توبرامایسین — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: توبرامایسین
طبقه‌بندی دارویی: آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید
ساختار شیمیایی: آمینوگلیکوزیدها
راه مصرف: دهانی، تنفسی (استنشاقی)
تاریخ برچسب: 2026-04-15

موارد مصرف

TOBI Podhaler برای مدیریت بیماران سیستیک فیبروزیس مبتلا به سودوموناس آئروژینوزا نشان داده شده است. ایمنی و اثربخشی در بیماران زیر 6 سال، بیماران با حجم بازدم اجباری در 1 ثانیه (FEV 1) کمتر از 25٪ یا > 80٪ پیش بینی شده، یا بیماران مستعمره با Burkholderia cepacia [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] نشان داده نشده است. TOBI Podhaler یک آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید است که برای مدیریت بیماران سیستیک فیبروزیس مبتلا به سودوموناس آئروژینوزا تجویز می شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران زیر 6 سال، بیماران با حجم بازدم اجباری در 1 ثانیه (FEV 1) <25٪ یا > 80٪ یا بیمارانی که با Burkholderia cepacia کلونیزه شده اند نشان داده نشده است (1).

دوز و روش مصرف

کپسول های TOBI PODHALER را برای استفاده با دستگاه PODHALER فقط برای استنشاق خوراکی قورت ندهید کپسول های TOBI Podhaler را نباید بلعید زیرا اثرات مورد نظر در ریه ها حاصل نمی شود. محتویات کپسول TOBI Podhaler فقط برای استنشاق خوراکی است و فقط باید با دستگاه Podhaler استفاده شود. دوز توصیه شده TOBI Podhaler هم برای بزرگسالان و هم برای کودکان 6 سال و بالاتر، استنشاق محتویات چهار کپسول 28 میلی گرمی TOBI Podhaler دو بار در روز به مدت 28 روز با استفاده از دستگاه Podhaler است. برای اطلاعات کامل مدیریت، به دستورالعمل استفاده (IFU) مراجعه کنید. دوز با وزن تنظیم نمی شود. هر دوز از چهار کپسول باید با فاصله زمانی نزدیک به 12 ساعت مصرف شود. هر دوز نباید با فاصله کمتر از 6 ساعت مصرف شود. TOBI Podhaler دو بار در روز در دوره های متناوب 28 روزه تجویز می شود. پس از 28 روز درمان، بیماران باید درمان با TOBI Podhaler را برای 28 روز آینده متوقف کنند و سپس درمان را برای چرخه 28 روزه و 28 روزه تعطیلی بعدی از سر بگیرند. کپسول های TOBI Podhaler باید همیشه در تاول نگهداری شود و هر کپسول فقط باید بلافاصله قبل از استفاده خارج شود. برای بیمارانی که چندین داروی استنشاقی مختلف مصرف می‌کنند و/یا فیزیوتراپی قفسه سینه انجام می‌دهند، ترتیب درمان‌ها باید از توصیه‌های پزشک پیروی کند. توصیه می شود که TOBI Podhaler آخرین بار مصرف شود.

کپسول TOBI Podhaler ( 2 ) را قورت ندهید
فقط برای استفاده با دستگاه Podhaler ( 2 )
فقط برای استنشاق خوراکی ( 2 )
دوز توصیه شده استنشاق چهار کپسول 28 میلی گرمی دو بار در روز به مدت 28 روز است ( 2 )

اشکال و قدرت‌های دارویی

پودر استنشاقی: 28 میلی گرم: کپسول هیپروملوز شفاف و بی رنگ با علامت شعاعی آبی "MYL TPH" در قسمتی از کپسول و لوگوی Mylan به رنگ شعاعی آبی در قسمت دیگر کپسول. پودر استنشاقی: 28 میلی گرم در یک کپسول (3)

موارد منع مصرف

TOBI Podhaler در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به هر آمینوگلیکوزید منع مصرف دارد. حساسیت شناخته شده به هر آمینوگلیکوزید (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

هنگام تجویز TOBI Podhaler برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شنوایی، دهلیزی، کلیوی یا عصبی عضلانی شناخته شده یا مشکوک باید احتیاط کرد (5.2، 5.3، 5.4).
سمیت گوش، همانطور که با شکایت از کاهش شنوایی یا وزوز گوش اندازه گیری می شود، در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است (5.2).
آمینوگلیکوزیدها ممکن است ضعف عضلانی را تشدید کنند زیرا اثر بالقوه شبه کورار بر عملکرد عصبی عضلانی دارد (5.6).
برونکواسپاسم می تواند با استنشاق TOBI Podhaler رخ دهد (5.1)
ادیوگرام، غلظت سرمی و عملکرد کلیوی باید در صورت لزوم کنترل شود (5.3، 5.5، 5.6).
مسمومیت جنینی- جنینی: آمینوگلیکوزیدها می توانند به جنین آسیب برسانند زنان را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید (5.6، 8.1)

5.1 برونکواسپاسم اسپاسم برونش با استنشاق TOBI Podhaler گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. برونکواسپاسم باید از نظر پزشکی مناسب درمان شود.

5.2 سمیت گوش سمیت گوش با استفاده از TOBI Podhaler هنگام تجویز TOBI Podhaler برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شنوایی یا دهلیزی شناخته شده یا مشکوک باید احتیاط کرد. سمیت گوش، همانطور که با شکایات از دست دادن شنوایی یا وزوز گوش اندازه گیری می شود، توسط بیماران در مطالعات بالینی TOBI Podhaler گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. وزوز گوش ممکن است یک علامت نگهبان سمیت گوش باشد و بنابراین بروز این علامت احتیاط را ایجاب می کند. سمیت گوش، که هم به صورت سمیت شنوایی (کاهش شنوایی) و هم سمیت دهلیزی آشکار می شود، با آمینوگلیکوزیدهای تزریقی گزارش شده است. سمیت دهلیزی ممکن است با سرگیجه، آتاکسی یا سرگیجه ظاهر شود. خطر سمیت گوش به دلیل انواع DNA میتوکندری مواردی از سمیت سمی با آمینوگلیکوزیدها در بیماران با انواع خاصی در ژن 12S rRNA کدگذاری شده میتوکندری (MT-RNR1) به ویژه گونه m.1555A>G مشاهده شده است. سمیت گوش در برخی از بیماران حتی زمانی که سطح سرمی آمینوگلیکوزید آنها در محدوده توصیه شده بود، رخ داد. انواع DNA میتوکندری در کمتر از 1٪ از جمعیت عمومی ایالات متحده وجود دارد، و نسبت ناقلان واریانتی که ممکن است سمیت گوش و همچنین شدت سمیت گوش داشته باشند ناشناخته است. در صورت وجود سابقه شناخته شده سمیت گوش مادر به دلیل استفاده از آمینوگلیکوزید یا یک نوع DNA میتوکندری شناخته شده در بیمار، درمان های جایگزینی غیر از آمینوگلیکوزیدها را در نظر بگیرید، مگر اینکه خطر افزایش ناشنوایی دائمی با شدت عفونت و فقدان درمان های جایگزین ایمن و موثر جبران شود.

