توبرامایسین سولفات

توبرامایسین برای تزریق، یک آنتی باکتریال آمینوگلیکوزید است که برای درمان عفونت های باکتریایی جدی ناشی از ایزوله های حساس از باکتری های تعیین شده در بیماری های ذکر شده در زیر (1.1): سپتی سمی در بیماران کودکان و بزرگسالان ناشی از P. aeruginosa، E. coli، و گونه های Klebsiella (گونه های کلبسیلا) نشان داده شده است. عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی ناشی از P. aeruginosa، Klebsiella spp، Enterobacter spp، Serratia spp، E. coli و S. aureus عفونت های جدی سیستم عصبی مرکزی (مننژیت) ناشی از ارگانیسم های حساس. عفونت های داخل شکمی، از جمله پریتونیت، ناشی از E. coli، Klebsiella spp.، و انتروباکتر spp. عفونت های پوست، استخوان و ساختار پوست ناشی از P. aeruginosa، Proteus spp، E. coli، گونه های کلبسیلا، گونه های انتروباکتر، و استافیلوکوکوس اورئوس. عفونت های پیچیده دستگاه ادراری ناشی از P. aeruginosa، Proteus spp.، (ایندول مثبت و ایندول منفی)، E. coli، Klebsiella spp.، Enterobacter spp.، Serratia spp.، S. aureus، Providencia spp.، و Citrobacter spp. برای کاهش رشد باکتری های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی توبرامایسین برای تزریق و سایر داروهای ضد باکتری، توبرامایسین برای تزریق باید فقط برای درمان یا پیشگیری از عفونت هایی استفاده شود که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند که توسط باکتری ایجاد می شوند (1.2).

1.1 سپتی سمی توبرامایسین تزریقی برای درمان سپتی سمی ناشی از ایزوله های حساس P. aeruginosa، E. coli و Klebsiella spp. در بیماران بزرگسال و اطفال اندیکاسیون دارد.

1.2 عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی توبرامایسین تزریقی برای درمان عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی ناشی از ایزوله های حساس P. aeruginosa، Klebsiella spp.، Enterobacter spp.، Serratia spp.، E.coli و S. aureus در بیماران بالغ و اطفال نشان داده شده است.

1.3 عفونت های سیستم عصبی مرکزی (مننژیت) توبرامایسین تزریقی برای درمان مننژیت باکتریایی ناشی از باکتری های حساس در بیماران بزرگسال و اطفال نشان داده شده است.

1.4 عفونت های داخل شکمی توبرامایسین برای تزریق برای درمان عفونت های داخل شکمی، از جمله پریتونیت، ناشی از ایزوله های حساس E. coli، Klebsiella spp.، و گونه های Enterobacter اندیکاسیون دارد. در بیماران بزرگسال و کودکان

1.5 عفونت های پوستی و ساختاری پوست توبرامایسین تزریقی برای درمان عفونت های پوستی و ساختار پوستی ناشی از جدایه های حساس P. aeruginosa، Proteus spp.، E. coli، Klebsiella spp.، Enterobacter spp.، و S. aureus در بیماران بزرگسال و اطفال نشان داده شده است.

1.6 عفونت های استخوانی توبرامایسین تزریقی برای درمان عفونت های استخوانی ناشی از ایزوله های حساس P. aeruginosa، Proteus spp.، E. coli، Klebsiella spp.، Enterobacter spp.، و S اندیکاسیون دارد. اورئوس در بیماران بزرگسال و اطفال 1.7 عفونت های پیچیده و عود کننده دستگاه ادراری توبرامایسین تزریقی برای درمان عفونت های پیچیده دستگاه ادراری ناشی از ایزوله های حساس P. aeruginosa، Proteus spp.، (ایندول مثبت و ایندول منفی، E.Endoleobacleosterie)، E. spp.، Serratia spp.، S. aureus، Providencia spp.، و Citrobacter spp. در بیماران بزرگسال و اطفال 1.8 استفاده برای کاهش رشد باکتری های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی توبرامایسین برای تزریق و سایر داروهای ضد باکتری، توبرامایسین برای تزریق باید فقط برای درمان یا پیشگیری از عفونت هایی استفاده شود که ثابت شده یا به شدت مشکوک هستند که توسط باکتری های حساس ایجاد می شوند. هنگامی که اطلاعات کشت و حساسیت در دسترس است، باید در انتخاب یا اصلاح درمان ضد باکتریایی در نظر گرفته شود. در غیاب چنین داده‌هایی، اپیدمیولوژی محلی و الگوهای حساسیت ممکن است به انتخاب تجربی درمان کمک کنند.

