آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید

نمای کلی

ماده موثره: آملودیپین بسیلات، بنازپریل هیدروکلراید
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2024-01-07

جعبه هشدار

هشدار: سمیت جنین هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را در اسرع وقت قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داروهایی که مستقیماً روی سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) اثر می‌گذارند، می‌توانند باعث آسیب و مرگ جنین در حال رشد شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هشدار: مسمومیت جنینی برای هشدار کامل در جعبه به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را در اسرع وقت قطع کنید (5.1). داروهایی که مستقیماً روی سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) اثر می‌گذارند، می‌توانند باعث آسیب و مرگ جنین در حال رشد شوند (5.1).

مهم ترین اطلاعاتی که باید در مورد کپسول های آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید بدانم چیست؟ کپسول های آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید می توانند باعث آسیب یا مرگ نوزاد متولد نشده شوند. اگر قصد بارداری دارید، در مورد راه های دیگر کاهش فشار خون خود با پزشک خود صحبت کنید. اگر در حین مصرف کپسول آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید باردار شدید، فورا به پزشک خود اطلاع دهید.

موارد مصرف

کپسول آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید یک کپسول ترکیبی از آملودیپین، یک مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی (DHP CCB) و بنازپریل، یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) است. کپسول‌های آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید برای درمان فشار خون بالا در بیمارانی که در تک‌تراپی با هر یک از داروها به اندازه کافی کنترل نمی‌شوند، اندیکاسیون دارند. (1)

1.1 فشار خون بالا کپسول های آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید برای درمان فشار خون بالا در بیمارانی که در تک درمانی با هر یک از داروها به اندازه کافی کنترل نمی شوند، اندیکاسیون دارند.

دوز و روش مصرف

دوز شروع معمول 2.5 میلی گرم / 10 میلی گرم است. (2.1) ممکن است به عنوان درمان اضافی برای بیمارانی که به اندازه کافی با مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدین یا مهارکننده ACE کنترل نمی شوند استفاده شود (2.2) بیمارانی که ادم را با آملودیپین تجربه می کنند ممکن است به آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید کپسول حاوی دوز پایین تر تغییر دهند. (2.1)

2.1 ملاحظات کلی دوز اولیه توصیه شده آملودیپین 2.5 میلی گرم و بنازپریل 10 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. درمان با آملودیپین و کپسول هیدروکلراید بنازپریل را تنها زمانی شروع کنید که (الف) بیمار نتوانست به اثر کاهنده فشار خون مورد نظر با آملودیپین یا تک درمانی بنازپریل دست یابد، یا (ب) عدم توانایی در دستیابی به اثر ضد فشار خون کافی با آملودیپین بدون ایجاد ادم را نشان داد. اثر کاهنده فشار خون آملودیپین و کپسول بنازپریل هیدروکلراید تا حد زیادی در عرض 2 هفته حاصل می شود. اگر فشار خون کنترل نشده باقی بماند، دوز ممکن است تا 10 میلی گرم آملودیپین و 40 میلی گرم بنازپریل یک بار در روز تیتر شود. دوز باید به صورت فردی و با توجه به پاسخ بالینی بیمار تنظیم شود. در کارآزمایی‌های بالینی درمان ترکیبی آملودیپین و بنازپریل با استفاده از دوزهای 2.5 تا 10 میلی‌گرم آملودیپین و دوزهای 10 تا 40 میلی‌گرمی بنازپریل، اثرات ضد فشار خون با افزایش دوز آملودیپین در همه گروه‌های بیمار افزایش یافت و با افزایش دوز بنازپریل در گروه‌های غیرسیاه، اثرات افزایش یافت.

2.2 درمان جایگزین کپسول های آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید ممکن است جایگزین اجزای تیتر شده شوند.

اشکال و قدرت‌های دارویی

کپسول های آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید USP به شرح زیر موجود است: 2.5 میلی گرم در 10 میلی گرم، 5 میلی گرم در 10 میلی گرم، 5 میلی گرم در 20 میلی گرم، 5 میلی گرم در 40 میلی گرم، 10 میلی گرم در 20 میلی گرم و 10 میلی گرم در 40 میلی گرم. کپسول (آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید): 2.5 mg/10 mg، 5 mg/10 mg، 5 mg/20 mg، 5 mg/40 mg، 10 mg/20 mg و 10 mg/40 mg. (3)

موارد منع مصرف

آلیسکیرن را با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)، مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) از جمله آملودیپین و کپسول های بنازپریل هیدروکلراید در بیماران دیابتی تجویز نکنید. کپسول های آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در بیماران با سابقه آنژیوادم، با یا بدون درمان قبلی مهارکننده ACE، یا بیمارانی که به بنازپریل، به هر مهارکننده دیگر ACE، به آملودیپین، یا به هر یک از مواد کمکی آملودیپینز هیدروپری‌سولوراک و بِنازپریل حساس هستند، منع مصرف دارند. کپسول های آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در ترکیب با یک مهارکننده نپری لیزین (مانند ساکوبیتریل) منع مصرف دارند. کپسول های آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را ظرف 36 ساعت پس از تعویض به یا از یک مهارکننده نپری لیزین، به عنوان مثال، ساکوبیتریل/والزارتان، تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با مهارکننده های ACE، از جمله آملودیپین و کپسول بنازپریل هیدروکلراید خودداری کنید. (4) کپسول های آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در بیماران با سابقه آنژیوادم یا بیمارانی که به بنازپریل یا آملودیپین حساس هستند منع مصرف دارد. (4) کپسول های آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در ترکیب با یک مهارکننده نپری لیزین (مانند ساکوبیتریل) منع مصرف دارند. کپسول های آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را ظرف 36 ساعت پس از تعویض به یا از یک مهارکننده نپری لیزین، به عنوان مثال، ساکوبیتریل/والزارتان، تجویز نکنید. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های آنافیلاکتوئیدی، از جمله آنژیوادم. (5.2) انفارکتوس میوکارد یا افزایش آنژین در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی عروق کرونر. (5.3) افت فشار خون و هیپرکالمی را ارزیابی کنید. (5.4، 5.6) در بیماران مبتلا به اختلال کبدی یا عملکرد کلیوی شدید به آرامی تیتر کنید. ( 5.5 , 5.7 )

5.1 مسمومیت جنین آملودیپین بنازپریل هیدروکلراید می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، مصرف آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را در اسرع وقت قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.2 آنژیوادم و واکنش های آنافیلاکتوئید آنژیوادم سر و گردن: آنژیوادم صورت، اندام ها، لب ها، زبان، گلوت و حنجره در بیماران تحت درمان با بنازپریل گزارش شده است. این ممکن است در هر زمانی در طول درمان رخ دهد. آنژیوادم همراه با ادم حنجره، زبان یا گلوت می تواند راه هوایی را در معرض خطر قرار دهد و کشنده باشد. در صورت بروز استریدور حنجره یا آنژیوادم صورت، زبان یا گلوت، درمان با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را قطع کرده و بلافاصله درمان کنید. هنگامی که درگیری زبان، گلوت یا حنجره به نظر می رسد که احتمالاً باعث انسداد راه هوایی می شود، درمان مناسب، به عنوان مثال، تزریق اپی نفرین زیر جلدی 1:1000 (0.3 تا 0.5 میلی لیتر)، سریعاً انجام شود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. بیماران با سابقه آنژیوادم ممکن است در هنگام دریافت آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در معرض خطر ابتلا به آنژیوادم باشند. بیماران سیاه پوستی که مهارکننده های ACE دریافت می کنند، در مقایسه با غیرسیاهان، شیوع بیشتری از آنژیوادم دارند. بیمارانی که همزمان با مهارکننده ACE و مهارکننده mTOR (هدف پستانداران راپامایسین) (به عنوان مثال تمسیرولیموس، سیرولیموس، اورولیموس) درمان می‌شوند یا یک مهارکننده نپری‌لیزین مصرف می‌کنند، ممکن است در معرض خطر افزایش آنژیوادم باشند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. آنژیوادم روده: آنژیوادم روده در بیماران تحت درمان با مهارکننده های ACE گزارش شده است. این بیماران با درد شکم (با یا بدون تهوع یا استفراغ) مراجعه کردند. در برخی موارد سابقه قبلی آنژیوادم صورت وجود نداشت و سطح C-1 استراز طبیعی بود. آنژیوادم با روش هایی از جمله سی تی اسکن شکمی یا سونوگرافی یا در جراحی تشخیص داده شد و علائم پس از قطع مهار کننده ACE برطرف شد. آنژیوادم روده باید در تشخیص افتراقی بیمارانی که از مهارکننده های ACE استفاده می کنند و با درد شکمی مراجعه می کنند، گنجانده شود. واکنش های آنافیلاکتوئیدی در حین حساسیت زدایی: دو بیمار تحت درمان حساسیت زدایی با زهر پرفشار (نیش زنبور) در حین دریافت مهارکننده های ACE، واکنش های آنافیلاکتوئیدی تهدید کننده زندگی را حفظ کردند. واکنش های آنافیلاکتوئید در طول قرار گرفتن در معرض غشاء: واکنش های آنافیلاکتوئیدی در بیمارانی که با غشاهای با شار بالا دیالیز شده اند و همزمان با مهارکننده های ACE درمان می شوند، گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتوئیدی نیز در بیماران تحت آفرزیس لیپوپروتئین با چگالی کم با جذب سولفات دکستران گزارش شده است.