5.3 سمیت کلیوی هنگام تجویز TOBI Podhaler برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی شناخته شده یا مشکوک باید احتیاط کرد. سمیت کلیوی در طول مطالعات بالینی TOBI Podhaler مشاهده نشد، اما با آمینوگلیکوزیدها به عنوان یک کلاس مرتبط است.

5.4 اختلالات عصبی عضلانی هنگام تجویز TOBI Podhaler برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد عصبی عضلانی شناخته شده یا مشکوک باید احتیاط کرد. TOBI Podhaler باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلالات عصبی عضلانی، مانند میاستنی گراویس یا بیماری پارکینسون استفاده شود، زیرا آمینوگلیکوزیدها ممکن است ضعف عضلانی را تشدید کنند زیرا یک اثر بالقوه شبیه کورار بر عملکرد عصبی عضلانی دارد.

5.5 سمیت جنینی- جنینی آمینوگلیکوزیدها در صورت تجویز به یک زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. آمینوگلیکوزیدها از جفت عبور می کنند و استرپتومایسین با گزارش های متعددی از ناشنوایی مادرزادی کامل، برگشت ناپذیر و دو طرفه در بیماران اطفال مواجه شده در رحم همراه است. با این حال، انتظار می رود که جذب سیستمیک توبرامایسین پس از تجویز استنشاقی حداقل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیمارانی که در دوران بارداری از TOBI Podhaler استفاده می کنند یا در حین مصرف TOBI Podhaler باردار می شوند باید از خطر بالقوه برای جنین مطلع شوند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.6 استفاده همزمان از آمینوگلیکوزیدهای سیستمیک بیمارانی که همزمان TOBI و آمینوگلیکوزیدهای تزریقی دریافت می کنند، باید از نظر بالینی برای سمیت های مرتبط با آمینوگلیکوزیدها به عنوان یک کلاس، تحت نظر باشند. سطح سرمی توبرامایسین باید کنترل شود.

تداخلات دارویی

هیچ مطالعه بالینی تداخل دارویی با TOBI Podhaler انجام نشده است. در مطالعات بالینی، بیماران دریافت کننده TOBI Podhaler به مصرف دورناز آلفا، برونکودیلاتورها، کورتیکواستروئیدهای استنشاقی و ماکرولیدها ادامه دادند. هیچ نشانه بالینی از تداخل دارویی با این داروها شناسایی نشد. از مصرف همزمان و/یا متوالی TOBI Podhaler با سایر داروهای دارای پتانسیل نوروتوکسیک، نفروتوکسیک یا اتوتوکسیک باید اجتناب شود. برخی از دیورتیک ها می توانند سمیت آمینوگلیکوزید را با تغییر غلظت آنتی بیوتیک در سرم و بافت افزایش دهند. TOBI Podhaler نباید همزمان با اتاکرینیک اسید، فوروزماید، اوره یا مانیتول داخل وریدی تجویز شود. تعامل بین مانیتول استنشاقی و TOBI Podhaler ارزیابی نشده است. از مصرف همزمان و/یا متوالی TOBI Podhaler با سایر داروهای دارای پتانسیل نوروتوکسیک، نفروتوکسیک یا اتوتوکسیک باید اجتناب شود (7).

