توسیلیزوماب

برای RA، PJIA و SJIA، TOFIDENCE ممکن است به تنهایی یا همراه با متوترکسات استفاده شود. و در RA، سایر DMARDهای غیر بیولوژیک ممکن است استفاده شوند. (2) اطلاعات تجویز عمومی و دوز (2.1) RA، GCA، PJIA و SJIA - توصیه می شود که TOFIDENCE در بیماران با تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 2000 در میلی متر 3، تعداد پلاکت کمتر از 100000 در هر میلی متر 3 یا بالاتر از حد ASTULT 3 یا بالاتر از حد نرمال 1.NAL شروع نشود. (5.3، 5.4) COVID-19 - توصیه می شود که TOFIDENCE در بیمارانی که تعداد نوتروفیل مطلق (ANC) کمتر از 1000 در میلی متر 3، تعداد پلاکت کمتر از 50000 میلی متر مکعب، یا ALT یا AST بالای 10 برابر ULN دارند، شروع نشود. (5.3، 5.4) در بیماران RA، CRS یا COVID-19، دوزهای TOFIDENCE بیش از 800 میلی گرم در هر انفوزیون توصیه نمی شود. (2.2، 2.6، 12.3) در بیماران GCA، دوزهای TOFIDENCE بیش از 600 میلی گرم در هر انفوزیون توصیه نمی شود. (2.3، 12.3) آرتریت روماتوئید (2.2) دوز توصیه شده وریدی بزرگسالان: در صورت استفاده همراه با DMARDهای غیر بیولوژیک یا به صورت تک درمانی، دوز شروع توصیه شده 4 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته است و پس از آن بر اساس پاسخ بالینی به 8 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته افزایش می یابد. آرتریت سلول غول پیکر (2.3) دوز توصیه شده داخل وریدی بزرگسالان: دوز توصیه شده 6 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم هر 4 هفته در ترکیب با یک دوره کاهش دهنده گلوکوکورتیکوئیدها است. پس از قطع گلوکوکورتیکوئیدها می توان از TOFIDENCE به تنهایی استفاده کرد. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول (2.4) دوز توصیه شده PJIA داخل وریدی هر 4 هفته یکبار بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 10 میلی گرم در کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک (2.5) 30 کیلوگرم وزن 12 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم آزادسازی سیتوکین سندرم (2.6) دوز توصیه شده CRS داخل وریدی بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 12 میلی گرم بر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر، 8 میلی گرم در کیلوگرم به تنهایی یا در ترکیب با کورتیکواستروئیدها. بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت 60 دقیقه وریدی تجویز می شود. تزریق فرمولاسیون داخل وریدی (2.8) برای بیماران مبتلا به RA، GCA، COVID-19، CRS، PJIA، و بیماران SJIA با وزن یا بالاتر از 30 کیلوگرم، برای انفوزیون داخل وریدی با استفاده از تکنیک آسپتیک تا 100 میلی لیتر در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP رقیق کنید. برای بیماران مبتلا به PJIA، SJIA، CRS و COVID-19 با وزن کمتر از 30 کیلوگرم، برای انفوزیون داخل وریدی با استفاده از تکنیک آسپتیک تا 50 میلی لیتر در تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، USP رقیق کنید. به صورت یک انفوزیون قطره ای داخل وریدی به مدت 1 ساعت تجویز شود. به صورت بولوس یا فشاری تجویز نکنید. تغییرات دوز (2.9) برای مدیریت برخی تغییرات آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی توصیه می شود.