5.3 افزایش آنژین و/یا انفارکتوس میوکارد تشدید آنژین صدری و انفارکتوس حاد میوکارد می تواند پس از شروع یا افزایش دوز آملودیپین، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی شدید عروق کرونر ایجاد شود.

5.4 کاهش فشار خون آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید می توانند باعث افت فشار خون علامتی شوند که گاهی اوقات با الیگوری، آزوتمی پیشرونده، نارسایی حاد کلیوی یا مرگ عارضه می شود. افت فشار خون علامت دار در بیمارانی که نارسایی قلبی، تنگی شدید آئورت یا میترال، کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک انسدادی یا کاهش حجم یا نمک در نتیجه درمان با دیورتیک، محدودیت نمک در رژیم غذایی، دیالیز، اسهال یا استفراغ دارند، به احتمال زیاد رخ می دهد. قبل از شروع درمان با بنازپریل، حجم و کاهش نمک را اصلاح کنید. در صورت بروز افت فشار خون، بیمار را در وضعیت خوابیده به پشت قرار دهید و در صورت نیاز، سالین فیزیولوژیک را به صورت داخل وریدی بدهید. پس از بازگشت فشار خون و حجم به حالت طبیعی، درمان با بنازپریل را ادامه دهید. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، درمان با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را تحت نظارت دقیق پزشکی شروع کنید. برای 2 هفته اول درمان و هر زمان که دوز جزء بنازپریل افزایش یابد یا یک دیورتیک اضافه شود یا دوز آن افزایش یابد، به دقت پیگیری شود. در بیمارانی که تحت عمل جراحی قرار می گیرند یا در حین بیهوشی با داروهایی که باعث کاهش فشار خون می شوند، بنازپریل تشکیل آنژیوتانسین II را که در غیر این صورت ممکن است ثانویه به ترشح جبرانی رنین رخ دهد، مسدود می کند. افت فشار خون که در نتیجه این مکانیسم ایجاد می شود را می توان با افزایش حجم اصلاح کرد.

5.5 اختلال در عملکرد کلیه عملکرد کلیه را در بیماران تحت درمان با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید به صورت دوره ای کنترل کنید. تغییرات در عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیه، می تواند توسط داروهایی ایجاد شود که RAS را تحت تأثیر قرار می دهند. بیمارانی که عملکرد کلیه آنها ممکن است تا حدی به فعالیت RAS بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی، نارسایی شدید قلبی، پس از انفارکتوس میوکارد یا کاهش حجم) یا افرادی که از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) یا ARB استفاده می کنند، ممکن است در معرض خطر نارسایی حاد هیدرولورپین کلیوی و آمینازلودینال باشند. در بیمارانی که با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید دچار کاهش قابل توجه بالینی در عملکرد کلیه می شوند، درمان را متوقف یا قطع کنید.

5.6 هیپرکالمی در بیمارانی که آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید دریافت می کنند، پتاسیم سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. داروهایی که بر RAS تأثیر می گذارند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. عوامل خطر برای ایجاد هیپرکالمی عبارتند از نارسایی کلیه، دیابت شیرین، و استفاده همزمان از دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مکمل های پتاسیم و/یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم. در ایالات متحده کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در مورد آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید، هیپرکالمی [پتاسیم سرم حداقل 0.5 میلی‌اکی‌والان در لیتر بیشتر از حد بالای نرمال (ULN)] که در ابتدا وجود نداشت، در حدود 1.5 درصد از بیماران مبتلا به فشار خون که آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید دریافت می‌کردند، رخ داد. افزایش پتاسیم سرم به طور کلی برگشت پذیر بود.

5.7 هپاتیت و نارسایی کبدی گزارشات نادری از هپاتیت عمدتاً کلستاتیک و موارد منفرد نارسایی حاد کبدی، که برخی از آنها کشنده هستند، در بیمارانی که از مهارکننده های ACE استفاده می کنند، گزارش شده است. مکانیسم آن درک نشده است. بیمارانی که مهارکننده‌های ACE دریافت می‌کنند و دچار زردی یا افزایش قابل توجه آنزیم‌های کبدی می‌شوند، باید مهارکننده ACE را قطع کنند و تحت نظر پزشکی باشند.

تداخلات دارویی

مکمل های پتاسیم/ دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم: هیپرکالمی (7.1) لیتیوم: افزایش سطح لیتیوم سرم. علائم سمیت (7.1) طلای تزریقی: گرگرفتگی صورت، تهوع، استفراغ، افت فشار خون (7.1) داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs): خطر اختلال عملکرد کلیوی، از دست دادن اثر کاهنده فشار خون (7.1) از دوزهای بیش از 20 میلی گرم در روز سیمواستاتین تجاوز نکنید (7.1) مهارکننده های mTOR: افزایش خطر آنژیوادم (7.1) مهار دوگانه RAS: افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی و افزایش فشار خون بالا (هیپرخونی و فشار خون بالا) آنژیوادم (7.1)

7.1 تداخلات دارو/دارو آملودیپین سیمواستاتین: مصرف همزمان سیمواستاتین با آملودیپین قرار گرفتن در معرض سیستمیک سیمواستاتین را افزایش می دهد. دوز سیمواستاتین را در بیمارانی که آملودیپین مصرف می کنند به 20 میلی گرم در روز محدود کنید. مهارکننده‌های CYP3A4: مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP3A (متوسط و قوی) منجر به افزایش مواجهه سیستمیک با آملودیپین می‌شود و ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشد. هنگامی که آملودیپین با مهارکننده‌های CYP3A4 تجویز می‌شود، علائم افت فشار خون و ادم را برای تعیین نیاز به تنظیم دوز کنترل کنید. القاء کننده های CYP3A4: اطلاعاتی در مورد اثرات کمی القاء کننده های CYP3A4 بر آملودیپین در دسترس نیست. هنگامی که آملودیپین با القا کننده های CYP3A4 (مانند ریفامپیسین، خارمریم) تجویز می شود، فشار خون باید کنترل شود. مکمل های پتاسیم بنازپریل و دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم: بنازپریل می تواند از دست دادن پتاسیم ناشی از دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهد. دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم (اسپیرونولاکتون، آمیلورید، تریامترن و غیره) یا مکمل های پتاسیم می توانند خطر هیپرکالمی را افزایش دهند. اگر مصرف همزمان چنین داروهایی نشان داده شود، پتاسیم سرم بیمار باید مرتباً کنترل شود. لیتیوم: افزایش سطح لیتیوم سرم و علائم سمیت لیتیوم در بیمارانی که در طول درمان با لیتیوم مهارکننده های ACE دریافت می کنند، گزارش شده است. هنگام مصرف همزمان آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید و لیتیوم، نظارت مکرر سطح لیتیوم سرم توصیه می شود. طلا: واکنش های نیتریتوئیدی (علائم شامل گرگرفتگی صورت، تهوع، استفراغ و افت فشار خون) به ندرت در بیماران تحت درمان با طلای تزریقی (اوروتیومالات سدیم) و درمان همزمان با مهارکننده ACE گزارش شده است. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2): در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، با مهارکننده های ACE، از جمله بنازپریل، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با بنازپریل و NSAID دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر ضد فشار خون مهار کننده های ACE، از جمله بنازپریل، ممکن است توسط NSAID ها کاهش یابد. داروهای ضد دیابت: در موارد نادر، بیماران دیابتی که یک مهارکننده ACE (از جمله بنازپریل) را همزمان با انسولین یا داروهای ضد دیابت خوراکی دریافت می‌کنند، ممکن است دچار هیپوگلیسمی شوند. بنابراین، چنین بیمارانی باید در مورد احتمال بروز واکنش های هیپوگلیسمی آگاه شوند و بر این اساس باید تحت نظر باشند. هدف پستانداران مهارکننده‌های راپامایسین (mTOR): خطر آنژیوادم ممکن است در بیمارانی که همزمان از مهارکننده‌های ACE و مهارکننده‌های mTOR استفاده می‌کنند (مانند تمسیرولیموس، سیرولیموس، اورولیموس) افزایش یابد. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS): انسداد دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید و سایر عواملی که RAS را مسدود می‌کنند، به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی [نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) <60 میلی لیتر در دقیقه] خودداری کنید. مهارکننده‌های نپری‌لیزین: بیمارانی که همزمان با مهارکننده‌های نپری‌لیزین مصرف می‌کنند، ممکن است در معرض خطر ابتلا به آنژیوادم باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی

قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 4 درصد از بیماران تحت درمان با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید و 3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. شایع ترین دلایل قطع درمان با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید سرفه و ادم بود. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA, Inc. در 1-866-850-2876 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. با این حال، اطلاعات واکنش‌های جانبی از آزمایش‌های بالینی، مبنایی را برای شناسایی عوارض جانبی که به نظر می‌رسد مرتبط با مصرف دارو هستند و نرخ‌های تقریبی را فراهم می‌کند. آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید برای ایمنی در بیش از 2991 بیمار مبتلا به فشار خون بالا ارزیابی شده است. بیش از 500 نفر از این بیماران حداقل به مدت 6 ماه و بیش از 400 نفر به مدت بیش از 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از 5 کارآزمایی کنترل شده با دارونما که شامل دوزهای آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید تا 20/5 بود، عوارض جانبی گزارش شده عموماً خفیف و گذرا بودند و هیچ ارتباطی بین عوارض جانبی و سن، جنس، نژاد یا مدت درمان وجود نداشت. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در تقریباً 4٪ از بیماران تحت درمان با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید و در 3٪ از بیماران تحت درمان با دارونما ضروری بود. شایع ترین دلایل قطع درمان با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در این مطالعات سرفه و ادم (از جمله آنژیوادم) بود. ادم محیطی مرتبط با مصرف آملودیپین وابسته به دوز است. هنگامی که بنازپریل به رژیم آملودیپین اضافه می شود، بروز ادم به میزان قابل توجهی کاهش می یابد. نباید انتظار داشت افزودن بنازپریل به رژیم آملودیپین اثر ضد فشار خون اضافی در آفریقایی-آمریکایی ها ایجاد کند. با این حال، همه گروه های بیمار از کاهش ادم ناشی از آملودیپین سود می برند. عوارض جانبی در نظر گرفته شده احتمالاً یا احتمالاً مربوط به داروی مورد مطالعه که در این کارآزمایی ها در بیش از 1٪ از بیماران تحت درمان با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید رخ داده است در جدول زیر نشان داده شده است. سرفه تنها عارضه جانبی با حداقل ارتباط احتمالی با درمان بود که در آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید (3.3%) بیشتر از دارونما (0.2%) بود. درصد بروز در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما ایالات متحده *ادم به همه ادم‌ها، مانند ادم وابسته، آنژیوادم، ادم صورت اشاره دارد. بنازپریل و آملودیپین بنازپریل آملودیپین دارونما N = 760 N = 554 N = 475 N = 408 سرفه 3.3 1.8 0.4 0.2 سردرد 2.2 3.8 2.9 5.6 5.6 سرگیجه 1.29 * 1.29 1.3 1.31. 5.1 2.2 بروز ادم در بیماران تحت درمان با آملودیپین تک درمانی (5.1٪) بیشتر از بیماران تحت درمان با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید (2.1٪) یا دارونما (2.2٪) بود. سایر عوارض جانبی که احتمالاً یا احتمالاً مربوط به داروی مورد مطالعه در نظر گرفته می شود و در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در ایالات متحده روی بیماران تحت درمان با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید یا در تجربه پس از بازاریابی رخ داده است، موارد زیر است: بدن به طور کلی: آستنی و خستگی. CNS: بی خوابی، عصبی بودن، اضطراب، لرزش و کاهش میل جنسی. درماتولوژیک: گرگرفتگی، گرگرفتگی، بثورات پوستی، ندول پوستی و درماتیت. دستگاه گوارش: خشکی دهان، حالت تهوع، درد شکم، سوء هاضمه و مری. هماتولوژیک: نوتروپنی. عضلانی اسکلتی: گرفتگی و گرفتگی عضلات. دستگاه ادراری تناسلی: مشکلات جنسی، مانند ناتوانی جنسی و پلی اوری. تک‌درمانی‌های بنازپریل و آملودیپین از نظر ایمنی در کارآزمایی‌های بالینی به ترتیب در بیش از 6000 و 11000 بیمار مورد ارزیابی قرار گرفته‌اند. واکنش‌های نامطلوب مشاهده‌شده به تک‌درمانی‌ها در این کارآزمایی‌ها مشابه آن‌هایی بود که در کارآزمایی‌های آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی از آنجا که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. در تجربه پس از بازاریابی با بنازپریل، گزارشات نادری از سندرم استیونز-جانسون، پانکراتیت، کم خونی همولیتیک، پمفیگوس، ترومبوسیتوپنی، پارستزی، دیسژئوزی، علائم ارتواستاتیک و افت فشار خون، آنژین صدری و آریتمی، واکنش آریتمی، التهاب، خارش، خارش، وجود دارد. میالژی، افزایش نیتروژن اوره خون (BUN)، افزایش کراتینین سرم، کلیوی اختلال، اختلال بینایی، آگرانولوسیتوز، نوتروپنی. گزارشات نادر در ارتباط با مصرف آملودیپین: هیپرپلازی لثه، تاکی کاردی، یرقان و افزایش آنزیم های کبدی (بیشتر با کلستاز به حدی شدید که نیاز به بستری شدن دارد)، لکوسیتوپنی، واکنش آلرژیک، هیپرگلیسمی، دیسژئوزی، هیپواستزی، پارستزی، سنکوپ، نوروپاتی محیطی، هیپرتونی، اختلال بینایی، دیپلودی رینیت، گاستریت، هیپرهیدروزیس، خارش، پوست تغییر رنگ، کهیر، اریتم چندشکل، اسپاسم عضلانی، آرترالژی، اختلال دفع ادرار، شب ادراری، اختلال نعوظ، ضعف، کاهش یا افزایش وزن. سایر تجربیات نامطلوب بالقوه مهم که به سایر مهارکننده‌های ACE و مسدودکننده‌های کانال کلسیم نسبت داده می‌شوند عبارتند از: پنومونیت ائوزینوفیلیک (مهارکننده‌های ACE) و ژنیکوماستی (CCBs).

مصرف بیش از حد

تنها چند مورد از مصرف بیش از حد آملودیپین توسط انسان گزارش شده است. یک بیمار پس از مصرف 250 میلی گرم بدون علامت بود. دیگری که 70 میلی گرم آملودیپین را با مقدار زیادی بنزودیازپین ناشناخته ترکیب کرد، دچار شوک نسوز شد و درگذشت. مصرف بیش از حد انسان با هر ترکیبی از آملودیپین و بنازپریل گزارش نشده است. در گزارش های پراکنده از مصرف بیش از حد انسان با بنازپریل و سایر مهارکننده های ACE، هیچ گزارشی از مرگ وجود ندارد. درمان: بیماران باید در بیمارستان بستری شوند و به طور کلی باید در یک بخش مراقبت های ویژه با نظارت مستمر بر عملکرد قلب، گازهای خون و بیوشیمی خون اداره شوند. اقدامات حمایتی اضطراری مانند تهویه مصنوعی یا ضربان قلب باید در صورت لزوم انجام شود. در صورت مصرف بیش از حد خوراکی تهدید کننده حیات، از القای استفراغ یا شستشوی معده و/یا زغال چوب فعال برای خارج کردن دارو از دستگاه گوارش استفاده کنید (فقط در صورتی که ظرف 1 ساعت پس از مصرف آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید ارائه شود). سایر تظاهرات بالینی مصرف بیش از حد باید به صورت علامتی بر اساس روش های مدرن مراقبت های ویژه مدیریت شوند. برای به دست آوردن اطلاعات به روز در مورد درمان مصرف بیش از حد، یک منبع خوب مرکز کنترل مسمومیت منطقه ای تایید شده شما است. شماره تلفن مراکز کنترل مسمومیت تایید شده در مرجع میز پزشکان (PDR) ذکر شده است. در مدیریت مصرف بیش از حد، احتمال مصرف بیش از حد چند دارو، تداخلات دارو با دارو و سینتیک غیرمعمول دارو را در بیمار خود در نظر بگیرید. محتمل‌ترین اثر مصرف بیش از حد آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید، اتساع عروق و در نتیجه کاهش فشار خون و تاکی کاردی است. پر کردن ساده حجم مایع مرکزی (موقعیت Trendelenburg، تزریق کریستالوئیدها) ممکن است درمان کافی باشد، اما ممکن است به عوامل فشار دهنده (نوراپی نفرین یا دوپامین با دوز بالا) نیاز باشد. با بازگشت ناگهانی تون عروق محیطی، مصرف بیش از حد سایر مسدود کننده های کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی گاهی به ادم ریوی تبدیل شده است و بیماران باید از نظر این عارضه تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل مایعات بدن برای غلظت آملودیپین، بنازپریل یا متابولیت های آنها به طور گسترده در دسترس نیست. در هر صورت، چنین تحلیل‌هایی در درمان یا پیش آگهی مفید نیستند. هیچ داده ای در دسترس نیست که نشان دهد مانورهای فیزیولوژیکی (مانند مانورهایی برای تغییر pH ادرار) که ممکن است حذف آملودیپین، بنازپریل یا متابولیت های آنها را تسریع کند. بنازپریلات فقط اندکی قابل دیالیز است. تلاش برای پاکسازی آملودیپین با همودیالیز یا همو پرفیوژن گزارش نشده است، اما اتصال بالای آملودیپین به پروتئین باعث می شود که این مداخلات ارزشمند نباشند. احتمالاً آنژیوتانسین II می تواند به عنوان یک آنتاگونیست- پادزهر خاص بنازپریل عمل کند، اما آنژیوتانسین II اساساً در خارج از آزمایشگاه های تحقیقاتی پراکنده در دسترس نیست.