عوارض جانبی

شایع ترین واکنش های جانبی (≥10٪ از بیماران TOBI Podhaler و TOBI در جمعیت اولیه ایمنی) سرفه، اختلال ریوی، سرفه تولیدی، تنگی نفس، تب، درد اوروفارنکس، دیسفونی، هموپتیزی و سردرد (6.1) برای گزارش عوارض جانبی مشکوک، عوارض تماسی است. 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. TOBI Podhaler از نظر ایمنی در 425 بیمار مبتلا به فیبروز کیستیک که در معرض حداقل یک دوز TOBI Podhaler قرار گرفته‌اند، از جمله 273 بیمار که در طی سه دوره (6 ماه) درمان در معرض قرار گرفته‌اند، مورد ارزیابی قرار گرفته است. هر چرخه شامل 28 روز درمان (با تجویز 112 میلی گرم دو بار در روز) و 28 روز پس از درمان بود. بیماران با کراتینین سرم ≥2 mg/dL و نیتروژن اوره خون (BUN) ≥40 mg/dL از مطالعات بالینی حذف شدند. 218 مرد و 207 زن در این جمعیت وجود داشت و منعکس کننده جمعیت فیبروز کیستیک در ایالات متحده، اکثریت قریب به اتفاق بیماران قفقازی بودند. 221 بیمار ≥20 سال، 121 بیمار ≥13 تا <20 سال و 83 بیمار ≥6 تا <13 سال وجود داشتند. 239 بیمار با غربالگری FEV 1٪ پیش بینی ≥50٪، 156 بیمار با غربالگری FEV 1٪ کمتر از 50٪، و 30 بیمار با FEV از دست رفته 1٪ پیش بینی کردند. جمعیت ایمنی اولیه بیماران را از مطالعه 1 منعکس می کند، یک مطالعه برچسب باز که TOBI Podhaler را با TOBI (محلول استنشاقی توبرامایسین، USP) در سه دوره 4 هفته ای پس از درمان و پس از 4 هفته قطع درمان مقایسه می کند. تصادفی سازی، در نسبت برنامه ریزی شده 3:2، منجر به 308 بیمار تحت درمان با TOBI Podhaler و 209 بیمار تحت درمان با TOBI شد. برای هر دو گروه TOBI Podhaler و TOBI، میانگین قرار گرفتن در معرض دارو برای هر چرخه 28 تا 29 روز بود. میانگین سنی هر دو بازو بین 25 تا 26 سال بود. میانگین FEV 1% پیش‌بینی شده برای هر دو بازو 53% بود. جدول 1 واکنش های جانبی دارویی را نشان می دهد که حداقل 2٪ از بیماران TOBI Podhaler در مطالعه 1، شامل تمام چرخه ها (روشن و خاموش درمان) گزارش کرده اند. واکنش های جانبی دارویی بر اساس طبقه اندام سیستم MedDRA فهرست شده و در گروه کلاس اندام سیستم به ترتیب نزولی فراوانی طبقه بندی می شوند. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در مطالعه 1 (در ≥2٪ از بیماران TOBI Podhaler رخ می‌دهد) کلاس ارگان اولیه سیستم اولیه اصطلاح ترجیحی TOBI Podhaler N=308٪ TOBI N=209٪ اختلالات تنفسی، قفسه سینه، و مدیاستن سرفه 48.4 بیماری‌های ناخواسته ریوی شامل اختلالات ریوی 31.1 است. تشدید 33.8 30.1 سرفه مولد 18.2 19.6 تنگی نفس 15.6 12.4 درد اوروفارنکس 14.0 10.5 دیسفونی 13.6 3.8 هموپتیزی 13.0 12.4 احتقان بینی 8.1 7.2 رال 7.1 6.2 خس خس سینه 6.8 6.2 ناراحتی قفسه سینه 6.5 2.9 تحریک گلو 4.5 1.9 نارسایی گوارشی 6.6. 5.7 اسهال 4.2 1.9 دیسگوزی 3.9 0.5 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 6.8 8.6 بررسی ها تست عملکرد ریوی کاهش 6.8 8.1 حجم بازدم اجباری کاهش 3.9 1.0 گلوکز خون افزایش 2.9 0.5 اختلالات عروقی اپیستاکسی 2.6 1.9 اختلالات سیستم عصبی سردرد 11.4 12.0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 15.6 12.4 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند اسکلتی. و اختلالات بافت زیر جلدی راش 2.3 2.4 واکنش های جانبی دارویی که در کمتر از 2% بیماران رخ داده است درمان شده با TOBI Podhaler در مطالعه 1 عبارت بودند از: برونکواسپاسم (TOBI Podhaler 1.6٪، TOBI 0.5٪). ناشنوایی شامل ناشنوایی یک طرفه (به عنوان کم شنوایی خفیف تا متوسط یا افزایش کم شنوایی گزارش شده است) (TOBI Podhaler 1.0%, TOBI 0.5%). و وزوز گوش (TOBI Podhaler 1.9٪، TOBI 2.4٪). توقف در مطالعه 1 در بازوی TOBI Podhaler در مقایسه با TOBI بیشتر بود (27٪ TOBI Podhaler در مقابل 18٪ TOBI). علت اصلی این امر، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی بود (14% TOBI Podhaler در مقابل 8% TOBI). میزان بالاتری از قطع در افراد بالای 20 سال مشاهده شد و افرادی که FEV پایه 1% داشتند کمتر از 50% را پیش بینی کردند. بستری‌های مرتبط با تنفس در 24 درصد از بیماران در بازوی TOBI Podhaler و 22 درصد از بیماران در بازوی TOBI رخ داد. استفاده جدید از داروهای ضد شبه مونال در بازوی TOBI Podhaler افزایش یافته است (65٪ TOBI Podhaler در مقابل 55٪ TOBI). این شامل آنتی بیوتیک های خوراکی در 55٪ از بیماران TOBI Podhaler و 40٪ از بیماران TOBI و آنتی بیوتیک های داخل وریدی در 35٪ از بیماران TOBI Podhaler و 33٪ از بیماران TOBI بود. زمان متوسط تا اولین استفاده از ضد شبه‌مونال در بازوی TOBI Podhaler 89 روز و در بازوی TOBI 112 روز بود. جمعیت ایمنی حمایتی بیماران را از دو مطالعه منعکس می کند: مطالعه 2، یک طرح دوسوکور، کنترل شده با دارونما برای اولین چرخه درمان، و به دنبال آن همه بیماران دریافت کننده TOBI Podhaler (دارونما جایگزین) برای دو چرخه اضافی، و مطالعه 3، یک کارآزمایی دوسوکور، کنترل شده با دارونما، تنها برای یک دوره درمان. دارونما در این مطالعات پودر استنشاقی بدون ماده فعال، توبرامایسین بود. جمعیت بیمار برای این مطالعات بسیار جوان تر از مطالعه 1 (میانگین سن 13 سال) بود. عوارض جانبی دارویی که بیشتر توسط بیماران TOBI Podhaler در چرخه کنترل شده با دارونما (چرخه 1) مطالعه 2، که شامل 46 بیمار TOBI Podhaler و 49 بیمار دارونما بود، گزارش شده بود: اختلالات تنفسی، قفسه سینه، و مدیاستن درد فارنگولارنژال (TOBI Podhaler 10.9%؛ مکان). اختلالات گوارشی (TOBI Podhaler 4.3٪، پلاسبو 0%) اختلالات گوارشی (TOBI Podhaler 6.5٪، دارونما 2.0%) واکنش های جانبی دارویی که توسط بیماران TOBI Podhaler در مطالعه 3 که شامل 30 TOBI Podhaler و 32 بیمار دارونما بود، بیشتر گزارش شده بود: اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه (TOBI Podhaler 10%، دارونما 0%) اختلالات گوش و لابیرنت Hypoacusis (TOBI Podhaler 10%، دارونما 6.3%) ارزیابی شنوایی سنجی در مطالعه 1، آزمایش شنوایی شناسی در زیر مجموعه ای از 28% و تقریباً 25% از PonTOBInTOBIn انجام شد (5=7% Podhaler) بیماران با استفاده از معیارهای مربوط به هر دو گوش ≥10 دسی بل در دو فرکانس متوالی، از دست دادن ≥20 دسی بل در هر فرکانس، یا از دست دادن پاسخ در سه فرکانس متوالی که پاسخ‌ها قبلاً به دست آمده بود، پنج بیمار TOBI Podhaler و سه بیمار TOBI دارای سمیت سمی مشابه با این مطالعه ratio بودند. آزمایش شنوایی شناسی نیز در زیر مجموعه ای از بیماران در هر دو مطالعه 2 (n=13 از گروه TOBI Podhaler و n=9 از گروه دارونما) و مطالعه 3 (n=14 از گروه TOBI Podhaler و n=11 از گروه دارونما) انجام شد. در مطالعه 2، هیچ بیمار شکایتی را گزارش نکرد اما دو بیمار TOBI Podhaler معیارهای سمیت گوش را داشتند. در مطالعه 3، سه بیمار TOBI Podhaler و دو بیمار دارونما گزارش هایی از "هیپواکوزیس" داشتند. یک TOBI Podhaler و دو بیمار دارونما معیارهای سمیت گوش را داشتند. در برخی از بیماران، سمیت گوش گذرا بود یا ممکن است مربوط به نقص رسانا باشد. سرفه سرفه یک علامت شایع در فیبروز کیستیک است که در 42 درصد از بیماران در مطالعه 1 در ابتدا گزارش شده است. سرفه شایع ترین عارضه جانبی گزارش شده در مطالعه 1 بود و در بازوی TOBI Podhaler شایع تر بود (48٪ TOBI Podhaler در مقابل 31٪ TOBI). نرخ بالاتری از گزارش عوارض جانبی سرفه در هفته اول درمان فعال با TOBI Podhaler (یعنی هفته اول چرخه 1) وجود داشت. زمان تا اولین رخداد سرفه در گروه‌های TOBI Podhaler و TOBI پس از آن مشابه بود. در برخی بیماران، سرفه منجر به قطع درمان TOBI Podhaler شد. 16 بیمار (5%) که تحت درمان با TOBI Podhaler بودند، درمان مطالعه را به دلیل حوادث سرفه متوقف کردند در مقایسه با 2 (1%) در گروه درمان TOBI. کودکان و نوجوانان در هنگام درمان با TOBI Podhaler بیشتر از بزرگسالان سرفه می‌کردند، با این حال بزرگسالان بیشتر احتمال داشت این درمان را قطع کنند: از 16 بیمار تحت TOBI Podhaler در مطالعه 1 که درمان را به دلیل حوادث سرفه قطع کردند، 14 بیمار 20 سال ≥، یک بیمار بین 13 تا 20 سال و یک بیمار بین 6 تا 13 سال سن داشتند. میزان برونکواسپاسم (که با کاهش ≥20٪ در FEV 1٪ پیش بینی شده پس از دوز اندازه گیری شد) تقریباً 5٪ در هر دو گروه درمان بود و هیچ یک از این بیماران سرفه همزمان را تجربه نکردند. در مطالعه 2، سرفه شایع ترین عارضه جانبی گزارش شده در طول اولین چرخه درمان (دوره کور درمان) بود و در بیماران تحت درمان با دارونما (26.5٪) بیشتر از بیماران تحت درمان با TOBI Podhaler (13٪) رخ داد. درصد مشابهی از بیماران در هر دو گروه درمان سرفه را به عنوان یک علامت پایه گزارش کردند. در مطالعه 3، حوادث سرفه توسط سه بیمار در گروه TOBI Podhaler (10%) و هیچ یک در گروه دارونما (0%) گزارش شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید TOBI Podhaler شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن آفونیا، تغییر رنگ خلط اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف بی حالی

