آملودیپین و آتورواستاتین

قرص های آملودیپین و آتورواستاتین در بیمارانی که درمان با آملودیپین و آتورواستاتین برای آنها مناسب است توصیه می شود. آملودیپین پرفشاری خون آملودیپین برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی های کنترل شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده ای از کلاس های دارویی از جمله آملودیپین دیده شده است. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از یک دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. آملودیپین ممکن است به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون استفاده شود. بیماری عروق کرونر (CAD) آنژین مزمن پایدار آملودیپین برای درمان علامتی آنژین مزمن پایدار اندیکاسیون دارد. آملودیپین ممکن است به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد آنژین استفاده شود. آنژین وازواسپاستیک (آنژین پرینزمتال یا نوع آنژین) آملودیپین برای درمان آنژین وازواسپاستیک تایید شده یا مشکوک نشان داده شده است. آملودیپین ممکن است به عنوان تک درمانی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد آنژینال استفاده شود. CAD مستند شده از نظر آنژیوگرافی در بیماران مبتلا به CAD اخیراً با آنژیوگرافی و بدون نارسایی قلبی یا کسر جهشی کمتر از 40٪، آملودیپین برای کاهش خطر بستری شدن در بیمارستان برای آنژین و کاهش خطر یک روش عروق کرونر توصیه می شود. آتورواستاتین آتورواستاتین نشان داده شده است:

• برای کاهش خطر: o انفارکتوس میوکارد (MI)، سکته مغزی، روش های عروقی سازی مجدد و آنژین در بزرگسالان با عوامل خطر متعدد برای بیماری عروق کرونر قلب (CHD) اما بدون CHD مشهود بالینی o MI و سکته مغزی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 با عوامل خطر متعدد برای CHD اما بدون CHD بالینی مشهود o MI غیر کشنده، بستری مجدد کشنده در بیمارستان برای نارسایی احتقانی قلب و آنژین در بزرگسالان مبتلا به CHD مشهود بالینی
• به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در: o بزرگسالان مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه. o بزرگسالان و بیماران اطفال 10 ساله و بالاتر با هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH).
• به عنوان مکمل سایر درمان‌های کاهش‌دهنده LDL-C، یا به تنهایی در صورت در دسترس نبودن چنین درمان‌هایی، برای کاهش LDL-C در بزرگسالان و کودکان 10 ساله و بالاتر مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت (HoFH).
• به عنوان مکمل رژیم غذایی برای درمان بزرگسالان مبتلا به: o دیسبتالیپوپروتئینمی اولیه o هیپرتری گلیسیریدمی قرص آملودیپین و آتورواستاتین ترکیبی از آملودیپین بسیلات، مسدود کننده کانال کلسیم و آتورواستاتین کلسیم، یک داروی HMG-CoA-reductas (درمان با این داروها برای بیمارانی که هر دو نشان دهنده آن هستند) است. آملودیپین و آتورواستاتین مناسب است (1). آملودیپین برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. آملودیپین برای درمان بیماری عروق کرونر اندیکاسیون دارد (1). آتورواستاتین نشان داده شده است (1):
• برای کاهش خطر: o انفارکتوس میوکارد (MI)، سکته مغزی، روش های عروقی مجدد و آنژین در بزرگسالان با عوامل خطر متعدد برای بیماری عروق کرونر قلب (CHD) اما بدون CHD مشهود بالینی. o MI و سکته مغزی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 با عوامل خطر متعدد برای CHD اما بدون CHD مشهود بالینی. o MI غیر کشنده، سکته مغزی کشنده و غیر کشنده، روش های عروقی سازی مجدد، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی احتقانی قلب و آنژین در بزرگسالان مبتلا به CHD مشهود بالینی.
• به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در: o بزرگسالان مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه. o بزرگسالان و بیماران اطفال 10 ساله و بالاتر با هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH).
• به عنوان مکمل سایر درمان های کاهش دهنده LDL-C برای کاهش LDL-C در بزرگسالان و کودکان 10 ساله و بالاتر با هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت.
• به عنوان مکمل رژیم غذایی برای درمان بزرگسالان مبتلا به: o دیسبتالیپوپروتئینمی اولیه. o هیپرتری گلیسیریدمی

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• میوپاتی و رابدومیولیز: عوامل خطر شامل سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، مصرف همزمان با برخی از داروهای دیگر و دوز بالاتر آملودیپین و آتورواستاتین است. در صورت افزایش قابل توجه سطح CK یا تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، مصرف قرص آملودیپین و آتورواستاتین را قطع کنید. مصرف قرص آملودیپین و آتورواستاتین را به طور موقت در بیمارانی که شرایط حاد یا جدی در معرض خطر ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز دارند، قطع کنید. هنگام شروع یا افزایش دوز قرص آملودیپین و آتورواستاتین، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که فوراً درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش کنند، به ویژه اگر همراه با ضعف یا تب باشد (2، 5.1، 7.3، 8.5، 8.6).
• میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM): گزارشات نادری از IMNM، یک میوپاتی خود ایمنی، با استفاده از استاتین گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن به IMNM قرص آملودیپین و آتورواستاتین را قطع کنید (5.2).
• اختلال عملکرد کبدی: افزایش ترانس آمینازهای سرم رخ داده است که برخی از آنها پایدار است. گزارش های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده رخ داده است. قبل از شروع درمان و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شد، آزمایش آنزیم های کبدی را در نظر بگیرید. اگر آسیب جدی کبدی با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا یرقان رخ داد، فورا آملودیپین و آتورواستاتین را قطع کنید (5.3).
• آنژین یا انفارکتوس میوکارد ممکن است با شروع یا افزایش دوز رخ دهد (5.4).
• افت فشار خون علامت دار، به ویژه در بیماران مبتلا به تنگی شدید آئورت امکان پذیر است. با این حال، افت فشار خون حاد بعید است (5.5).

5.1 میوپاتی و رابدومیولیز قرص آملودیپین و آتورواستاتین ممکن است باعث میوپاتی (درد عضلانی، حساسیت یا ضعف مرتبط با افزایش کراتین کیناز [CK]) و رابدومیولیز شود. آسیب حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری و مرگ و میر نادر در نتیجه رابدومیولیز در بیماران تحت درمان با استاتین ها، از جمله آملودیپین و قرص آتورواستاتین رخ داده است. عوامل خطر برای میوپاتی عوامل خطر برای میوپاتی عبارتند از: سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، مصرف همزمان با برخی از داروهای دیگر (از جمله سایر درمان های کاهش دهنده چربی)، و آملودیپین و دوز بالاتر قرص های آتورواستاتین. ، 8.6)]. مراحل پیشگیری یا کاهش خطر میوپاتی و رابدومیولیز قرار گرفتن در معرض آملودیپین و قرص آتورواستاتین ممکن است با تداخلات دارویی به دلیل مهار آنزیم سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) و/یا ناقلین (به عنوان مثال، پروتئین ارگانیک یا سرطان پستان رپرتنس ارگانیک [BCRP]) افزایش یابد. [OATP1B1/OATP1B3] و P-گلیکوپروتئین [P-gp])، که منجر به افزایش خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز مصرف همزمان سیکلوسپورین، جمفیبروزیل، تیپراناویر به اضافه ریتوناویر یا گلکاپرویر پلاس پیبرنتاسویر با آملودیپین و قرص آتورواستاتین توصیه نمی شود. اصلاح دوز قرص های آملودیپین و آتورواستاتین برای بیمارانی که داروهای ضد ویروسی، ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید خاصی مصرف می کنند توصیه می شود [به مقدار و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. مواردی از میوپاتی/رابدومیولیز با آتورواستاتین همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی (بیش از 1 گرم در روز) نیاسین، فیبرات، کلشیسین و لدی پاسویر به همراه سوفوسبوویر گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در نظر بگیرید که آیا مزایای استفاده از این محصولات بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر است [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان مقادیر زیاد، بیش از 1.2 لیتر در روز، آب گریپ فروت در بیمارانی که قرص آملودیپین و آتورواستاتین مصرف می کنند توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. در صورت افزایش قابل توجه سطح CK یا در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، مصرف قرص آملودیپین و آتورواستاتین را قطع کنید. در صورت قطع مصرف آملودیپین و آتورواستاتین، علائم عضلانی و افزایش CK ممکن است برطرف شود. قطع موقت قرص آملودیپین و آتورواستاتین در بیمارانی که شرایط حاد یا جدی با خطر بالای ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز را تجربه می کنند (مانند سپسیس، شوک، هیپوولمی شدید، جراحی بزرگ، تروما). اختلالات شدید متابولیک، غدد درون ریز یا الکترولیت؛ یا صرع کنترل نشده). هنگام شروع یا افزایش دوز قرص آملودیپین و آتورواستاتین، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به‌ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد، فوراً گزارش کنند.

5.2 میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین، از جمله گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. IMNM با موارد زیر مشخص می شود: ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم که با وجود قطع درمان با استاتین ادامه می یابد. آنتی بادی ضد HMG-CoA ردوکتاز مثبت؛ بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان است. و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. ممکن است آزمایشات عصبی عضلانی و سرولوژیک اضافی لازم باشد. ممکن است نیاز به درمان با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. در صورت مشکوک بودن به IMNM قرص آملودیپین و آتورواستاتین را قطع کنید.

5.3 اختلال عملکرد کبد افزایش ترانس آمینازهای سرم با استفاده از آتورواستاتین گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد، این تغییرات بلافاصله پس از شروع ظاهر شدند، گذرا بودند، با علائم همراه نبودند و با ادامه درمان یا پس از یک وقفه کوتاه در درمان برطرف یا بهبود یافتند. افزایش مداوم به بیش از سه برابر ULN در ترانس آمینازهای سرم در تقریباً 0.7٪ از بیمارانی که آتورواستاتین دریافت می کنند در آزمایشات بالینی رخ داده است. گزارش‌های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده پس از فروش در بیمارانی که استاتین‌ها از جمله آتورواستاتین مصرف می‌کنند، گزارش شده است. بیمارانی که مقادیر قابل توجهی الکل مصرف می کنند و/یا سابقه بیماری کبدی دارند ممکن است در معرض افزایش خطر آسیب کبدی باشند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. آزمایش آنزیم های کبدی را قبل از شروع آتورواستاتین و در صورت اندیکاسیون بالینی پس از آن در نظر بگیرید. آتورواستاتین در بیماران مبتلا به نارسایی حاد کبدی یا سیروز جبران نشده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر آسیب جدی کبدی همراه با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا یرقان رخ داد، فورا مصرف آتورواستاتین را قطع کنید.

5.4 افزایش آنژین و انفارکتوس میوکارد تشدید آنژین صدری و انفارکتوس حاد میوکارد می تواند پس از شروع یا افزایش دوز آملودیپین، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی شدید عروق کرونر ایجاد شود.

5.5 هیپوتانسیون افت فشار خون علامتی با استفاده از آملودیپین امکان پذیر است، به ویژه در بیماران مبتلا به تنگی شدید آئورت. به دلیل شروع تدریجی اثر، افت فشار خون حاد بعید است.

5.6 افزایش HbA1c و سطح گلوکز سرم ناشتا افزایش HbA1c و سطح سرمی گلوکز ناشتا با استاتین ها از جمله آتورواستاتین گزارش شده است. اقدامات سبک زندگی را بهینه کنید، از جمله ورزش منظم، حفظ وزن بدن سالم، و انتخاب غذای سالم.

