توبرامایسین

محلول استنشاقی توبرامایسین برای مدیریت بیماران سیستیک فیبروزیس مبتلا به سودوموناس آئروژینوزا اندیکاسیون دارد. ایمنی و اثربخشی در بیماران زیر شش سال، بیماران مبتلا به FEV 1 کمتر از 40% یا بیشتر از 80% پیش‌بینی شده، یا بیمارانی که با Burkholderia cepacia مستعمره شده‌اند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] نشان داده نشده است. محلول استنشاقی توبرامایسین یک آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید استنشاقی است که برای درمان بیماران سیستیک فیبروزیس مبتلا به سودوموناس آئروژینوزا تجویز می شود. (1) ایمنی و اثربخشی در بیماران زیر شش سال، بیماران با حجم بازدم اجباری در یک ثانیه (FEV 1) کمتر از 40٪ یا بیشتر از 80٪ پیش بینی شده، یا بیماران کلونیزه شده با Burkholderia cepacia نشان داده نشده است. (1)

فقط برای استنشاق خوراکی (2.1) کل محتویات یک آمپول را دو بار در روز با استنشاق خوراکی در سیکل‌های مکرر 28 روزه مصرف دارو و به دنبال آن 28 روز قطع دارو تجویز کنید. (2.1)

2.1 مقدار مصرف محلول استنشاقی توبرامایسین فقط برای استنشاق خوراکی است [به مقدار و نحوه مصرف (2.2) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده محلول استنشاقی توبرامایسین برای بیماران شش سال و بالاتر، تجویز یک آمپول تک دوز (300 میلی‌گرم در 4 میلی‌لیتر) دو بار در روز از طریق استنشاق خوراکی در سیکل‌های مکرر 28 روزه پس از مصرف دارو و به دنبال آن 28 روز قطع دارو است. دوزها باید با فاصله زمانی نزدیک به 12 ساعت و با فاصله کمتر از 6 ساعت مصرف شوند. دوز 300 میلی گرم در 4 میلی لیتر محلول استنشاقی توبرامایسین برای بیماران بدون در نظر گرفتن سن یا وزن یکسان است. محلول استنشاقی توبرامایسین در بیماران کمتر از شش سال مطالعه نشده است. اگر بیماران یک دوز را فراموش کردند، باید آن را در اسرع وقت و حداکثر 6 ساعت قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی مصرف کنند. اگر کمتر از 6 ساعت تا نوبت بعدی باقی مانده است، تا نوبت بعدی برنامه ریزی شده صبر کنید.

2.2 دستورالعمل مصرف محلول استنشاقی توبرامایسین با استنشاق خوراکی و با استفاده از نبولایزر قابل استفاده مجدد PARI LC PLUS با کمپرسور هوای PARI Vios در مدت تقریباً 15 دقیقه و تا زمانی که پاشش از خروجی نبولایزر حداقل برای یک دقیقه انجام شود، تجویز می شود. محلول استنشاقی توبرامایسین نباید با دورناز آلفا یا سایر داروها در نبولایزر رقیق یا مخلوط شود. محلول استنشاقی توبرامایسین برای تجویز زیر جلدی، داخل وریدی یا داخل نخاعی نیست. دستورالعمل های بیشتر بیمار در مورد نحوه تجویز محلول استنشاقی توبرامایسین در دستورالعمل استفاده بیمار ارائه شده است [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ]. محلول استنشاقی توبرامایسین در صورت کدر بودن، وجود ذرات در محلول یا اگر بیش از 28 روز در دمای اتاق نگهداری شده باشد، نباید استفاده شود.

محلول استنشاقی توبرامایسین، USP به صورت یک محلول استریل، شفاف، بی رنگ یا زرد تا زرد کم رنگ، محلول استنشاقی آبی غیر تب زا برای نبولیزاسیون در آمپول 4 میلی لیتری تک دوز حاوی 300 میلی گرم توبرامایسین، USP عرضه می شود. محلول استنشاقی: 300 میلی گرم توبرامایسین در محلول 4 میلی لیتر در یک آمپول تک دوز. (16)

محلول استنشاقی توبرامایسین در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به هر آمینوگلیکوزید منع مصرف دارد. محلول استنشاقی توبرامایسین در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به هر آمینوگلیکوزید منع مصرف دارد. (4)

از مصرف همزمان و/یا متوالی محلول استنشاقی توبرامایسین با سایر داروهای دارای پتانسیل نوروتوکسیک، نفروتوکسیک یا اتوتوکسیک باید اجتناب شود. (7.1) محلول استنشاقی توبرامایسین نباید همزمان با اسید اتاکرینیک، فوروزماید، اوره یا مانیتول داخل وریدی تجویز شود. (7.2)

7.1 داروهای با پتانسیل نوروتوکسیک، نفروتوکسیک یا اتوتوکسیک از مصرف همزمان و/یا متوالی محلول استنشاقی توبرامایسین با سایر داروهای دارای پتانسیل نوروتوکسیک، نفروتوکسیک یا اتوتوکسیک باید اجتناب شود.