مصرف بیش از حد

حداکثر دوز قابل تحمل روزانه TOBI Podhaler مشخص نشده است. در صورت بلع تصادفی خوراکی کپسول TOBI Podhaler، سمیت سیستمیک بعید است زیرا توبرامایسین جذب ضعیفی دارد. غلظت سرمی توبرامایسین ممکن است برای نظارت بر مصرف بیش از حد مفید باشد. مسمومیت حاد باید با قطع فوری TOBI Podhaler درمان شود و آزمایشات پایه عملکرد کلیه باید انجام شود. همودیالیز ممکن است در حذف توبرامایسین از بدن مفید باشد. در تمام موارد مشکوک به مصرف بیش از حد، پزشکان باید برای اطلاعات در مورد درمان موثر با مرکز کنترل مسمومیت منطقه تماس بگیرند. در صورت مصرف بیش از حد، احتمال تداخل دارویی با تغییر در وضعیت دارو باید در نظر گرفته شود.

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر بارداری آمینوگلیکوزیدها می توانند باعث آسیب جنین شوند. متون منتشر شده گزارش می‌دهند که استفاده از استرپتومایسین، یک آمینوگلیکوزید، می‌تواند باعث ناشنوایی مادرزادی کامل، غیرقابل برگشت و دوطرفه در هنگام تجویز به زن باردار شود [هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)]. اگرچه هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از TOBI Podhaler در زنان باردار برای اطلاع از خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد، انتظار می رود جذب سیستمیک توبرامایسین پس از تجویز استنشاقی حداقل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. خطرات مرتبط با فیبروز کیستیک در بارداری برای مادر وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز زیر جلدی توبرامایسین در موش های صحرایی باردار و خرگوش در طول اندام زایی هیچ پیامد رشد نامطلوبی وجود نداشت. با این حال، سمیت گوش در فرزندان حاصل از این مطالعات ارزیابی نشد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین فیبروز کیستیک ممکن است خطر زایمان زودرس را افزایش دهد. داده های حیوانی هیچ مطالعه سم شناسی تولید مثل با TOBI Podhaler انجام نشده است. با این حال، تجویز زیر جلدی توبرامایسین در دوزهای تا 100 (موش صحرایی) یا 20 (خرگوش) میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی با پیامدهای رشد نامطلوب همراه نبود. دوزهای توبرامایسین ≥40 میلی گرم/کیلوگرم در روز به شدت برای خرگوش ها سمی بودند و از ارزیابی پیامدهای رشد نامطلوب جلوگیری کردند. سمیت سمی در فرزندان در طول مطالعات سمیت تولید مثل غیر بالینی با توبرامایسین مورد بررسی قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود توبرامایسین به دنبال تجویز TOBI Podhaler در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. اطلاعات محدود منتشر شده در مورد سایر فرمولاسیون های توبرامایسین در زنان شیرده نشان می دهد که توبرامایسین در شیر انسان وجود دارد. با این حال، انتظار می رود که جذب سیستمیک توبرامایسین پس از تجویز استنشاقی حداقل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. توبرامایسین ممکن است باعث تغییر در فلور روده شیرخوار شیرده شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به TOBI Podhaler و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از TOBI Podhaler یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی توبرامایسین ممکن است باعث تغییر فلور روده شود. به زن توصیه کنید که نوزاد شیرخوار را از نظر مدفوع شل یا خونی و کاندیدیازیس (برفک دهان، راش پوشک) تحت نظر داشته باشد.