2.1 ملاحظات عمومی برای تجویز برای مصرف همزمان با DMARDهای بیولوژیکی توصیه نمی شود محصولات توسیلیزوماب در ترکیب با DMARDهای بیولوژیکی مانند آنتاگونیست های TNF، آنتاگونیست های IL-1R، آنتی بادی های مونوکلونال ضد CD20 و تعدیل کننده های انتخابی همزمان تحریک همزمان به دلیل افزایش احتمال افزایش خطر عفونت و افزایش ایمنی مورد مطالعه قرار نگرفته اند. از مصرف TOFIDENCE با DMARDهای بیولوژیکی خودداری کنید. ارزیابی اولیه آزمایشگاهی قبل از درمان، شمارش اولیه کامل خون (CBC) و آزمایشات عملکرد کبد را قبل از درمان دریافت و ارزیابی کنید. RA، GCA، PJIA و SJIA – توصیه می‌شود که TOFIDENCE در بیمارانی با تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 2000 در میلی‌متر 3، تعداد پلاکت‌ها زیر 100000 در میلی‌متر مکعب، یا ALT یا AST بالاتر از 1.5 برابر بالاتر از حد طبیعی (300، ULN) شروع نشود. 5.4) ]. CRS - بیماران مبتلا به CRS شدید یا تهدید کننده زندگی اغلب به دلیل شیمی درمانی لنفاوی لنفاوی یا CRS سیتوپنی یا افزایش ALT یا AST دارند. تصمیم برای تجویز TOFIDENCE باید مزایای بالقوه درمان CRS در مقابل خطرات درمان کوتاه مدت با TOFIDENCE را در نظر بگیرد. COVID-19 - توصیه می شود که TOFIDENCE در بیماران با تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 1000 در میلی متر 3، تعداد پلاکت کمتر از 50000 میلی متر 3، یا ALT یا AST بالای 10 برابر ULN شروع نشود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده برای آرتریت روماتوئید TOFIDENCE ممکن است به عنوان تک درمانی یا همزمان با متوترکسات یا سایر DMARDهای غیر بیولوژیک به عنوان انفوزیون داخل وریدی استفاده شود. رژیم دوز داخل وریدی توصیه شده: دوز توصیه شده TOFIDENCE برای بیماران بزرگسال که به صورت 60 دقیقه انفوزیون قطره ای داخل وریدی تجویز می شود، 4 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته است و پس از آن بر اساس پاسخ بالینی به 8 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته افزایش می یابد. کاهش دوز از 8 میلی گرم در کیلوگرم به 4 میلی گرم در کیلوگرم برای مدیریت برخی تغییرات آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.9)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) و عوارض جانبی مراجعه کنید. دوزهای بیش از 800 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران RA توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگام انتقال از درمان داخل وریدی با TOFIDENCE به درمان زیر جلدی با یک محصول دیگر توسیلیزوماب، اولین دوز زیر جلدی را به جای دوز بعدی برنامه ریزی شده داخل وریدی تجویز کنید. قطع دوز برای مدیریت برخی تغییرات آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.9) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) مراجعه کنید.

2.3 دوز توصیه شده برای آرتریت سلول غول پیکر رژیم دوز توصیه شده داخل وریدی: دوز توصیه شده TOFIDENCE برای بیماران بزرگسال که به صورت 60 دقیقه انفوزیون قطره ای داخل وریدی تجویز می شود، 6 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم هر 4 هفته در ترکیب با دوره کاهشی گلوکوکورتیکوئیدها است. پس از قطع گلوکوکورتیکوئیدها می توان از TOFIDENCE به تنهایی استفاده کرد. قطع دوز ممکن است برای مدیریت ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی مورد نیاز باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.9) مراجعه کنید. دوزهای بیش از 600 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران GCA توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگام انتقال از درمان داخل وریدی با TOFIDENCE به درمان زیر جلدی با یک محصول دیگر توسیلیزوماب، اولین دوز زیر جلدی را به جای دوز بعدی برنامه ریزی شده داخل وریدی تجویز کنید.

2.4 دوز توصیه شده برای آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول TOFIDENCE ممکن است به عنوان انفوزیون داخل وریدی به تنهایی یا همراه با متوترکسات استفاده شود. دوز را تنها بر اساس اندازه گیری وزن بدن یک بار ویزیت تغییر ندهید، زیرا ممکن است وزن نوسان داشته باشد. رژیم دوز داخل وریدی توصیه شده: دوز توصیه شده TOFIDENCE برای بیماران مبتلا به PJIA که هر 4 هفته یک بار به صورت انفوزیون قطره ای 60 دقیقه ای تزریق می شود عبارتند از: دوز توصیه شده PJIA داخل وریدی هر 4 هفته بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم هنگام انتقال از درمان داخل وریدی با TOFIDENCE به درمان زیر جلدی با یک محصول دیگر توسیلیزوماب، اولین دوز زیر جلدی برنامه ریزی شده بعدی را به جای دوز زیر جلدی تجویز کنید. قطع دوز ممکن است برای مدیریت ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی مورد نیاز باشد.

2.5 دوز توصیه شده برای آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک TOFIDENCE ممکن است به صورت انفوزیون داخل وریدی یا در ترکیب با متوترکسات استفاده شود. دوز را فقط بر اساس اندازه گیری وزن بدن یک بار ویزیت تغییر ندهید، زیرا ممکن است وزن نوسان داشته باشد. رژیم دوز داخل وریدی توصیه شده: دوز توصیه شده TOFIDENCE برای بیماران SJIA که هر 2 هفته یک بار به صورت انفوزیون قطره ای 60 دقیقه ای تزریق می شود عبارتند از: دوز توصیه شده SJIA داخل وریدی هر 2 هفته یکبار بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 12 میلی گرم در کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم هنگام انتقال از درمان داخل وریدی با TOFIDENCE به درمان زیر جلدی با یک محصول دیگر توسیلیزوماب، اولین دوز زیر جلدی برنامه ریزی شده بعدی را به جای دوز زیر جلدی تجویز کنید. قطع دوز ممکن است برای مدیریت ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی مورد نیاز باشد.