7.2 دیورتیک ها برخی از دیورتیک ها می توانند سمیت آمینوگلیکوزید را با تغییر غلظت آنتی بیوتیک در سرم و بافت افزایش دهند. بنابراین، محلول استنشاقی توبرامایسین نباید همزمان با اسید اتاکرینیک، فوروزماید، اوره یا مانیتول داخل وریدی تجویز شود. تعامل بین مانیتول استنشاقی و محلول استنشاقی توبرامایسین ارزیابی نشده است.

عوارض جانبی رایج (بیش از 5٪) که بیشتر در بیماران با محلول استنشاقی توبرامایسین رخ می دهد، کاهش حجم بازدمی اجباری، رایل ها، افزایش سرعت رسوب گلبول های قرمز خون و دیسفونی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Northstar Rx LLC به شماره 1-800-206-7821 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی داروها را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض محلول استنشاقی توبرامایسین در دو مطالعه کنترل‌شده با دارونما در 305 بیمار فیبروز کیستیک است. بیمارانی که محلول استنشاقی توبرامایسین دریافت کردند در محدوده سنی 6 تا 31 سال قرار داشتند. در مطالعه 1، یک مطالعه هشت هفته ای، 29 بیمار محلول استنشاقی توبرامایسین دریافت کردند در مقابل 30 بیمار که در مجموع چهار هفته دارو و چهار هفته از دارو دارونما دریافت کردند. سن همه بیماران ≤ 30 سال (میانگین سنی 12.6 سال) و 46 درصد زن بودند. 52.5 درصد از بیماران 6 تا 12 سال و 30.5 درصد از بیماران 13 تا 17 سال سن داشتند. تنها 16.5 درصد از بیماران بزرگسال (بیش از 17 سال) بودند. 80 درصد (80 درصد) از بیماران به طور مزمن با سودوموناس آئروژینوزا کلونیزه شدند در حالی که 20.3 درصد از بیماران در طول مطالعه ابتدا یا به طور متناوب با سودوموناس آئروژینوزا کلونیزه شدند. تعداد بیشتری از بیماران در گروه دارونما مطالعه 1 را نسبت به گروه محلول استنشاقی توبرامایسین قطع یا ترک کردند (به ترتیب 23٪ [7/30] در مقابل 3.4٪ [1/29]). پنج بیمار در گروه دارونما در مقایسه با هیچکدام از گروه محلول استنشاقی توبرامایسین، به دلیل عوارض جانبی اضطراری درمان (TEAEs) مانند تشدید ریوی و اختلالات تنفسی، ادامه تحصیل را قطع یا ترک کردند. در مطالعه 2، یک مطالعه 24 هفته ای، 161 بیمار محلول استنشاقی توبرامایسین را دریافت کردند در مقابل 85 بیمار که دارونما را در چرخه های متناوب چهار هفته ای برای سه دوره دریافت کردند. تمام بیماران ≤ 46 سال (میانگین سنی 14.8 سال) و 45 درصد زن بودند. 41 درصد بیماران 6 تا 12 ساله و 29 درصد بیماران 13 تا 17 ساله بودند. فقط 30٪ بزرگسالان (بیش از 17 سال) بودند. هشتاد و هفت درصد (87%) از بیماران به طور مزمن با P. aeruginosa کلونیزه شدند. تنها 13٪ در ابتدا یا به طور متناوب با P. aeruginosa در طول مطالعه کلونیزه شدند. تعداد بیشتری از بیماران در گروه دارونما مطالعه 2 را نسبت به گروه محلول استنشاقی توبرامایسین قطع یا ترک کردند (به ترتیب 9.4٪ [8/85] در مقابل 4.3٪ [7/161]). از این تعداد، 3 بیمار در گروه محلول استنشاقی توبرامایسین (1.9٪) در مقایسه با 2 بیمار در گروه دارونما (2.4٪) به دلیل TEAE کنار رفتند. شایع ترین TEAE هایی که باعث می شوند بیماران مصرف داروی مورد مطالعه را قطع کنند، اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن هستند. شایع‌ترین تجارب نامطلوب گزارش‌شده، اختلالات تنفسی، مطابق با بیماری زمینه‌ای در جمعیت بیماران مورد ارزیابی بود و این موارد به طور مشابه بین بیماران تحت درمان با محلول استنشاقی توبرامایسین و بیماران تحت درمان با دارونما توزیع شد. عوارض جانبی زیر در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با محلول استنشاقی توبرامایسین و با نرخ ≥ 2 درصد شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است: کاهش حجم بازدمی اجباری، رال، افزایش میزان رسوب گلبول های قرمز خون، و دیسفونی (جدول 1). جدول 1: بیماران با درمان انتخابی-عوارض جانبی اورژانسی که در ≥ 2% محلول استنشاقی توبرامایسین رخ می دهد بیماران عوارض جانبی محلول استنشاقی توبرامایسین N=190 (%) پلاسبو N=115 (%) حجم بازدم اجباری کاهش یافت 59 (31%) حجم بازدم اجباری 59 (31%) کاهش یافت 59 (31%). سرعت رسوب سلولی افزایش یافت 16 (8%) 6 (5%) دیسفونی 11 (6%) 2 (2%) خس خس 10 (5%) 4 (4%) اپیستاکسی 6 (3%) 0 درد حلق و حلق 5 (3%) 2 (2%) برونشیت 5 (3%) 1 (1%) ورم لوزه 4 (2%) 0 اسهال 3 (2%) 1 (1%) ائوزینوفیلی 3 (2%) 0 ایمونوگلوبولین ها افزایش یافته است 3 (2%) 0 6.2 واکنش نامطلوب پس از فروش پس از فروش مشخص شده است. محلول استنشاقی توبرامایسین از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوش و لابیرنت: کاهش شنوایی، وزوز گوش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: حساسیت مفرط، خارش، کهیر، بثورات پوستی اختلالات سیستم عصبی: آفونیا، دیسگوزی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: برونکواسپاسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]، درد دهان و حلق، متابولیسم و ​​اختلالات تغذیه ای اختلالات اشتها:

