماران مسن مبتلا به نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه)، کلیرانس تیزانیدین در مقایسه با افراد مسن سالم بیش از 50 درصد کاهش می یابد. انتظار می رود این منجر به طولانی تر شدن اثر بالینی شود. در طول تیتراسیون، دوزهای فردی باید کاهش یابد. در صورت نیاز به دوزهای بالاتر، دوزهای فردی به جای دفعات دوز باید افزایش یابد. بیماران مسن را تحت نظر بگیرید زیرا ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با تیزانیدین را افزایش دهند.

8.6 اختلال در عملکرد کلیه شناخته شده است که تیزانیدین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه بیشتر است. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه)، کلیرانس بیش از 50٪ کاهش یافت. در این بیماران، دوزهای فردی باید در طول تیتراسیون کاهش یابد. در صورت نیاز به دوزهای بالاتر، دوزهای فردی به جای دفعات دوز باید افزایش یابد. این بیماران باید از نظر شروع یا افزایش شدت عوارض جانبی متداول تیزانیدین (خشکی دهان، خواب آلودگی، آستنی و سرگیجه) به‌عنوان شاخص‌های احتمال مصرف بیش از حد مورد بررسی قرار گیرند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و فارماکولوژی بالینی (3.112.) مراجعه کنید.

8.7 اختلال در عملکرد کبد تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیزانیدین ارزیابی نشده است. از آنجایی که تیزانیدین به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود، انتظار می رود که نارسایی کبدی اثرات قابل توجهی بر فارماکوکینتیک تیزانیدین داشته باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر تیزانیدین یک آگونیست گیرنده آلفا-2-آدرنرژیک مرکزی است و احتمالاً اسپاستیسیته را با افزایش مهار پیش سیناپسی نورون های حرکتی کاهش می دهد. اثرات تیزانیدین در مسیرهای پلی سیناپسی بیشتر است. تصور می‌شود که اثر کلی این اقدامات باعث کاهش تسهیل نورون‌های حرکتی ستون فقرات می‌شود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب و توزیع پس از تجویز خوراکی، تیزانیدین اساساً به طور کامل جذب می شود. فراهمی زیستی مطلق خوراکی تیزانیدین تقریباً 40٪ (CV = 24٪) است که به دلیل متابولیسم گسترده کبدی اولین گذر است. تیزانیدین به طور گسترده در سراسر بدن با میانگین حجم توزیع حالت پایدار 2.4 L/kg (CV = 21%) پس از تزریق داخل وریدی در داوطلبان بالغ سالم توزیع می شود. تیزانیدین تقریباً 30٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. تفاوت بین کپسول های تیزانیدین هیدروکلراید و قرص های تیزانیدین کپسول های تیزانیدین هیدروکلراید و قرص های تیزانیدین در شرایط ناشتا با یکدیگر معادل زیستی هستند، اما در شرایط تغذیه نیستند. یک دوز واحد از دو قرص 4 میلی گرمی یا دو کپسول 4 میلی گرمی تحت شرایط تغذیه و ناشتا در یک مطالعه برچسب باز، چهار دوره، تصادفی متقاطع در 96 داوطلب انسانی، که 81 نفر از آنها واجد شرایط تجزیه و تحلیل آماری بودند، تجویز شد. پس از مصرف خوراکی قرص یا کپسول (در حالت ناشتا)، حداکثر غلظت پلاسمایی تیزانیدین 1 ساعت پس از مصرف با نیمه عمر تقریباً 2 ساعت رخ داد. هنگامی که دو قرص 4 میلی گرمی همراه با غذا تجویز شد، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً 30 درصد افزایش یافت و زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی 25 دقیقه به 1 ساعت و 25 دقیقه افزایش یافت. در مقابل، هنگامی که دو کپسول 4 میلی گرمی همراه با غذا تجویز شد، میانگین حداکثر غلظت پلاسما 20 درصد کاهش یافت، زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسما 2 تا 3 ساعت افزایش یافت. در نتیجه، میانگین C max برای کپسول هنگام مصرف با غذا تقریباً 66٪ C max برای قرص در هنگام مصرف با غذا است. غذا همچنین میزان جذب را برای هر دو قرص و کپسول افزایش داد. افزایش با قرص (30٪) به طور قابل توجهی بیشتر از کپسول (~10٪) بود. در نتیجه، زمانی که هر کدام با غذا تجویز می‌شد، مقدار جذب شده از کپسول حدود 80 درصد مقدار جذب شده از قرص بود. استفاده از محتویات کپسول پاشیده شده روی سس سیب معادل بیولوژیکی تجویز کپسول دست نخورده در شرایط ناشتا نبود. استفاده از محتویات کپسول روی سس سیب منجر به افزایش 15 تا 20 درصدی در Cmax و AUC تیزانیدین و کاهش 15 دقیقه ای زمان تاخیر و زمان رسیدن به حداکثر غلظت در مقایسه با تجویز کپسول دست نخورده در حالت ناشتا شد. شکل 1: میانگین غلظت تیزانیدین در مقابل. مشخصات زمان برای قرص ها و کپسول های تیزانیدین (2×4 میلی گرم) تحت شرایط ناشتا و تغذیه متابولیسم و ​​دفع تیزانیدین دارای فارماکوکینتیک خطی نسبت به دوزهای مورد مطالعه در توسعه بالینی (1 تا 20 میلی