8.4 استفاده در کودکان بیماران 6 ساله و بالاتر در مطالعات فاز 3 با TOBI Podhaler وارد شدند. 206 بیمار زیر 20 سال TOBI Podhaler دریافت کردند. هیچ تنظیم دوز بر اساس سن مورد نیاز نیست. الگوی کلی عوارض جانبی در بیماران اطفال مشابه بزرگسالان بود. دیسگوزی (اختلال چشایی) در بیماران جوانتر شش تا 19 ساله بیشتر از بیماران 20 ساله و بالاتر، 7.4% در مقابل 2.7% گزارش شد. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی TOBI Podhaler شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. شناخته شده است که توبرامایسین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، نظارت بر عملکرد کلیه ممکن است مفید باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.5) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی توبرامایسین عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و انتظار می رود عملکرد کلیه بر قرار گرفتن در معرض توبرامایسین تأثیر بگذارد. خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیه بیشتر باشد. بیمارانی که کراتینین سرم ≥2 میلی گرم در دسی لیتر و نیتروژن اوره خون (BUN) ≥40 میلی گرم در دسی لیتر داشتند، در مطالعات بالینی وارد نشده اند و هیچ داده ای در این جمعیت برای حمایت از توصیه در مورد تنظیم دوز با TOBI Podhaler وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.5) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبد هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. از آنجایی که توبرامایسین متابولیزه نمی شود، تأثیر نارسایی کبدی بر مواجهه با توبرامایسین انتظار نمی رود.

8.8 پیوند عضو داده های کافی برای استفاده از TOBI Podhaler در بیماران پس از پیوند عضو وجود ندارد.

بارداری

خلاصه خطر آمینوگلیکوزیدها می توانند به جنین آسیب برسانند. متون منتشر شده گزارش می‌دهند که استفاده از استرپتومایسین، یک آمینوگلیکوزید، می‌تواند باعث ناشنوایی مادرزادی کامل، غیرقابل برگشت و دوطرفه در هنگام تجویز به زن باردار شود [هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)]. اگرچه هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از TOBI Podhaler در زنان باردار برای اطلاع از خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد، انتظار می رود جذب سیستمیک توبرامایسین پس از تجویز استنشاقی حداقل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. خطرات مرتبط با فیبروز کیستیک در بارداری برای مادر وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز زیر جلدی توبرامایسین در موش های صحرایی باردار و خرگوش در طول اندام زایی هیچ پیامد رشد نامطلوبی وجود نداشت. با این حال، سمیت گوش در فرزندان حاصل از این مطالعات ارزیابی نشد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین فیبروز کیستیک ممکن است خطر زایمان زودرس را افزایش دهد. داده های حیوانی هیچ مطالعه سم شناسی تولید مثل با TOBI Podhaler انجام نشده است. با این حال، تجویز زیر جلدی توبرامایسین در دوزهای تا 100 (موش صحرایی) یا 20 (خرگوش) میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی با پیامدهای رشد نامطلوب همراه نبود. دوزهای توبرامایسین ≥40 میلی گرم/کیلوگرم در روز به شدت برای خرگوش ها سمی بودند و از ارزیابی پیامدهای رشد نامطلوب جلوگیری کردند. سمیت سمی در فرزندان در طول مطالعات سمیت تولید مثل غیر بالینی با توبرامایسین مورد بررسی قرار نگرفت.

مصرف در کودکان

بیماران 6 سال و بالاتر در مطالعات فاز 3 با TOBI Podhaler وارد شدند. 206 بیمار زیر 20 سال TOBI Podhaler دریافت کردند. هیچ تنظیم دوز بر اساس سن مورد نیاز نیست. الگوی کلی عوارض جانبی در بیماران اطفال مشابه بزرگسالان بود. دیسگوزی (اختلال چشایی) در بیماران جوانتر شش تا 19 ساله بیشتر از بیماران 20 ساله و بالاتر، 7.4% در مقابل 2.7% گزارش شد. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

مطالعات بالینی TOBI Podhaler شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. شناخته شده است که توبرامایسین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، نظارت بر عملکرد کلیه ممکن است مفید باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.5) مراجعه کنید].

توضیحات

TOBI Podhaler از فرمول پودر خشک توبرامایسین برای استنشاق خوراکی فقط با دستگاه Podhaler تشکیل شده است. پودر استنشاقی در کپسول های شفاف و بی رنگ هایپروملوز پر می شود. هر کپسول هیپروملوز شفاف و بی رنگ حاوی پودر خشک شده با اسپری 28 میلی گرم ماده فعال توبرامایسین با 1،2-دی استئاروئیل-sn-گلیسررو-3-فسفوکولین (DSPC)، کلرید کلسیم و اسید سولفوریک (برای تنظیم pH) است. جزء فعال TOBI Podhaler توبرامایسین است. توبرامایسین یک آنتی بیوتیک آمینوگلیکوزید است. نام شیمیایی آن O -3-amino-3-deoxy-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-[2,6-diamino-2,3,6-trideoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl-(1→6)]-2-deoxy-L-streptamine است. فرمول ساختاری آن این است: توبرامایسین دارای وزن مولکولی 467.52 و فرمول تجربی آن C 18 H 37 N 5 O 9 است. توبرامایسین یک پودر سفید تا تقریباً سفید است. از نظر بصری عاری از هرگونه آلودگی خارجی توبرامایسین آزادانه در آب حل می شود، بسیار کمی در اتانول محلول است و عملاً در کلروفرم و اتر نامحلول است. دستگاه Podhaler یک دستگاه پلاستیکی است که برای استنشاق پودر خشک موجود در کپسول TOBI Podhaler استفاده می شود. تحت آزمایش استاندارد شده در شرایط آزمایشگاهی با سرعت جریان ثابت 60 لیتر در دقیقه و حجم 2 لیتر به مدت 2 ثانیه، دستگاه Podhaler دارای دوز هدف 102 میلی گرم توبرامایسین از قطعه دهانی (4 کپسول در هر دوز) است. حداکثر سرعت جریان دمی و حجم استنشاقی در 96 بیمار مبتلا به فیبروز کیستیک 6 سال و بالاتر مورد بررسی قرار گرفت. بیماران مسن‌تر با پیشرفت قابل‌توجه بیماری و کاهش همراه با آن در حجم بازدم اجباری (FEV 1) و بیماران جوان‌تر با حجم‌های استنشاقی کمتر از 1 لیتر قادر به تولید نرخ جریان دمی و حجم‌های مورد نیاز برای دریافت داروهای خود با پیروی از دستورالعمل‌های استفاده بودند. با این حال، هیچ بیمار اطفال 6 تا 10 ساله با FEV 1 کمتر از 40٪ پیش بینی شده مورد ارزیابی قرار نگرفت. فرمول ساختاری توبرامایسین