در کارآزمایی‌های بالینی، مصرف بیش از حد محلول استنشاقی توبرامایسین گزارش نشده است. علائم و نشانه های مسمومیت حاد ناشی از مصرف بیش از حد توبرامایسین وریدی ممکن است شامل سرگیجه، وزوز گوش، سرگیجه، از دست دادن قدرت شنوایی بالا، نارسایی تنفسی، انسداد عصبی عضلانی و نارسایی کلیوی باشد. تجویز از طریق استنشاق منجر به فراهمی زیستی سیستمیک کم توبرامایسین می شود. توبرامایسین پس از مصرف خوراکی به طور قابل توجهی جذب نمی شود. غلظت سرمی توبرامایسین ممکن است برای نظارت بر مصرف بیش از حد مفید باشد. در تمام موارد مشکوک به مصرف بیش از حد، پزشکان برای کسب اطلاعات در مورد درمان موثر باید با مرکز کنترل مسمومیت منطقه تماس بگیرند. در صورت مصرف بیش از حد، احتمال تداخل دارویی با تغییر در وضعیت دارو باید در نظر گرفته شود.

آمینوگلیکوزیدها در صورت تجویز به یک زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. (8.1) مادران شیرده: با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، دارو یا شیردهی را قطع کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری آمینوگلیکوزیدها می توانند باعث آسیب جنین شوند. متون منتشر شده گزارش می‌دهند که استفاده از استرپتومایسین، یک آمینوگلیکوزید، می‌تواند باعث ناشنوایی مادرزادی کامل، غیرقابل برگشت و دوطرفه در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)]. اگرچه هیچ اطلاعات در دسترس در مورد استفاده از محلول استنشاقی توبرامایسین در زنان باردار وجود ندارد تا بتواند خطر ناشی از مصرف دارو را در مورد نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین نشان دهد، انتظار می رود جذب سیستمیک توبرامایسین پس از تجویز استنشاقی حداقل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. خطراتی برای مادر در ارتباط با فیبروز کیستیک در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز زیر جلدی توبرامایسین در موش های صحرایی باردار و خرگوش در طول اندام زایی هیچ پیامد رشد نامطلوبی وجود نداشت. با این حال، سمیت گوش در فرزندان حاصل از این مطالعات ارزیابی نشد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین فیبروز کیستیک ممکن است خطر زایمان زودرس را افزایش دهد. داده های حیوانی هیچ مطالعه سم شناسی تولید مثل با توبرامایسین استنشاقی انجام نشده است. با این حال، تجویز زیر جلدی توبرامایسین در دوزهای تا 100 (موش صحرایی) یا 20 (خرگوش) میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی با پیامدهای رشد نامطلوب همراه نبود. دوزهای زیر جلدی توبرامایسین ≥ mg/kg/day 40 برای خرگوش‌ها به شدت سمی بودند و از ارزیابی پیامدهای رشد نامطلوب جلوگیری کردند. سمیت سمی در فرزندان در طول مطالعات سمیت باروری غیر بالینی با توبرامایسین مورد بررسی قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود توبرامایسین در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر پس از استنشاق خوراکی محلول استنشاقی توبرامایسین وجود ندارد. اطلاعات محدود منتشر شده در مورد سایر فرمولاسیون های توبرامایسین در زنان شیرده نشان می دهد که توبرامایسین در شیر انسان وجود دارد. با این حال، انتظار می رود که جذب سیستمیک توبرامایسین پس از تجویز استنشاقی حداقل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. توبرامایسین ممکن است باعث تغییر در فلور روده شیرخوار شیرده شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به