گرم) است. نیمه عمر تیزانیدین تقریباً 2.5 ساعت است (CV=33%). تقریباً 95٪ از دوز تجویز شده متابولیزه می شود. ایزوآنزیم اولیه سیتوکروم P450 که در متابولیسم تیزانیدین دخیل است، CYP1A2 است. متابولیت های تیزانیدین فعال نیستند. نیمه عمر آنها بین 20 تا 40 ساعت است. پس از دوزهای خوراکی 14 سی تیزانیدین، به طور متوسط ​​60% و 20% از کل رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. اثرات سنی جمعیت های خاص هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات سن انجام نشد. مقایسه مطالعات متقابل داده های فارماکوکینتیک پس از تجویز تک دوز 6 میلی گرم تیزانیدین نشان داد که افراد جوان تر چهار برابر سریعتر از افراد مسن دارو را پاک کردند. تیزانیدین در کودکان ارزیابی نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4، 8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیزانیدین ارزیابی نشده است. از آنجایی که تیزانیدین به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود، انتظار می رود که نارسایی کبدی اثرات قابل توجهی بر فارماکوکینتیک تیزانیدین داشته باشد. تیزانیدین در این جمعیت بیمار توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی ترخیص کالا از گمرک تیزانیدین در بیماران مسن مبتلا به نارسایی کلیوی (کلرانس کراتینین کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد مسن سالم بیش از 50 درصد کاهش می یابد. انتظار می رود این منجر به طولانی تر شدن اثر بالینی شود. تیزانیدین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. اثرات جنسیتی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات جنسیتی انجام نشد. تجزیه و تحلیل گذشته نگر داده های فارماکوکینتیک، با این حال، پس از تجویز تک دوز و چند دوز 4 میلی گرم تیزانیدین نشان داد که جنسیت هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک تیزانیدین ندارد. اثرات نژاد تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد مورد مطالعه قرار نگرفته است. تداخلات دارویی مهارکننده های CYP1A2 تداخل بین تیزانیدین و فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین به احتمال زیاد به دلیل مهار CYP1A2 توسط فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین است. اثر فلووکسامین بر فارماکوکینتیک یک دوز 4 میلی گرمی تیزانیدین در 10 فرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. C max، AUC و نیمه عمر تیزانیدین به ترتیب 12 برابر، 33 برابر و 3 برابر افزایش یافت. اثر سیپروفلوکساسین بر فارماکوکینتیک یک دوز 4 میلی گرمی تیزانیدین در 10 فرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. Cmax و AUC تیزانیدین به ترتیب 7 برابر و 10 برابر افزایش یافت [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگرچه هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثرات سایر مهارکننده‌های CYP1A2 بر روی تیزانیدین انجام نشده است، سایر مهارکننده‌های CYP1A2 مانند زیلوتون، سایر فلوروکینولون‌ها، داروهای ضد آریتمی (آمیودارون، مکزیلتین، پروپافنون و وراپامیل)، سایمتیدین، فاموتی‌دینیوسپیر، سایمتیدین، فاموتی‌دینیوسپیر همچنین ممکن است منجر به افزایش قابل توجهی در غلظت خونی تیزانیدین شود هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)]. مطالعات آزمایشگاهی بر روی ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 با استفاده از میکروزوم‌های کبد انسان نشان می‌دهد که نه تیزانیدین و نه متابولیت‌های اصلی احتمالاً بر متابولیسم سایر داروهای متابولیزه شده توسط ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 تأثیر نمی‌گذارند. داروهای ضد بارداری خوراکی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی تداخل بین داروهای ضد بارداری خوراکی و تیزانیدین انجام نشد. با این حال، تجزیه و تحلیل گذشته‌نگر داده‌های فارماکوکینتیک جمعیت پس از تجویز تک دوز و چند دوز 4 میلی‌گرم تیزانیدین، نشان داد که زنانی که همزمان از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می‌کردند، 50 درصد کمتر از زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده نمی‌کردند، ترخیص کالا از گمرک تیزانیدین کمتری داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید. استامینوفن تیزانیدین T max استامینوفن را 16 دقیقه به تاخیر انداخت. استامینوفن بر فارماکوکینتیک تیزانیدین تأثیری نداشت. الکل الکل AUC تیزانیدین را تقریباً 20% افزایش داد در حالی که Cmax آن را نیز تقریباً 15% افزایش داد. این با افزایش عوارض جانبی تیزانیدین همراه بود. اثرات مضعف CNS تیزانیدین و الکل افزایشی است.

