محلول توبرامایسین

محلول استنشاقی توبرامایسین برای مدیریت فیبروز کیستیک در بزرگسالان و کودکان 6 سال و بالاتر با سودوموناس آئروژینوزا اندیکاسیون دارد. ایمنی و اثربخشی در بیماران زیر 6 سال، بیماران با حجم بازدم اجباری در 1 ثانیه (FEV 1) کمتر از 25٪ یا >75٪ پیش بینی شده، یا بیمارانی که با Burkholderia cepacia مستعمره شده اند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] نشان داده نشده است. محلول استنشاقی توبرامایسین یک آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید است که برای مدیریت فیبروز کیستیک در بزرگسالان و کودکان 6 سال و بالاتر با سودوموناس آئروژینوزا تجویز می شود. (1) ایمنی و اثربخشی در بیماران زیر 6 سال، بیماران با حجم بازدم اجباری در 1 ثانیه (FEV1) کمتر از 25٪ یا >75٪ پیش بینی شده، یا بیمارانی که با Burkholderia cepacia استعمار شده اند، نشان داده نشده است. (1)

فقط برای استنشاق خوراکی. (2.1) دوز توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران اطفال 6 سال و بالاتر یک آمپول تک دوز (300 میلی گرم) دو بار در روز از طریق استنشاق خوراکی در دوره های متناوب 28 روزه از مصرف دارو و به دنبال آن 28 روز قطع دارو است. (2.1) دوز بر اساس وزن تنظیم نمی شود. (2.1) دوزها را تا حد امکان با فاصله 12 ساعت مصرف کنید. اما با فاصله کمتر از 6 ساعت ( 2.1 ) هر دوز 300 میلی گرم را با استفاده از یک نبولایزر دستی قابل استفاده مجدد PARI LC PLUS با کمپرسور DeVilbiss Pulmo-Aide به صورت استنشاقی تجویز کنید. (2.2)

2.1 مقدار مصرف محلول استنشاقی توبرامایسین فقط برای استنشاق خوراکی است [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده محلول استنشاقی توبرامایسین هم برای بزرگسالان و هم برای بیماران کودکان 6 سال و بالاتر، یک آمپول تک دوز (300 میلی گرم) دو بار در روز به مدت 28 روز است. دوز با وزن تنظیم نمی شود. همه بیماران باید 300 میلی گرم دو بار در روز تجویز شوند. محلول استنشاقی توبرامایسین دو بار در روز در دوره های متناوب 28 روزه تجویز می شود. پس از 28 روز از درمان، بیماران باید درمان با محلول استنشاقی توبرامایسین را برای 28 روز آینده متوقف کنند و سپس درمان را برای 28 روز بعد از سیکل یا 28 روز تعطیل از سر بگیرند. دوزها باید با فاصله زمانی نزدیک به 12 ساعت مصرف شوند. آنها نباید کمتر از 6 ساعت از هم مصرف شوند. اگر بیماران یک دوز را فراموش کردند، باید آن را در اسرع وقت و حداکثر 6 ساعت قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی مصرف کنند. اگر کمتر از 6 ساعت تا نوبت بعدی باقی مانده است، تا نوبت بعدی برنامه ریزی شده صبر کنید.

2.2 دستورالعمل های تجویز محلول استنشاقی توبرامایسین از طریق استنشاق خوراکی در مدت تقریباً 15 دقیقه، با استفاده از نبولایزر قابل استفاده مجدد PARI LC PLUS دستی با کمپرسور DeVilbiss Pulmo-Aide تجویز می شود. محلول استنشاقی توبرامایسین نباید با دورناز آلفا یا سایر داروها در نبولایزر رقیق یا مخلوط شود. محلول استنشاقی توبرامایسین برای تجویز زیر جلدی، داخل وریدی یا داخل نخاعی نیست. قبل از تجویز محلول استنشاقی توبرامایسین، اطلاعات بیمار/دستورالعمل‌های استفاده از محلول استنشاقی توبرامایسین را برای اطلاعات دقیق در مورد نحوه استفاده از محلول استنشاقی توبرامایسین بخوانید و دستورالعمل‌های سازنده را برای استفاده و مراقبت از نبولایزر قابل استفاده مجدد PARI LC PLUS و کمپرسور هوا DeVilbiss Pulmo-Aide دنبال کنید. محلول استنشاقی توبرامایسین در حالی استنشاق می شود که بیمار در حالت نشسته یا ایستاده ایستاده است و به طور طبیعی از طریق دهانی نبولایزر تنفس می کند. گیره های بینی ممکن است به بیمار کمک کند از طریق دهان نفس بکشد. به بیمارانی که درمان های متعددی دارند آموزش دهید که داروهای خود را قبل از استنشاق محلول استنشاقی توبرامایسین یا طبق دستور پزشک مصرف کنند. محلول استنشاقی توبرامایسین در صورت کدر بودن، وجود ذرات در محلول یا اگر بیش از 28 روز در دمای اتاق نگهداری شده باشد، نباید استفاده شود.