محلول استنشاقی توبرامایسین و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از محلول استنشاقی توبرامایسین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی توبرامایسین ممکن است باعث تغییر فلور روده شود. به زن توصیه کنید که نوزاد شیرخوار را از نظر مدفوع شل یا خونی و کاندیدیازیس (برفک دهان، راش پوشک) تحت نظر داشته باشد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی محلول استنشاقی توبرامایسین در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک کودکان زیر شش سال مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی محلول استنشاقی توبرامایسین شامل بیماران بالای 65 سال نمی شد. شناخته شده است که توبرامایسین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، نظارت بر عملکرد کلیه ممکن است مفید باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.5) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی توبرامایسین عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و انتظار می رود عملکرد کلیه بر قرار گرفتن در معرض توبرامایسین تأثیر بگذارد. خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیه بیشتر باشد. بیماران با کراتینین سرم > 2 میلی گرم در دسی لیتر و نیتروژن اوره خون (BUN) > 40 میلی گرم در دسی لیتر در مطالعات بالینی وارد نشده اند و هیچ داده ای در این جمعیت وجود ندارد که از توصیه موافق یا مخالف تنظیم دوز حمایت کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.5) مراجعه کنید]. غلظت سرمی توبرامایسین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا بیمارانی که همزمان با توبرامایسین تزریقی درمان می شوند، باید به تشخیص پزشک معالج کنترل شود.

خلاصه خطر آمینوگلیکوزیدها می توانند به جنین آسیب برسانند. متون منتشر شده گزارش می‌دهند که استفاده از استرپتومایسین، یک آمینوگلیکوزید، می‌تواند باعث ناشنوایی مادرزادی کامل، غیرقابل برگشت و دوطرفه در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)]. اگرچه هیچ اطلاعات در دسترس در مورد استفاده از محلول استنشاقی توبرامایسین در زنان باردار وجود ندارد تا بتواند خطر ناشی از مصرف دارو را در مورد نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین نشان دهد، انتظار می رود جذب سیستمیک توبرامایسین پس از تجویز استنشاقی حداقل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. خطراتی برای مادر در ارتباط با فیبروز کیستیک در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز زیر جلدی توبرامایسین در موش های صحرایی باردار و خرگوش در طول اندام زایی هیچ پیامد رشد نامطلوبی وجود نداشت. با این حال، سمیت گوش در فرزندان حاصل از این مطالعات ارزیابی نشد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین فیبروز کیستیک ممکن است خطر زایمان زودرس را افزایش دهد. داده های حیوانی هیچ مطالعه سم شناسی تولید مثل با توبرامایسین استنشاقی انجام نشده است. با این حال، تجویز زیر جلدی توبرامایسین در دوزهای تا 100 (موش صحرایی) یا 20 (خرگوش) میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی با پیامدهای رشد نامطلوب همراه نبود. دوزهای زیر جلدی توبرامایسین ≥ mg/kg/day 40 برای خرگوش‌ها به شدت سمی بودند و از ارزیابی پیامدهای رشد نامطلوب جلوگیری کردند. سمیت سمی در فرزندان در طول مطالعات سمیت باروری غیر بالینی با توبرامایسین مورد بررسی قرار نگرفت.