توبرامایسین برای تزریق، USP به عنوان یک پودر خشک استریل در یک ویال بسته بندی فله داروخانه حاوی توبرامایسین سولفات معادل 1.2 گرم توبرامایسین عرضه می شود. محتویات ویال باید با 30 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP رقیق شود تا محلولی حاوی 40 میلی گرم توبرامایسین در هر میلی لیتر باشد. توبرامایسین برای تزریق، USP به صورت پودر خشک در یک ویال بسته بندی فله عرضه می شود. محتویات ویال را با 30 میلی‌لیتر آب استریل برای تزریق، USP، دوباره بسازید تا محلولی حاوی 40 میلی‌گرم توبرامایسین در هر میلی‌لیتر تهیه کنید (3).

توبرامایسین برای تزریق در بیماران با سابقه حساسیت مفرط به توبرامایسین یا هر آمینوگلیکوزید دیگری منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سابقه حساسیت یا واکنش های سمی جدی به هر آمینوگلیکوزید (4).

7.1 داروهای با پتانسیل نفروتوکسیک یا اتوتوکسیک از مصرف همزمان و/یا متوالی توبرامایسین برای تزریق با سایر داروهای دارای پتانسیل نفروتوکسیک و/یا اتوتوکسیک اجتناب کنید.

7.2 دیورتیک ها برخی از دیورتیک ها می توانند سمیت آمینوگلیکوزید را با تغییر غلظت در سرم و بافت افزایش دهند و باعث کم آبی بدن شوند. غلظت سرمی، عملکرد کلیه، الکترولیت های سرم، سدیم، منیزیم، کلسیم و فسفات، برون ده ادرار و تجزیه و تحلیل ادرار و علائم سمیت شنوایی یا دهلیزی را در بیمارانی که همزمان از دیورتیک ها استفاده می کنند، نظارت کنید.

7.3 داروهایی با انسداد عصبی عضلانی یا پتانسیل نوروتوکسیک فلج تنفسی طولانی مدت ممکن است در بیمارانی که همزمان داروهای مسدودکننده عصبی عضلانی را با توبرامایسین برای تزریق دریافت می کنند، رخ دهد [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اگر انسداد عصبی عضلانی رخ دهد، ممکن است با تجویز نمک های کلسیم معکوس شود، اما ممکن است کمک مکانیکی لازم باشد. علاوه بر این، از مصرف همزمان و/یا متوالی توبرامایسین برای تزریق با سایر داروهای نوروتوکسیک خودداری کنید.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: سمیت کلیوی [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.1) مراجعه کنید] سمیت گوش [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای مراجعه کنید (5.2)] سمیت جنینی-جنی [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای مراجعه کنید (5.3 هشدارها و اقدامات احتیاطی] All 5.4] انسداد عصبی عضلانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] عوارض جانبی زیر مرتبط با استفاده از توبرامایسین برای تزریق در مطالعات بالینی یا گزارش های پس از بازاریابی شناسایی شد. از آنجایی که برخی از این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، گرانولوسیتوپنی، لکوپنی، لکوسیتوز، ائوزینوفیلی و ترومبوسیتوپنی اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش، کاهش شنوایی، سرگیجه اختلالات گوارشی: تهوع، استفراغ، اسهال اختلالات عمومی و اختلالات درد در محل درمان، اختلالات سیستم ایمنی بدن، اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی، واکنش های حساسیت مفرط بررسی های آزمایشگاهی: افزایش نیتروژن اوره خون، افزایش کراتینین سرم، هیپوناترمی، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی، هیپوکلسمی، هیپوفسفاتمی، گچ های ادراری، افزایش ترانس آمینازهای سرم (AST، ALT). افزایش LDH سرم و اختلالات سیستم عصبی بیلی روبین: سردرد، بی حسی، پارستزی، انقباض عضلانی، تشنج، سردرگمی ذهنی، و بی نظمی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: بثورات، خارش، کهیر شایع ترین عوارض جانبی سمیت گوش و سمیت کلیوی است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Fresenius Kabi USA، LLC به شماره 1-800-551-7176 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