5.7 افزایش خطر سکته مغزی هموراژیک در بیمارانی که آتورواستاتین 80 میلی‌گرمی با سکته هموراژیک اخیر دریافت می‌کنند. 6 ماه، با آتورواستاتین 80 میلی گرم تحت درمان قرار گرفتند، بروز بالاتر سکته هموراژیک در گروه آتورواستاتین 80 میلی گرم در مقایسه با دارونما مشاهده شد (55، 2.3٪ آتورواستاتین در مقابل 33، 1.4٪ دارونما؛ HR: 1.68، 95٪ CI: 1.09، 2.59؛ p=0.0168). بروز سکته مغزی هموراژیک کشنده در بین گروه های درمان مشابه بود (به ترتیب 17 در مقابل 18 برای گروه آتورواستاتین و دارونما). بروز سکته مغزی هموراژیک غیر کشنده در گروه آتورواستاتین (38، 1.6٪) در مقایسه با گروه دارونما (16، 0.7٪) به طور قابل توجهی بیشتر بود. برخی از ویژگی های پایه، از جمله سکته مغزی هموراژیک و لکونار در بدو ورود به مطالعه، با بروز بالاتر سکته مغزی هموراژیک در گروه آتورواستاتین مرتبط بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. خطر/فایده استفاده از آتورواستاتین 80 میلی گرمی را در بیماران مبتلا به سکته هموراژیک اخیر در نظر بگیرید.

داده های یک مطالعه تداخل دارو با دارو شامل 10 میلی گرم آملودیپین و 80 میلی گرم آتورواستاتین در افراد سالم نشان می دهد که فارماکوکینتیک آملودیپین با تجویز همزمان داروها تغییر نمی کند. اثر آملودیپین بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین تأثیری بر Cmax: 91٪ (فاصله اطمینان 90٪: 80 تا 103 درصد، اما AUC آتورواستاتین 18 درصد (فاصله اطمینان 90 درصد: 109 تا 127 درصد) در حضور آملودیپین افزایش یافت که از نظر بالینی معنی دار نیست. هیچ مطالعه تداخل دارویی با آملودیپین و قرص آتورواستاتین و سایر داروها انجام نشده است، اگرچه مطالعاتی در مورد ترکیبات آملودیپین و آتورواستاتین جداگانه انجام شده است که در زیر توضیح داده شده است: آملودیپین

• اطلاعات کامل نسخه را برای جزئیات مربوط به مصرف همزمان آملودیپین و قرص آتورواستاتین با سایر داروها یا آب گریپ فروت که خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می دهند، مشاهده کنید (2.5، 7.3).
• ریفامپین: ممکن است غلظت آتورواستاتین در پلاسما را کاهش دهد. همزمان با آتورواستاتین (7.4) تجویز شود.
• داروهای ضد بارداری خوراکی: ممکن است سطح پلاسمایی نورتیندرون و اتینیل استرادیول را افزایش دهد. این اثر را هنگام انتخاب یک ضد بارداری خوراکی در نظر بگیرید (7.5).
• دیگوکسین: ممکن است سطح پلاسمایی دیگوکسین را افزایش دهد. بیماران را به طور مناسب تحت نظر بگیرید (7.5).

7.1 تأثیر سایر داروها بر مهارکننده های آملودیپین CYP3A تجویز همزمان با مهارکننده های CYP3A (متوسط ​​و قوی) منجر به افزایش مواجهه سیستمیک با آملودیپین می شود و ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشد. هنگام تجویز همزمان آملودیپین با مهارکننده‌های CYP3A برای تعیین نیاز به تنظیم دوز، علائم افت فشار خون و ادم را تحت نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القاء کننده های CYP3A اطلاعاتی در مورد اثرات کمی القاء کننده های CYP3A بر آملودیپین در دسترس نیست. هنگامی که آملودیپین همزمان با القا کننده های CYP3A تجویز می شود، فشار خون باید به دقت کنترل شود. سیلدنافیل هنگام تجویز همزمان سیلدنافیل با آملودیپین افت فشار خون را کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

7.2 تأثیر آملودیپین بر سایر داروها سرکوبگرهای ایمنی آملودیپین ممکن است در صورت مصرف همزمان، مواجهه سیستمیک با سیکلوسپورین یا تاکرولیموس را افزایش دهد. کنترل مکرر سطوح پایین سیکلوسپورین و تاکرولیموس در خون توصیه می شود و در صورت لزوم دوز را تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. آتورواستاتین 7.3 تداخلات دارویی که ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش دهد با آتورواستاتین آتورواستاتین زیرلایه ای از CYP3A4 و ناقلین (مانند OATP1B1/1B3، P-gp یا BCRP) است. سطوح پلاسمایی آتورواستاتین را می توان با تجویز همزمان مهارکننده های CYP3A4 و انتقال دهنده ها به طور قابل توجهی افزایش داد. جدول 3 شامل فهرستی از داروهایی است که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین را افزایش دهد و ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را در صورت استفاده همزمان افزایش دهد و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 3. تداخلات دارویی که ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با آتورواستاتین سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل افزایش دهد تأثیر بالینی: سطوح آتورواستاتین پلاسمایی با تجویز همزمان آتورواستاتین و سیکلوسپورین، یک مهار کننده CYP31111 و Pharmaceology، به طور قابل توجهی افزایش یافت. ]. جمفیبروزیل زمانی که به تنهایی تجویز می شود ممکن است باعث میوپاتی شود. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل با آتورواستاتین افزایش می یابد. مداخله: مصرف همزمان سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل با آتورواستاتین توصیه نمی شود. اثرات بالینی داروهای ضد ویروسی: سطوح پلاسمایی آتورواستاتین با تجویز همزمان آتورواستاتین با بسیاری از داروهای ضد ویروسی که مهارکننده‌های CYP3A4 و/یا ناقل‌کننده‌ها هستند (مانند BCRP، OATP1B1/1B3، P-gp، MRP2، و/یا OAT2) به طور قابل‌توجهی افزایش یافت. مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان لدی پاسویر و سوفوسبوویر با آتورواستاتین گزارش شده است. مداخله:

• مصرف همزمان تیپراناویر به همراه ریتوناویر یا گلکاپرویر به همراه پیبرنتاسویر با آتورواستاتین توصیه نمی شود.
• در بیمارانی که لوپیناویر به همراه ریتوناویر یا سیمپرویر مصرف می کنند، خطر/مزایای مصرف همزمان با آتورواستاتین را در نظر بگیرید.
• در بیمارانی که ساکویناویر به همراه ریتوناویر، داروناویر به اضافه ریتوناویر، فوزامپرناویر، فوزامپرناویر به اضافه ریتوناویر، الباسویر به اضافه گرازوپرویر یا لترموویر مصرف می کنند، از آتورواستاتین 20 میلی گرم تجاوز نکنید.
• در بیمارانی که از نلفیناویر استفاده می کنند، از 40 میلی گرم آتورواستاتین تجاوز نکنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید].
• خطر/مزایای مصرف همزمان لدی پاسویر به همراه سوفوسبوویر با آتورواستاتین را در نظر بگیرید.
• همه بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. مثال ها: تیپراناویر به علاوه ریتوناویر، گلکاپرویر به علاوه پیبرنتاسویر، لوپیناویر به علاوه ریتوناویر، سیمپرویر، ساکویناویر به علاوه ریتوناویر، داروناویر به علاوه ریتوناویر، فوزامپرناویر، فوزامپرناویر به علاوه ریتوناویر، الباسویر به علاوه گرازوپرویر، لترموویر، نلفیناپاس ویر پلاس سوفودی و. تاثیر بالینی ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید را انتخاب کنید: سطوح پلاسمایی آتورواستاتین با تجویز همزمان آتورواستاتین با آنتی‌بیوتیک‌های آزول یا آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی به‌دلیل مهار CYP3A4 و/یا ناقل‌ها، به‌طور قابل‌توجهی افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: در بیمارانی که کلاریترومایسین یا ایتراکونازول مصرف می کنند، از آتورواستاتین 20 میلی گرم تجاوز نکنید [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2)]. خطر/مزایای مصرف همزمان سایر ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید با آتورواستاتین را در نظر بگیرید. همه بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. به عنوان مثال: اریترومایسین، کلاریترومایسین، ایتراکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول، و وریکونازول. تاثیر بالینی نیاسین: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با استفاده همزمان از دوزهای اصلاح کننده چربی نیاسین (≥ 1 گرم در روز نیاسین) با آتورواستاتین مشاهده شده است. مداخله: در نظر بگیرید که مزایای استفاده از دوزهای اصلاح کننده چربی نیاسین همزمان با آتورواستاتین بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر باشد. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. فیبرات ها (غیر از جمفیبروزیل) تأثیر بالینی: فیبرات ها در صورت تجویز به تنهایی ممکن است باعث میوپاتی شوند. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان فیبرات ها با آتورواستاتین افزایش می یابد. مداخله: در نظر بگیرید که مزایای استفاده همزمان از فیبرات با آتورواستاتین بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر است. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی کلشیسین: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان کلشی سین با آتورواستاتین گزارش شده است. مداخله: خطر/مزایای مصرف همزمان کلشی سین با آتورواستاتین را در نظر بگیرید. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی آب گریپ فروت: مصرف آب گریپ فروت، به ویژه مصرف بیش از حد، بیش از 1.2 لیتر در روز می تواند سطح پلاسمایی آتورواستاتین را افزایش دهد و ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش دهد. مداخله: هنگام مصرف آتورواستاتین از مصرف مقادیر زیاد آب گریپ فروت، بیش از 1.2 لیتر در روز خودداری کنید.

7.4 تداخلات دارویی که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین را کاهش دهد جدول 4 تداخلات دارویی را که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین را کاهش دهد و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها ارائه می دهد. جدول 4. تداخلات دارویی که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین ریفامپین را کاهش دهد تأثیر بالینی: مصرف همزمان آتورواستاتین با ریفامپین، یک القاکننده سیتوکروم P450 3A4 و مهارکننده OATP1B1، می تواند منجر به کاهش متغیر غلظت آتورواستاتین در پلاسما شود. با توجه به مکانیسم تعامل دوگانه ریفامپین، تجویز تاخیری آتورواستاتین پس از تجویز ریفامپین با کاهش قابل توجهی در غلظت آتورواستاتین در پلاسما همراه بوده است. مداخله: آتورواستاتین و ریفامپین را به طور همزمان تجویز کنید.

7.5 اثرات آتورواستاتین بر سایر داروها جدول 5 اثر آتورواستاتین را بر سایر داروها و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها ارائه می دهد. جدول 5. اثرات آتورواستاتین بر سایر داروها اثرات بالینی ضد بارداری خوراکی: تجویز همزمان آتورواستاتین و یک ضد بارداری خوراکی باعث افزایش غلظت پلاسمایی نورتیندرون و اتینیل استرادیول شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: هنگام انتخاب یک ضد بارداری خوراکی برای بیمارانی که آتورواستاتین مصرف می کنند، به این موضوع توجه کنید. تأثیر بالینی دیگوکسین: هنگامی که دوزهای متعدد آتورواستاتین و دیگوکسین به طور همزمان تجویز شدند، غلظت دیگوکسین پلاسما در حالت پایدار افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: بیمارانی که دیگوکسین مصرف می کنند را به طور مناسب تحت نظر بگیرید.