جذب و توزیع پس از مصرف خوراکی، تیزانیدین اساساً به طور کامل جذب می شود. فراهمی زیستی مطلق خوراکی تیزانیدین تقریباً 40٪ (CV = 24٪) است که به دلیل متابولیسم گسترده کبدی اولین گذر است. تیزانیدین به طور گسترده در سراسر بدن با میانگین حجم توزیع حالت پایدار 2.4 L/kg (CV = 21%) پس از تزریق داخل وریدی در داوطلبان بالغ سالم توزیع می شود. تیزانیدین تقریباً 30٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. تفاوت بین کپسول های تیزانیدین هیدروکلراید و قرص های تیزانیدین کپسول های تیزانیدین هیدروکلراید و قرص های تیزانیدین در شرایط ناشتا با یکدیگر معادل زیستی هستند، اما در شرایط تغذیه نیستند. یک دوز واحد از دو قرص 4 میلی گرمی یا دو کپسول 4 میلی گرمی تحت شرایط تغذیه و ناشتا در یک مطالعه برچسب باز، چهار دوره، تصادفی متقاطع در 96 داوطلب انسانی، که 81 نفر از آنها واجد شرایط تجزیه و تحلیل آماری بودند، تجویز شد. پس از مصرف خوراکی قرص یا کپسول (در حالت ناشتا)، حداکثر غلظت پلاسمایی تیزانیدین 1 ساعت پس از مصرف با نیمه عمر تقریباً 2 ساعت رخ داد. هنگامی که دو قرص 4 میلی گرمی همراه با غذا تجویز شد، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً 30 درصد افزایش یافت و زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی 25 دقیقه به 1 ساعت و 25 دقیقه افزایش یافت. در مقابل، هنگامی که دو کپسول 4 میلی گرمی همراه با غذا تجویز شد، میانگین حداکثر غلظت پلاسما 20 درصد کاهش یافت، زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسما 2 تا 3 ساعت افزایش یافت. در نتیجه، میانگین C max برای کپسول هنگام مصرف با غذا تقریباً 66٪ C max برای قرص در هنگام مصرف با غذا است. غذا همچنین میزان جذب را برای هر دو قرص و کپسول افزایش داد. افزایش با قرص (30٪) به طور قابل توجهی بیشتر از کپسول (~10٪) بود. در نتیجه، زمانی که هر کدام با غذا تجویز می‌شد، مقدار جذب شده از کپسول حدود 80 درصد مقدار جذب شده از قرص بود. استفاده از محتویات کپسول پاشیده شده روی سس سیب معادل بیولوژیکی تجویز کپسول دست نخورده در شرایط ناشتا نبود. استفاده از محتویات کپسول روی سس سیب منجر به افزایش 15 تا 20 درصدی در Cmax و AUC تیزانیدین و کاهش 15 دقیقه ای زمان تاخیر و زمان رسیدن به حداکثر غلظت در مقایسه با تجویز کپسول دست نخورده در حالت ناشتا شد. شکل 1: میانگین غلظت تیزانیدین در مقابل. مشخصات زمان برای قرص ها و کپسول های تیزانیدین (2×4 میلی گرم) تحت شرایط ناشتا و تغذیه متابولیسم و ​​دفع تیزانیدین دارای فارماکوکینتیک خطی نسبت به دوزهای مورد مطالعه در توسعه بالینی (1 تا 20 میلی گرم) است. نیمه عمر تیزانیدین تقریباً 2.5 ساعت است (CV=33%). تقریباً 95٪ از دوز تجویز شده متابولیزه می شود. ایزوآنزیم اولیه سیتوکروم P450 که در متابولیسم تیزانیدین دخیل است، CYP1A2 است. متابولیت های تیزانیدین فعال نیستند. نیمه عمر آنها بین 20 تا 40 ساعت است. پس از دوزهای خوراکی 14 سی تیزانیدین، به طور متوسط ​​60% و 20% از کل رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. اثرات سنی جمعیت های خاص هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات سن انجام نشد. مقایسه مطالعات متقابل داده های فارماکوکینتیک پس از تجویز تک دوز 6 میلی گرم تیزانیدین نشان داد که افراد جوان تر چهار برابر سریعتر از افراد مسن دارو را پاک کردند. تیزانیدین در کودکان ارزیابی نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4، 8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک تیزانیدین ارزیابی نشده است. از آنجایی که تیزانیدین به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود، انتظار