10.1 علائم و نشانه‌ها مصرف بیش از حد حاد توبرامایسین برای تزریق می‌تواند منجر به تظاهرات شدیدتری از انواع سمیت‌هایی شود که با دوزهای توصیه‌شده رخ می‌دهند، مانند آسیب کلیوی، سمیت گوش، بلوک عصبی عضلانی. شدت علائم و نشانه های پس از مصرف بیش از حد توبرامایسین به دوز تجویز شده، عملکرد کلیه بیمار، وضعیت هیدراتاسیون، سن و اینکه آیا داروهای دیگری با سمیت مشابه به طور همزمان تجویز می شوند یا خیر، بستگی دارد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.5)] برای علائم و نشانه های مربوط به سمیت عصبی، سمیت کلیوی و انسداد عصبی عضلانی مراجعه کنید. و واکنش های نامطلوب (6)]. اگر توبرامایسین بلعیده شود، احتمال مسمومیت کمتر خواهد بود زیرا آمینوگلیکوزیدها از دستگاه گوارش دست نخورده جذب می شوند.

10.2 درمان در تمام موارد مشکوک به مصرف بیش از حد توبرامایسین برای تزریق، با مرکز کنترل مسمومیت منطقه ای خود یا مرکز کنترل سم ملی به شماره 1-800-222-1222 یا www.poison.org تماس بگیرید تا به روزترین اطلاعات را در مورد درمان اوردوز به دست آورید. این توصیه به این دلیل است که، به طور کلی، اطلاعات مربوط به درمان مصرف بیش از حد ممکن است سریعتر از درج بسته تغییر کند. مدیریت مصرف بیش از حد توبرامایسین برای تزریق علامتی و حمایتی است. راه هوایی را حفظ کنید، هیدراتاسیون کافی را تامین کنید و عملکرد کلیه، الکترولیت های سرم و غلظت توبرامایسین را تا زمانی که سطح توبرامایسین سرم به کمتر از 2 میکروگرم در میلی لیتر کاهش یابد، کنترل کنید. توبرامایسین با همودیالیز حذف می شود.

8.1 خلاصه خطر بارداری آمینوگلیکوزیدها، از جمله توبرامایسین برای تزریق، در صورت تجویز به یک زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. متون منتشر شده گزارش می‌دهند که استفاده از استرپتومایسین، یک آمینوگلیکوزید، می‌تواند باعث ناشنوایی مادرزادی کامل، غیرقابل برگشت و دوطرفه در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز زیر جلدی توبرامایسین در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی، هیچ پیامد رشدی نامطلوبی در دوزهای تا 3.2 برابر و 1.3 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده بر اساس سطح بدن وجود نداشت. با این حال، سمیت گوش در فرزندان حاصل از این مطالعات ارزیابی نشد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها داده های حیوانی تجویز زیر جلدی توبرامایسین در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (رت) یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (خرگوش) در طول اندام زایی با پیامدهای رشدی نامطلوب همراه نبود. این دوزها 3.2 و 1.3 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده روزانه 5 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن است. دوزهای توبرامایسین ≥40 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز از نظر مادری برای خرگوش سمی بود و از ارزیابی پیامدهای رشد نامطلوب جلوگیری کرد. سمیت سمی در فرزندان در طول مطالعات سمیت باروری غیر بالینی با توبرامایسین مورد بررسی قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های محدود منتشر شده با توبرامایسین برای تزریق در زنان شیرده نشان می دهد که توبرامایسین در شیر انسان وجود دارد. اطلاعاتی در مورد اثرات توبرامایسین تزریقی بر تولید شیر وجود ندارد. توبرامایسین ممکن است باعث تغییر در فلور روده شیرخوار شیرده شود. به زن توصیه کنید که نوزاد شیرخوار را از نظر مدفوع شل یا خونی و کاندیدیازیس (برفک دهان، راش پوشک) تحت نظر داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به توبرامایسین تزریقی و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از توبرامایسین تزریقی یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان از توبرامایسین برای تزریق در نوزادان نارس و نوزادان به دلیل نابالغی کلیه و در نتیجه طولانی شدن نیمه عمر سرم با احتیاط استفاده کنید. برای اطلاعات مربوط به دوز کودکان [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. مشابه بزرگسالان، عملکرد کلیه و غلظت توبرامایسین سرم را در بیماران اطفال دریافت کننده توبرامایسین برای تزریق کنترل کنید.