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است:

• میوپاتی و رابدومیولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اختلال عملکرد کبد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• افزایش HbA1c و سطح گلوکز سرم ناشتا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش نامطلوب به آملودیپین ادمی است که به روشی وابسته به دوز رخ می دهد (6.1). شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥ 5%) عبارتند از: نازوفارنژیت، آرترالژی، اسهال، درد در اندام ها، و عفونت دستگاه ادراری به آتورواستاتین (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های Prasco به شماره 1-866-525-0688 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. قرص‌های آملودیپین و آتورواستاتین قرص‌های آملودیپین و آتورواستاتین از نظر ایمنی در 1092 بیمار در مطالعات دوسوکور کنترل‌شده با دارونما که برای فشار خون و دیس لیپیدمی هم‌مورد درمان شده‌اند، ارزیابی شده‌اند. به طور کلی، درمان با آملودیپین و قرص آتورواستاتین به خوبی تحمل شد. در بیشتر موارد، عوارض جانبی از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بوده است. در کارآزمایی‌های بالینی با آملودیپین و آتورواستاتین، هیچ واکنش نامطلوبی که خاص این ترکیب باشد مشاهده نشده است. عوارض جانبی از نظر ماهیت، شدت و فراوانی مشابه آنهایی است که قبلاً با آملودیپین و آتورواستاتین گزارش شده بود. اطلاعات زیر بر اساس تجربه بالینی آملودیپین و آتورواستاتین است. آملودیپین آملودیپین از نظر ایمنی در بیش از 11000 بیمار در آزمایشات بالینی ایالات متحده و خارجی مورد ارزیابی قرار گرفته است. به طور کلی، درمان با آملودیپین در دوزهای تا 10 میلی گرم در روز به خوبی تحمل شد. بیشتر عوارض جانبی گزارش شده در طول درمان با آملودیپین با شدت خفیف یا متوسط ​​بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده که مستقیماً آملودیپین (N=1730) را در دوزهای تا 10 میلی‌گرم با دارونما (N=1250) مقایسه کردند، قطع آملودیپین به دلیل عوارض جانبی تنها در حدود 1.5٪ از بیماران مورد نیاز بود و تفاوت معنی‌داری با دارونما (حدود 1٪) نداشت. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده بیشتر از دارونما سرگیجه و ادم است. بروز (%) عوارض جانبی که به صورت وابسته به دوز رخ داده اند به شرح زیر است: آملودیپین 2.5 میلی گرم 5 میلی گرم 10 میلی گرم دارونما N=275 N=296 N=268 N=520 ادم 1.8 3.0 10.8 0.6 سرگیجه 1.1 3.4 3.4 1.5 برافروختگی 0.7 1.4 0.4 2.10 . 0.6 سایر عوارض جانبی که به وضوح وابسته به دوز نبودند، اما با بروز بیش از 1.0٪ در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما گزارش شده‌اند، عبارتند از: آملودیپین (%) دارونما (%) (N=1730) (N=1250) خستگی 4.5 2.8 حالت تهوع 2.9 1.9 درد شکم 1.6 0.3 خواب آلودگی 1.4 0.6 ادم، برافروختگی، تپش قلب و خواب آلودگی در زنان شایع تر از مردان است. وقایع زیر در کمتر از 1% اما> 0.1% از بیماران تحت درمان با آملودیپین در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده یا تحت شرایط کارآزمایی‌های باز یا تجربه بازاریابی که یک رابطه علّی نامشخص است رخ داده است. آنها لیست شده اند تا پزشک را از یک رابطه احتمالی آگاه کنند: قلبی عروقی: آریتمی (از جمله تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون دهلیزی)، برادی کاردی، درد قفسه سینه، ایسکمی محیطی، سنکوپ، تاکی کاردی، واسکولیت. سیستم عصبی مرکزی و محیطی: هیپواستزی، نوروپاتی محیطی، پارستزی، لرزش، سرگیجه. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، یبوست، دیسفاژی، اسهال، نفخ، پانکراتیت، استفراغ، هیپرپلازی لثه. عمومی: واکنش آلرژیک، آستنی، این وقایع در کمتر از 1 درصد در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما رخ دادند، اما بروز این عوارض جانبی در همه مطالعات با دوز چندگانه بین 1 تا 2 درصد بود. کمردرد، گرگرفتگی، بی حالی، درد، تشنج، افزایش وزن، کاهش وزن. سیستم اسکلتی عضلانی: آرترالژی، آرتروز، گرفتگی عضلات، میالژی. روانپزشکی: اختلال عملکرد جنسی (مرد و زن)، بی خوابی، عصبی بودن، افسردگی، رویاهای غیر طبیعی، اضطراب، مسخ شخصیت. سیستم تنفسی: تنگی نفس، اپیستاکسی. پوست و ضمائم: آنژیوادم، اریتم مولتی فرم، خارش، راش، بثورات اریتماتوز، راش ماکولوپاپولار. حواس خاص: بینایی غیر طبیعی، ورم ملتحمه، دوبینی، درد چشم، وزوز گوش. سیستم ادراری: دفعات دفع ادرار، اختلال دفع ادرار، شب ادراری. سیستم عصبی خودمختار: خشکی دهان، افزایش تعریق. متابولیک و تغذیه: هیپرگلیسمی، تشنگی. خونساز: لکوپنی، پورپورا، ترومبوسیتوپنی. درمان با آملودیپین با تغییرات بالینی قابل توجهی در تست های معمول آزمایشگاهی همراه نبوده است. هیچ تغییر بالینی مرتبطی در پتاسیم سرم، گلوکز سرم، TG تام، TC، HDL-C، اسید اوریک، نیتروژن اوره خون، یا کراتینین مشاهده نشد. آتورواستاتین در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما آتورواستاتین از 16066 بیمار (8755 آتورواستاتین در مقابل 7311 دارونما؛ محدوده سنی 10 تا 93 سال، 39% زن، 91% سفیدپوست، 3% سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 2% آسیایی، 4% دیگر) با میانگین طول مدت درمان 53 هفته، شایع ترین عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین که منجر به قطع درمان شد و با نرخی بیشتر از دارونما رخ داد عبارتند از: میالژی (0.7%)، اسهال (0.5%)، حالت تهوع (0.4%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (0.4%) و افزایش آنزیم کبدی (0.4%). جدول 2 عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2% و با نرخی بیشتر از دارونما را در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین (8755=) از هفده کارآزمایی کنترل شده با دارونما خلاصه می کند. جدول 2. عوارض جانبی در ≥ 2٪ در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین با هر دوز و بیشتر از دارونما رخ می دهد. 8.2 12.9 5.3 7.0 4.2 8.3 آرترالژی 6.5 8.9 11.7 10.6 4.3 6.9 اسهال 6.3 7.3 6.4 14.1 5.2 6.8 درد در اندام ها . عفونت ادراری 5.6 6.9 6.4 8.0 4.1 5.7 سوء هاضمه 4.3 5.9 3.2 6.0 3.3 4.7 تهوع 3.5 3.7 3.7 7.1 3.8 4.0 درد عضلانی اسکلتی 3.6 5.2 3.2 3.2 اسپاسم عضلانی 3.2.3. 4.6 4.8 5.1 2.4 3.6 میالژی 3.1 3.6 5.9 8.4 2.7 3.5 بی خوابی 2.9 2.8 1.1 5.3 2.8 3.0 درد حلق و حلق 2.1 3.28 1.07 واکنش های دیگر گزارش شده است. کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما عبارتند از: بدن به‌عنوان یک کل: کسالت، پیرکسی سیستم گوارش: ناراحتی شکمی، نعوظ، نفخ، هپاتیت، کلستاز سیستم عضلانی اسکلتی: درد عضلانی-اسکلتی، خستگی عضلانی، گردن درد، تورم مفاصل سیستم متابولیک و تغذیه: افزایش ترانس آمینازها، افزایش عملکرد کبدی، تست آلهاتیناسپ غیر طبیعی، افزایش فسفوکیناز، هیپرگلیسمی سیستم عصبی: کابوس سیستم تنفسی: اپیستاکسی پوست و ضمائم: کهیر حواس خاص: تاری دید، وزوز گوش دستگاه ادراری تناسلی: گلبول های سفید ادرار مثبت است. افزایش در تست های آنزیم های کبدی افزایش مداوم ترانس آمینازهای سرم، که بیش از 3 برابر ULN تعریف می شود و در 2 بار یا بیشتر رخ می دهد، در 0.7٪ از بیمارانی که آتورواستاتین را در کارآزمایی های بالینی دریافت کرده اند، رخ داده است. بروز این ناهنجاری ها به ترتیب 0.2، 0.2، 0.6 و 2.3 درصد برای 10، 20، 40 و 80 میلی گرم بود. یکی از بیماران در آزمایشات بالینی دچار زردی شد. افزایش تست های آنزیم های کبدی در سایر بیماران با زردی یا سایر علائم و نشانه های بالینی مرتبط نبود. پس از کاهش دوز، قطع دارو، یا قطع، سطح ترانس آمیناز به سطح قبل از درمان یا نزدیک به آن بدون عواقب بازگشت. هجده از 30 بیمار با افزایش مداوم آنزیم های کبدی درمان را با دوز کاهش یافته آتورواستاتین ادامه دادند. درمان به مطالعه اهداف جدید (TNT) در TNT، [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید] 10001 بیمار (محدوده سنی 29 تا 78 سال، 19٪ زن. 94٪ سفید پوست، 3٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 1٪ آسیایی، 2٪ دیگر) با CHD مشهود با آتورواستاتین 10 میلی گرم روزانه (5006=n) یا آتورواستاتین 80 میلی گرم در روز (4995=n) تحت درمان قرار گرفتند. در گروه آتورواستاتین با دوز بالا، بیماران با عوارض جانبی جدی (1.8٪) و قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی (9.9٪) در مقایسه با گروه با دوز پایین (1.4٪) بیشتر بود. به ترتیب 8.1٪) طی یک پیگیری متوسط ​​4.9 سال. افزایش مداوم ترانس آمیناز (≥ 3 x ULN دو بار در 4-10 روز) در 1.3٪ از افراد با آتورواستاتین 80 میلی گرم و در 0.2٪ از افراد با آتورواستاتین 10 میلی گرم رخ داد. افزایش CK (≥ 10 x ULN) در گروه آتورواستاتین با دوز بالا (0.3٪) در مقایسه با گروه آتورواستاتین با دوز پایین (0.1٪) بیشتر بود. پیشگیری از سکته مغزی با کاهش شدید سطح کلسترول (SPARCL) در SPARCL، 4731 بیمار (محدوده سنی 21-92 سال، 40٪ زن. 93٪ سفید پوست، 3٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 1٪ آسیایی، 3٪ دیگر) بدون CHD واضح بالینی اما با سکته مغزی یا حمله ایسکمیک گذرا (TIA) در 6 ماه گذشته با آتورواستاتین 80 میلی گرم (n=2365) یا دارونما (n=2.366) برای یک دوره پیگیری متوسط ​​49 سال تحت درمان قرار گرفتند. در گروه آتورواستاتین (0.9%) در مقایسه با دارونما (0.1%)، افزایش مداوم ترانس آمینازهای کبدی (≥ 3 x ULN دو بار در 4-10 روز) بیشتر بود. افزایش CK (> 10 x ULN) نادر بود، اما در گروه آتورواستاتین (0.1٪) در مقایسه با دارونما (0.0٪) بیشتر بود. دیابت به عنوان یک واکنش نامطلوب در 6.1 درصد از افراد در گروه آتورواستاتین و 3.8 درصد از افراد در گروه دارونما گزارش شد. در یک تجزیه و تحلیل posthoc، آتورواستاتین 80 میلی گرم باعث کاهش بروز سکته مغزی ایسکمیک (9.2٪ در مقابل 11.6٪) و افزایش بروز سکته مغزی هموراژیک (2.3٪ در مقابل 1.4٪) در مقایسه با دارونما شد. بروز سکته مغزی هموراژیک کشنده بین گروه ها مشابه بود (17 آتورواستاتین در مقابل 18 دارونما). بروز سکته های هموراژیک غیر کشنده در گروه آتورواستاتین (38 سکته هموراژیک غیر کشنده) در مقایسه با گروه دارونما (16 سکته مغزی هموراژیک غیر کشنده) به طور قابل توجهی بیشتر بود. به نظر می‌رسد بیمارانی که با سکته هموراژیک وارد کارآزمایی شده‌اند در معرض خطر سکته هموراژیک هستند (16% آتورواستاتین در مقابل 4% دارونما). عوارض جانبی مطالعات بالینی آتورواستاتین در کودکان مبتلا به HeFH در یک مطالعه کنترل شده 26 هفته ای در بیماران کودکان مبتلا به HeFH (سن 10 سال تا 17 سال) (140=n، 31٪ زن. 92٪ سفید، 1.6٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 1.6٪ آسیایی، 4.8٪ دیگر)، مشخصات ایمنی و تحمل آتورواستاتین 10 تا 20 میلی گرم در روز، به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش کلسترول تام، LDL-C، و سطح آپو B، به طور کلی شبیه به دارونما بود. (14.11) ] .