محلول استنشاقی توبرامایسین، USP به عنوان یک محلول استریل استنشاقی برای نبولیزاسیون در آمپول های تک دوز 5 میلی لیتری عرضه می شود. هر آمپول 5 میلی لیتری حاوی 300 میلی گرم توبرامایسین USP است. محلول استنشاقی: 300 میلی گرم در هر 5 میلی لیتر محلول در یک آمپول تک دوز. (3)

محلول استنشاقی توبرامایسین در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به هر آمینوگلیکوزید منع مصرف دارد. حساسیت شناخته شده به هر آمینوگلیکوزید (4)

از مصرف همزمان و/یا متوالی محلول استنشاقی توبرامایسین با سایر داروهای دارای پتانسیل نوروتوکسیک، نفروتوکسیک یا اتوتوکسیک باید اجتناب شود. (7.2).

7.1 داروهای با پتانسیل نوروتوکسیک، نفروتوکسیک یا اتوتوکسیک از مصرف همزمان و/یا متوالی محلول استنشاقی توبرامایسین با سایر داروهای دارای پتانسیل نوروتوکسیک، نفروتوکسیک یا اتوتوکسیک باید اجتناب شود.

7.2 دیورتیک ها برخی از دیورتیک ها می توانند سمیت آمینوگلیکوزیدها را با تغییر غلظت آمینوگلیکوزیدها در سرم و بافت افزایش دهند. محلول استنشاقی توبرامایسین نباید همزمان با اسید اتاکرینیک، فوروزماید، اوره یا مانیتول داخل وریدی تجویز شود. تعامل بین مانیتول استنشاقی و محلول استنشاقی توبرامایسین ارزیابی نشده است.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: برونکواسپاسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت گوش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] اختلالات عصبی عضلانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) اقدامات احتیاطی (5.5)] مصرف همزمان آمینوگلیکوزیدهای سیستمیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیش از 5 درصد) افزایش سرفه، فارنژیت، افزایش خلط، تنگی نفس، هموپتیزی، کاهش عملکرد ریه، تغییر صدا، انحراف چشایی و راش است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Micro Labs USA، Inc. به شماره 1-855-839-8195 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. محلول استنشاقی توبرامایسین در دو مطالعه بالینی فاز 3 شامل 258 بیمار مبتلا به فیبروز کیستیک در محدوده سنی 6 تا 48 سال مورد مطالعه قرار گرفت. بیماران محلول استنشاقی توبرامایسین را در دوره های متناوب 28 روزه و 28 روز پس از مصرف دارو علاوه بر درمان استاندارد فیبروز کیستیک به مدت 24 هفته دریافت کردند. جدول 1 درصد بیماران با واکنش های جانبی انتخاب شده را که در بیش از 5 درصد از بیماران محلول استنشاقی توبرامایسین در طی دو مطالعه فاز 3 رخ داده اند، فهرست می کند. جدول 1: درصد بیماران با واکنش‌های نامطلوب انتخابی که در > 5 درصد از محلول استنشاقی توبرامایسین رخ می‌دهد. 46.1 38.0 37.6 33.7 19.4 16.3 12.8 6.6 5.4 47.3 39.3 39.7 38.5 23.7 15.3 6.5 6.9 6.1 1 شامل کاهش گزارش شده در تست های عملکرد ریوی یا کاهش حجم ریه در رادیوگرافی قفسه سینه مرتبط با بیماری های تداخلی یا تجویز داروی مورد مطالعه است. عوارض جانبی انتخابی که در کمتر یا مساوی 5 درصد از بیماران تحت