8.5 استفاده در دوران سالمندی بیماران مسن ممکن است در هنگام دریافت توبرامایسین برای تزریق در خطر ابتلا به سمیت کلیوی و سمیت گوش باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شناخته شده است که توبرامایسین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه و سطح سرمی توبرامایسین مفید باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی برنامه دوز توبرامایسین برای تزریق باید با توجه به میزان نارسایی کلیوی و غلظت سرمی تنظیم شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. در بیماران تحت همودیالیز، بسته به مدت و نوع دیالیز، 25 تا 70 درصد از دوز تجویز شده ممکن است برداشته شود.

خلاصه خطر آمینوگلیکوزیدها، از جمله توبرامایسین برای تزریق، در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. متون منتشر شده گزارش می‌دهند که استفاده از استرپتومایسین، یک آمینوگلیکوزید، می‌تواند باعث ناشنوایی مادرزادی کامل، غیرقابل برگشت و دوطرفه در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز زیر جلدی توبرامایسین در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی، هیچ پیامد رشدی نامطلوبی در دوزهای تا 3.2 برابر و 1.3 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده بر اساس سطح بدن وجود نداشت. با این حال، سمیت گوش در فرزندان حاصل از این مطالعات ارزیابی نشد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها داده های حیوانی تجویز زیر جلدی توبرامایسین در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (رت) یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (خرگوش) در طول اندام زایی با پیامدهای رشدی نامطلوب همراه نبود. این دوزها 3.2 و 1.3 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده روزانه 5 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن است. دوزهای توبرامایسین ≥40 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز از نظر مادری برای خرگوش سمی بود و از ارزیابی پیامدهای رشد نامطلوب جلوگیری کرد. سمیت سمی در فرزندان در طول مطالعات سمیت باروری غیر بالینی با توبرامایسین مورد بررسی قرار نگرفت.

از توبرامایسین برای تزریق در نوزادان نارس و نوزادان به دلیل نارسایی کلیه و در نتیجه طولانی شدن نیمه عمر سرم با احتیاط استفاده کنید. برای اطلاعات مربوط به دوز کودکان [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. مشابه بزرگسالان، عملکرد کلیه و غلظت توبرامایسین سرم را در بیماران اطفال دریافت کننده توبرامایسین برای تزریق کنترل کنید.

بیماران مسن ممکن است در هنگام دریافت توبرامایسین برای تزریق در معرض خطر بیشتری برای ایجاد سمیت کلیوی و سمیت گوش باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شناخته شده است که توبرامایسین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه و سطح سرمی توبرامایسین مفید باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

توبرامایسین سولفات، یک آمینوگلیکوزید ضد باکتری محلول در آب، دارویی که از اکتینومیست Streptomyces tenebrarius مشتق شده است. توبرامایسین برای تزریق، USP به عنوان یک پودر استریل در یک ویال بسته بندی فله داروخانه برای استفاده داخل وریدی عرضه می شود. این برای بازسازی با 30 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP در نظر گرفته شده است. هر ویال حاوی توبرامایسین سولفات معادل 1.2 گرم توبرامایسین است. پس از بازسازی، محلول حاوی 40 میلی گرم توبرامایسین در هر میلی لیتر خواهد بود. این محصول فاقد مواد نگهدارنده یا بی سولفیت سدیم است. سولفات توبرامایسین O-3-amino-3-deoxy-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-[2,6-diamino-2,3,6-trideoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl-(1→6)]-2-دئوکسی-L-استرپتامین (HaS1) و سولفات (2) است. 37 N 5 O 9 ) 2

• 5H 2 SO 4 . وزن مولکولی 1425.42 گرم بر مول است. وزن مولکولی پایه آزاد 467.51 گرم بر مول است. فرمول ساختاری توبرامایسین باز آزاد به شرح زیر است: شکل 2: ساختار توبرامایسین شکل 2: ساختار توبرامایسین