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر توبرامایسین یک آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب TOBI Podhaler حاوی توبرامایسین، یک مولکول قطبی کاتیونی است که به راحتی از غشاهای اپیتلیال عبور نمی کند. TOBI Podhaler به طور خاص برای تجویز از طریق استنشاق خوراکی فرموله شده است. انتظار می رود مواجهه سیستمیک با توبرامایسین پس از استنشاق TOBI Podhaler ناشی از جذب ریوی بخش دوز تحویلی به ریه ها به عنوان توبرامایسین باشد و در صورت تجویز از راه خوراکی به میزان قابل توجهی جذب نمی شود. غلظت سرمی پس از استنشاق یک دوز 112 میلی گرمی (4 برابر کپسول 28 میلی گرم) TOBI Podhaler در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک، حداکثر غلظت سرمی (C max) توبرامایسین 0.53 ± 1.02 میکروگرم بر میلی لیتر (میانگین ± انحراف معیار) و میانگین غلظت حداکثر 1 ساعت برای رسیدن به حداکثر غلظت (1. SD) بود. در مقایسه، پس از استنشاق یک دوز 300 میلی گرمی TOBI، C max mcg/mL 58/0 ± 04/1 و میانگین T max 1 ساعت بود. میزان قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-12) نیز مشابه بود: 4.6 ± 2.0 mcg∙h/mL به دنبال دوز 112 میلی گرم TOBI Podhaler و 4.8 ± 2.5 mcg∙h / ml پس از دوز 300 میلی گرم TOBI. در پایان یک چرخه دوز 4 هفته ای TOBI Podhaler (112 میلی گرم دو بار در روز)، حداکثر غلظت سرمی توبرامایسین 1 ساعت پس از دوز از 1.48 ± 0.69 mcg / ml تا 1.99 ± 0.59 mcg / ml (میانگین ± SD) بود. غلظت خلط پس از استنشاق یک دوز 112 میلی گرمی (4 برابر کپسول 28 میلی گرم) TOBI Podhaler در بیماران فیبروز کیستیک، C max خلط توبرامایسین mcg/g 1080 ± 1048 (میانگین ± SD) بود. در مقایسه، پس از استنشاق یک دوز 300 میلی گرمی TOBI، Cmax خلط mcg/g 1028 ± 737 بود. تنوع در پارامترهای فارماکوکینتیک در خلط در مقایسه با سرم بیشتر بود. توزیع تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی برای TOBI Podhaler در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک، حجم ظاهری توزیع توبرامایسین در محفظه مرکزی را برای یک بیمار معمولی فیبروز کیستیک (CF) 85.1 L برآورد کرد. اتصال توبرامایسین به پروتئین های سرم ناچیز است. متابولیسم توبرامایسین متابولیزه نمی شود و عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. حذف توبرامایسین از گردش خون سیستمیک عمدتاً با فیلتراسیون گلومرولی ترکیب بدون تغییر حذف می شود. توبرامایسین جذب شده سیستمیک پس از تجویز TOBI Podhaler نیز انتظار می رود که عمدتاً با فیلتراسیون گلومرولی حذف شود. نیمه عمر نهایی ظاهری توبرامایسین در سرم پس از استنشاق دوز 112 میلی گرمی TOBI Podhaler در بیماران فیبروز کیستیک تقریباً 3 ساعت بود و با نیمه عمر توبرامایسین پس از استنشاق TOBI مطابقت داشت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی برای TOBI Podhaler در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک 6 تا 58 ساله، کلیرانس ظاهری توبرامایسین سرم را 14.5 لیتر در ساعت تخمین زد. هیچ متغیر کمکی مرتبط بالینی که پیش‌بینی کننده ترخیص کالا از گمرک توبرامایسین باشد، از این تجزیه و تحلیل شناسایی نشد.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی توبرامایسین یک آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید است که توسط Streptomyces tenebrarius تولید می شود. این ماده عمدتاً با ایجاد اختلال در سنتز پروتئین و منجر به تغییر نفوذپذیری غشای سلولی، اختلال پیشرونده پوشش سلولی و در نهایت مرگ سلولی عمل می کند. توبرامایسین در شرایط آزمایشگاهی علیه باکتری های گرم منفی از جمله P. aeruginosa فعالیت دارد. در غلظت‌های اوج برابر یا کمی بیشتر از حداقل غلظت بازدارنده (MIC) در شرایط آزمایشگاهی باکتری‌کشی است. تست حساسیت معیارهای تفسیری برای محصولات ضد باکتری استنشاقی تعریف نشده است. روش های تست حساسیت ضد میکروبی در شرایط آزمایشگاهی مورد استفاده برای تعیین حساسیت به درمان تزریقی توبرامایسین می تواند برای نظارت بر حساسیت P استفاده شود. aeruginosa جدا شده از بیماران فیبروز کیستیک. (1،2،3) رابطه بین نتایج تست حساسیت آزمایشگاهی و نتیجه بالینی با درمان TOBI Podhaler مشخص نیست. یک نمونه خلط منفرد از یک بیمار فیبروز کیستیک ممکن است حاوی چندین مورفوتیپ از P. aeruginosa باشد و هر مورفوتیپ ممکن است به غلظت متفاوتی از توبرامایسین برای مهار رشد آن در شرایط آزمایشگاهی نیاز داشته باشد. بیماران باید از نظر تغییرات حساسیت به توبرامایسین تحت نظر باشند. توسعه مقاومت در مطالعات بالینی، برخی افزایش‌ها از پایه تا پایان دوره درمان در MIC توبرامایسین برای مورفوتیپ‌های P. aeruginosa مشاهده شد. به طور کلی، درصد بالاتری از بیماران تحت درمان با TOBI Podhaler در مقایسه با دارونما یا بیمارانی که با محلول استنشاقی TOBI درمان شده بودند، افزایش در MIC توبرامایسین داشتند. اهمیت بالینی تغییرات در MIC برای P. aeruginosa به وضوح در درمان بیماران فیبروز کیستیک ثابت نشده است. مقاومت متقاطع برخی از مقاومت های نوظهور به آزترونام، سفتازیدیم، سیپروفلوکساسین، ایمی پنم، یا مروپنم در کارآزمایی های بالینی TOBI Podhaler مشاهده شد. از آنجایی که سایر آنتی بیوتیک های ضد کاذب به طور همزمان در بسیاری از بیماران در کارآزمایی های بالینی مورد استفاده قرار گرفتند، ارتباط با TOBI Podhaler مشخص نیست. دیگر هیچ روندی در جداسازی پاتوژن های تنفسی باکتریایی اورژانسی (Burkholderia cepacia، Stenotrophomonas maltophilia، Staphylococcus aureus و Achromobacter xylosoxidans) مشاهده نشد.