درمان با محلول استنشاقی توبرامایسین رخ داده است: اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: عفونت‌ها و عفونت‌های میالژی: تغییر صدا لارنژیت و وزوز گوش تغییر صدا و وزوز گوش تنها واکنش‌های نامطلوب گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با محلول استنشاقی توبرامایسین بود. سی و سه بیمار (13%) تحت درمان با محلول استنشاقی توبرامایسین در مقایسه با 17 (7%) بیمار دارونما از تغییر صدا شکایت داشتند. تغییر صدا در دوره های مصرف دارو شایع تر بود. هشت بیمار از گروه محلول استنشاقی توبرامایسین (3٪) در مقایسه با بیماران بدون دارونما، وزوز گوش را گزارش کردند. همه اپیزودها گذرا بودند، بدون قطع رژیم درمانی محلول استنشاقی توبرامایسین برطرف شدند و با از دست دادن شنوایی در ادیوگرام ها ارتباط نداشتند. وزوز گوش یکی از علائم نگهبان مسمومیت حلزون است و بیماران مبتلا به این علامت باید به دقت از نظر کم شنوایی با فرکانس بالا تحت نظر باشند. تعداد بیمارانی که تجربیات نامطلوب دهلیزی مانند سرگیجه را گزارش کردند در گروه محلول استنشاقی توبرامایسین و دارونما مشابه بود. تغییرات کراتینین سرم 9 بیمار (3%) در گروه محلول استنشاقی توبرامایسین و 9 نفر (3%) در گروه دارونما افزایش کراتینین سرم حداقل 50% نسبت به سطح پایه داشتند. در هر نه بیمار گروه محلول استنشاقی توبرامایسین، کراتینین در ویزیت بعدی کاهش یافت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محلول استنشاقی توبرامایسین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوش و لابیرنت کم شنوایی: برخی از این گزارش‌ها در بیمارانی که قبلاً یا همزمان با آمینوگلیکوزیدهای سیستمیک درمان شده‌اند، رخ داده است. بیماران مبتلا به کم شنوایی اغلب وزوز گوش را گزارش کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی حساسیت مفرط، خارش، کهیر، بثورات پوستی اختلالات سیستم عصبی آفونیا، دیسگوزی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن اسپاسم برونش [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)].

علائم و نشانه های مسمومیت حاد ناشی از مصرف بیش از حد توبرامایسین داخل وریدی (IV) ممکن است شامل سرگیجه، وزوز گوش، سرگیجه، از دست دادن حدت شنوایی بالا، نارسایی تنفسی، انسداد عصبی عضلانی و نارسایی کلیوی باشد. تجویز از طریق استنشاق منجر به فراهمی زیستی سیستمیک کم توبرامایسین می شود. توبرامایسین پس از مصرف خوراکی به طور قابل توجهی جذب نمی شود. غلظت سرمی توبرامایسین ممکن است برای نظارت بر مصرف بیش از حد مفید باشد. مسمومیت حاد باید با قطع فوری محلول استنشاقی توبرامایسین درمان شود و آزمایشات پایه عملکرد کلیه باید انجام شود. در تمام موارد مشکوک به مصرف بیش از حد، پزشکان باید برای اطلاعات در مورد درمان موثر با مرکز کنترل مسمومیت منطقه تماس بگیرند. در صورت مصرف بیش از حد، احتمال تداخل دارویی با تغییر در وضعیت دارو باید در نظر گرفته شود. همودیالیز ممکن است در حذف توبرامایسین از بدن مفید باشد.