12.1 مکانیسم اثر توبرامایسین سولفات یک داروی ضد باکتری آمینوگلیکوزید است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه، به جز نوزادان، توبرامایسین که هر 8 ساعت تجویز می شود در سرم تجمع نمی یابد. نیمه عمر حذف سرم در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه 2 ساعت است. با این حال، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و در نوزادان، غلظت سرمی آنتی باکتریال معمولاً بالاتر است و می توان برای مدت طولانی تری نسبت به بزرگسالان با عملکرد کلیوی طبیعی اندازه گیری کرد. بنابراین، دوز توبرامایسین برای تزریق برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و نوزادان باید مطابق با آن تنظیم شود [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.6) را ببینید]. جذب پس از تزریق عضلانی، حداکثر غلظت سرمی توبرامایسین بین 30 تا 90 دقیقه رخ می دهد. پس از دوز عضلانی 1 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن، حداکثر غلظت سرمی به حدود 4 میکروگرم در میلی لیتر می رسد و غلظت های قابل اندازه گیری تا 8 ساعت باقی می ماند. غلظت سرمی درمانی معمولاً بین 4 تا 6 میکروگرم در میلی لیتر در نظر گرفته می شود. هنگامی که توبرامایسین برای تزریق از طریق انفوزیون داخل وریدی در یک دوره 1 ساعته تجویز می شود، غلظت سرمی مشابه با غلظت های حاصل از تزریق عضلانی است. توبرامایسین از دستگاه گوارش ضعیف جذب می شود. توزیع بر اساس مطالعات اولترافیلتراسیون، عملا هیچ اتصال پروتئین سرم توبرامایسین رخ نمی دهد. توبرامایسین را می توان پس از تجویز تزریقی در بافت ها و مایعات بدن شناسایی کرد. غلظت توبرامایسین در صفرا و مدفوع معمولاً کم بوده است که نشان دهنده حداقل دفع صفراوی است. غلظت توبرامایسین در مایع مغزی نخاعی پس از تجویز تزریقی کم است و غلظت آن به دوز، سرعت نفوذ و درجه التهاب مننژ بستگی دارد. توبرامایسین همچنین در خلط، مایع صفاقی، مایع سینوویال و مایعات آبسه شناسایی شده است و از غشای جفت عبور می کند. غلظت در قشر کلیه چندین برابر غلظت سرمی است. متابولیسم پس از تجویز تزریقی، تغییر متابولیک حداقلی رخ می دهد و توبرامایسین تقریباً منحصراً با فیلتراسیون گلومرولی حذف می شود. دفع حداکثر غلظت ادرار در محدوده 75 تا 100 میکروگرم بر میلی لیتر به دنبال تزریق عضلانی یک دوز 1 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شده است. پس از چند روز درمان، مقدار توبرامایسین دفع شده در ادرار به دوز روزانه تجویز شده نزدیک می شود. کلیرانس کلیوی مشابه کراتینین درون زا است. در بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، تا 84 درصد دوز از ادرار در 8 ساعت و تا 93 درصد در 24 ساعت قابل بازیابی است. در صورت اختلال در عملکرد کلیه، دفع توبرامایسین کند می شود و تجمع دارو ممکن است باعث غلظت سمی خون شود. تداخلات دارویی پروبنسید بر انتقال توبولار کلیوی توبرامایسین تأثیری ندارد.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل توبرامایسین یک آمینوگلیکوزید است که با اتصال به محل آمینواسیل (A) RNA 16S در زیر واحد ریبوزومی 30S باکتری، سنتز پروتئین را مهار می کند. توبرامایسین ضد باکتری های حساس است. مقاومت مقاومت در برابر آمینوگلیکوزیدها شامل تولید آنزیم های اصلاح کننده آمینوگلیکوزیدها (AMEs)، تغییر هدف ریبوزومی از طریق تولید متیل ترانسفرازهای rRNA 16S، افزایش تنظیم پمپ های خروجی و کاهش نفوذپذیری به سلول باکتری به دلیل از بین رفتن پورین های غشای خارجی است. آمینوگلیکوزیدها به طور کلی در برابر بیشتر ارگانیسم های گرم مثبت از جمله استرپتوکوک پیوژنز، استرپتوکوک پنومونیه و انتروکوک ها فعال نیستند. ممکن است مقاومت متقاطع بین آمینوگلیکوزیدها ایجاد شود. تداخل با سایر ضد میکروبی ها مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که یک آمینوگلیکوزید همراه با یک آنتی باکتریال که در سنتز دیواره سلولی تداخل می کند، مانند پنی سیلین، منجر به یک اثر ضد باکتریایی هم افزایی در برخی از ایزوله های انتروکوکوس فکالیس می شود. این ترکیب در برابر سایر ارگانیسم های نزدیک به هم، مانند انتروکوکوس فاسیوم، هم افزایی ندارد. شناسایی سطح گونه انتروکوک ها به تنهایی نمی تواند برای پیش بینی حساسیت استفاده شود. تست حساسیت و آزمایش هم افزایی آنتی باکتریال باید انجام شود. فعالیت ضد میکروبی توبرامایسین نشان داده شده است که در برابر اکثر ایزوله‌های باکتری‌های زیر هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت‌های بالینی فعال است [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]: باکتری های گرم مثبت استافیلوکوکوس اورئوس باکتری های گرم منفی گونه های سیتروباکتر گونه های انتروباکتر گونه اشریشیا کلی کلبسیلا گونه مورگانلا مورگانی سودوموناس آئروژینوزا Proteus mirabilis Proteus vulgaris گونه های Providencia گونه های Providencia گونه های Serratia معیارهای مربوط به تست حساسیت و تست های مربوط به تست های خاص. استانداردهای کنترل شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً به https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.