مکانیسم اثر

توبرامایسین یک آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

توبرامایسین یک آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید است که توسط Streptomyces tenebrarius تولید می شود. این ماده عمدتاً با ایجاد اختلال در سنتز پروتئین و منجر به تغییر نفوذپذیری غشای سلولی، اختلال پیشرونده پوشش سلولی و در نهایت مرگ سلولی عمل می کند. توبرامایسین در شرایط آزمایشگاهی علیه باکتری های گرم منفی از جمله P. aeruginosa فعالیت دارد. در غلظت‌های اوج برابر یا کمی بیشتر از حداقل غلظت بازدارنده (MIC) در شرایط آزمایشگاهی باکتری‌کشی است.

فارماکوکینتیک

جذب TOBI Podhaler حاوی توبرامایسین، یک مولکول قطبی کاتیونی است که به راحتی از غشاهای اپیتلیال عبور نمی کند. TOBI Podhaler به طور خاص برای تجویز از طریق استنشاق خوراکی فرموله شده است. انتظار می رود مواجهه سیستمیک با توبرامایسین پس از استنشاق TOBI Podhaler ناشی از جذب ریوی بخش دوز تحویلی به ریه ها به عنوان توبرامایسین باشد و در صورت تجویز از راه خوراکی به میزان قابل توجهی جذب نمی شود. غلظت سرمی پس از استنشاق یک دوز 112 میلی گرمی (4 برابر کپسول 28 میلی گرم) TOBI Podhaler در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک، حداکثر غلظت سرمی (C max) توبرامایسین 0.53 ± 1.02 میکروگرم بر میلی لیتر (میانگین ± انحراف معیار) و میانگین غلظت حداکثر 1 ساعت برای رسیدن به حداکثر غلظت (1. SD) بود. در مقایسه، پس از استنشاق یک دوز 300 میلی گرمی TOBI، C max mcg/mL 58/0 ± 04/1 و میانگین T max 1 ساعت بود. میزان قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-12) نیز مشابه بود: 4.6 ± 2.0 mcg∙h/mL به دنبال دوز 112 میلی گرم TOBI Podhaler و 4.8 ± 2.5 mcg∙h / ml پس از دوز 300 میلی گرم TOBI. در پایان یک چرخه دوز 4 هفته ای TOBI Podhaler (112 میلی گرم دو بار در روز)، حداکثر غلظت سرمی توبرامایسین 1 ساعت پس از دوز از 1.48 ± 0.69 mcg / ml تا 1.99 ± 0.59 mcg / ml (میانگین ± SD) بود. غلظت خلط پس از استنشاق یک دوز 112 میلی گرمی (4 برابر کپسول 28 میلی گرم) TOBI Podhaler در بیماران فیبروز کیستیک، C max خلط توبرامایسین mcg/g 1080 ± 1048 (میانگین ± SD) بود. در مقایسه، پس از استنشاق یک دوز 300 میلی گرمی TOBI، Cmax خلط mcg/g 1028 ± 737 بود. تنوع در پارامترهای فارماکوکینتیک در خلط در مقایسه با سرم بیشتر بود. توزیع تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی برای TOBI Podhaler در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک، حجم ظاهری توزیع توبرامایسین در محفظه مرکزی را برای یک بیمار معمولی فیبروز کیستیک (CF) 85.1 L برآورد کرد. اتصال توبرامایسین به پروتئین های سرم ناچیز است. متابولیسم توبرامایسین متابولیزه نمی شود و عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. حذف توبرامایسین از گردش خون سیستمیک عمدتاً با فیلتراسیون گلومرولی ترکیب بدون تغییر حذف می شود. توبرامایسین جذب شده سیستمیک پس از تجویز TOBI Podhaler نیز انتظار می رود که عمدتاً با فیلتراسیون گلومرولی حذف شود. نیمه عمر نهایی ظاهری توبرامایسین در سرم پس از استنشاق دوز 112 میلی گرمی TOBI Podhaler در بیماران فیبروز کیستیک تقریباً 3 ساعت بود و با نیمه عمر توبرامایسین پس از استنشاق TOBI مطابقت داشت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی برای TOBI Podhaler در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک 6 تا 58 ساله، کلیرانس ظاهری توبرامایسین سرم را 14.5 لیتر در ساعت تخمین زد. هیچ متغیر کمکی مرتبط بالینی که پیش‌بینی کننده ترخیص کالا از گمرک توبرامایسین باشد، از این تجزیه و تحلیل شناسایی نشد.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