می رود که نارسایی کبدی اثرات قابل توجهی بر فارماکوکینتیک تیزانیدین داشته باشد. تیزانیدین در این جمعیت بیمار توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی ترخیص کالا از گمرک تیزانیدین در بیماران مسن مبتلا به نارسایی کلیوی (کلرانس کراتینین کمتر از 25 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد مسن سالم بیش از 50 درصد کاهش می یابد. انتظار می رود این منجر به طولانی تر شدن اثر بالینی شود. تیزانیدین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. اثرات جنسیتی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی اثرات جنسیتی انجام نشد. تجزیه و تحلیل گذشته نگر داده های فارماکوکینتیک، با این حال، پس از تجویز تک دوز و چند دوز 4 میلی گرم تیزانیدین نشان داد که جنسیت هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک تیزانیدین ندارد. اثرات نژاد تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد مورد مطالعه قرار نگرفته است. تداخلات دارویی مهارکننده های CYP1A2 تداخل بین تیزانیدین و فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین به احتمال زیاد به دلیل مهار CYP1A2 توسط فلووکسامین یا سیپروفلوکساسین است. اثر فلووکسامین بر فارماکوکینتیک یک دوز 4 میلی گرمی تیزانیدین در 10 فرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. C max، AUC و نیمه عمر تیزانیدین به ترتیب 12 برابر، 33 برابر و 3 برابر افزایش یافت. اثر سیپروفلوکساسین بر فارماکوکینتیک یک دوز 4 میلی گرمی تیزانیدین در 10 فرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. Cmax و AUC تیزانیدین به ترتیب 7 برابر و 10 برابر افزایش یافت [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگرچه هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثرات سایر مهارکننده‌های CYP1A2 بر روی تیزانیدین انجام نشده است، سایر مهارکننده‌های CYP1A2 مانند زیلوتون، سایر فلوروکینولون‌ها، داروهای ضد آریتمی (آمیودارون، مکزیلتین، پروپافنون و وراپامیل)، سایمتیدین، فاموتی‌دینیوسپیر، سایمتیدین، فاموتی‌دینیوسپیر همچنین ممکن است منجر به افزایش قابل توجهی در غلظت خونی تیزانیدین شود هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)]. مطالعات آزمایشگاهی بر روی ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 با استفاده از میکروزوم‌های کبد انسان نشان می‌دهد که نه تیزانیدین و نه متابولیت‌های اصلی احتمالاً بر متابولیسم سایر داروهای متابولیزه شده توسط ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P450 تأثیر نمی‌گذارند. داروهای ضد بارداری خوراکی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی برای بررسی تداخل بین داروهای ضد بارداری خوراکی و تیزانیدین انجام نشد. با این حال، تجزیه و تحلیل گذشته‌نگر داده‌های فارماکوکینتیک جمعیت پس از تجویز تک دوز و چند دوز 4 میلی‌گرم تیزانیدین، نشان داد که زنانی که همزمان از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می‌کردند، 50 درصد کمتر از زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده نمی‌کردند، ترخیص کالا از گمرک تیزانیدین کمتری داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید. استامینوفن تیزانیدین T max استامینوفن را 16 دقیقه به تاخیر انداخت. استامینوفن بر فارماکوکینتیک تیزانیدین تأثیری نداشت. الکل الکل AUC تیزانیدین را تقریباً 20% افزایش داد در حالی که Cmax آن را نیز تقریباً 15% افزایش داد. این با افزایش عوارض جانبی تیزانیدین همراه بود. اثرات مضعف CNS تیزانیدین و الکل افزایشی است.