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر بارداری آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در صورت تجویز به یک زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. استفاده از داروهایی که روی RAS در سه ماهه دوم و سوم بارداری اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که به بررسی ناهنجاری های جنینی پس از قرار گرفتن در معرض داروهای ضد فشار خون در سه ماهه اول می پردازند، داروهای مؤثر بر RAS را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده اند. در صورت تشخیص بارداری، مصرف آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری پرفشاری خون در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، درمان دارویی جایگزین را در نظر بگیرید. نوزادانی را که سابقه مواجهه داخل رحمی با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیوی حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و جایگزینی عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. داده های حیوانی بنازپریل و آملودیپین: هنگامی که موش‌ها بنازپریل: آملودیپین را در دوزهای 5:2.5 تا 50:25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز دریافت کردند، دیستوشی با افزایش بروز وابسته به دوز در تمام دوزهای آزمایش‌شده مشاهده شد. بر اساس سطح بدن، دوز 2.5 mg/kg/day آملودیپین دو برابر دوز آملودیپین است که حداکثر دوز توصیه شده آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید به بیمار 60 کیلوگرمی داده می شود. به طور مشابه، دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بنازپریل تقریباً معادل دوز بنازپریل است که حداکثر دوز توصیه شده آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید به بیمار 60 کیلوگرمی داده می شود. هنگامی که بنازپریل و آملودیپین به صورت ترکیبی در موش های صحرایی باردار یا خرگوش تجویز شدند، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. موش‌ها دوزهای حداکثر 50:25 میلی‌گرم (بناازپریل: آملودیپین)/کیلوگرم در روز (12 برابر MRHD بر اساس سطح بدن، با فرض یک بیمار 60 کیلوگرمی) دریافت کردند. خرگوش ها دوزهای حداکثر 1.5: 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل حداکثر دوز توصیه شده آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید داده شده به یک بیمار 60 کیلوگرمی) دریافت کردند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مقادیر حداقلی از بنازپریل و بنازپریلات تغییر نیافته در شیر مادر زنان شیرده تحت درمان با بنازپریل دفع می شود، به طوری که کودک تازه متولد شده ای که چیزی جز شیر مادر مصرف نمی کند کمتر از 0.1٪ از دوز مادری بنازپریل و بنازپریلات را دریافت می کند. داده های موجود محدود از یک مطالعه بالینی شیردهی منتشر شده گزارش می دهد که آملودیپین در شیر انسان با دوز متوسط تخمینی نسبی نوزاد 4.2٪ وجود دارد. هیچ اثر نامطلوبی از آملودیپین بر روی نوزاد شیرده مشاهده نشده است. اطلاعاتی در مورد اثرات آملودیپین یا بنازپریل بر تولید شیر وجود ندارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در بیماران سالمند، قرار گرفتن در معرض آملودیپین افزایش می یابد، بنابراین دوزهای اولیه کمتر آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیمارانی که آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در ایالات متحده دریافت کردند. مطالعات بالینی آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید، بیش از 19٪ 65 سال یا بیشتر و حدود 2٪ 75 سال یا بیشتر بودند. تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. تجربه بالینی تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر مشخص نکرده است، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کبد قرار گرفتن در معرض آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افزایش می یابد، بنابراین استفاده از دوزهای کمتر آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی شدید کلیوی مواجهه سیستمیک با بنازپریل افزایش می یابد. دوز توصیه شده بنازپریل در این زیرگروه 5 میلی گرم است که با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید قدرت موجود نیست. آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود. هیچ تنظیم دوز آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در بیماران با اختلال خفیف یا متوسط عملکرد کلیوی مورد نیاز نیست [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

بارداری

خلاصه خطر آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در صورت تجویز به زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. استفاده از داروهایی که روی RAS در سه ماهه دوم و سوم بارداری اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که به بررسی ناهنجاری های جنینی پس از قرار گرفتن در معرض داروهای ضد فشار خون در سه ماهه اول می پردازند، داروهای مؤثر بر RAS را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده اند. در صورت تشخیص بارداری، مصرف آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری پرفشاری خون در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، درمان دارویی جایگزین را در نظر بگیرید. نوزادانی را که سابقه مواجهه داخل رحمی با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیوی حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و جایگزینی عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. داده های حیوانی بنازپریل و آملودیپین: هنگامی که موش‌ها بنازپریل: آملودیپین را در دوزهای 5:2.5 تا 50:25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز دریافت کردند، دیستوشی با افزایش بروز وابسته به دوز در تمام دوزهای آزمایش‌شده مشاهده شد. بر اساس سطح بدن، دوز 2.5 mg/kg/day آملودیپین دو برابر دوز آملودیپین است که حداکثر دوز توصیه شده آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید به بیمار 60 کیلوگرمی داده می شود. به طور مشابه، دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بنازپریل تقریباً معادل دوز بنازپریل است که حداکثر دوز توصیه شده آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید به بیمار 60 کیلوگرمی داده می شود. هنگامی که بنازپریل و آملودیپین به صورت ترکیبی در موش های صحرایی باردار یا خرگوش تجویز شدند، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. موش‌ها دوزهای حداکثر 50:25 میلی‌گرم (بناازپریل: آملودیپین)/کیلوگرم در روز (12 برابر MRHD بر اساس سطح بدن، با فرض یک بیمار 60 کیلوگرمی) دریافت کردند. خرگوش ها دوزهای حداکثر 1.5: 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل حداکثر دوز توصیه شده آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید داده شده به یک بیمار 60 کیلوگرمی) دریافت کردند.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

در بیماران سالمند، قرار گرفتن در معرض آملودیپین افزایش می یابد، بنابراین دوزهای اولیه کمتر آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیمارانی که در مطالعات بالینی آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در ایالات متحده آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید دریافت کردند، بیش از 19٪ 65 سال یا بیشتر بودند در حالی که حدود 2٪ 75 سال یا بیشتر بودند. تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. تجربه بالینی تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر مشخص نکرده است، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد.

توضیحات

کپسول آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید USP ترکیبی از آملودیپین بیسیلات و بنازپریل هیدروکلراید هستند. بنازپریل هیدروکلراید USP یک پودر کریستالی سفید تا مایل به سفید، محلول (بیشتر از 100 میلی گرم در میلی لیتر) در آب، اتانول و متانول است. نام شیمیایی بنازپریل هیدروکلراید 3-[[1-(اتوکسی کربونیل)-3-فنیل-(1S)-پروپیل]آمینو]-2،3،4،5-تتراهیدرو-2-oxo-1 H-1-(3S)-بنزازپین-1- استیک اسید مونو هیدروکلراید است. فرمول ساختاری آن: فرمول مولکولی آن C 24 H 28 N 2 O 5 است.