ایمنی و اثربخشی محلول استنشاقی توبرامایسین در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک کودکان زیر شش سال مورد مطالعه قرار نگرفته است.

مطالعات بالینی محلول استنشاقی توبرامایسین شامل بیماران 65 سال و بالاتر نبود. شناخته شده است که توبرامایسین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، نظارت بر عملکرد کلیه ممکن است مفید باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.5) مراجعه کنید].

محلول استنشاقی توبرامایسین، USP یک محلول استریل، شفاف، بی رنگ یا کم رنگ زرد تا زرد کم رنگ، غیر تب زا، محلول آبی با pH و شوری تنظیم شده است. محلول استنشاقی توبرامایسین، USP توسط یک نبولایزر قابل استفاده مجدد با هوای فشرده تجویز می شود. فرمول شیمیایی توبرامایسین USP C 18 H 37 N 5 O 9 و وزن مولکولی آن 467.52 است. توبرامایسین، USP O-3-amino-3-deoxy-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-[2،6-diamino-2،3،6-trideoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl-(1→6)]-2-دئوکسی-L-استرپتامین است. فرمول ساختاری توبرامایسین، USP این است: هر آمپول تک دوز 4 میلی لیتری محلول استنشاقی توبرامایسین، USP حاوی یک دوز 300 میلی گرمی توبرامایسین، با کلرید سدیم و اسید سولفوریک در آب برای تزریق است. در صورت نیاز از اسید سولفوریک و هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH روی 5.0 استفاده می شود. از نیتروژن برای اسپری کردن، پر کردن و کیسه کردن استفاده می شود. فرمولاسیون فاقد مواد نگهدارنده است. فرمول ساختاری توبرامایسین

محلول استنشاقی توبرامایسین یک آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

محلول استنشاقی توبرامایسین حاوی توبرامایسین، یک مولکول قطبی کاتیونی است که به آسانی از غشاهای اپیتلیال عبور نمی کند. فراهمی زیستی محلول استنشاقی توبرامایسین ممکن است به دلیل تفاوت های فردی در عملکرد نبولایزر و آسیب شناسی راه هوایی متفاوت باشد. 2 غلظت خلط سی دقیقه پس از استنشاق اولین دوز 300 میلی گرمی محلول استنشاقی توبرامایسین، حداکثر میانگین هندسی غلظت توبرامایسین 814 میکروگرم بر گرم (از 23 تا 2843 میکروگرم بر گرم) در خلط بود. تنوع بالای غلظت توبرامایسین در خلط مشاهده شد. سه ساعت پس از شروع استنشاق، غلظت توبرامایسین خلط به تقریباً 15 درصد موارد مشاهده شده در دقیقه 30 کاهش یافت. پس از چهار هفته درمان با محلول استنشاقی توبرامایسین، میانگین غلظت توبرامایسین خلط 10 دقیقه پس از تجویز 717 میکروگرم بر گرم بود. توزیع پس از تجویز محلول استنشاقی توبرامایسین، توبرامایسین عمدتاً در مجاری هوایی متمرکز می ماند. اتصال توبرامایسین به پروتئین های سرم ناچیز است. دفع توبرامایسین متابولیزه نمی شود. نیمه عمر حذف توبرامایسین از سرم تقریباً دو ساعت پس از تجویز داخل وریدی (IV) است. نیمه عمر دفع پس از استنشاق محلول استنشاقی توبرامایسین تقریباً 4.4 ساعت است. با فرض اینکه توبرامایسین جذب شده پس از استنشاق رفتاری مشابه با توبرامایسین پس از تجویز داخل وریدی داشته باشد، توبرامایسین جذب شده به طور سیستمیک عمدتاً با فیلتراسیون گلومرولی حذف می شود. توبرامایسین جذب نشده پس از استنشاق احتمالاً در خلط خلط دار دفع می شود.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility A two-year rat inhalation toxicology study to assess carcinogenic potential of an inhaled solution of tobramycin has been completed. Rats were exposed to tobramycin for up to 1.5 hours per day for 95 weeks. Serum levels of tobramycin up to 35 mcg/mL were measured in rats, 35x the average 1 mcg/mL exposure levels observed in cystic fibrosis patients in clinical trials. There was no drug-related increase in the incidence of any variety of tumors. Additionally, tobramycin has been evaluated for genotoxicity in a battery of in vitro and in vivo tests. The Ames bacterial reversion test, conducted with five tester strains, failed to show a significant increase in revertants with or without metabolic activation in all strains. Tobramycin was negative in the mouse lymphoma forward mutation assay, did not induce chromosomal aberrations in Chinese hamster ovary cells, and was negative in the mouse micronucleus test. Subcutaneous administration of up to 100 mg/kg of tobramycin did not affect mating behavior or cause impairment of fertility in male or female rats.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use). Information for Patients Information on the long term efficacy and safety of tobramycin inhalation solution is limited. There is no information in patients with severe cystic fibrosis (FEV 1 < 40% predicted). Patients should be advised to complete a full 28-day course of tobramycin inhalation solution, even if they are feeling better. After 28 days of therapy, patients should stop tobramycin inhalation solution therapy for the next 28 days, and then resume therapy for the next 28 day on and 28 day off cycle. For patients taking several different inhaled medications and/or performing chest physiotherapy, advise the patient regarding the order they should take the therapies. It is recommended that tobramycin inhalation solution be taken last. Tobramycin inhalation solution is to be used with the PARI LC PLUS reusable nebulizer and the PARI VIOS air compressor. Refer to the manufacturer's instructions for care and use of the nebulizer and compressor.