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول مصرف پس از تایید آملودیپین و آتورواستاتین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. آملودیپین رویداد پس از بازاریابی زیر به ندرت گزارش شده است که در آن رابطه علت و معلولی نامشخص است: ژنیکوماستی. در تجربه پس از بازاریابی، زردی و افزایش آنزیم های کبدی (بیشتر با کلستاز یا هپاتیت مطابقت دارد)، در برخی موارد به اندازه ای شدید که نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشته باشد، در ارتباط با مصرف آملودیپین گزارش شده است. گزارش پس از بازاریابی همچنین ارتباط احتمالی بین اختلال اکستراپیرامیدال و آملودیپین را نشان داده است. آملودیپین به طور ایمن در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه، نارسایی احتقانی قلب با جبران خوب، بیماری عروق کرونر، بیماری عروق محیطی، دیابت شیرین و پروفایل غیر طبیعی چربی استفاده شده است. آتورواستاتین اختلالات گوارشی: پانکراتیت اختلالات عمومی: خستگی اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی آسیب: پارگی تاندون اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، میوزیت. گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، نوروپاتی محیطی. گزارش‌های نادری از اختلال شناختی (مانند از دست دادن حافظه، فراموشی، فراموشی، اختلال حافظه، سردرگمی) مرتبط با استفاده از تمام استاتین‌ها وجود دارد. اختلال شناختی عموماً غیرجدی بود و پس از قطع مصرف استاتین قابل برگشت بود، با زمان های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته). گزارش‌های نادری از شروع جدید یا تشدید میاستنی گراویس، از جمله میاستنی چشمی، و گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. اختلالات روانپزشکی: افسردگی اختلالات تنفسی: بیماری بینابینی ریه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: ادم آنژیونورتیک، بثورات بولوز (از جمله اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی)

• بارداری: ممکن است باعث آسیب جنین شود (8.1).
• شیردهی: شیردهی در طول درمان با قرص آملودیپین و آتورواستاتین توصیه نمی شود (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری آتورواستاتین مصرف آتورواستاتین را پس از تشخیص بارداری قطع کنید. روش دیگر، نیازهای درمانی مداوم هر بیمار را در نظر بگیرید. آتورواستاتین سنتز کلسترول و احتمالاً سایر مواد فعال بیولوژیکی مشتق از کلسترول را کاهش می دهد. بنابراین آتورواستاتین بر اساس مکانیسم اثر ممکن است هنگام تجویز به بیماران باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، درمان هیپرلیپیدمی به طور کلی در دوران بارداری ضروری نیست. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتیجه درمان طولانی مدت هیپرلیپیدمی اولیه برای اکثر بیماران داشته باشد. داده‌های موجود از سری موارد و مطالعات کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر و گذشته‌نگر طی دهه‌ها استفاده با استاتین‌ها در زنان باردار، خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است. داده های منتشر شده از مطالعات کوهورت مشاهده ای آینده نگر و گذشته نگر با استفاده از آتورواستاتین در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطر سقط جنین مرتبط با دارو وجود دارد کافی نیست (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌های باردار یا خرگوش‌هایی که آتورواستاتین را به صورت خوراکی در دوزهایی که به ترتیب تا 30 و 20 برابر در معرض قرار گرفتن انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 80 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن (mg/m2) مصرف کردند، مشاهده نشد. در موش‌هایی که در دوران بارداری و شیردهی آتورواستاتین مصرف کردند، کاهش رشد و تأخیر پس از تولد در دوزهای ≥ 6 برابر MRHD مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). آملودیپین داده‌های محدود موجود بر اساس گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد مصرف آملودیپین در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین وجود دارد که با فشار خون بالا کنترل نشده در بارداری مرتبط است (نگاه کنید به ملاحظات بالینی). در مطالعات تولید مثل حیوانی، زمانی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها به ترتیب با دوزهای تقریباً 10 و 20 برابر MRHD به صورت خوراکی با آملودیپین مالئات در طول اندام‌زایی تحت درمان قرار گرفتند، شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی مشاهده نشد. با این حال، برای موش، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر). نشان داده شده است که آملودیپین در این دوز هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش ها طولانی می کند (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. داده‌های انسانی آتورواستاتین یک مطالعه همگروهی Medicaid روی 1152 زن باردار در معرض استاتین در مقایسه با 886996 گروه کنترل، اثر تراتوژنیک قابل‌توجهی را از استفاده مادر از استاتین‌ها در سه ماهه اول بارداری، پس از تعدیل عوامل مخدوش‌کننده بالقوه از جمله سن مادر، دیابت شیرین، مصرف الکل، فشار خون بالا، مصرف الکل و مشکلات ناشی از بیماری پیدا نکرد. روش های مبتنی بر امتیاز خطر نسبی ناهنجاری‌های مادرزادی بین گروهی که از استاتین استفاده می‌کردند و گروهی که از استاتین استفاده نمی‌کردند در سه ماهه اول، 1.07 (فاصله اطمینان 95% 0.85 تا 1.37) پس از کنترل عوامل مخدوش‌کننده، به‌ویژه دیابت قندی از قبل موجود بود. همچنین هیچ افزایش معنی‌داری از نظر آماری در هیچ یک از ناهنجاری‌های خاص ارگانی که پس از محاسبه عوامل مخدوش‌کننده ارزیابی شدند، وجود نداشت. در اکثر بارداری‌ها، درمان با استاتین قبل از بارداری شروع شد و در مرحله‌ای در سه ماهه اول که بارداری مشخص شد، قطع شد. محدودیت های مطالعه شامل تکیه بر کدگذاری پزشک برای تعریف وجود ناهنجاری، عدم کنترل برخی عوامل مخدوش کننده مانند شاخص توده بدنی، استفاده از تجویز نسخه به عنوان تأیید استفاده از یک استاتین، و فقدان اطلاعات در مورد تولدهای غیر زنده است. داده های حیوانی آتورواستاتین به ترتیب در دوزهای خوراکی تا mg/kg/day 300 و mg/kg/day 100 به موش های باردار و خرگوش ها در طول اندام زایی تجویز شد. آتورواستاتین در موش‌های صحرایی با دوزهای تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا در خرگوش‌ها با دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تراتوژن نبود. این دوزها بر اساس مساحت سطح (mg/m2) منجر به چندین برابر در حدود 30 برابر (موش) یا 20 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD شد. در موش‌ها، دوز سمی 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم باعث افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن بدن جنین شد. در دوزهای سمی مادرانه 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش، کاهش پس از لانه گزینی افزایش یافته و در 100 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن جنین کاهش می یابد. در مطالعه‌ای روی موش‌های باردار با دوز 20، 100 یا 225 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، از روز هفتم بارداری تا روز 20 شیردهی (از شیر گرفتن)، میزان بقا در هنگام تولد، روز چهارم پس از زایمان، از شیر گرفتن و پس از از شیرگیری در نوزادان مادران با دوز 225 میلی‌گرم در روز، کاهش یافت. وزن بدن توله سگ در طول روز 21 پس از تولد 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و تا روز 91 پس از زایمان با دوز 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت. رشد توله سگ به تعویق افتاد (عملکرد روتورود در 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و لرزش صوتی با دوز 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز؛ جدا شدن پینه و باز شدن چشم در 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). این دوزهای آتورواستاتین مطابق با 6 برابر (100 میلی گرم بر کیلوگرم) و 22 برابر (225 میلی گرم بر کیلوگرم) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD، بر اساس AUC است. آتورواستاتین از جفت موش صحرایی عبور می کند و در کبد جنین به سطحی معادل پلاسمای مادر می رسد. آملودیپین هنگامی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها با آملودیپین ماله‌آت به صورت خوراکی با دوزهای تا 10 میلی‌گرم آملودیپین/کیلوگرم در روز (به ترتیب تقریباً 10 و 20 برابر MRHD بر اساس سطح اندام‌زایی بدنشان، به ترتیب) تحت درمان خوراکی قرار گرفتند، هیچ مدرکی دال بر تراتوژنیسیته یا سایر سمیت جنین/جنین یافت نشد. با این حال، برای موش ها، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر) در موش هایی که آملودیپین مالئات با دوز معادل 10 میلی گرم آملودیپین / کیلوگرم / روز به مدت 14 روز قبل از جفت گیری و در طول جفت گیری و بارداری دریافت کردند. نشان داده شده است که آملودیپین مالئات هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش‌ها در این دوز طولانی‌تر می‌کند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی آتورواستاتین هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آتورواستاتین در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، نشان داده شده است که داروی دیگری از این دسته به شیر انسان منتقل می شود. مطالعات روی موش‌ها نشان داده است که آتورواستاتین و/یا متابولیت‌های آن در شیر مادر موش‌های شیرده وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان وجود داشته باشد (به داده ها مراجعه کنید). استاتین ها از جمله آتورواستاتین باعث کاهش سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی ناشی از کلسترول می شوند و ممکن است به نوزاد شیرخوار آسیب برسانند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، بر اساس مکانیسم اثر، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با آملودیپین و آتورواستاتین، شیردهی توصیه نمی‌شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. داده‌ها پس از تجویز خوراکی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم آتورواستاتین رادیواکتیو به موش‌های شیرده، غلظت کل رادیواکتیویته تعیین شد. آتورواستاتین و/یا متابولیت های آن در شیر مادر و پلاسمای توله سگ با نسبت 2:1 (شیر: پلاسما) اندازه گیری شد. آملودیپین داده های محدود موجود از یک مطالعه شیردهی بالینی منتشر شده گزارش می دهد که آملودیپین در شیر انسان با دوز متوسط ​​تخمینی نسبی نوزاد 4.2٪ وجود دارد. هیچ اثر نامطلوبی از آملودیپین بر روی نوزاد شیرده مشاهده نشده است. اطلاعاتی در مورد اثرات آملودیپین بر تولید شیر وجود ندارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های آملودیپین و آتورواستاتین در جمعیت های کودکان ثابت نشده است. آملودیپین آملودیپین (2.5 تا 5 میلی گرم در روز) در کاهش فشار خون در بیماران 6 تا 17 ساله مؤثر است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. تأثیر آملودیپین بر فشار خون در بیماران کمتر از 6 سال مشخص نیست. آتورواستاتین ایمنی و اثربخشی آتورواستاتین به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش LDL-C در کودکان 10 ساله و بالاتر مبتلا به HeFH ثابت شده است. استفاده از آتورواستاتین برای این اندیکاسیون بر اساس یک کارآزمایی بالینی دوسوکور کنترل شده با دارونما در 187 بیمار کودک 10 ساله و بالاتر با HeFH است. در این کارآزمایی کنترل‌شده محدود، تأثیر قابل‌توجهی بر رشد یا بلوغ جنسی در مردان یا زنان، یا بر طول چرخه قاعدگی در زنان وجود نداشت. بی‌خطری و اثربخشی آتورواستاتین به‌عنوان مکمل سایر درمان‌های کاهش‌دهنده LDL-C برای کاهش LDL-C در کودکان 10 ساله و بالاتر مبتلا به HoFH ثابت شده است. استفاده از قرص های آملودیپین و آتورواستاتین برای این اندیکاسیون بر اساس کارآزمایی بدون گروه کنترل همزمان در 8 بیمار کودک 10 ساله و بالاتر مبتلا به HoFH است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی آتورواستاتین در کودکان کمتر از 10 سال مبتلا به HeFH یا HoFH، یا در کودکان مبتلا به سایر انواع هیپرلیپیدمی (به غیر از HeFH یا HoFH) ثابت نشده است.