HCl و وزن مولکولی آن 460.96 است. بنازپریلات، متابولیت فعال بنازپریل، یک مهارکننده ACE غیر سولفیدریل است. بنازپریل با برش کبدی گروه استر به بنازپریلات تبدیل می شود. آملودیپین بیسیلات USP یک پودر سفید یا تقریباً سفید است که کمی در آب محلول و کمی در اتانول محلول است. نام شیمیایی آن (R,S)3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate benzenesulfonate است. فرمول ساختاری آن: فرمول مولکولی آن C 20 H 25 ClN 2 O 5 است.
C 6 H 6 O 3 S و وزن مولکولی آن 567.1 است. آملودیپین بیسیلات نمک بیسیلات آملودیپین است که یک مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی است. آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید به صورت کپسول های حاوی آملودیپین بیسیلات USP (3.5 میلی گرم، 6.9 میلی گرم یا 13.9 میلی گرم، معادل 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم آملودیپین به ترتیب) با 10 میلی گرم، 20 میلی گرم در لیتر آملودیپین ترکیبی زیر برای هیدرولز در دسترس است: 2.5 mg/10 mg، 5 mg/10 mg، 5 mg/20 mg، 5 mg/40 mg، 10 mg/20 mg و 10 mg/40 mg. مواد غیرفعال کپسول عبارتند از دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کراسپوویدون، ژلاتین، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، پوویدون، سدیم لوریل سولفات و دی اکسید تیتانیوم. علاوه بر این، پوسته کپسول ژلاتین سخت 5 میلی گرم در 10 میلی گرم حاوی اکسید آهن سیاه، اکسید آهن قرمز و اکسید آهن زرد، 5 میلی گرم در 20 میلی گرم حاوی اکسید آهن قرمز، 5 میلی گرم در 40 میلی گرم و 10 میلی گرم در 40 میلی گرم حاوی FD&C آبی 1، FD&C قرمز رنگ قرمز 1، FD&C قرمز 3 و 20 میلی گرم است. 1، FD&C Red 40، و FD&C Yellow 5. کپسول ها با جوهر خوراکی حاوی اکسید آهن سیاه و شلاک چاپ می شوند. ساختار شیمیایی آملودیپین بسیلات بنازپریل هیدروکلراید ساختار شیمیایی

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر بنازپریل بنازپریل بنازپریل و بنازپریلات ACE را در افراد انسانی و حیوانات مهار می کنند. ACE یک پپتیدیل دی پپتیداز است که تبدیل آنژیوتانسین I به ماده منقبض کننده عروق آنژیوتانسین II را کاتالیز می کند. آنژیوتانسین II همچنین باعث تحریک ترشح آلدوسترون توسط قشر آدرنال می شود. مهار ACE منجر به کاهش آنژیوتانسین II پلاسما می شود که منجر به کاهش فعالیت وازوپرسور و کاهش ترشح آلدوسترون می شود. کاهش دوم ممکن است منجر به افزایش اندک پتاسیم سرم شود. بیماران پرفشاری خون تحت درمان با بنازپریل و آملودیپین تا 56 هفته، افزایش پتاسیم سرم تا 0.2 میلی اکی والان در لیتر داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. حذف بازخورد منفی آنژیوتانسین II در ترشح رنین منجر به افزایش فعالیت رنین پلاسما می شود. در مطالعات حیوانی، بنازپریل هیچ اثر مهاری بر پاسخ وازوپرسور به آنژیوتانسین II نداشت و با اثرات همودینامیک انتقال‌دهنده‌های عصبی اتونوم استیل کولین، اپی نفرین و نوراپی نفرین تداخلی نداشت. ACE با کینیناز یکسان است، آنزیمی که برادی کینین را تجزیه می کند. اینکه آیا افزایش سطوح برادی کینین، یک پپتید وازودپرسور قوی، نقشی در اثرات درمانی آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید دارد، هنوز مشخص نیست. در حالی که اعتقاد بر این است که مکانیسمی که بنازپریل از طریق آن فشار خون را کاهش می دهد، در درجه اول سرکوب سیستم رنین-آنژیوتانسین آلدوسترون است، بنازپریل حتی در بیماران مبتلا به فشار خون پایین رنین اثر ضد فشار خون دارد. آملودیپین آملودیپین یک آنتاگونیست کلسیم دی هیدروپیریدینی (آنتاگونیست یون کلسیم یا مسدود کننده کانال آهسته) است که هجوم یون های کلسیم از طریق غشاء به ماهیچه صاف عروق و عضله قلب را مهار می کند. داده های تجربی نشان می دهد که آملودیپین به هر دو محل اتصال دی هیدروپیریدین و غیر دی هیدروپیریدین متصل می شود. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. آملودیپین به طور انتخابی هجوم یون کلسیم به غشای سلولی را مهار می کند و تأثیر بیشتری بر سلول های ماهیچه صاف عروقی نسبت به سلول های عضله قلب دارد. اثرات اینوتروپیک منفی را می توان در شرایط آزمایشگاهی تشخیص داد، اما چنین اثراتی در حیوانات دست نخورده در دوزهای درمانی دیده نشده است. غلظت کلسیم سرم تحت تأثیر آملودیپین قرار نمی گیرد. در محدوده PH فیزیولوژیک، آملودیپین یک ترکیب یونیزه شده است (pKa = 8.6) و برهمکنش جنبشی آن با گیرنده کانال کلسیم با سرعت تدریجی ارتباط و تفکیک با محل اتصال گیرنده مشخص می شود که منجر به شروع تدریجی اثر می شود. آملودیپین یک گشادکننده عروق محیطی است که مستقیماً بر روی ماهیچه صاف عروق تأثیر می گذارد و باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش فشار خون می شود.

12.2 فارماکودینامیک بنازپریل دوزهای منفرد و چندگانه 10 میلی گرم یا بیشتر بنازپریل باعث مهار فعالیت ACE پلاسما حداقل 80 تا 90 درصد برای حداقل 24 ساعت پس از دوز می شود. تا 4 ساعت پس از دوز 10 میلی گرم، پاسخ پرسور به آنژیوتانسین اگزوژن I 60 تا 90 درصد مهار شد. تجویز بنازپریل در بیماران مبتلا به فشار خون خفیف تا متوسط منجر به کاهش فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده تقریباً به همان میزان و بدون تاکی کاردی جبرانی می شود. افت فشار خون وضعیتی علامت دار نادر است، اگرچه ممکن است در بیمارانی که نمک و/یا حجم آنها کاهش یافته است رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اثرات ضد فشار خون بنازپریل در بیمارانی که رژیم‌های غذایی پر یا کم سدیم دریافت می‌کردند تفاوت چندانی نداشت. در داوطلبان انسانی عادی، دوزهای منفرد بنازپریل باعث افزایش جریان خون کلیوی شد اما تأثیری بر میزان فیلتراسیون گلومرولی نداشت. آملودیپین پس از تجویز دوزهای درمانی به بیماران مبتلا به فشار خون بالا، آملودیپین باعث اتساع عروق می شود که در نتیجه فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده کاهش می یابد. این کاهش فشار خون با تغییر قابل توجهی در ضربان قلب یا سطح کاتکول آمین پلاسما با دوز مزمن همراه نیست. با تجویز مزمن یک بار در روز، اثر ضد فشار خون حداقل به مدت 24 ساعت حفظ می شود. غلظت پلاسما با اثر در بیماران جوان و مسن همبستگی دارد. میزان کاهش فشار خون با آملودیپین نیز با ارتفاع ارتفاع قبل از درمان در ارتباط است. بنابراین، افراد مبتلا به فشار خون متوسط (فشار دیاستولیک 105 تا 114 میلی‌متر جیوه) حدود 50 درصد پاسخ بیشتری نسبت به بیماران مبتلا به فشار خون خفیف (فشار دیاستولیک 90 تا 104 میلی‌متر جیوه) داشتند. افراد دارای فشار خون نرمال هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون (1/-2 میلی متر جیوه) نداشتند. در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی آملودیپین منجر به کاهش مقاومت عروق کلیوی و افزایش سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان موثر پلاسمای کلیه بدون تغییر در کسر فیلتراسیون یا پروتئینوری شد. همانند سایر مسدود کننده های کانال کلسیم، اندازه گیری همودینامیک عملکرد قلب در حالت استراحت و در حین ورزش (یا راه رفتن) در بیماران با عملکرد طبیعی بطن تحت درمان با آملودیپین عموماً افزایش اندکی در شاخص قلبی بدون تأثیر قابل توجهی بر dP/dt یا فشار یا حجم دیاستولیک انتهای بطن چپ نشان داده است. در مطالعات همودیپین، آملودیپین با اثر اینوتروپیک منفی در هنگام تجویز در محدوده دوز درمانی برای حیوانات و انسان سالم، حتی زمانی که با مسدود کننده های بتا در انسان تجویز می شود، همراه نبوده است. آملودیپین عملکرد گره سینوسی دهلیزی (SA) یا هدایت دهلیزی بطنی (AV) را در حیوانات یا انسان سالم تغییر نمی دهد. در مطالعات بالینی که در آنها آملودیپین همراه با مسدود کننده های بتا برای بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا آنژین صدری تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر پارامترهای الکتروکاردیوگرافی مشاهده نشد. آملودیپین اثرات بالینی مفیدی را در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار، آنژین وازواسپاستیک و بیماری عروق کرونر ثبت شده از نظر آنژیوگرافی نشان داده است.