8.1 خلاصه خطر بارداری آمینوگلیکوزیدها می توانند باعث آسیب جنین شوند. متون منتشر شده گزارش می‌دهند که استفاده از استرپتومایسین، یک آمینوگلیکوزید، می‌تواند باعث ناشنوایی مادرزادی دوطرفه و غیرقابل برگشت در هنگام تجویز برای یک زن باردار شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اگرچه هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از محلول استنشاقی توبرامایسین در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد، انتظار می رود جذب سیستمیک توبرامایسین پس از تجویز استنشاقی حداقل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. خطراتی برای مادر در ارتباط با فیبروز کیستیک در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز زیر جلدی توبرامایسین در موش های صحرایی باردار و خرگوش در طول اندام زایی، هیچ پیامد رشد نامطلوبی وجود نداشت. با این حال، سمیت گوش در فرزندان حاصل از این مطالعات ارزیابی نشد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین فیبروز کیستیک ممکن است خطر زایمان زودرس را افزایش دهد. داده‌های حیوانی هیچ مطالعه‌ای درباره سمیت باروری با توبرامایسین (توبرامایسین که از طریق استنشاق تجویز می‌شود) انجام نشده است. با این حال، تجویز زیر جلدی توبرامایسین در دوزهای تا 100 (موش صحرایی) یا 20 (خرگوش) میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی با پیامدهای رشد نامطلوب همراه نبود. دوزهای توبرامایسین ≥40 میلی گرم/کیلوگرم در روز به شدت برای خرگوش ها سمی بودند و از ارزیابی پیامدهای رشد نامطلوب جلوگیری کردند. سمیت سمی در فرزندان در طول مطالعات سمیت تولید مثل غیر بالینی با توبرامایسین مورد بررسی قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود توبرامایسین در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. اطلاعات محدود منتشر شده در مورد سایر فرمولاسیون های توبرامایسین در زنان شیرده نشان می دهد که توبرامایسین در شیر انسان وجود دارد. با این حال، انتظار می رود که جذب سیستمیک توبرامایسین پس از تجویز استنشاقی حداقل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. توبرامایسین ممکن است باعث تغییر در فلور روده شیرخوار شیرده شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به محلول استنشاقی توبرامایسین و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از محلول استنشاقی توبرامایسین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی توبرامایسین ممکن است باعث تغییر فلور روده شود. به زن توصیه کنید که نوزاد شیرخوار را از نظر مدفوع شل یا خونی و کاندیدیازیس (برفک دهان، راش پوشک) تحت نظر داشته باشد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی محلول استنشاقی توبرامایسین در کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. استفاده از محلول استنشاقی توبرامایسین در کودکان کمتر از 6 سال نشان داده نمی شود [به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی محلول استنشاقی توبرامایسین شامل بیماران بالای 65 سال نمی شد. شناخته شده است که توبرامایسین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر آمینوگلیکوزیدها می توانند به جنین آسیب برسانند. متون منتشر شده گزارش می‌دهند که استفاده از استرپتومایسین، یک آمینوگلیکوزید، می‌تواند باعث ناشنوایی مادرزادی دوطرفه و غیرقابل برگشت در هنگام تجویز برای یک زن باردار شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اگرچه هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از محلول استنشاقی توبرامایسین در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد، انتظار می رود جذب سیستمیک توبرامایسین پس از تجویز استنشاقی حداقل باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. خطراتی برای مادر در ارتباط با فیبروز کیستیک در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز زیر جلدی توبرامایسین در موش های صحرایی باردار و خرگوش در طول اندام زایی، هیچ پیامد رشد نامطلوبی وجود نداشت. با این حال، سمیت گوش در فرزندان حاصل از این مطالعات ارزیابی نشد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین فیبروز کیستیک ممکن است خطر زایمان زودرس را افزایش دهد. داده‌های حیوانی هیچ مطالعه‌ای درباره سمیت باروری با توبرامایسین (توبرامایسین که از طریق استنشاق تجویز می‌شود) انجام نشده است. با این حال، تجویز زیر جلدی توبرامایسین در دوزهای تا 100 (موش صحرایی) یا 20 (خرگوش) میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی با پیامدهای رشد نامطلوب همراه نبود. دوزهای توبرامایسین ≥40 میلی گرم/کیلوگرم در روز به شدت برای خرگوش ها سمی بودند و از ارزیابی پیامدهای رشد نامطلوب جلوگیری کردند. سمیت سمی در فرزندان در طول مطالعات سمیت تولید مثل غیر بالینی با توبرامایسین مورد بررسی قرار نگرفت.