توبرامایسین سولفات یک داروی ضد باکتری آمینوگلیکوزید است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه، به جز نوزادان، توبرامایسین که هر 8 ساعت تجویز می شود در سرم تجمع نمی یابد. نیمه عمر حذف سرم در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه 2 ساعت است. با این حال، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و در نوزادان، غلظت سرمی آنتی باکتریال معمولاً بالاتر است و می توان برای مدت طولانی تری نسبت به بزرگسالان با عملکرد کلیوی طبیعی اندازه گیری کرد. بنابراین، دوز توبرامایسین برای تزریق برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و نوزادان باید مطابق با آن تنظیم شود [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.6) را ببینید]. جذب پس از تزریق عضلانی، حداکثر غلظت سرمی توبرامایسین بین 30 تا 90 دقیقه رخ می دهد. پس از دوز عضلانی 1 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن، حداکثر غلظت سرمی به حدود 4 میکروگرم در میلی لیتر می رسد و غلظت های قابل اندازه گیری تا 8 ساعت باقی می ماند. غلظت سرمی درمانی معمولاً بین 4 تا 6 میکروگرم در میلی لیتر در نظر گرفته می شود. هنگامی که توبرامایسین برای تزریق از طریق انفوزیون داخل وریدی در یک دوره 1 ساعته تجویز می شود، غلظت سرمی مشابه با غلظت های حاصل از تزریق عضلانی است. توبرامایسین از دستگاه گوارش ضعیف جذب می شود. توزیع بر اساس مطالعات اولترافیلتراسیون، عملا هیچ اتصال پروتئین سرم توبرامایسین رخ نمی دهد. توبرامایسین را می توان پس از تجویز تزریقی در بافت ها و مایعات بدن شناسایی کرد. غلظت توبرامایسین در صفرا و مدفوع معمولاً کم بوده است که نشان دهنده حداقل دفع صفراوی است. غلظت توبرامایسین در مایع مغزی نخاعی پس از تجویز تزریقی کم است و غلظت آن به دوز، سرعت نفوذ و درجه التهاب مننژ بستگی دارد. توبرامایسین همچنین در خلط، مایع صفاقی، مایع سینوویال و مایعات آبسه شناسایی شده است و از غشای جفت عبور می کند. غلظت در قشر کلیه چندین برابر غلظت سرمی است. متابولیسم پس از تجویز تزریقی، تغییر متابولیک حداقلی رخ می دهد و توبرامایسین تقریباً منحصراً با فیلتراسیون گلومرولی حذف می شود. دفع حداکثر غلظت ادرار در محدوده 75 تا 100 میکروگرم بر میلی لیتر به دنبال تزریق عضلانی یک دوز 1 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شده است. پس از چند روز درمان، مقدار توبرامایسین دفع شده در ادرار به دوز روزانه تجویز شده نزدیک می شود. کلیرانس کلیوی مشابه کراتینین درون زا است. در بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، تا 84 درصد دوز از ادرار در 8 ساعت و تا 93 درصد در 24 ساعت قابل بازیابی است. در صورت اختلال در عملکرد کلیه، دفع توبرامایسین کند می شود و تجمع دارو ممکن است باعث غلظت سمی خون شود. تداخلات دارویی پروبنسید بر انتقال توبولار کلیوی توبرامایسین تأثیری ندارد.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات سرطان زایی در حیوانات با توبرامایسین برای تزریق انجام نشده است. جهش زایی توبرامایسین از نظر سمیت ژنی در یک باتری از آزمایشات in vitro و in vivo مورد ارزیابی قرار گرفته است. آزمایش بازگشت باکتری ایمز، که با 5 سویه آزمایشگر انجام شد، نتوانست افزایش قابل توجهی در برگشت‌کننده‌ها با یا بدون فعال‌سازی متابولیک در همه سویه‌ها نشان دهد. توبرامایسین در سنجش جهش رو به جلو لنفوم موش منفی بود، انحرافات کروموزومی