مطالعات سرطان زایی، جهش زایی، اختلال باروری با TOBI Podhaler انجام نشد. یک مطالعه سم شناسی 2 ساله استنشاق موش برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی TOBI (محلول استنشاقی توبرامایسین، USP) تکمیل شده است. موش ها به مدت 1.5 ساعت در روز به مدت 95 هفته در معرض TOBI قرار گرفتند. سطوح سرمی توبرامایسین تا mcg/ml 35 در موش‌ها اندازه‌گیری شد، برخلاف حداکثر سطح mcg/ml 0.59 ± 1.99 مشاهده شده در بیماران فیبروز کیستیک در آزمایش‌های بالینی TOBI Podhaler. هیچ افزایش مرتبط با دارو در بروز انواع تومورها وجود نداشت. علاوه بر این، توبرامایسین از نظر سمیت ژنی در یک باتری از آزمایش‌های in vitro و in vivo مورد ارزیابی قرار گرفته است. آزمایش بازگشت باکتری ایمز، که با 5 سویه آزمایشگر انجام شد، نتوانست افزایش قابل توجهی در برگشت‌کننده‌ها با یا بدون فعال‌سازی متابولیک در همه سویه‌ها نشان دهد. توبرامایسین در سنجش جهش رو به جلو لنفوم موش منفی بود، انحرافات کروموزومی را در سلول های تخمدان همستر چینی القا نکرد و در تست میکرونوکلئوس موش منفی بود. تجویز زیر جلدی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم توبرامایسین بر رفتار جفت گیری یا اختلال در باروری در موش های صحرایی نر یا ماده تأثیری نداشت.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. اطلاعات مهم مدیریت اطلاعات در مورد اثربخشی و ایمنی طولانی مدت TOBI Podhaler محدود است. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران با ذخیره ریوی محدود (FEV 1 <25٪ پیش بینی شده) وجود ندارد. کاهش حساسیت سودوموناس آئروژینوزا به توبرامایسین با استفاده از TOBI Podhaler مشاهده شده است. رابطه بین نتایج تست حساسیت آزمایشگاهی و نتیجه بالینی با درمان TOBI Podhaler مشخص نیست. بروز کاهش حساسیت در درمان باید نظارت شود و در صورت مشاهده بدتر شدن بالینی، درمان با درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود. TOBI Podhaler ممکن است توسط همه بیماران قابل تحمل نباشد. به بیماران باید آموزش داده شود که اگر قادر به تحمل TOBI Podhaler نیستند، درمان جایگزین را در نظر بگیرند. باید به بیماران توصیه شود که یک دوره کامل 28 روزه TOBI Podhaler را بگذرانند، حتی اگر احساس بهتری داشته باشند. پس از 28 روز درمان، بیماران باید درمان با TOBI Podhaler را برای 28 روز آینده متوقف کنند و سپس درمان را برای چرخه 28 روزه و 28 روزه تعطیلی بعدی از سر بگیرند. به بیماران باید توصیه شود که اگر بلافاصله قبل یا در طول درمان 28 روزه با TOBI Podhaler یک بسته 7 روزه TOBI Podhaler برای آنها تجویز شده است، باید هر روز استفاده را در قسمت 28 روزه دوره درمان خود حساب کنند. بیماران باید در مجموع 28 روز متوالی درمان را در طول یک سیکل انجام دهند. به طور مشابه، باید به بیماران توصیه شود که اگر یک بسته 1 روزه TOBI Podhaler بلافاصله قبل یا در طول درمان 28 روزه با TOBI Podhaler برای آنها تجویز شده است، باید هر روز مصرف را در قسمت 28 روزه دوره درمان خود حساب کنند. بیماران باید در مجموع 28 روز متوالی درمان را در طول یک سیکل انجام دهند. درک نحوه صحیح مصرف کپسول TOBI Podhaler با استفاده از دستگاه Podhaler برای بیماران بسیار مهم است. توصیه می شود که مراقبان و بیماران قبل از استفاده در مورد استفاده صحیح از TOBI Podhaler آموزش کافی ببینند. [دستورالعمل‌های استفاده را در انتهای بروشور اطلاعات بیمار ببینید.] مراقبان باید به کودکانی که از TOBI Podhaler استفاده می‌کنند (از جمله آماده‌سازی دوز برای استنشاق) به‌ویژه برای سنین 10 سال یا کمتر کمک کنند و تا زمانی که بتوانند بدون کمک از دستگاه Podhaler به درستی استفاده کنند، باید به آنها نظارت کنند. برای بیمارانی که چندین داروی استنشاقی مختلف مصرف می‌کنند و/یا فیزیوتراپی قفسه سینه را انجام می‌دهند، در مورد ترتیبی که باید درمان‌ها را انجام دهند به بیمار توصیه کنید. توصیه می شود که TOBI Podhaler آخرین بار مصرف شود. دشواری تنفس: به بیماران توصیه کنید در صورت احساس تنگی نفس یا خس خس سینه پس از تجویز توبی پودالر به پزشک خود اطلاع دهند. Tobi Podhaler می تواند باعث باریک شدن راه هوایی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. از دست دادن شنوایی: به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه زنگ زدن در گوش، سرگیجه یا هر تغییری در شنوایی، به پزشک خود اطلاع دهند زیرا توبی پودالر با کاهش شنوایی همراه بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. آسیب کلیه: به بیماران توصیه کنید در صورت داشتن هر گونه سابقه مشکلات کلیوی به پزشک خود اطلاع دهند زیرا توبی پودالر در دسته ای از داروهایی است که باعث آسیب کلیه شده اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی: به زنان باردار توصیه کنید که آمینوگلیکوزیدها می توانند باعث ناشنوایی مادرزادی برگشت ناپذیری شوند که برای یک زن باردار تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی: به خانم ها توصیه کنید که نوزادان شیرخوار خود را از نظر اسهال و/یا مدفوع خونی تحت نظر بگیرند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. سرفه: به بیماران اطلاع دهید که سرفه با استفاده از TOBI Podhaler در آزمایشات بالینی گزارش شده است. اگر سرفه ای که ممکن است با TOBI Podhaler تجربه شود آزاردهنده شود یا قابل تحمل نباشد، به بیماران توصیه کنید که محلول استنشاقی توبرامایسین یا گزینه های درمانی جایگزین ممکن است در نظر گرفته شود.