ایمنی و کارایی محلول استنشاقی توبرامایسین در کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. استفاده از محلول استنشاقی توبرامایسین در کودکان کمتر از 6 سال نشان داده نمی شود [به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید].

مطالعات بالینی محلول استنشاقی توبرامایسین شامل بیماران 65 سال و بالاتر نبود. شناخته شده است که توبرامایسین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

محلول استنشاقی توبرامایسین، USP یک محلول توبرامایسین برای استنشاق است. این یک محلول آبی استریل، شفاف، کمی زرد، غیر تب زا، با pH و شوری تنظیم شده به طور خاص برای تجویز توسط یک نبولایزر قابل استفاده مجدد با هوای فشرده است. فرمول شیمیایی توبرامایسین C 18 H 37 N 5 O 9 و وزن مولکولی آن 467.51 است. توبرامایسین O-3-amino-3-deoxy-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-[2،6-diamino-2،3،6-trideoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl-(1→6)]-2-deoxy-L-استرپتامین است. فرمول ساختاری توبرامایسین این است: هر آمپول 5 میلی لیتری تک دوز حاوی 300 میلی گرم توبرامایسین، USP و 11.25 میلی گرم کلرید سدیم در آب استریل برای تزریق است. اسید سولفوریک و هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH روی 6.0 اضافه می شود. از نیتروژن برای پارگی استفاده می شود. تمام مواد تشکیل دهنده الزامات USP را برآورده می کنند. فرمولاسیون فاقد مواد نگهدارنده است. توبرامایسین-structure.jpg

12.1 مکانیسم اثر توبرامایسین یک آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب محلول استنشاقی توبرامایسین حاوی توبرامایسین، یک مولکول قطبی کاتیونی است که به آسانی از غشاهای اپیتلیال عبور نمی کند. (1) فراهمی زیستی محلول استنشاقی توبرامایسین ممکن است به دلیل تفاوت های فردی در عملکرد نبولایزر و آسیب شناسی راه هوایی متفاوت باشد. (2) پس از تجویز محلول استنشاقی توبرامایسین، توبرامایسین عمدتاً در مجاری هوایی متمرکز باقی می ماند. غلظت سرمی میانگین غلظت سرمی توبرامایسین یک ساعت پس از استنشاق یک دوز 300 میلی گرمی محلول استنشاقی توبرامایسین توسط بیماران سیستیک فیبروزیس 95/0 میکروگرم بر میلی لیتر بود. پس از 20 هفته درمان در رژیم محلول استنشاقی توبرامایسین، میانگین غلظت سرمی توبرامایسین یک ساعت پس از دوز 1.05 میکروگرم در میلی لیتر بود. غلظت خلط ده دقیقه پس از استنشاق اولین دوز 300 میلی گرمی محلول استنشاقی توبرامایسین توسط بیماران سیستیک فیبروزیس، میانگین غلظت توبرامایسین 1237 میکروگرم بر گرم (محدوده 35 تا 7417 میکروگرم بر گرم) در خلط بود. توبرامایسین در خلط تجمع نمی یابد. پس از 20 هفته درمان با رژیم محلول استنشاقی توبرامایسین، میانگین غلظت توبرامایسین در ده دقیقه پس از استنشاق 1154 میکروگرم بر گرم (محدوده 39 تا 8085 میکروگرم بر گرم) در خلط بود. دو ساعت پس از استنشاق، غلظت خلط ده دقیقه پس از استنشاق به حدود 14 درصد سطح توبرامایسین کاهش یافت. توزیع پس از تجویز محلول استنشاقی توبرامایسین، توبرامایسین عمدتاً در مجاری هوایی متمرکز می ماند. اتصال توبرامایسین به پروتئین های سرم ناچیز است. دفع متابولیسم توبرامایسین متابولیزه نمی شود. دفع نیمه عمر حذف توبرامایسین از سرم تقریباً 2 و 3 ساعت پس از تجویز داخل وریدی (IV) و استنشاق است. توبرامایسین جذب سیستمیک عمدتاً بدون تغییر در ادرار عمدتاً از طریق فیلتراسیون گلومرولی دفع می شود. توبرامایسین جذب نشده، پس از تجویز محلول استنشاقی توبرامایسین، احتمالاً عمدتاً در خلط خلط‌دار دفع می‌شود.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی توبرامایسین یک آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید است که توسط Streptomyces tenebrarius تولید می شود. (1) اساساً با ایجاد اختلال در سنتز پروتئین، منجر به تغییر نفوذپذیری غشای سلولی، اختلال پیشرونده پوشش سلولی و در نهایت مرگ سلولی می شود. (3) توبرامایسین فعالیت in vitro در برابر باکتری های گرم منفی از جمله سودوموناس آئروژینوزا دارد. در غلظت‌های مساوی یا کمی بیشتر از حداقل غلظت بازدارنده (MIC) در شرایط آزمایشگاهی ضد باکتری است. درمان مقاومتی به مدت 6 ماه با محلول استنشاقی توبرامایسین در دو مطالعه بالینی بر حساسیت اکثر ایزوله های P. aeruginosa آزمایش شده تأثیری نداشت. با این حال، افزایش حداقل غلظت مهاری (MICs) در برخی از بیماران مشاهده شد. اهمیت بالینی این اطلاعات به وضوح در درمان P. aeruginosa در بیماران فیبروز کیستیک ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. روش های تست حساسیت معیارهای تفسیری برای محصولات ضد باکتری استنشاقی تعریف نشده است. روش‌های تست حساسیت ضد میکروبی در شرایط آزمایشگاهی مورد استفاده برای درمان تزریقی توبرامایسین می‌تواند برای نظارت بر حساسیت P. aeruginosa جدا شده از بیماران سیستیک فیبروزیس استفاده شود. در صورت مشاهده کاهش حساسیت، نتایج باید به پزشک گزارش شود. نقاط شکست حساسیتی که برای تجویز تزریقی توبرامایسین ایجاد شده است برای تجویز آئروسل محلول استنشاقی توبرامایسین اعمال نمی شود. رابطه بین نتایج تست حساسیت آزمایشگاهی و نتیجه بالینی با درمان با محلول استنشاقی توبرامایسین مشخص نیست. یک نمونه خلط منفرد از یک بیمار فیبروز کیستیک ممکن است حاوی چندین مورفوتیپ سودوموناس آئروژینوزا باشد و هر مورفوتیپ ممکن است سطح متفاوتی از حساسیت آزمایشگاهی به توبرامایسین داشته باشد.