را در سلول های تخمدان همستر چینی القا نکرد و در تست میکرونوکلئوس موش منفی بود. اختلال در باروری تجویز زیر جلدی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم توبرامایسین (3.2 برابر حداکثر دوز توصیه شده بالینی 5 میلی گرم بر کیلوگرم بر روز بر اساس سطح بدن) تأثیری بر رفتار جفت گیری یا اختلال در باروری در موش های صحرایی نر یا ماده نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار واکنش های آلرژیک جدی به بیماران توصیه کنید که واکنش های آلرژیک جدی ممکن است با توبرامایسین برای تزریق رخ دهد. به بیماران توصیه کنید تب، تورم، مشکل در تنفس، خس خس سینه، کاهش فشار خون یا سرگیجه یا بثورات پوستی را گزارش کنند. در صورت بروز واکنش آلرژیک، دارو را قطع کرده و بلافاصله درمان مناسب را آغاز کنید. اختلال در عملکرد کلیه به بیماران توصیه کنید که توبرامایسین برای تزریق ممکن است باعث اختلال در عملکرد کلیه شود و برای نظارت بر عملکرد کلیه و سطح داروی توبرامایسین به خون گیری دوره ای نیاز است. کاهش شنوایی و اختلال در تعادل به بیماران توصیه کنید که توبرامایسین برای تزریق ممکن است باعث کاهش جدی و غیرقابل برگشت شنوایی و اختلال در تعادل شود. به بیماران توصیه کنید از دست دادن شنوایی، صدای زنگ یا غرش در گوش، سرگیجه یا عدم تعادل را گزارش کنند. مقاومت ضد باکتریایی به بیماران توصیه کنید که داروهای ضد باکتری از جمله توبرامایسین برای تزریق باید فقط برای درمان عفونت های باکتریایی استفاده شود. آنها عفونت های ویروسی (مانند سرماخوردگی) را درمان نمی کنند. هنگامی که توبرامایسین برای تزریق برای درمان عفونت باکتریایی تجویز می شود، باید به بیماران گفته شود که اگرچه در اوایل دوره درمان احساس بهتری دارند، اما دارو باید دقیقاً طبق دستورالعمل تجویز شود. نادیده گرفتن دوزها یا تکمیل نکردن دوره کامل درمان ممکن است (1) اثربخشی درمان فوری را کاهش دهد و (2) احتمال مقاومت باکتری ها را افزایش دهد و با توبرامایسین برای تزریق یا سایر داروهای ضد باکتریایی در آینده قابل درمان نباشد. اسهال به بیماران توصیه کنید که اسهال یک مشکل رایج ناشی از آنتی باکتریال است و معمولاً با قطع مصرف آنتی باکتریال پایان می یابد. گاهی اوقات پس از شروع درمان با آنتی باکتریال، بیماران ممکن است مدفوع آبکی و خونی (با یا بدون کرامپ معده و تب) را حتی تا 2 ماه یا بیشتر پس از مصرف آخرین دوز آنتی باکتریال ایجاد کنند. اگر این اتفاق افتاد، بیماران باید در اسرع وقت با پزشک خود تماس بگیرند. مسمومیت جنینی به زنان باردار توصیه کنید که آمینوگلیکوزیدها، از جمله توبرامایسین تزریقی، می توانند باعث ناشنوایی مادرزادی غیرقابل برگشتی شوند که برای یک زن باردار تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی به خانم ها توصیه کنید که نوزادان شیرخوار خود را از نظر اسهال و/یا مدفوع خونی تحت نظر بگیرند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. Novaplus یک علامت تجاری ثبت شده Vizient, Inc. تولید شده توسط: Fresenius Kabi Lake Zurich, IL 60047 www.fresenius-kabi.com/us 451027D Novaplus Logo

قبل از بازسازی، ویال باید در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. پس از آماده سازی، محلول باید در یخچال نگهداری شود و ظرف 96 ساعت استفاده شود. اگر محلول در دمای اتاق نگهداری شود، محلول باید ظرف 24 ساعت استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.8) را ببینید].