2.6 دوز توصیه شده برای سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) برای درمان CRS فقط از راه داخل وریدی استفاده کنید. دوز توصیه شده TOFIDENCE برای درمان CRS که به صورت انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای تجویز می شود: دوز توصیه شده CRS داخل وریدی بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 12 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم به تنهایی یا همراه با کورتیکواستروئیدها اگر پس از اولین دوز بهبودی در علائم و نشانه های CRS رخ نداد، تا 3 دوز اضافی TOFIDENCE ممکن است تجویز شود. فاصله بین دوزهای متوالی باید حداقل 8 ساعت باشد. دوزهای بیش از 800 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران CRS توصیه نمی شود.

2.7 دوز توصیه شده برای بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) TOFIDENCE را فقط با انفوزیون داخل وریدی تجویز کنید. دوز توصیه شده TOFIDENCE برای درمان بیماران مبتلا به COVID-19 که به صورت یک انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای تجویز می شود: دوز توصیه شده کووید-19 داخل وریدی بیماران کمتر از 30 کیلوگرم وزن 12 میلی گرم در کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم اگر علائم یا علائم بالینی پس از اولین دوز بدتر یا بهبود نیافتند، یک انفوزیون اضافی TOFIDENCE ممکن است حداقل 8 ساعت پس از انفوزیون اولیه تجویز شود. دوزهای بیش از 800 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران مبتلا به COVID-19 توصیه نمی شود.

2.8 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای انفوزیون داخل وریدی TOFIDENCE برای انفوزیون داخل وریدی باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با استفاده از روش آسپتیک به شرح زیر رقیق شود: برای تهیه TOFIDENCE از یک سوزن و سرنگ استریل استفاده کنید. بیماران کمتر از 30 کیلوگرم: از کیسه یا بطری انفوزیون 50 میلی لیتری تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، USP استفاده کنید و مراحل 1 و 2 زیر را دنبال کنید. بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر: از کیسه یا بطری انفوزیون 100 میلی لیتری استفاده کنید و سپس مراحل 1 و 2 زیر را دنبال کنید. مرحله 1. حجم تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP، برابر با حجم تزریق TOFIDENCE مورد نیاز برای دوز بیمار را از کیسه یا بطری انفوزیون خارج کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4، 2.5، 2.6) را ببینید]. برای استفاده داخل وریدی: حجم تزریق TOFIDENCE به ازای هر کیلوگرم وزن بدن مقدار مصرف مقدار تزریق TOFIDENCE به ازای هر کیلوگرم وزن بدن 4 میلی گرم / کیلوگرم RA بزرگسالان 0.2 میلی لیتر / کیلوگرم 6 میلی گرم / کیلوگرم GCA بزرگسالان 0.3 میلی لیتر / کیلوگرم 8 میلی گرم / کیلوگرم 8 میلی گرم / کیلوگرم 8 میلی گرم / کیلوگرم بزرگسالان RA SJIA، و Pgre-3 برابر COVID1، SJIA، و PGRa0 کیلوگرم وزن بدن) 0.4 میلی‌لیتر بر کیلوگرم، 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم PJIA (کمتر از 30 کیلوگرم وزن بدن) 0.5 میلی‌لیتر بر کیلوگرم، 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم SJIA، CRS و COVID-19 (کمتر از 30 کیلوگرم بدن) وزن) 0.6 میلی‌لیتر/کیلوگرم مرحله 2. مقدار TOFIDENCE برای انفوزیون داخل وریدی را از ویال(ها) خارج کنید و به آرامی به تزریق کلرید سدیم 0.9٪، کیسه یا بطری تزریق USP اضافه کنید. برای مخلوط کردن محلول، کیسه را به آرامی برعکس کنید تا کف نشود. محلول‌های کاملاً رقیق‌شده TOFIDENCE برای تزریق با استفاده از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP را می‌توان در یخچال در دمای 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتی‌گراد) تا 24 ساعت یا دمای اتاق در دمای 68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت (20 درجه سانتی‌گراد) تا 25 ساعت در یخچال نگهداری کرد. محلول های TOFIDENCE حاوی مواد نگهدارنده نیستند. بنابراین، محصول استفاده نشده باقی مانده در ویال ها نباید استفاده شود. قبل از انفوزیون اجازه دهید محلول کاملا رقیق شده TOFIDENCE به دمای اتاق برسد. انفوزیون باید بیش از 60 دقیقه تزریق شود و باید با ست انفوزیون تجویز شود. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نکنید. TOFIDENCE نباید به طور همزمان در یک خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون شود. هیچ مطالعه سازگاری فیزیکی یا بیوشیمیایی برای ارزیابی مصرف همزمان TOFIDENCE با سایر داروها انجام نشده است. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. در صورت مشاهده ذرات و تغییر رنگ، محصول نباید استفاده شود. محلول های کاملا رقیق شده TOFIDENCE با کیسه های تزریق و/یا مجموعه های تزریق با مواد زیر سازگار است: پلی پروپیلن، پلی اتیلن، پلی الفین، پلی وینیل کلراید، پلی اتر سولفون، پلی اورتان، نایلون و فولاد ضد زنگ.