12.3 فارماکوکینتیک سرعت و میزان جذب بنازپریل و آملودیپین از آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید مانند زمانی است که به عنوان قرص جداگانه تجویز می شود. جذب هر قرص تحت تأثیر وجود غذا در دستگاه گوارش نیست. اثرات مواد غذایی بر جذب آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید مطالعه نشده است. جذب: پس از مصرف خوراکی آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید، حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین در 6 تا 12 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد محاسبه شده است. پس از تجویز خوراکی آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید، حداکثر غلظت پلاسمایی بنازپریل در 0.5 تا 2 ساعت به دست می آید. جدا شدن گروه استر (عمدتاً در کبد) بنازپریل را به متابولیت فعال آن بنازپریلات تبدیل می کند که در عرض 1.5 تا 4 ساعت به حداکثر غلظت پلاسما می رسد. میزان جذب بنازپریل حداقل 37 درصد است. آملودیپین و بنازپریل فارماکوکینتیک متناسب با دوز را بین محدوده دوز درمانی 2.5 و 10 میلی گرم و 10 و 20 میلی گرم نشان می دهند. توزیع: حجم ظاهری توزیع آملودیپین حدود 21 لیتر بر کیلوگرم است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که تقریباً 93 درصد آملودیپین در گردش به پروتئین های پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا متصل می شود. حجم ظاهری توزیع بنازپریلات حدود 0.7 لیتر بر کیلوگرم است. تقریباً 93٪ آملودیپین در گردش به پروتئین های پلاسما متصل می شود و کسر محدود بنازپریلات کمی بیشتر است. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، درجه اتصال بنازپریلات به پروتئین باید تحت تأثیر سن، اختلال عملکرد کبدی یا - در محدوده غلظت درمانی - غلظت قرار نگیرد. متابولیسم: آملودیپین به طور گسترده (تقریباً 90٪) در کبد به متابولیت های غیر فعال متابولیزه می شود. بنازپریل به طور گسترده متابولیزه می شود و بنازپریلات را به عنوان متابولیت اصلی تشکیل می دهد که با هیدرولیز آنزیمی عمدتاً در کبد اتفاق می افتد. دو متابولیت جزئی ترکیبات آسیل گلوکورونید بنازپریل و بنازپریلات هستند. دفع: دفع آملودیپین از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی آن تقریباً 30 تا 50 ساعت است. سطح پلاسمایی حالت پایدار پس از مصرف یک بار در روز به مدت 7 تا 8 روز حاصل می شود. ده درصد از دارو بدون تغییر و 60 درصد از متابولیت های آملودیپین از طریق ادرار دفع می شود. نیمه عمر موثر حذف آملودیپین 2 روز است. بنازپریل عمدتاً با کلیرانس متابولیک دفع می شود. بنازپریلات از طریق کلیه ها و صفرا دفع می شود. دفع کلیوی راه اصلی در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است. در ادرار، بنازپریل کمتر از 1٪ و بنازپریلات حدود 20٪ از دوز خوراکی را تشکیل می دهند. حذف بنازپریلات دو فازی است و نیمه عمر اولیه آن حدود 3 ساعت و نیمه عمر نهایی حدود 22 ساعت است. نیمه عمر حذف موثر بنازپریلات 10 تا 11 ساعت است، در حالی که آملودیپین حدود 2 روز است، بنابراین سطوح حالت پایدار 2 جزء پس از حدود یک هفته مصرف یک بار در روز به دست می آید. جمعیت های خاص بیماران سالمند : هیچ مطالعه بالینی خاصی برای درک تأثیر سن بر فارماکوکینتیک آملودیپین و بنازپریل به عنوان ترکیب دوز ثابت انجام نشد. آملودیپین به عنوان یک جزء مجزا به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود. در افراد مسن، کلیرانس آملودیپین با افزایش سطح اوج پلاسما، نیمه عمر حذف و ناحیه زیر منحنی غلظت پلاسما کاهش می یابد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.5) نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. فارماکوکینتیک بنازپریل به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار نمی گیرد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی: وضعیت بنازپریل و بنازپریلات در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (CrCl بیشتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) مشابه بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است. در بیماران با CrCl کمتر یا مساوی 30 میلی‌لیتر در دقیقه، حداکثر سطح بنازپریلات و نیمه عمر مؤثر افزایش می‌یابد که منجر به تماس‌های سیستمیک بیشتر می‌شود. فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی قرار نمی گیرد [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. تداخلات دارویی آملودیپین داده های آزمایشگاهی در پلاسمای انسان نشان می دهد که آملودیپین هیچ تاثیری بر اتصال پروتئین دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین ندارد. سایمتیدین: مصرف همزمان آملودیپین با سایمتیدین فارماکوکینتیک آملودیپین را تغییر نداد. آب گریپ فروت: مصرف همزمان 240 میلی لیتر آب گریپ فروت با یک دوز خوراکی 10 میلی گرم آملودیپین در 20 داوطلب سالم تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. Maalox® (آنتی اسید): مصرف همزمان آنتی اسید Maalox با یک دوز آملودیپین تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. سیلدنافیل: یک دوز 100 میلی‌گرمی سیلدنافیل در افراد مبتلا به فشار خون اساسی تأثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. هنگامی که آملودیپین و سیلدنافیل به صورت ترکیبی مورد استفاده قرار گرفتند، هر عامل به طور مستقل اثر کاهش فشار خون خود را اعمال کرد. آتورواستاتین: مصرف همزمان دوزهای 10 میلی گرمی آملودیپین با 80 میلی گرم آتورواستاتین هیچ تغییر قابل توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار آتورواستاتین ایجاد نکرد. دیگوکسین: مصرف همزمان آملودیپین با دیگوکسین باعث تغییر سطح سرمی دیگوکسین یا کلیرانس کلیوی دیگوکسین در داوطلبان عادی نشد. اتانول (الکل): دوزهای منفرد و چندگانه 10 میلی گرم آملودیپین تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک اتانول نداشت. وارفارین: مصرف همزمان آملودیپین با وارفارین، زمان پاسخ پروترومبین وارفارین را تغییر نداد. سیمواستاتین: مصرف همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به افزایش 77 درصدی قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین در مقایسه با سیمواستاتین به تنهایی شد. مهارکننده‌های CYP3A: مصرف همزمان 180 میلی‌گرم دیلتیازم در روز با 5 میلی‌گرم آملودیپین در بیماران مسن فشار خون بالا منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک با آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ریتوناویر) ممکن است غلظت پلاسمایی آملودیپین را به میزان بیشتری افزایش دهند. بنازپریل خواص فارماکوکینتیک بنازپریل تحت تأثیر هیدروکلروتیازید، فوروزماید، کلرتالیدون، دیگوکسین، پروپرانولول، آتنولول، نیفدیپین، آملودیپین، ناپروکسن، اسید استیل سالیسیلیک یا سایمتیدین قرار نمی گیرد. به همین ترتیب، تجویز بنازپریل تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک این داروها ندارد.