توبرامایسین یک آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

محلول استنشاقی توبرامایسین جذبی حاوی توبرامایسین است، یک مولکول قطبی کاتیونی که به راحتی از غشاهای اپیتلیال عبور نمی کند. (1) فراهمی زیستی محلول استنشاقی توبرامایسین ممکن است به دلیل تفاوت های فردی در عملکرد نبولایزر و آسیب شناسی راه هوایی متفاوت باشد. (2) پس از تجویز محلول استنشاقی توبرامایسین، توبرامایسین عمدتاً در مجاری هوایی متمرکز باقی می ماند. غلظت سرمی میانگین غلظت سرمی توبرامایسین یک ساعت پس از استنشاق یک دوز 300 میلی گرمی محلول استنشاقی توبرامایسین توسط بیماران سیستیک فیبروزیس 95/0 میکروگرم بر میلی لیتر بود. پس از 20 هفته درمان در رژیم محلول استنشاقی توبرامایسین، میانگین غلظت سرمی توبرامایسین یک ساعت پس از دوز 1.05 میکروگرم در میلی لیتر بود. غلظت خلط ده دقیقه پس از استنشاق اولین دوز 300 میلی گرمی محلول استنشاقی توبرامایسین توسط بیماران سیستیک فیبروزیس، میانگین غلظت توبرامایسین 1237 میکروگرم بر گرم (محدوده 35 تا 7417 میکروگرم بر گرم) در خلط بود. توبرامایسین در خلط تجمع نمی یابد. پس از 20 هفته درمان با رژیم محلول استنشاقی توبرامایسین، میانگین غلظت توبرامایسین در ده دقیقه پس از استنشاق 1154 میکروگرم بر گرم (محدوده 39 تا 8085 میکروگرم بر گرم) در خلط بود. دو ساعت پس از استنشاق، غلظت خلط ده دقیقه پس از استنشاق به حدود 14 درصد سطح توبرامایسین کاهش یافت. توزیع پس از تجویز محلول استنشاقی توبرامایسین، توبرامایسین عمدتاً در مجاری هوایی متمرکز می ماند. اتصال توبرامایسین به پروتئین های سرم ناچیز است. دفع متابولیسم توبرامایسین متابولیزه نمی شود. دفع نیمه عمر حذف توبرامایسین از سرم تقریباً 2 و 3 ساعت پس از تجویز داخل وریدی (IV) و استنشاق است. توبرامایسین جذب سیستمیک عمدتاً بدون تغییر در ادرار عمدتاً از طریق فیلتراسیون گلومرولی دفع می شود. توبرامایسین جذب نشده، پس از تجویز محلول استنشاقی توبرامایسین، احتمالاً عمدتاً در خلط خلط‌دار دفع می‌شود.