2.9 تغییرات دوز به دلیل عفونت های جدی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی عفونت های جدی در صورتی که بیمار دچار عفونت جدی شود تا زمانی که عفونت کنترل نشود، درمان TOFIDENCE را نگه دارید. ناهنجاری های آزمایشگاهی آرتریت روماتوئید و آرتریت سلول غول پیکر اختلالات آنزیم کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) مراجعه کنید] توصیه ارزش آزمایشگاهی برای توصیه RA برای GCA بیشتر از 1 تا 3 برابر ULN، در صورت مناسب، دوز ULN را اصلاح کنید. برای افزایش مداوم در این محدوده: برای بیمارانی که TOFIDENCE داخل وریدی دریافت می کنند، دوز را به 4 میلی گرم در کیلوگرم کاهش دهید یا تا زمانی که ALT یا AST نرمال شود، TOFIDENCE را نگه دارید. در صورت لزوم، دوز عوامل تعدیل کننده ایمنی را تغییر دهید. برای افزایش مداوم در این محدوده: برای بیمارانی که TOFIDENCE داخل وریدی دریافت می کنند، TOFIDENCE را تا زمانی که ALT یا AST نرمال شود نگه دارید. بیش از 3 تا 5 برابر ULN (با آزمایش تکرار تأیید شد) دوز TOFIDENCE را تا کمتر از 3 برابر ULN نگه دارید و توصیه‌های بالا را برای بیش از 1 تا 3 برابر ULN دنبال کنید. برای افزایش مداوم بیش از 3 برابر ULN، TOFIDENCE را متوقف کنید. دوز TOFIDENCE را تا کمتر از 3 برابر ULN نگه دارید و توصیه های بالا را برای بیش از 1 تا 3 برابر ULN دنبال کنید. برای افزایش مداوم بیش از 3 برابر ULN، TOFIDENCE را متوقف کنید. بیش از 5 برابر ULN قطع TOFIDENCE. TOFIDENCE را متوقف کنید. تعداد مطلق نوتروفیل کم (ANC) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] مقدار آزمایشگاهی (سلول ها در میلی متر 3) توصیه برای توصیه RA برای GCA ANC بیشتر از 1000 دوز را حفظ کنید. دوز را حفظ کنید. ANC 500 تا 1000 دوز TOFIDENCE را نگه دارید. هنگامی که ANC بیشتر از 1000 سلول در میلی‌متر 3 باشد: برای بیمارانی که TOFIDENCE داخل وریدی دریافت می‌کنند، TOFIDENCE را با 4 میلی‌گرم در کیلوگرم از سرگیری کنید و در صورت لزوم به 8 میلی‌گرم در کیلوگرم برسانید. دوز TOFIDENCE را نگه دارید. هنگامی که ANC بیشتر از 1000 سلول در میلی متر 3 باشد: برای بیمارانی که TOFIDENCE داخل وریدی دریافت می کنند، TOFIDENCE را با 6 میلی گرم در کیلوگرم از سر بگیرید. ANC کمتر از 500 توقف TOFIDENCE. TOFIDENCE را متوقف کنید. تعداد پلاکت پایین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] مقدار آزمایشگاهی (سلول در میلی متر 3) توصیه برای توصیه RA برای GCA 50000 تا 100000 Hold TOFIDENCE. هنگامی که تعداد پلاکت ها بیش از 100000 سلول در میلی متر 3 باشد: برای بیمارانی که TOFIDENCE داخل وریدی دریافت می کنند، TOFIDENCE را با 4 میلی گرم در کیلوگرم از سرگیری کنید و در صورت لزوم به 8 میلی گرم در کیلوگرم برسانید. دوز TOFIDENCE را نگه دارید هنگامی که تعداد پلاکت ها بیش از 100000 سلول در میلی متر 3 باشد: برای بیمارانی که TOFIDENCE داخل وریدی دریافت می کنند، TOFIDENCE را با 6 میلی گرم در کیلوگرم از سر بگیرید. کمتر از 50000 TOFIDENCE را متوقف کنید. TOFIDENCE را متوقف کنید. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکولار و سیستمیک کاهش دوز محصولات توسیلیزوماب در جمعیت های PJIA و SJIA مورد مطالعه قرار نگرفته است. قطع دوز TOFIDENCE برای ناهنجاری های آنزیم های کبدی، تعداد کم نوتروفیل ها و تعداد کم پلاکت ها در بیماران مبتلا به PJIA و SJIA در سطوحی مشابه آنچه در بالا برای بیماران مبتلا به RA و GCA ذکر شد، توصیه می شود. در صورت لزوم، دوز را تغییر دهید یا مصرف همزمان متوترکسات و/یا سایر داروها را متوقف کنید و دوز TOFIDENCE را تا ارزیابی وضعیت بالینی نگه دارید. در PJIA و SJIA تصمیم به قطع TOFIDENCE برای یک ناهنجاری آزمایشگاهی باید بر اساس ارزیابی پزشکی هر بیمار باشد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های جدی - در طول عفونت فعال، از جمله عفونت های موضعی، TOFIDENCE را تجویز نکنید. اگر عفونت جدی ایجاد شد، TOFIDENCE را تا کنترل عفونت قطع کنید. (5.1) سوراخ شدن دستگاه گوارش (GI) - در بیمارانی که ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند با احتیاط استفاده شود. (5.2) سمیت کبدی - بیماران را از نظر علائم و نشانه های آسیب کبدی تحت نظر بگیرید. در صورت تداوم یا بدتر شدن تست های غیرطبیعی کبدی یا بروز علائم و نشانه های بالینی بیماری کبدی، TOFIDENCE را اصلاح یا قطع کنید. (2.9، 5.3) نظارت آزمایشگاهی - به دلیل عواقب بالقوه تغییرات مربوط به درمان در نوتروفیل‌ها، پلاکت‌ها، لیپیدها و تست‌های عملکرد کبد توصیه می‌شود. (2.9، 5.4) واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و مرگ و واکنش‌های جدی پوستی از جمله واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) - TOFIDENCE را قطع کنید، به سرعت درمان کنید، و تا زمانی که واکنش برطرف نشد، نظارت کنید. ( 5.6 ) واکسن های زنده - از مصرف با TOFIDENCE خودداری کنید. ( 5.9 , 7.3 )