8.5 مصرف در سالمندان ایمنی و اثربخشی قرص های آملودیپین و آتورواستاتین در جمعیت های سالمندان ثابت نشده است. آملودیپین مطالعات بالینی آملودیپین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین را با افزایش AUC تقریباً 40 تا 60 درصد کاهش می دهند و ممکن است دوز اولیه کمتری لازم باشد [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. آتورواستاتین از تعداد کل بیماران تحت درمان با آتورواستاتین در کارآزمایی‌های بالینی، 15813 (40%) 65 سال و 2800 (7%) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. سن بالا (بیش از 65 سال) یک عامل خطر برای میوپاتی و رابدومیولیز مرتبط با آتورواستاتین است. انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، زیرا فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر میوپاتی را تشخیص می دهد. بیماران سالمندی که قرص آملودیپین و آتورواستاتین دریافت می کنند را از نظر افزایش خطر میوپاتی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیه نارسایی کلیه یک عامل خطر برای میوپاتی و رابدومیولیز است. همه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی را از نظر ایجاد میوپاتی تحت نظر بگیرید. نارسایی کلیوی بر غلظت پلاسمایی آتورواستاتین تأثیر نمی گذارد، بنابراین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی الکلی، غلظت آتورواستاتین پلاسما به طور قابل توجهی افزایش می یابد. C max و AUC هر کدام 4 برابر در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh A بیشتر است. C max و AUC به ترتیب در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh B به ترتیب 16 و 11 برابر افزایش می یابد. قرص های آملودیپین و آتورواستاتین در بیماران مبتلا به نارسایی حاد کبدی یا سیروز جبران نشده منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

خلاصه خطر آتورواستاتین مصرف آتورواستاتین را با تشخیص بارداری قطع کنید. روش دیگر، نیازهای درمانی مداوم هر بیمار را در نظر بگیرید. آتورواستاتین سنتز کلسترول و احتمالاً سایر مواد فعال بیولوژیکی مشتق از کلسترول را کاهش می دهد. بنابراین آتورواستاتین بر اساس مکانیسم اثر ممکن است هنگام تجویز به بیماران باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، درمان هیپرلیپیدمی به طور کلی در دوران بارداری ضروری نیست. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتیجه درمان طولانی مدت هیپرلیپیدمی اولیه برای اکثر بیماران داشته باشد. داده‌های موجود از سری موارد و مطالعات کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر و گذشته‌نگر طی دهه‌ها استفاده با استاتین‌ها در زنان باردار، خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است. داده های منتشر شده از مطالعات کوهورت مشاهده ای آینده نگر و گذشته نگر با استفاده از آتورواستاتین در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطر سقط جنین مرتبط با دارو وجود دارد کافی نیست (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌های باردار یا خرگوش‌هایی که آتورواستاتین را به صورت خوراکی در دوزهایی که به ترتیب تا 30 و 20 برابر در معرض قرار گرفتن انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 80 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن (mg/m2) مصرف کردند، مشاهده نشد. در موش‌هایی که در دوران بارداری و شیردهی آتورواستاتین مصرف کردند، کاهش رشد و تأخیر پس از تولد در دوزهای ≥ 6 برابر MRHD مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). آملودیپین داده‌های محدود موجود بر اساس گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد مصرف آملودیپین در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین وجود دارد که با فشار خون بالا کنترل نشده در بارداری مرتبط است (نگاه کنید به ملاحظات بالینی). در مطالعات تولید مثل حیوانی، زمانی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها به ترتیب با دوزهای تقریباً 10 و 20 برابر MRHD به صورت خوراکی با آملودیپین مالئات در طول اندام‌زایی تحت درمان قرار گرفتند، شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی مشاهده نشد. با این حال، برای موش، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر). نشان داده شده است که آملودیپین در این دوز هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش ها طولانی می کند (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. داده‌های انسانی آتورواستاتین یک مطالعه همگروهی Medicaid روی 1152 زن باردار در معرض استاتین در مقایسه با 886996 گروه کنترل، اثر تراتوژنیک قابل‌توجهی را از استفاده مادر از استاتین‌ها در سه ماهه اول بارداری، پس از تعدیل عوامل مخدوش‌کننده بالقوه از جمله سن مادر، دیابت شیرین، مصرف الکل، فشار خون بالا، مصرف الکل و مشکلات ناشی از بیماری پیدا نکرد. روش های مبتنی بر امتیاز خطر نسبی ناهنجاری‌های مادرزادی بین گروهی که از استاتین استفاده می‌کردند و گروهی که از استاتین استفاده نمی‌کردند در سه ماهه اول، 1.07 (فاصله اطمینان 95% 0.85 تا 1.37) پس از کنترل عوامل مخدوش‌کننده، به‌ویژه دیابت قندی از قبل موجود بود. همچنین هیچ افزایش معنی‌داری از نظر آماری در هیچ یک از ناهنجاری‌های خاص ارگانی که پس از محاسبه عوامل مخدوش‌کننده ارزیابی شدند، وجود نداشت. در اکثر بارداری‌ها، درمان با استاتین قبل از بارداری شروع شد و در مرحله‌ای در سه ماهه اول که بارداری مشخص شد، قطع شد. محدودیت های مطالعه شامل تکیه بر کدگذاری پزشک برای تعریف وجود ناهنجاری، عدم کنترل برخی عوامل مخدوش کننده مانند شاخص توده بدنی، استفاده از تجویز نسخه به عنوان تأیید استفاده از یک استاتین، و فقدان اطلاعات در مورد تولدهای غیر زنده است. داده های حیوانی آتورواستاتین به ترتیب در دوزهای خوراکی تا mg/kg/day 300 و mg/kg/day 100 به موش های باردار و خرگوش ها در طول اندام زایی تجویز شد. آتورواستاتین در موش‌های صحرایی با دوزهای تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا در خرگوش‌ها با دوزهای تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تراتوژن نبود. این دوزها بر اساس مساحت سطح (mg/m2) منجر به چندین برابر در حدود 30 برابر (موش) یا 20 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD شد. در موش‌ها، دوز سمی 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم باعث افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن بدن جنین شد. در دوزهای سمی مادرانه 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش، کاهش پس از لانه گزینی افزایش یافته و در 100 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن جنین کاهش می یابد. در مطالعه‌ای روی موش‌های باردار با دوز 20، 100 یا 225 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، از روز هفتم بارداری تا روز 20 شیردهی (از شیر گرفتن)، میزان بقا در هنگام تولد، روز چهارم پس از زایمان، از شیر گرفتن و پس از از شیرگیری در نوزادان مادران با دوز 225 میلی‌گرم در روز، کاهش یافت. وزن بدن توله سگ در طول روز 21 پس از تولد 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و تا روز 91 پس از زایمان با دوز 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت. رشد توله سگ به تعویق افتاد (عملکرد روتورود در 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و لرزش صوتی با دوز 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز؛ جدا شدن پینه و باز شدن چشم در 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). این دوزهای آتورواستاتین مطابق با 6 برابر (100 میلی گرم بر کیلوگرم) و 22 برابر (225 میلی گرم بر کیلوگرم) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD، بر اساس AUC است. آتورواستاتین از جفت موش صحرایی عبور می کند و در کبد جنین به سطحی معادل پلاسمای مادر می رسد. آملودیپین هنگامی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها با آملودیپین ماله‌آت به صورت خوراکی با دوزهای تا 10 میلی‌گرم آملودیپین/کیلوگرم در روز (به ترتیب تقریباً 10 و 20 برابر MRHD بر اساس سطح اندام‌زایی بدنشان، به ترتیب) تحت درمان خوراکی قرار گرفتند، هیچ مدرکی دال بر تراتوژنیسیته یا سایر سمیت جنین/جنین یافت نشد. با این حال، برای موش ها، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر) در موش هایی که آملودیپین مالئات با دوز معادل 10 میلی گرم آملودیپین / کیلوگرم / روز به مدت 14 روز قبل از جفت گیری و در طول جفت گیری و بارداری دریافت کردند. نشان داده شده است که آملودیپین مالئات هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش‌ها در این دوز طولانی‌تر می‌کند.