جهش زایی، اختلال در باروری یک مطالعه سم شناسی استنشاقی موش صحرایی دو ساله برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی محلول استنشاقی توبرامایسین تکمیل شده است. موش ها به مدت 95 هفته تا 1.5 ساعت در روز در معرض محلول استنشاقی توبرامایسین قرار گرفتند. برای این مطالعه سرطان زایی از فرمول بالینی دارو استفاده شد. سطوح سرمی توبرامایسین تا 35 میکروگرم بر میلی‌لیتر در موش‌ها اندازه‌گیری شد، برخلاف میانگین سطوح 1 میکروگرم در میلی‌لیتر که در بیماران فیبروز کیستیک در آزمایش‌های بالینی مشاهده شد. هیچ افزایش مرتبط با دارو در بروز انواع تومورها وجود نداشت. علاوه بر این، توبرامایسین از نظر سمیت ژنی در یک باتری از آزمایش‌های in vitro و in vivo مورد ارزیابی قرار گرفته است. آزمایش بازگشت باکتری ایمز، که با 5 سویه آزمایشگر انجام شد، نتوانست افزایش قابل توجهی در برگشت‌کننده‌ها با یا بدون فعال‌سازی متابولیک در همه سویه‌ها نشان دهد. توبرامایسین در سنجش جهش رو به جلو لنفوم موش منفی بود، انحرافات کروموزومی را در سلول های تخمدان همستر چینی القا نکرد و در تست میکرونوکلئوس موش منفی بود. تجویز زیر جلدی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم توبرامایسین بر رفتار جفت گیری یا اختلال در باروری در موش های صحرایی نر یا ماده تأثیری نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. دشواری تنفس: به بیماران توصیه کنید در صورت احساس تنگی نفس یا خس خس پس از تجویز محلول استنشاقی توبرامایسین به پزشک خود اطلاع دهند. محلول استنشاقی توبرامایسین می تواند باعث باریک شدن راه هوایی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. از دست دادن شنوایی: به بیماران توصیه کنید در صورت احساس زنگ زدن در گوش، سرگیجه یا هر تغییری در شنوایی، به پزشک خود اطلاع دهند زیرا محلول استنشاقی توبرامایسین با کاهش شنوایی همراه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. آسیب کلیه: به بیماران توصیه کنید در صورت داشتن هر گونه سابقه مشکلات کلیوی به پزشک خود اطلاع دهند زیرا محلول استنشاقی توبرامایسین در دسته ای از داروهایی است که باعث آسیب کلیه شده اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سمیت جنینی: به زنان باردار توصیه کنید که آمینوگلیکوزیدها می توانند باعث ناشنوایی مادرزادی غیرقابل برگشتی شوند که برای یک زن باردار تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی: به یک زن توصیه کنید که نوزادان شیرخوار خود را از نظر اسهال و/یا مدفوع خونی تحت نظر بگیرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تولید شده توسط: Micro Labs Limited بنگلور-560099، هند. تولید شده برای: Micro Labs USA, Inc. Somerset, NJ 08873 Rev. 06/2024