5.1 عفونت‌های جدی عفونت‌های جدی و گاهی کشنده ناشی از باکتری‌ها، مایکوباکتری‌ها، قارچ‌های مهاجم، ویروسی، تک یاخته‌ای یا سایر پاتوژن‌های فرصت‌طلب در بیماران دریافت‌کننده عوامل سرکوب‌کننده ایمنی از جمله محصولات توسیلیزوماب گزارش شده است. شایع ترین عفونت های جدی شامل ذات الریه، عفونت دستگاه ادراری، سلولیت، هرپس زوستر، گاستروانتریت، دیورتیکولیت، سپسیس و آرتریت باکتریایی بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در میان عفونت‌های فرصت‌طلب، سل، کریپتوکوک، آسپرژیلوزیس، کاندیدیازیس و پنوموسیستوز با محصولات توسیلیزوماب گزارش شد. سایر عفونت های جدی که در مطالعات بالینی گزارش نشده اند نیز ممکن است رخ دهند (مانند هیستوپلاسموز، کوکسیدیوئیدومیکوز، لیستریوز). بیماران با بیماری منتشر به جای موضعی مراجعه کرده اند و اغلب همزمان از داروهای سرکوب کننده ایمنی مانند متوترکسات یا کورتیکواستروئیدها استفاده می کردند که علاوه بر آرتریت روماتوئید ممکن است آنها را مستعد ابتلا به عفونت کند. TOFIDENCE را در بیماران مبتلا به عفونت فعال، از جمله عفونت های موضعی، تجویز نکنید. خطرات و مزایای درمان باید قبل از شروع TOFIDENCE در بیماران در نظر گرفته شود: با عفونت مزمن یا عود کننده. کسانی که در معرض سل قرار گرفته اند؛ با سابقه عفونت جدی یا فرصت طلب؛ کسانی که در مناطق سل بومی یا قارچ های بومی ساکن یا مسافرت کرده اند. یا با شرایط زمینه ای که ممکن است آنها را مستعد عفونت کند. بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه‌های عفونت در طول و بعد از درمان با TOFIDENCE تحت نظر قرار دهید، زیرا علائم و نشانه‌های التهاب حاد ممکن است به دلیل سرکوب واکنش‌دهنده‌های فاز حاد کاهش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.1)، واکنش‌های نامطلوب (6.1) و اطلاعات مشاوره بیمار را ببینید (17). اگر بیمار دچار عفونت جدی، عفونت فرصت طلب یا سپسیس شد، TOFIDENCE را نگه دارید. بیماری که در طول درمان با TOFIDENCE دچار عفونت جدید می شود باید تحت یک کار تشخیصی سریع و کامل مناسب برای یک بیمار نقص ایمنی قرار گیرد، درمان ضد میکروبی مناسب را شروع کند و بیمار را از نزدیک تحت نظر بگیرد. COVID-19 در بیماران مبتلا به COVID-19، علائم و نشانه های عفونت های جدید را در طول و بعد از درمان با TOFIDENCE بررسی کنید. اطلاعات محدودی در مورد استفاده از محصولات توسیلیزوماب در بیماران مبتلا به COVID-19 و عفونت‌های جدی فعال همزمان وجود دارد. خطرات و مزایای درمان با TOFIDENCE در بیماران COVID-19 با سایر عفونت های همزمان باید در نظر گرفته شود. سل بیماران را از نظر عوامل خطرزای سل ارزیابی کنید و قبل از شروع TOFIDENCE، عفونت نهفته را آزمایش کنید. در بیماران مبتلا به COVID-19، آزمایش عفونت نهفته قبل از شروع درمان با TOFIDENCE ضروری نیست. درمان ضد سل را قبل از شروع TOFIDENCE در بیمارانی با سابقه سل نهفته یا فعال در بیمارانی که دوره درمانی کافی در آنها تأیید نمی شود و برای بیمارانی که تست سل نهفته آنها منفی است اما دارای عوامل خطر برای عفونت سل هستند، در نظر بگیرید. مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان سل توصیه می شود تا به تصمیم گیری در مورد مناسب بودن شروع درمان ضد سل برای هر بیمار کمک کند. بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه های سل از جمله بیمارانی که قبل از شروع درمان برای عفونت سل نهفته منفی بوده اند، از نزدیک تحت نظر بگیرید. میزان بروز سل در برنامه های توسعه بالینی در سراسر جهان 0.1٪ است. بیماران مبتلا به سل نهفته باید قبل از شروع TOFIDENCE با درمان استاندارد آنتی مایکوباکتریال درمان شوند. فعال‌سازی مجدد ویروسی فعال‌سازی مجدد ویروسی با درمان‌های بیولوژیک سرکوب‌کننده ایمنی گزارش شده است و مواردی از تشدید هرپس زوستر در مطالعات بالینی با توسیلیزوماب مشاهده شد. هیچ موردی از فعال شدن مجدد هپاتیت B در کارآزمایی ها مشاهده نشد. با این حال بیمارانی که از نظر هپاتیت مثبت بودند از مطالعه خارج شدند.