12.1 مکانیسم اثر قرص های آملودیپین و آتورواستاتین ترکیبی از دو دارو هستند، یک مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی (آملودیپین) و یک مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA (آتورواستاتین). جزء آملودیپین قرص های آملودیپین و آتورواستاتین از هجوم غشایی یون های کلسیم به عضلات صاف عروق و عضله قلب جلوگیری می کند. جزء آتورواستاتین آملودیپین و قرص آتورواستاتین یک مهارکننده انتخابی و رقابتی HMG-CoA ردوکتاز، آنزیم محدود کننده سرعت است که 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل-کوآنزیم A را به موالونات، پیش ساز استرول ها، از جمله کلسترول، تبدیل می کند. آملودیپین آملودیپین به هر دو محل اتصال دی هیدروپیریدین و غیر دی هیدروپیریدین متصل می شود. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. آملودیپین به طور انتخابی هجوم یون کلسیم به غشای سلولی را مهار می کند و تأثیر بیشتری بر سلول های ماهیچه صاف عروقی نسبت به سلول های عضله قلب دارد. اثرات اینوتروپیک منفی را می توان در شرایط آزمایشگاهی تشخیص داد، اما چنین اثراتی در حیوانات دست نخورده در دوزهای درمانی دیده نشده است. غلظت کلسیم سرم تحت تأثیر آملودیپین قرار نمی گیرد. آملودیپین یک گشادکننده عروق محیطی است که مستقیماً بر روی ماهیچه صاف عروق تأثیر می گذارد و باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش فشار خون می شود. مکانیسم‌های دقیقی که با آن آملودیپین آنژین را تسکین می‌دهد به طور کامل مشخص نشده است، اما تصور می‌شود که شامل موارد زیر است: آنژین ناشی از فعالیت: در بیماران مبتلا به آنژین ناشی از فعالیت، آملودیپین مقاومت کلی محیطی (پس‌بار) را که قلب در برابر آن کار می‌کند کاهش می‌دهد و نرخ محصول فشار را کاهش می‌دهد و بنابراین در هر سطحی که نیاز به اکسیژن میوکارد دارد، کاهش می‌یابد. آنژین عروقی: نشان داده شده است که آملودیپین در پاسخ به کلسیم، پتاسیم اپی نفرین، سروتونین و آنالوگ ترومبوکسان A2 در مدل های حیوانی تجربی و در عروق کرونر انسان در شرایط آزمایشگاهی، انقباض و بازگرداندن جریان خون در شریان های کرونر و شریان ها را بازیابی می کند. این مهار اسپاسم کرونری مسئول اثربخشی آملودیپین در آنژین وازواسپاستیک (پرینزمتال یا نوع آن) است. آتورواستاتین آتورواستاتین یک مهارکننده انتخابی و رقابتی HMG-CoA ردوکتاز، آنزیم محدود کننده سرعت است که 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل-کوآنزیم A را به موالونات، پیش ساز استرول ها، از جمله کلسترول، تبدیل می کند. در مدل های حیوانی، آتورواستاتین با مهار HMG-CoA ردوکتاز و سنتز کلسترول در کبد و با افزایش تعداد گیرنده های LDL کبدی روی سطح سلول، سطوح کلسترول و لیپوپروتئین پلاسما را کاهش می دهد تا جذب و کاتابولیسم LDL را افزایش دهد. آتورواستاتین همچنین تولید LDL و تعداد ذرات LDL را کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک آملودیپین به دنبال تجویز دوزهای درمانی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، آملودیپین باعث اتساع عروق می شود که منجر به کاهش فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده می شود. این کاهش فشار خون با تغییر قابل توجهی در ضربان قلب یا سطح کاتکول آمین پلاسما با دوز مزمن همراه نیست. اگرچه تجویز داخل وریدی آملودیپین حاد باعث کاهش فشار خون شریانی و افزایش ضربان قلب در مطالعات همودینامیک بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار می شود، اما تجویز خوراکی مزمن آملودیپین در آزمایشات بالینی منجر به تغییرات بالینی قابل توجهی در ضربان قلب یا فشار خون در بیماران مبتلا به آنژین با فشار خون نرمال نشد. با تجویز خوراکی مزمن یک بار در روز، اثر ضد فشار خون حداقل به مدت 24 ساعت حفظ می شود. غلظت پلاسما با اثر در بیماران جوان و مسن همبستگی دارد. میزان کاهش فشار خون با آملودیپین نیز با ارتفاع ارتفاع قبل از درمان در ارتباط است. بنابراین، افراد مبتلا به فشار خون متوسط ​​(فشار دیاستولیک 105-114 میلی متر جیوه) حدود 50٪ پاسخ بیشتری نسبت به بیماران مبتلا به فشار خون خفیف (فشار دیاستولیک 90-104 میلی متر جیوه) داشتند. افراد دارای فشار خون نرمال هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون (1/-2 میلی متر جیوه) را تجربه نکردند. در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی آملودیپین منجر به کاهش مقاومت عروق کلیوی و افزایش سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان موثر پلاسمای کلیه بدون تغییر در کسر فیلتراسیون یا پروتئینوری شد. همانند سایر مسدود کننده های کانال کلسیم، اندازه گیری همودینامیک عملکرد قلب در حالت استراحت و در حین ورزش (یا راه رفتن) در بیماران با عملکرد طبیعی بطن تحت درمان با آملودیپین عموماً افزایش اندکی در شاخص قلبی بدون تأثیر قابل توجهی بر dP/dt یا فشار یا حجم دیاستولیک انتهای بطن چپ نشان داده است. در مطالعات همودینامیکی، آملودیپین با اثر اینوتروپیک منفی در صورت تجویز در محدوده دوز درمانی برای حیوانات دست نخورده و انسان، حتی در صورت تجویز همزمان با بتابلوکرها در انسان، همراه نبوده است. یافته های مشابه، با این حال، در بیماران عادی یا با جبران نارسایی قلبی با عوامل دارای اثرات اینوتروپیک منفی قابل توجهی مشاهده شده است. آملودیپین عملکرد گره سینوسی دهلیزی یا هدایت دهلیزی را در حیوانات دست نخورده یا انسان تغییر نمی دهد. در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار، تجویز داخل وریدی 10 میلی گرم به طور قابل توجهی هدایت A-H و H-V و زمان بهبودی گره سینوسی پس از ضربان را تغییر نداد. نتایج مشابهی در بیمارانی که آملودیپین و بتابلوکرهای همزمان دریافت می کردند به دست آمد. در مطالعات بالینی که در آنها آملودیپین همراه با بتابلوکرها در بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا آنژین تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر پارامترهای الکتروکاردیوگرافی مشاهده نشد. در آزمایش‌های بالینی تنها با بیماران آنژین، درمان با آملودیپین فواصل الکتروکاردیوگرافی را تغییر نداد یا درجات بالاتری از بلوک‌های AV را ایجاد نکرد. آتورواستاتین آتورواستاتین و همچنین برخی از متابولیت های آن از نظر فارماکولوژیک در انسان فعال هستند. کبد محل اصلی عمل و محل اصلی سنتز کلسترول و پاکسازی LDL است. دوز دارو، به جای غلظت سیستمیک دارو، با کاهش LDL-C ارتباط بهتری دارد. فردی کردن دوز دارو باید بر اساس پاسخ درمانی باشد [دوز و تجویز (2) را ببینید]. تداخلات دارویی سیلدنافیل: هنگامی که آملودیپین و سیلدنافیل به صورت ترکیبی مورد استفاده قرار گرفتند، هر دارو به طور مستقل اثر کاهش فشار خون خود را اعمال کرد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب آملودیپین: پس از تجویز خوراکی دوزهای درمانی آملودیپین به تنهایی، جذب حداکثر غلظت پلاسمایی را بین 6 تا 12 ساعت ایجاد می کند. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. آتورواستاتین: پس از تجویز خوراکی به تنهایی، آتورواستاتین به سرعت جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسما در عرض 1 تا 2 ساعت رخ می دهد. میزان جذب متناسب با دوز آتورواستاتین افزایش می یابد. فراهمی زیستی مطلق آتورواستاتین (داروی اصلی) تقریباً 14٪ است و در دسترس بودن سیستمیک فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز تقریباً 30٪ است. در دسترس بودن سیستمیک کم به کلیرانس پیش سیستمیک در مخاط دستگاه گوارش و/یا متابولیسم گذر اول کبدی نسبت داده می شود. اگرچه غذا سرعت و میزان جذب دارو را به ترتیب تقریباً 25% و 9% کاهش می‌دهد، همانطور که توسط Cmax و AUC ارزیابی می‌شود، کاهش LDL-C چه با غذا یا بدون غذا داده شود، غلظت آتورواستاتین در پلاسما کمتر است (تقریباً 30% برای Cmax و AUC) پس از تجویز دارو در عصر در مقایسه با صبح. با این حال، کاهش LDL-C بدون توجه به زمان مصرف دارو یکسان است. قرص آملودیپین و آتورواستاتین: پس از تجویز خوراکی قرص آملودیپین و آتورواستاتین، حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین و آتورواستاتین به ترتیب 6 تا 12 ساعت و 1 تا 2 ساعت پس از مصرف مشاهده می شود. سرعت و میزان جذب (دسترسی زیستی) آملودیپین و آتورواستاتین از قرص های آملودیپین و آتورواستاتین تفاوت قابل توجهی با فراهمی زیستی آملودیپین و آتورواستاتین تجویز شده جداگانه ندارد (به بالا مراجعه کنید). فراهمی زیستی آملودیپین از قرص های آملودیپین و آتورواستاتین تحت تأثیر غذا قرار نگرفت. غذا سرعت و میزان جذب آتورواستاتین از قرص‌های آملودیپین و آتورواستاتین را به ترتیب تقریباً 32% و 11% کاهش می‌دهد، همانطور که با آتورواستاتین به تنهایی مصرف می‌شود. کاهش LDL-C مشابه است چه آتورواستاتین با غذا یا بدون غذا داده شود. توزیع آملودیپین: مطالعات خارج از بدن نشان داده است که تقریباً 93٪ از داروی آملودیپین در گردش به پروتئین های پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا متصل می شود. سطوح پلاسمایی آملودیپین در حالت پایدار پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. آتورواستاتین: میانگین حجم توزیع آتورواستاتین تقریباً 381 لیتر است. آتورواستاتین ≥98% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. نسبت خون به پلاسما تقریباً 0.25 نشان دهنده نفوذ ضعیف دارو به گلبول های قرمز است. دفع متابولیسم آملودیپین: آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیرفعال تبدیل می شود. آتورواستاتین: آتورواستاتین به طور گسترده به مشتقات ارتو و پارا هیدروکسیله و محصولات مختلف بتا اکسیداسیون متابولیزه می شود. مهار در شرایط آزمایشگاهی HMG-CoA ردوکتاز توسط متابولیت های ارتو و پاراهیدروکسیله برابر با آتورواستاتین است. تقریباً 70 درصد از فعالیت مهاری در گردش HMG-CoA ردوکتاز به متابولیت‌های فعال نسبت داده می‌شود. مطالعات آزمایشگاهی اهمیت متابولیسم آتورواستاتین توسط سیتوکروم P4503A4 را نشان می‌دهد که مطابق با افزایش غلظت آتورواستاتین در پلاسما در انسان به دنبال مصرف همزمان با اریترومایسین، مهارکننده شناخته شده این ایزوآنزیم است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. در حیوانات، متابولیت ارتو هیدروکسی تحت گلوکورونیداسیون بیشتر قرار می گیرد. دفع آملودیپین: دفع از پلاسما دو فازی با نیمه عمر حذف نهایی حدود 30 تا 50 ساعت است. ده درصد از ترکیب اصلی آملودیپین و 60 درصد از متابولیت های