مکانیسم اثر

بنازپریل بنازپریل و بنازپریلات ACE را در افراد انسانی و حیوانات مهار می کنند. ACE یک پپتیدیل دی پپتیداز است که تبدیل آنژیوتانسین I به ماده منقبض کننده عروق آنژیوتانسین II را کاتالیز می کند. آنژیوتانسین II همچنین باعث تحریک ترشح آلدوسترون توسط قشر آدرنال می شود. مهار ACE منجر به کاهش آنژیوتانسین II پلاسما می شود که منجر به کاهش فعالیت وازوپرسور و کاهش ترشح آلدوسترون می شود. کاهش دوم ممکن است منجر به افزایش اندک پتاسیم سرم شود. بیماران پرفشاری خون تحت درمان با بنازپریل و آملودیپین تا 56 هفته، افزایش پتاسیم سرم تا 0.2 میلی اکی والان در لیتر داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. حذف بازخورد منفی آنژیوتانسین II در ترشح رنین منجر به افزایش فعالیت رنین پلاسما می شود. در مطالعات حیوانی، بنازپریل هیچ اثر مهاری بر پاسخ وازوپرسور به آنژیوتانسین II نداشت و با اثرات همودینامیک انتقال‌دهنده‌های عصبی اتونوم استیل کولین، اپی نفرین و نوراپی نفرین تداخلی نداشت. ACE با کینیناز یکسان است، آنزیمی که برادی کینین را تجزیه می کند. اینکه آیا افزایش سطوح برادی کینین، یک پپتید وازودپرسور قوی، نقشی در اثرات درمانی آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید دارد، هنوز مشخص نیست. در حالی که اعتقاد بر این است که مکانیسمی که بنازپریل از طریق آن فشار خون را کاهش می دهد، در درجه اول سرکوب سیستم رنین-آنژیوتانسین آلدوسترون است، بنازپریل حتی در بیماران مبتلا به فشار خون پایین رنین اثر ضد فشار خون دارد. آملودیپین آملودیپین یک آنتاگونیست کلسیم دی هیدروپیریدینی (آنتاگونیست یون کلسیم یا مسدود کننده کانال آهسته) است که هجوم یون های کلسیم از طریق غشاء به ماهیچه صاف عروق و عضله قلب را مهار می کند. داده های تجربی نشان می دهد که آملودیپین به هر دو محل اتصال دی هیدروپیریدین و غیر دی هیدروپیریدین متصل می شود. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. آملودیپین به طور انتخابی هجوم یون کلسیم به غشای سلولی را مهار می کند و تأثیر بیشتری بر سلول های ماهیچه صاف عروقی نسبت به سلول های عضله قلب دارد. اثرات اینوتروپیک منفی را می توان در شرایط آزمایشگاهی تشخیص داد، اما چنین اثراتی در حیوانات دست نخورده در دوزهای درمانی دیده نشده است. غلظت کلسیم سرم تحت تأثیر آملودیپین قرار نمی گیرد. در محدوده PH فیزیولوژیک، آملودیپین یک ترکیب یونیزه شده است (pKa = 8.6) و برهمکنش جنبشی آن با گیرنده کانال کلسیم با سرعت تدریجی ارتباط و تفکیک با محل اتصال گیرنده مشخص می شود که منجر به شروع تدریجی اثر می شود. آملودیپین یک گشادکننده عروق محیطی است که مستقیماً بر روی ماهیچه صاف عروق تأثیر می گذارد و باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش فشار خون می شود.

فارماکودینامیک

بنازپریل دوزهای منفرد و چندگانه 10 میلی گرم یا بیشتر بنازپریل باعث مهار فعالیت ACE پلاسما حداقل 80 تا 90 درصد برای حداقل 24 ساعت پس از مصرف می شود. تا 4 ساعت پس از دوز 10 میلی گرم، پاسخ پرسور به آنژیوتانسین اگزوژن I 60 تا 90 درصد مهار شد. تجویز بنازپریل در بیماران مبتلا به فشار خون خفیف تا متوسط منجر به کاهش فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده تقریباً به همان میزان و بدون تاکی کاردی جبرانی می شود. افت فشار خون وضعیتی علامت دار نادر است، اگرچه ممکن است در بیمارانی که نمک و/یا حجم آنها کاهش یافته است رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اثرات ضد فشار خون بنازپریل در بیمارانی که رژیم‌های غذایی پر یا کم سدیم دریافت می‌کردند تفاوت چندانی نداشت. در داوطلبان انسانی عادی، دوزهای منفرد بنازپریل باعث افزایش جریان خون کلیوی شد اما تأثیری بر میزان فیلتراسیون گلومرولی نداشت. آملودیپین پس از تجویز دوزهای درمانی به بیماران مبتلا به فشار خون بالا، آملودیپین باعث اتساع عروق می شود که در نتیجه فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده کاهش می یابد. این کاهش فشار خون با تغییر قابل توجهی در ضربان قلب یا سطح کاتکول آمین پلاسما با دوز مزمن همراه نیست. با تجویز مزمن یک بار در روز، اثر ضد فشار خون حداقل به مدت 24 ساعت حفظ می شود. غلظت پلاسما با اثر در بیماران جوان و مسن همبستگی دارد. میزان کاهش فشار خون با آملودیپین نیز با ارتفاع ارتفاع قبل از درمان در ارتباط است. بنابراین، افراد مبتلا به فشار خون متوسط (فشار دیاستولیک 105 تا 114 میلی‌متر جیوه) حدود 50 درصد پاسخ بیشتری نسبت به بیماران مبتلا به فشار خون خفیف (فشار دیاستولیک 90 تا 104 میلی‌متر جیوه) داشتند. افراد دارای فشار خون نرمال هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون (1/-2 میلی متر جیوه) نداشتند. در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی آملودیپین منجر به کاهش مقاومت عروق کلیوی و افزایش سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان موثر پلاسمای کلیه بدون تغییر در کسر فیلتراسیون یا پروتئینوری شد. همانند سایر مسدود کننده های کانال کلسیم، اندازه گیری همودینامیک عملکرد قلب در حالت استراحت و در حین ورزش (یا راه رفتن) در بیماران با عملکرد طبیعی بطن تحت درمان با آملودیپین عموماً افزایش اندکی در شاخص قلبی بدون تأثیر قابل توجهی بر dP/dt یا فشار یا حجم دیاستولیک انتهای بطن چپ نشان داده است. در مطالعات همودیپین، آملودیپین با اثر اینوتروپیک منفی در هنگام تجویز در محدوده دوز درمانی برای حیوانات و انسان سالم، حتی زمانی که با مسدود کننده های بتا در انسان تجویز می شود، همراه نبوده است. آملودیپین عملکرد گره سینوسی دهلیزی (SA) یا هدایت دهلیزی بطنی (AV) را در حیوانات یا انسان سالم تغییر نمی دهد. در مطالعات بالینی که در آنها آملودیپین همراه با مسدود کننده های بتا برای بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا آنژین صدری تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر پارامترهای الکتروکاردیوگرافی مشاهده نشد. آملودیپین اثرات بالینی مفیدی را در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار، آنژین وازواسپاستیک و بیماری عروق کرونر ثبت شده از نظر آنژیوگرافی نشان داده است.