5.2 سوراخ های دستگاه گوارش رویدادهای سوراخ شدن دستگاه گوارش در کارآزمایی های بالینی، عمدتاً به عنوان عوارض دیورتیکولیت در بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب گزارش شده است. در بیمارانی که ممکن است در معرض افزایش خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش باشند، از TOFIDENCE با احتیاط استفاده کنید. بیمارانی را که با تب، شروع علائم شکمی جدید و تغییر در عادات اجابت مزاج مراجعه می کنند، برای شناسایی زودهنگام سوراخ شدن دستگاه گوارش ارزیابی کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی موارد جدی آسیب کبدی در بیمارانی که محصولات توسیلیزوماب داخل وریدی مصرف می کنند مشاهده شده است. برخی از این موارد منجر به پیوند کبد یا مرگ شده است. زمان شروع برای موارد از ماهها تا سالها پس از شروع درمان با محصولات توسیلیزوماب متغیر بود. در حالی که بیشتر موارد با افزایش قابل توجه ترانس آمینازها (> 5 برابر ULN)، برخی از موارد با علائم یا علائم اختلال عملکرد کبد و فقط افزایش خفیف ترانس آمینازها ظاهر شدند. در طی مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، درمان با توسیلیزوماب با بروز بالاتر افزایش ترانس آمینازها همراه بود [به واکنش‌های جانبی (6.1، 6.3، 6.4) مراجعه کنید. هنگامی که داروهای بالقوه هپاتوتوکسیک (به عنوان مثال، MTX) در ترکیب با توسیلیزوماب استفاده شد، فرکانس و بزرگی افزایش این افزایش ها مشاهده شد. برای بیماران RA و GCA، یک پنل آزمایش کبدی (آلانین آمینوترانسفراز سرم [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) قبل از شروع TOFIDENCE، هر 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان برای 6 ماه اول درمان و هر 3 ماه پس از آن دریافت کنید. شروع درمان با TOFIDENCE در بیماران RA یا GCA با افزایش ترانس آمینازهای ALT یا AST بیشتر از 1.5 برابر ULN توصیه نمی شود. در بیمارانی که افزایش ALT یا AST بیش از 5 برابر ULN دارند، TOFIDENCE را قطع کنید. برای تغییرات توصیه شده بر اساس افزایش ترانس آمینازها [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. بیماران بستری شده با COVID-19 ممکن است سطوح ALT یا AST بالا داشته باشند. نارسایی چند عضوی با درگیری کبد به عنوان عارضه COVID-19 شدید شناخته شده است. تصمیم برای تجویز TOFIDENCE باید مزایای بالقوه درمان COVID-19 را در برابر خطرات بالقوه درمان حاد با TOFIDENCE متعادل کند. شروع درمان با TOFIDENCE در بیماران COVID-19 با ALT یا AST بالا بالای ULN 10 توصیه نمی شود. در طول درمان ALT و AST را کنترل کنید. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، مانند خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر مشخص شود که بیمار تست‌های کبدی غیرطبیعی دارد (به عنوان مثال، ALT بیشتر از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع، بیلی روبین تام سرم بیش از دو برابر حد بالایی محدوده مرجع)، درمان TOFIDENCE باید قطع شود و تحقیقات برای تعیین علت احتمالی انجام شود. TOFIDENCE فقط باید در بیماران با توضیح دیگری برای ناهنجاری های آزمایش کبد پس از عادی سازی آزمایشات کبدی مجدداً شروع شود. الگوی مشابهی از افزایش آنزیم کبدی با درمان محصولات توسیلیزوماب در جمعیت های PJIA و SJIA مشاهده می شود. پانل آزمایش کبد را در زمان تجویز دوم و پس از آن هر 4 تا 8 هفته برای PJIA و هر 2 تا 4 هفته برای SJIA کنترل کنید.