آملودیپین از طریق ادرار دفع می شود. آتورواستاتین: آتورواستاتین و متابولیت های آن عمدتاً در صفرا بدنبال متابولیسم کبدی و/یا خارج کبدی دفع می شوند. با این حال، به نظر نمی رسد که این دارو تحت گردش مجدد کبدی قرار گیرد. میانگین نیمه عمر حذف آتورواستاتین از پلاسما در انسان تقریباً 14 ساعت است، اما نیمه عمر فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز 20 تا 30 ساعت است زیرا سهم متابولیت های فعال دارد. کمتر از 2٪ از دوز آتورواستاتین در ادرار پس از مصرف خوراکی بازیابی می شود. جمعیت های خاص آملودیپین سالمندان: بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین را کاهش داده اند و در نتیجه AUC تقریباً 60-40٪ افزایش می یابد و ممکن است دوز اولیه کمتری از آملودیپین مورد نیاز باشد. آتورواستاتین: غلظت پلاسمایی آتورواستاتین (تقریباً 40٪ برای C max و 30٪ برای AUC) در افراد مسن سالم (سن 65 سال ≥) نسبت به بزرگسالان جوان بیشتر است. آملودیپین کودکان: شصت و دو بیمار مبتلا به فشار خون بالا در سنین 6 تا 17 سال دوزهای آملودیپین را بین 1.25 تا 20 میلی گرم دریافت کردند. کلیرانس تنظیم شده با وزن و حجم توزیع مشابه مقادیر در بزرگسالان بود. آتورواستاتین: ترخیص کالا از گمرک خوراکی آتورواستاتین در افراد اطفال مشابه بزرگسالان به نظر می رسد که به صورت آلومتریک بر اساس وزن بدن اندازه گیری شود، زیرا وزن بدن تنها متغیر کمکی مهم در مدل فارماکوکینتیک جمعیت آتورواستاتین با داده هایی از جمله بیماران HeFH کودکان (سن 10 سال تا 17 سال، n=29-weekla) در یک مطالعه باز بود. جنسیت آتورواستاتین: غلظت پلاسمایی آتورواستاتین در زنان با مردان متفاوت است (تقریباً 20٪ برای C max بیشتر و 10٪ برای AUC کمتر). با این حال، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در کاهش LDL-C با آتورواستاتین بین مردان و زنان وجود ندارد. نارسایی کلیه آملودیپین: فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. بنابراین بیماران مبتلا به نارسایی کلیه ممکن است دوز اولیه معمول آملودیپین را دریافت کنند. آتورواستاتین: بیماری کلیوی تأثیری بر غلظت پلاسمایی یا کاهش LDL-C آتورواستاتین ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. در حالی که مطالعاتی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی انجام نشده است، انتظار نمی رود که همودیالیز آتورواستاتین یا آملودیپین را پاک کند زیرا هر دو دارو به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. نارسایی کبد آملودیپین: بیماران مسن و بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 60-40٪ افزایش می یابد. آتورواستاتین: در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی الکلی، غلظت پلاسمایی آتورواستاتین به طور قابل توجهی افزایش می یابد. C max و AUC هر کدام 4 برابر در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh A بیشتر است. Cmax و AUC آتورواستاتین در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh B به ترتیب تقریباً 16 و 11 برابر افزایش یافته است [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)] نارسایی قلبی آملودیپین: در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی متوسط تا شدید، افزایش AUC برای بیماران با آملودیپین مشابه با آلودیپین بود. نارسایی اثرات سایر داروها بر قرص آملودیپین و آتورواستاتین آملودیپین: مصرف همزمان سایمتیدین، آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم، سیلدنافیل و آب گریپ فروت تأثیری بر قرار گرفتن در معرض آملودیپین ندارد. مهارکننده های CYP3A: تجویز همزمان 180 میلی گرم روزانه دیلتیازم با 5 میلی گرم آملودیپین در بیماران مسن فشار خون بالا منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده‌های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت پلاسمایی آملودیپین را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. آتورواستاتین: آتورواستاتین سوبسترای ناقل کبدی، ناقل OATP1B1 و OATP1B3 است. متابولیت های آتورواستاتین سوبستراهای OATP1B1 هستند. آتورواستاتین همچنین به عنوان سوبسترای BCRP انتقال دهنده جریان شناخته می شود که ممکن است جذب روده ای و کلیرانس صفراوی آتورواستاتین را محدود کند. جدول 6 اثرات سایر داروها را بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین نشان می دهد. جدول 6. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین داروی همزمان و رژیم دوز آتورواستاتین دوز (میلی گرم) نسبت AUC نشان دهنده نسبت درمان ها (داروی همزمان به اضافه آتورواستاتین در مقابل آتورواستاتین به تنهایی). نسبت C max برای اهمیت بالینی به بخش های 5.1 و 7 مراجعه کنید. سیکلوسپورین 5.2 میلی گرم/کیلوگرم در روز، دوز پایدار 10 میلی گرم QD یک بار در روز به مدت 28 روز 8.69 10.66 تیپراناویر 500 میلی گرم دو بار در روز دو بار در روز /ریتوناویر 200 میلی گرم در روز، 7 روز 10 میلی گرم SD تک دوز 9.36 8.58 میلی گرم در روز به مدت 28 روز. mg QD 7 روز 10 mg QD به مدت 7 روز 8.28 22.00 Telaprevir 750 mg q8h هر 8 ساعت 10 روز 20 mg SD 7.88 10.60 دوز ساکویناویر به اضافه ریتوناویر در این مطالعه نیست دوز مورد استفاده بالینی افزایش مواجهه با آتورواستاتین در صورت استفاده بالینی احتمالاً بیشتر از آنچه در این مطالعه مشاهده شد است. بنابراین باید احتیاط کرد و از کمترین دوز لازم استفاده کرد. ساکویناویر 400 میلی گرم دو بار / ریتوناویر 400 میلی گرم BID، 15 روز 40 میلی گرم QD به مدت 4 روز 3.93 4.31 الباسویر 50 میلی گرم QD / گرازوپرویر 200 میلی گرم QD، 13 روز 10 میلی گرم SD 1.94 4.35 4.31 میلی گرم QD QD4، Simeprevir 4 روز 2.12 1.70 کلاریترومایسین 500 میلی گرم BID، 9 روز 80 میلی گرم QD به مدت 8 روز 4.54 5.38 داروناویر 300 میلی گرم BID / ریتوناویر 100 میلی گرم BID، 9 روز 10 میلی گرم QD برای 4 روز، 3.45 2.25 mg QD4 روز، ایتراکوناز 2.25 mgD4 3.32 1.20 لترموویر 480 میلی گرم QD، 10 روز 20 میلی گرم SD 3.29 2.17 فوزامپرناویر 700 میلی گرم در روز / ریتوناویر 100 میلی گرم در روز، 14 روز 10 میلی گرم QD به مدت 4 روز 2.53 2.84 2.84 mg 10 mg برای QD4 QD1 روز 2.30 4.04 نلفیناویر 1250 میلی گرم BID، 14 روز 10 میلی گرم QD به مدت 28 روز 1.74 2.22 آب گریپ فروت، 240 میلی لیتر QD، افزایش بیشتر در AUC (نسبت AUC تا 2.5) و/یا Cmax حداکثر 1.7 با مصرف بیش از حد گریپ فروت (≥ 750 میلی لیتر - 1.2 لیتر در روز) گزارش شده است. 40 میلی گرم SD 1.37 1.16 دیلتیازم 240 میلی گرم QD ، 28 روز 40 میلی گرم SD 1.51 1.00 اریترومایسین 500 میلی گرم QID چهار بار در روز ، 7 روز 10 میلی گرم SD 1.33 1.38 1.38 آملودیپین 1.9 میلی گرم 10 میلی گرم SD 10 دوز تک دوز سایمتیدین 300 میلی گرم QID، 2 هفته 10 میلی گرم QD برای 2 هفته، 1.00 0.89 کولستیپول 10 گرم BID، 24 هفته 40 میلی گرم QD به مدت 8 هفته NA 0.74 نسبت بر اساس یک نمونه گرفته شده 8 تا 16 ساعت پس از دوز. Maalox TC ® 30 میلی لیتر QID، 17 روز، 10 میلی گرم QD به مدت 15 روز، 0.66 0.67 Efavirenz 600 میلی گرم QD، 14 روز 10 میلی گرم به مدت 3 روز 0.59 1.01 ریفامپین 600 میلی گرم QD، 7 روز (همراه با مکانیسم دوگانه) مصرف همزمان آتورواستاتین با ریفامپین توصیه می شود، زیرا تجویز تاخیری آتورواستاتین پس از تجویز ریفامپین با کاهش قابل توجه غلظت آتورواستاتین در پلاسما. 40 میلی گرم SD 1.12 2.90 ریفامپین 600 میلی گرم QD، 5 روز (دوزهای جدا شده) 40 میلی گرم SD 0.20 0.60 جمفیبروزیل 600 میلی گرم BID، 7 روز 40 میلی گرم SD 1.35 1.00 میلی گرم SD 1.00 1.00 mg SD Q40 روز Q40، SD0 1.02 Boceprevir 800 mg TID سه بار در روز، 7 روز 40 میلی گرم SD 2.32 2.66 اثرات قرص آملودیپین و آتورواستاتین بر سایر داروها آملودیپین: آملودیپین یک مهارکننده ضعیف CYP3A است و ممکن است قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A را افزایش دهد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که آملودیپین هیچ تأثیری بر اتصال دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین به پروتئین پلاسمای انسانی ندارد. آملودیپین همزمان بر قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین، دیگوکسین، اتانول و زمان پاسخ پروترومبین وارفارین تاثیری ندارد. سیکلوسپورین: یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه (N = 11) نشان داد که به طور متوسط ​​40٪ افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین در هنگام درمان همزمان با آملودیپین [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. تاکرولیموس: یک مطالعه آینده‌نگر در داوطلبان چینی سالم (N = 9) با بیانگرهای CYP3A5، افزایش 2.5 تا 4 برابری در قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را هنگام تجویز همزمان با آملودیپین در مقایسه با تاکرولیموس به تنهایی نشان داد. این یافته در افراد غیر بیان کننده CYP3A5 مشاهده نشد (N=6). با این حال، افزایش 3 برابری قرار گرفتن در معرض پلاسما با تاکرولیموس در یک بیمار پیوند کلیه (غیر بیان کننده CYP3A5) با شروع آملودیپین برای درمان فشار خون بالا پس از پیوند و در نتیجه کاهش دوز تاکرولیموس گزارش شده است. صرف نظر از وضعیت ژنوتیپ CYP3A5، امکان تداخل با این داروها را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. آتورواستاتین: جدول 7 اثرات آتورواستاتین را بر فارماکوکینتیک سایر داروها نشان می دهد. جدول 7. اثر آتورواستاتین بر فارماکوکینتیک داروهای مصرفی همزمان آتورواستاتین داروی همزمان و رژیم دوز دارو/دوز (میلی‌گرم) نسبت AUC نسبت C max 80 میلی‌گرم QD یک بار در روز به مدت 15 روز آنتی‌پیرین، 600 میلی‌گرم SD 89030 تک دوز. روزها برای اهمیت بالینی به بخش 7 مراجعه کنید. دیگوکسین 0.25 میلی گرم QD، 20 روز 1.15 1.20 40 میلی گرم QD به مدت 22 روز ضد بارداری خوراکی QD، 2 ماه - نورتیندرون 1 میلی گرم 1.28 1.23 - اتینیل استرادیول 35 میکروگرم 1.19 1.30 mg SD0Tipra1 روزانه /ریتوناویر 200 میلی گرم BID، 7 روز 1.08 0.96 10 میلی گرم QD به مدت 4 روز فوزامپرناویر 1400 میلی گرم در روز، 14 روز 0.73 0.82 10 میلی گرم QD به مدت 4 روز Fosamprenavir 700 mg BID / 4 روز 10.9 میلی گرم BID / ریتوناویر 10.9 آتورواستاتین هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر زمان پروترومبین نداشت که در بیمارانی که تحت درمان مزمن وارفارین قرار می گرفتند.