17.1 Ototoxicity Inform patients that ototoxicity, as measured by complaints of hearing loss or tinnitus, was reported by patients treated with tobramycin. Physicians should consider an audiogram at baseline, particularly for patients at increased risk of auditory dysfunction. If a patient reports tinnitus or hearing loss during tobramycin inhalation solution therapy, the physician should refer that patient for audiological assessment. Patients should be reminded that vestibular toxicity may manifest as vertigo, ataxia, or dizziness.

17.2 Bronchospasm Inform patients that bronchospasm can occur with inhalation of tobramycin.

17.3 Risks Associated with Aminoglycosides Inform patients of adverse reactions associated with aminoglycosides such as nephrotoxicity and neuromuscular disorders.

17.4 Laboratory Tests Inform patients of the need to monitor hearing, serum concentrations of tobramycin, or renal function as necessary during treatment with tobramycin inhalation solution.

17.5 Embryo-Fetal Toxicity Inform patients that aminoglycosides can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise them to inform their doctor if they are pregnant, become pregnant, or plan to become pregnant.

17.6 Administration Patients should be informed about what to do in the event they miss a dose of tobramycin inhalation solution: In case a dose of tobramycin inhalation solution is missed and there are at least 6 hours until the next dose, patients should be instructed to take the prescribed dose of tobramycin inhalation solution as soon as possible. Otherwise, the missed dose should not be taken and the patient should resume the usual dosing schedule. Patients should be advised to contact their healthcare provider if they have questions.

17.7 Storage Instructions You should store tobramycin inhalation solution ampules in a refrigerator (36°F to 46°F or 2°C to 8°C). However, when you don't have a refrigerator available (e.g., transporting your tobramycin inhalation solution), you may store the foil pouches (opened or unopened) at room temperature (up to 77°F/25°C) for up to 28 days. Tobramycin inhalation solution is light sensitive; unopened ampules should be returned to the foil pouch. Avoid exposing tobramycin inhalation solution ampules to intense light. Unrefrigerated tobramycin inhalation solution, which is normally colorless to pale yellow, may darken with age; however, the color change does not indicate any change in the quality of the product. You should not use tobramycin inhalation solution if it is cloudy, if there are particles in the solution, or if it has been stored at room temperature for more than 28 days. You should not use tobramycin inhalation solution beyond the expiration date stamped on the ampule. Manufactured for: Northstar Rx LLC Memphis, TN 38141. Manufactured by: Mankind Pharma Limited Paonta Sahib, Sirmaur Himachal Pradesh 173025, India. Issued: April 2024, V-01 All trademarks referenced herein are the property of their prospective owners

Tobramycin inhalation solution, USP should be stored under refrigeration at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Upon removal from the refrigerator, or if refrigeration is unavailable, tobramycin inhalation solution, USP pouches (opened or unopened) may be stored at room temperature [up to 25°C (77°F)] for up to 28 days. Tobramycin inhalation solution, USP should not be used beyond the expiration date stamped on the ampule when stored under refrigeration 2°C to 8°C (36°F to 46°F) or beyond 28 days when stored at room temperature [up to 25°C (77°F)]. Tobramycin inhalation solution, USP ampules should not be exposed to intense light. Tobramycin inhalation solution, USP is light sensitive; unopened ampules should be returned to the foil pouch. The solution in the ampule is colorless to pale yellow, but may darken with age if not stored in the refrigerator; however, the color change does not indicate any change in the quality of the product as long as it is stored within the recommended storage conditions.