5.4 تغییرات در پارامترهای آزمایشگاهی بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، آرتریت سلول غول پیکر و بیماری نوتروپنی 2019 درمان با محصولات توسیلیزوماب با بروز بیشتر نوتروپنی همراه بود. عفونت‌ها در ارتباط با نوتروپنی مرتبط با درمان در مطالعات طولانی‌مدت و تجربه بالینی پس از بازاریابی به‌طور غیرمعمول گزارش شده‌اند. - شروع درمان TOFIDENCE در بیماران RA و GCA با تعداد نوتروفیل کم، یعنی تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 2000 در میلی متر مکعب توصیه نمی شود. در بیمارانی که تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 500 در میلی متر 3 ایجاد می شود، درمان توصیه نمی شود. - 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان و پس از آن هر 3 ماه نوتروفیل ها را کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. برای تغییرات توصیه شده بر اساس نتایج ANC [دوز و تجویز (2.9) را ببینید]. - شروع درمان TOFIDENCE در بیماران COVID-19 با ANC کمتر از 1000 در میلی متر 3 توصیه نمی شود. نوتروفیل ها باید کنترل شوند. درمان ترومبوسیتوپنی با محصولات توسیلیزوماب با کاهش تعداد پلاکت همراه بود. کاهش مربوط به درمان در پلاکت ها با حوادث خونریزی جدی در کارآزمایی های بالینی همراه نبود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. – شروع درمان TOFIDENCE در بیماران RA و GCA با تعداد پلاکت کمتر از 100000 در میلی متر مکعب توصیه نمی شود. در بیمارانی که تعداد پلاکت آنها کمتر از 50000 در میلی متر 3 است، درمان توصیه نمی شود. - 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان و پس از آن هر 3 ماه یکبار پلاکت ها را کنترل کنید. برای تغییرات توصیه شده بر اساس شمارش پلاکت [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. – در بیماران COVID-19 با تعداد پلاکت کمتر از 50000 در میلی متر مکعب، درمان توصیه نمی شود. پلاکت ها باید کنترل شوند. آنزیم های کبدی بالا به سمیت کبدی 5.3 اشاره دارد. برای تغییرات توصیه شده [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. ناهنجاری های لیپیدی درمان با محصولات توسیلیزوماب با افزایش پارامترهای لیپیدی مانند کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL و/یا کلسترول HDL همراه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. - پارامترهای لیپید را تقریباً 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان با TOFIDENCE ارزیابی کنید. – متعاقباً، بیماران را بر اساس دستورالعمل‌های بالینی [به عنوان مثال، برنامه آموزشی ملی کلسترول (NCEP)] برای مدیریت هیپرلیپیدمی مدیریت کنید. بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکولار و سیستمیک الگوی مشابهی از افزایش آنزیم های کبدی، تعداد کم نوتروفیل ها، تعداد کم پلاکت ها و افزایش لیپیدها با درمان محصولات توسیلیزوماب در جمعیت های PJIA و SJIA مشاهده می شود. نوتروفیل ها، پلاکت ها، ALT و AST را در زمان تجویز دوم و پس از آن هر 4 تا 8 هفته برای PJIA و هر 2 تا 4 هفته برای SJIA کنترل کنید. لیپیدها را همانطور که در بالا ذکر شد برای اندیکاسیون های تایید شده بزرگسالان کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید].

5.5 سرکوب سیستم ایمنی تأثیر درمان با فرآورده‌های توسیلیزوماب بر ایجاد بدخیمی‌ها مشخص نیست، اما بدخیمی‌ها در مطالعات بالینی مشاهده شدند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. TOFIDENCE یک سرکوب کننده ایمنی است و درمان با داروهای سرکوب کننده ایمنی ممکن است منجر به افزایش خطر بدخیمی شود.