جذب آملودیپین: پس از تجویز خوراکی دوزهای درمانی آملودیپین به تنهایی، جذب حداکثر غلظت پلاسمایی را بین 6 تا 12 ساعت ایجاد می کند. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. آتورواستاتین: پس از تجویز خوراکی به تنهایی، آتورواستاتین به سرعت جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسما در عرض 1 تا 2 ساعت رخ می دهد. میزان جذب متناسب با دوز آتورواستاتین افزایش می یابد. فراهمی زیستی مطلق آتورواستاتین (داروی اصلی) تقریباً 14٪ است و در دسترس بودن سیستمیک فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز تقریباً 30٪ است. در دسترس بودن سیستمیک کم به کلیرانس پیش سیستمیک در مخاط دستگاه گوارش و/یا متابولیسم گذر اول کبدی نسبت داده می شود. اگرچه غذا سرعت و میزان جذب دارو را به ترتیب تقریباً 25% و 9% کاهش می‌دهد، همانطور که توسط Cmax و AUC ارزیابی می‌شود، کاهش LDL-C چه با غذا یا بدون غذا داده شود، غلظت آتورواستاتین در پلاسما کمتر است (تقریباً 30% برای Cmax و AUC) پس از تجویز دارو در عصر در مقایسه با صبح. با این حال، کاهش LDL-C بدون توجه به زمان مصرف دارو یکسان است. قرص آملودیپین و آتورواستاتین: پس از تجویز خوراکی قرص آملودیپین و آتورواستاتین، حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین و آتورواستاتین به ترتیب 6 تا 12 ساعت و 1 تا 2 ساعت پس از مصرف مشاهده می شود. سرعت و میزان جذب (دسترسی زیستی) آملودیپین و آتورواستاتین از قرص های آملودیپین و آتورواستاتین تفاوت قابل توجهی با فراهمی زیستی آملودیپین و آتورواستاتین تجویز شده جداگانه ندارد (به بالا مراجعه کنید). فراهمی زیستی آملودیپین از قرص های آملودیپین و آتورواستاتین تحت تأثیر غذا قرار نگرفت. غذا سرعت و میزان جذب آتورواستاتین از قرص‌های آملودیپین و آتورواستاتین را به ترتیب تقریباً 32% و 11% کاهش می‌دهد، همانطور که با آتورواستاتین به تنهایی مصرف می‌شود. کاهش LDL-C مشابه است چه آتورواستاتین با غذا یا بدون غذا داده شود. توزیع آملودیپین: مطالعات خارج از بدن نشان داده است که تقریباً 93٪ از داروی آملودیپین در گردش به پروتئین های پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا متصل می شود. سطوح پلاسمایی آملودیپین در حالت پایدار پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. آتورواستاتین: میانگین حجم توزیع آتورواستاتین تقریباً 381 لیتر است. آتورواستاتین ≥98% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. نسبت خون به پلاسما تقریباً 0.25 نشان دهنده نفوذ ضعیف دارو به گلبول های قرمز است. دفع متابولیسم آملودیپین: آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیرفعال تبدیل می شود. آتورواستاتین: آتورواستاتین به طور گسترده به مشتقات ارتو و پارا هیدروکسیله و محصولات مختلف بتا اکسیداسیون متابولیزه می شود. مهار در شرایط آزمایشگاهی HMG-CoA ردوکتاز توسط متابولیت های ارتو و پاراهیدروکسیله برابر با آتورواستاتین است. تقریباً 70 درصد از فعالیت مهاری در گردش HMG-CoA ردوکتاز به متابولیت‌های فعال نسبت داده می‌شود. مطالعات آزمایشگاهی اهمیت متابولیسم آتورواستاتین توسط سیتوکروم P4503A4 را نشان می‌دهد که مطابق با افزایش غلظت آتورواستاتین در پلاسما در انسان به دنبال مصرف همزمان با اریترومایسین، مهارکننده شناخته شده این ایزوآنزیم است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. در حیوانات، متابولیت ارتو هیدروکسی تحت گلوکورونیداسیون بیشتر قرار می گیرد. دفع آملودیپین: دفع از پلاسما دو فازی با نیمه عمر حذف نهایی حدود 30 تا 50 ساعت است. ده درصد از ترکیب اصلی آملودیپین و 60 درصد از متابولیت های آملودیپین از طریق ادرار دفع می شود. آتورواستاتین: آتورواستاتین و متابولیت های آن عمدتاً در صفرا بدنبال متابولیسم کبدی و/یا خارج کبدی دفع می شوند. با این حال، به نظر نمی رسد که این دارو تحت گردش مجدد کبدی قرار گیرد. میانگین نیمه عمر حذف آتورواستاتین از پلاسما در انسان تقریباً 14 ساعت است، اما نیمه عمر فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز 20 تا 30 ساعت است زیرا سهم متابولیت های فعال دارد. کمتر از 2٪ از دوز آتورواستاتین در ادرار پس از مصرف خوراکی بازیابی می شود. جمعیت های خاص آملودیپین سالمندان: بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین را کاهش داده اند و در نتیجه AUC تقریباً 60-40٪ افزایش می یابد و ممکن است دوز اولیه کمتری از آملودیپین مورد نیاز باشد. آتورواستاتین: غلظت پلاسمایی آتورواستاتین (تقریباً 40٪ برای C max و 30٪ برای AUC) در افراد مسن سالم (سن 65 سال ≥) نسبت به بزرگسالان جوان بیشتر است. آملودیپین کودکان: شصت و دو بیمار مبتلا به فشار خون بالا در سنین 6 تا 17 سال دوزهای آملودیپین را بین 1.25 تا 20 میلی گرم دریافت کردند. کلیرانس تنظیم شده با وزن و حجم توزیع مشابه مقادیر در بزرگسالان بود. آتورواستاتین: ترخیص کالا از گمرک خوراکی آتورواستاتین در افراد اطفال مشابه بزرگسالان به نظر می رسد که به صورت آلومتریک بر اساس وزن بدن اندازه گیری شود، زیرا وزن بدن تنها متغیر کمکی مهم در مدل فارماکوکینتیک جمعیت آتورواستاتین با داده هایی از جمله بیماران HeFH کودکان (سن 10 سال تا 17 سال، n=29-weekla) در یک مطالعه باز بود. جنسیت آتورواستاتین: غلظت پلاسمایی آتورواستاتین در زنان با مردان متفاوت است (تقریباً 20٪ برای C max بیشتر و 10٪ برای AUC کمتر). با این حال، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در کاهش LDL-C با آتورواستاتین بین مردان و زنان وجود ندارد. نارسایی کلیه آملودیپین: فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. بنابراین بیماران مبتلا به نارسایی کلیه ممکن است دوز اولیه معمول آملودیپین را دریافت کنند. آتورواستاتین: بیماری کلیوی تأثیری بر غلظت پلاسمایی یا کاهش LDL-C آتورواستاتین ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. در حالی که مطالعاتی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی انجام نشده است، انتظار نمی رود که همودیالیز آتورواستاتین یا آملودیپین را پاک کند زیرا هر دو دارو به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. نارسایی کبد آملودیپین: بیماران مسن و بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 60-40٪ افزایش می یابد. آتورواستاتین: در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی الکلی، غلظت پلاسمایی آتورواستاتین به طور قابل توجهی افزایش می یابد. C max و AUC هر کدام 4 برابر در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh A بیشتر است. Cmax و AUC آتورواستاتین در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh B به ترتیب تقریباً 16 و 11 برابر افزایش یافته است [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)] نارسایی قلبی آملودیپین: در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی متوسط تا شدید، افزایش AUC برای بیماران با آملودیپین مشابه با آلودیپین بود. نارسایی اثرات سایر داروها بر قرص آملودیپین و آتورواستاتین آملودیپین: مصرف همزمان سایمتیدین، آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم، سیلدنافیل و آب گریپ فروت تأثیری بر قرار گرفتن در معرض آملودیپین ندارد. مهارکننده های CYP3A: تجویز همزمان 180 میلی گرم روزانه دیلتیازم با 5 میلی گرم آملودیپین در بیماران مسن فشار خون بالا منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده‌های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت پلاسمایی آملودیپین را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. آتورواستاتین: آتورواستاتین سوبسترای ناقل کبدی، ناقل OATP1B1 و OATP1B3 است. متابولیت های آتورواستاتین سوبستراهای OATP1B1 هستند. آتورواستاتین همچنین به عنوان سوبسترای BCRP انتقال دهنده جریان شناخته می شود که ممکن است جذب روده ای و کلیرانس صفراوی آتورواستاتین را محدود کند. جدول 6 اثرات سایر داروها را بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین نشان می دهد. جدول 6. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین داروی همزمان و رژیم دوز آتورواستاتین دوز (میلی گرم) نسبت AUC نشان دهنده نسبت درمان ها (داروی همزمان به اضافه آتورواستاتین در مقابل آتورواستاتین به تنهایی). نسبت C max برای اهمیت بالینی به بخش های 5.1 و 7 مراجعه کنید. سیکلوسپورین 5.2 میلی گرم/کیلوگرم در روز، دوز پایدار 10 میلی گرم QD یک بار در روز به مدت 28 روز 8.69 10.66 تیپراناویر 500 میلی گرم دو بار در روز دو بار در روز /ریتوناویر 200 میلی گرم در روز، 7 روز 10 میلی گرم SD تک دوز 9.36 8.58 میلی گرم در روز به مدت 28 روز. mg QD 7 روز 10 mg QD به مدت 7 روز 8.28 22.00 Telaprevir 750 mg q8h هر 8 ساعت 10 روز 20 mg SD 7.88 10.60 دوز ساکویناویر به اضافه ریتوناویر در این مطالعه نیست دوز مورد استفاده بالینی افزایش مواجهه با آتورواستاتین در صورت استفاده بالینی احتمالاً بیشتر از آنچه در این مطالعه مشاهده شد است. بنابراین باید احتیاط کرد و از کمترین دوز لازم استفاده کرد. ساکویناویر 400 میلی گرم دو بار / ریتوناویر 400 میلی گرم BID، 15 روز 40 میلی گرم QD به مدت 4 روز 3.93 4.31 الباسویر 50 میلی گرم QD / گرازوپرویر 200 میلی گرم QD، 13 روز 10 میلی گرم SD 1.94 4.35 4.31 میلی گرم QD QD4، Simeprevir 4 روز 2.12 1.70 کلاریترومایسین 500 میلی گرم BID، 9 روز 80 میلی گرم QD به مدت 8 روز 4.54 5.38 داروناویر 300 میلی گرم BID / ریتوناویر 100 میلی گرم BID، 9 روز 10 میلی گرم QD برای 4 روز، 3.45 2.25 mg QD4 روز، ایتراکوناز 2.25 mgD4 3.32 1.20 لترموویر 480 میلی گرم QD، 10 روز 20 میلی گرم SD 3.29 2.17 فوزامپرناویر 700 میلی گرم در روز / ریتوناویر 100 میلی گرم در روز، 14 روز 10 میلی گرم QD به مدت 4 روز 2.53 2.84 2.84 mg 10 mg برای QD4 QD1 روز 2.30 4.04 نلفیناویر 1250 میلی گرم BID، 14 روز 10 میلی گرم QD به مدت 28 روز 1.74 2.22 آب گریپ فروت، 240 میلی لیتر QD، افزایش بیشتر در AUC (نسبت AUC تا 2.5) و/یا Cmax حداکثر 1.7 با مصرف بیش از حد گریپ فروت (≥ 750 میلی لیتر - 1.2 لیتر در روز) گزارش شده است. 40 میلی گرم SD 1.37 1.16 دیلتیازم 240 میلی گرم QD ، 28 روز 40 میلی گرم SD 1.51 1.00 اریترومایسین 500 میلی گرم QID چهار بار در روز ، 7 روز 10 میلی گرم SD 1.33 1.38 1.38 آملودیپین 1.9 میلی گرم 10 میلی گرم SD 10 دوز تک دوز سایمتیدین 300 میلی گرم QID، 2 هفته 10 میلی گرم QD برای 2 هفته، 1.00 0.89 کولستیپول 10 گرم BID، 24 هفته 40 میلی گرم QD به مدت 8 هفته NA 0.74 نسبت بر اساس یک نمونه گرفته شده 8 تا 16 ساعت پس از دوز. Maalox TC ® 30 میلی لیتر QID، 17 روز، 10 میلی گرم QD به مدت 15 روز، 0.66 0.67 Efavirenz 600 میلی گرم QD، 14 روز 10 میلی گرم به مدت 3 روز 0.59 1.01 ریفامپین 600 میلی گرم QD، 7 روز (همراه با مکانیسم دوگانه) مصرف همزمان آتورواستاتین با ریفامپین توصیه می شود، زیرا تجویز تاخیری آتورواستاتین پس از تجویز ریفامپین با کاهش قابل توجه غلظت آتورواستاتین در پلاسما. 40 میلی گرم SD 1.12 2.90 ریفامپین 600 میلی گرم QD، 5 روز (دوزهای جدا شده) 40 میلی گرم SD 0.20 0.60 جمفیبروزیل 600 میلی گرم BID، 7 روز 40 میلی گرم SD 1.35 1.00 میلی گرم SD 1.00 1.00 mg SD Q40 روز Q40، SD0 1.02 Boceprevir 800 mg TID سه بار در روز، 7 روز 40 میلی گرم SD 2.32 2.66 اثرات قرص آملودیپین و آتورواستاتین بر سایر داروها آملودیپین: آملودیپین یک مهارکننده ضعیف CYP3A است و ممکن است قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A را افزایش دهد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که آملودیپین هیچ تأثیری بر اتصال دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین به پروتئین پلاسمای انسانی ندارد. آملودیپین همزمان بر قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین، دیگوکسین، اتانول و زمان پاسخ پروترومبین وارفارین تاثیری ندارد. سیکلوسپورین: یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه (N = 11) نشان داد که به طور متوسط ​​40٪ افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین در هنگام درمان همزمان با آملودیپین [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. تاکرولیموس: یک مطالعه آینده‌نگر در داوطلبان چینی سالم (N = 9) با بیانگرهای CYP3A5، افزایش 2.5 تا 4 برابری در قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را هنگام تجویز همزمان با آملودیپین در مقایسه با تاکرولیموس به تنهایی نشان داد. این یافته در افراد غیر بیان کننده CYP3A5 مشاهده نشد (N=6). با این حال، افزایش 3 برابری قرار گرفتن در معرض پلاسما با تاکرولیموس در یک بیمار پیوند کلیه (غیر بیان کننده CYP3A5) با شروع آملودیپین برای درمان فشار خون بالا پس از پیوند و در نتیجه کاهش دوز تاکرولیموس گزارش شده است. صرف نظر از وضعیت ژنوتیپ CYP3A5، امکان تداخل با این داروها را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. آتورواستاتین: جدول 7 اثرات آتورواستاتین را بر فارماکوکینتیک سایر داروها نشان می دهد. جدول 7. اثر آتورواستاتین بر فارماکوکینتیک داروهای مصرفی همزمان آتورواستاتین داروی همزمان و رژیم دوز دارو/دوز (میلی‌گرم) نسبت AUC نسبت C max 80 میلی‌گرم QD یک بار در روز به مدت 15 روز آنتی‌پیرین، 600 میلی‌گرم SD 89030 تک دوز. روزها برای اهمیت بالینی به بخش 7 مراجعه کنید. دیگوکسین 0.25 میلی گرم QD، 20 روز 1.15 1.20 40 میلی گرم QD به مدت 22 روز ضد بارداری خوراکی QD، 2 ماه - نورتیندرون 1 میلی گرم 1.28 1.23 - اتینیل استرادیول 35 میکروگرم 1.19 1.30 mg SD0Tipra1 روزانه /ریتوناویر 200 میلی گرم BID، 7 روز 1.08 0.96 10 میلی گرم QD به مدت 4 روز فوزامپرناویر 1400 میلی گرم در روز، 14 روز 0.73 0.82 10 میلی گرم QD به مدت 4 روز Fosamprenavir 700 mg BID / 4 روز 10.9 میلی گرم BID / ریتوناویر 10.9 آتورواستاتین هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر زمان پروترومبین نداشت که در بیمارانی که تحت درمان مزمن وارفارین قرار می گرفتند.