فارماکوکینتیک

سرعت و میزان جذب بنازپریل و آملودیپین از آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید مانند زمانی است که به عنوان قرص جداگانه تجویز می شود. جذب هر قرص تحت تأثیر وجود غذا در دستگاه گوارش نیست. اثرات غذا بر جذب آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید مطالعه نشده است. جذب: پس از تجویز خوراکی آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید، حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین در 6 تا 12 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد محاسبه شده است. پس از تجویز خوراکی آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید، حداکثر غلظت پلاسمایی بنازپریل در 0.5 تا 2 ساعت به دست می آید. جدا شدن گروه استر (عمدتاً در کبد) بنازپریل را به متابولیت فعال آن بنازپریلات تبدیل می کند که در عرض 1.5 تا 4 ساعت به حداکثر غلظت پلاسما می رسد. میزان جذب بنازپریل حداقل 37 درصد است. آملودیپین و بنازپریل فارماکوکینتیک متناسب با دوز را بین محدوده دوز درمانی 2.5 و 10 میلی گرم و 10 و 20 میلی گرم نشان می دهند. توزیع: حجم ظاهری توزیع آملودیپین حدود 21 لیتر بر کیلوگرم است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که تقریباً 93 درصد آملودیپین در گردش به پروتئین های پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا متصل می شود. حجم ظاهری توزیع بنازپریلات حدود 0.7 لیتر بر کیلوگرم است. تقریباً 93 درصد آملودیپین در گردش به پروتئین های پلاسما متصل می شود و کسر محدود بنازپریلات کمی بیشتر است. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، درجه اتصال بنازپریلات به پروتئین باید تحت تأثیر سن، اختلال عملکرد کبدی یا - در محدوده غلظت درمانی - غلظت قرار نگیرد. متابولیسم: آملودیپین به طور گسترده (تقریباً 90٪) در کبد به متابولیت های غیر فعال متابولیزه می شود. بنازپریل به طور گسترده متابولیزه می شود و بنازپریلات را به عنوان متابولیت اصلی تشکیل می دهد که با هیدرولیز آنزیمی عمدتاً در کبد اتفاق می افتد. دو متابولیت جزئی ترکیبات آسیل گلوکورونید بنازپریل و بنازپریلات هستند. دفع: دفع آملودیپین از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی آن تقریباً 30 تا 50 ساعت است. سطح پلاسمایی حالت پایدار پس از مصرف یک بار در روز به مدت 7 تا 8 روز حاصل می شود. ده درصد از دارو بدون تغییر و 60 درصد از متابولیت های آملودیپین از طریق ادرار دفع می شود. نیمه عمر موثر حذف آملودیپین 2 روز است. بنازپریل عمدتاً با کلیرانس متابولیک دفع می شود. بنازپریلات از طریق کلیه ها و صفرا دفع می شود. دفع کلیوی راه اصلی در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است. در ادرار، بنازپریل کمتر از 1٪ و بنازپریلات حدود 20٪ از دوز خوراکی را تشکیل می دهند. حذف بنازپریلات دو فازی است و نیمه عمر اولیه آن حدود 3 ساعت و نیمه عمر نهایی حدود 22 ساعت است. نیمه عمر حذف موثر بنازپریلات 10 تا 11 ساعت است، در حالی که آملودیپین حدود 2 روز است، بنابراین سطوح حالت پایدار 2 جزء پس از حدود یک هفته مصرف یک بار در روز به دست می آید. جمعیت های خاص بیماران سالمند : هیچ مطالعه بالینی خاصی برای درک تأثیر سن بر فارماکوکینتیک آملودیپین و بنازپریل به عنوان ترکیب دوز ثابت انجام نشد. آملودیپین به عنوان یک جزء مجزا به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود. در افراد مسن، کلیرانس آملودیپین با افزایش سطح اوج پلاسما، نیمه عمر حذف و ناحیه زیر منحنی غلظت پلاسما کاهش می یابد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.5) نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. فارماکوکینتیک بنازپریل به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار نمی گیرد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی: وضعیت بنازپریل و بنازپریلات در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (CrCl بیشتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) مشابه بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است. در بیماران با CrCl کمتر یا مساوی 30 میلی‌لیتر در دقیقه، حداکثر سطح بنازپریلات و نیمه عمر مؤثر افزایش می‌یابد که منجر به تماس‌های سیستمیک بیشتر می‌شود. فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی قرار نمی گیرد [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. تداخلات دارویی آملودیپین داده های آزمایشگاهی در پلاسمای انسان نشان می دهد که آملودیپین هیچ تاثیری بر اتصال پروتئین دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین ندارد. سایمتیدین: مصرف همزمان آملودیپین با سایمتیدین فارماکوکینتیک آملودیپین را تغییر نداد. آب گریپ فروت: مصرف همزمان 240 میلی لیتر آب گریپ فروت با یک دوز خوراکی 10 میلی گرم آملودیپین در 20 داوطلب سالم تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. Maalox® (آنتی اسید): مصرف همزمان آنتی اسید Maalox با یک دوز آملودیپین تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. سیلدنافیل: یک دوز 100 میلی‌گرمی سیلدنافیل در افراد مبتلا به فشار خون اساسی تأثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. هنگامی که آملودیپین و سیلدنافیل به صورت ترکیبی مورد استفاده قرار گرفتند، هر عامل به طور مستقل اثر کاهش فشار خون خود را اعمال کرد. آتورواستاتین: مصرف همزمان دوزهای 10 میلی گرمی آملودیپین با 80 میلی گرم آتورواستاتین هیچ تغییر قابل توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار آتورواستاتین ایجاد نکرد. دیگوکسین: مصرف همزمان آملودیپین با دیگوکسین باعث تغییر سطح سرمی دیگوکسین یا کلیرانس کلیوی دیگوکسین در داوطلبان عادی نشد. اتانول (الکل): دوزهای منفرد و چندگانه 10 میلی گرم آملودیپین تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک اتانول نداشت. وارفارین: مصرف همزمان آملودیپین با وارفارین، زمان پاسخ پروترومبین وارفارین را تغییر نداد. سیمواستاتین: مصرف همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به افزایش 77 درصدی قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین در مقایسه با سیمواستاتین به تنهایی شد. مهارکننده‌های CYP3A: مصرف همزمان 180 میلی‌گرم دیلتیازم در روز با 5 میلی‌گرم آملودیپین در بیماران مسن فشار خون بالا منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک با آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ریتوناویر) ممکن است غلظت پلاسمایی آملودیپین را به میزان بیشتری افزایش دهند. بنازپریل خواص فارماکوکینتیک بنازپریل تحت تأثیر هیدروکلروتیازید، فوروزماید، کلرتالیدون، دیگوکسین، پروپرانولول، آتنولول، نیفدیپین، آملودیپین، ناپروکسن، اسید استیل سالیسیلیک یا سایمتیدین قرار نمی گیرد. به همین ترتیب، تجویز بنازپریل تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک این داروها ندارد.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی و جهش زایی با این ترکیب انجام نشده است. با این حال، این مطالعات با آملودیپین و بنازپریل به تنهایی انجام شده است (به زیر مراجعه کنید). هنگامی که ترکیب بنازپریل: آملودیپین به صورت خوراکی در دوزهای حداکثر 15: 7.5 میلی گرم (بناازپریل: آملودیپین) در کیلوگرم در روز، قبل از جفت گیری و در طول بارداری به موش های صحرایی از هر دو جنس داده شد، هیچ اثر سوء بر باروری رخ نداد. بنازپریل: هنگامی که بنازپریل به موش‌ها و موش‌ها تا 2 سال در دوزهای حداکثر 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، شواهدی از سرطان‌زایی یافت نشد. هنگامی که بر اساس سطح بدن مقایسه می شود، این دوز 18 و 9 برابر (به ترتیب موش و موش) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) است (محاسبات وزن بیمار را 60 کیلوگرم فرض می کند). هیچ فعالیت جهش‌زایی در آزمایش ایمز در باکتری‌ها، در آزمایش آزمایشگاهی برای جهش‌های رو به جلو در سلول‌های پستانداران کشت‌شده، یا در آزمایش ناهنجاری هسته‌ای مشاهده نشد. در دوزهای 50 تا 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (6 تا 60 برابر MRHD بر اساس سطح بدن)، بنازپریل هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد تولیدمثلی موش‌های صحرایی نر و ماده نداشت. آملودیپین: موش‌ها و موش‌های تحت درمان با آملودیپین مالئات در رژیم غذایی تا 2 سال، در غلظت‌های محاسبه‌شده برای ارائه سطوح دوز روزانه 0.5، 1.25 و 2.5 میلی‌گرم آملودیپین بر کیلوگرم در روز، هیچ شواهدی از اثر سرطان‌زایی دارو نشان ندادند. برای موش، بالاترین دوز، بر اساس سطح بدن، مشابه MRHD 10 میلی گرم آملودیپین در روز بود. برای موش، بالاترین دوز، بر اساس سطح بدن، حدود دو و نیم برابر MRHD (محاسبات بر اساس یک بیمار 60 کیلوگرمی) بود. مطالعات جهش زایی انجام شده با آملودیپین مالئات هیچ اثر مرتبط با دارو را در سطح ژن یا کروموزوم نشان نداد. هیچ تأثیری بر باروری موش‌هایی که به‌صورت خوراکی با آملودیپین ماله‌آت (نر به مدت 64 روز و ماده به مدت 14 روز قبل از جفت‌گیری) در دوزهای حداکثر 10 میلی‌گرم آملودیپین/کیلوگرم در روز (حدود 10 برابر MRHD 10 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن) درمان شدند، وجود نداشت.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. بارداری: به بیماران زن در سنین باروری در مورد عواقب قرار گرفتن در معرض آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید در دوران بارداری توصیه کنید. در مورد گزینه های درمانی با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. از بیماران بخواهید که در اسرع وقت بارداری را به پزشکان خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. افت فشار خون علامت دار: به بیماران توصیه کنید که سبکی سر، به ویژه در روزهای اول درمان، ممکن است رخ دهد، و باید به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش شود. به بیماران بگویید که در صورت بروز سنکوپ، کپسول آملودیپین و بنازپریل هیدروکلراید را تا زمان مشورت با پزشک قطع کنند. به همه بیماران احتیاط کنید که مصرف ناکافی مایعات، تعریق زیاد، اسهال یا استفراغ می تواند منجر به کاهش بیش از حد فشار خون، با همان عواقب سبکی سر و سنکوپ احتمالی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هیپرکالمی: به بیماران توصیه کنید بدون مشورت با پزشک خود از جایگزین های نمک استفاده نکنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. توزیع شده توسط: Aurobindo Pharma USA, Inc. 279 Princeton-Hightstown Road East Windsor, NJ 08520 سازنده: Aurobindo Pharma Limited Hyderabad-500 032, India تجدید نظر: 11/2021

شرایط نگهداری

ذخیره سازی در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید] نگهداری شود. از رطوبت محافظت کنید. در ظرف محکم (USP) توزیع کنید.