5.6 واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، در ارتباط با محصولات توسیلیزوماب و حوادث آنافیلاکسی با نتیجه کشنده با انفوزیون داخل وریدی محصولات توسیلیزوماب گزارش شده است. آنافیلاکسی و سایر واکنش‌های حساسیتی که نیاز به قطع درمان داشتند، در 0.1٪ (3 از 2644) از بیماران در کارآزمایی‌های کنترل‌شده 6 ماهه توسیلیزوماب داخل وریدی و 0.2٪ (8 از 4009) از بیماران در جمعیت RA تمام مواجهه داخل وریدی گزارش شد. در کارآزمایی کنترل‌شده SJIA با توسیلیزوماب داخل وریدی، 1 نفر از 112 بیمار (9/0%) واکنش‌های حساسیت مفرط را تجربه کردند که نیاز به قطع درمان داشتند. در کارآزمایی کنترل‌شده PJIA با توسیلیزوماب داخل وریدی، 0 نفر از 188 بیمار (0%) در جمعیت تمام مواجهه با توسیلیزوماب، واکنش‌های حساسیت مفرط را تجربه کردند که نیاز به قطع درمان داشت. واکنش هایی که نیاز به قطع درمان داشتند شامل اریتم عمومی، بثورات پوستی و کهیر بود. در شرایط پس از بازاریابی، وقایع واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و مرگ در بیمارانی که با طیف وسیعی از دوزهای داخل وریدی محصولات توسیلیزوماب، با یا بدون درمان‌های همزمان، درمان شده‌اند، رخ داده است. حوادثی در بیمارانی که پیش دارو دریافت کرده اند رخ داده است. حساسیت مفرط، از جمله وقایع آنافیلاکسی، هم با و هم بدون واکنش‌های حساسیت مفرط قبلی و در اوایل اولین تزریق محصولات توسیلیزوماب رخ داده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.7) مراجعه کنید]. علاوه بر این، واکنش‌های جلدی جدی، از جمله واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، در بیماران مبتلا به شرایط خودالتهابی تحت درمان با محصولات توسیلیزوماب گزارش شده است. TOFIDENCE برای استفاده داخل وریدی فقط باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با حمایت پزشکی مناسب برای مدیریت آنافیلاکسی تزریق شود. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، فوراً مصرف TOFIDENCE را قطع کنید، سریعاً درمان کنید و تا رفع علائم و نشانه‌ها تحت نظر قرار دهید.

5.7 اختلالات دمیلینه کننده تأثیر درمان با محصولات توسیلیزوماب بر اختلالات دمیلینه کننده مشخص نیست، اما مولتیپل اسکلروزیس و پلی نوروپاتی دمیلینه کننده التهابی مزمن به ندرت در مطالعات بالینی RA گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه هایی که به طور بالقوه نشان دهنده اختلالات دمیلینه کننده هستند، نظارت کنید. تجویز کنندگان باید در مورد استفاده از TOFIDENCE در بیماران مبتلا به اختلالات دمیلینه کننده از قبل یا اخیراً احتیاط کنند.

5.8 بیماری فعال کبدی و نارسایی کبدی درمان با TOFIDENCE در بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی یا نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به واکنش های جانبی (6.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.9 واکسیناسیون از مصرف واکسن های زنده همزمان با TOFIDENCE خودداری کنید زیرا ایمنی بالینی ثابت نشده است. هیچ داده ای در مورد انتقال ثانویه عفونت از افرادی که واکسن زنده دریافت می کنند به بیماران دریافت کننده محصولات توسیلیزوماب در دسترس نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد اثربخشی واکسیناسیون در بیماران دریافت کننده محصولات توسیلیزوماب در دسترس نیست. از آنجایی که مهار IL-6 ممکن است با پاسخ ایمنی طبیعی به آنتی ژن های جدید تداخل داشته باشد، توصیه می شود که همه بیماران، به ویژه بیماران اطفال یا سالمندان، در صورت امکان، قبل از شروع درمان با TOFIDENCE، با همه ایمن سازی ها مطابق با دستورالعمل های فعلی ایمن سازی به روز شوند. فاصله بین واکسیناسیون زنده و شروع درمان با TOFIDENCE باید مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی در مورد عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عفونت‌های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سوراخ‌های دستگاه گوارش [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] پارامترهای آزمایشگاهی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] سرکوب سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] حساسیت‌های بیش از حد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] اختلالات میلین زدایی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] فعال بیماری کبدی و نارسایی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در یک جمعیت گسترده تر از بیماران را در عمل بالینی پیش بینی نکند. شایع ترین عوارض جانبی (بروز حداقل 5%): عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، سردرد، فشار خون بالا، افزایش ALT. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Organon USA LLC، یکی از شرکت های تابعه Organon & Co.، به شماره 1-844-674-3200 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 Experients Clinicals. توسیلیزوماب داخل وریدی (Tocilizumab-IV) داده های توسیلیزوماب-IV در آرتریت روماتوئید (RA) شامل 5 مطالعه دوسوکور، کنترل شده و چند مرکزی است. در این مطالعات، بیماران دوزهای توسیلیزوماب-IV 8 میلی گرم در کیلوگرم مونوتراپی (288 بیمار)، توسیلیزوماب-IV 8 میلی گرم در کیلوگرم در ترکیب با DMARDs (از جمله متوترکسات) (1582 بیمار) یا توسیلیزوماب-IV 4 میلی گرم در کیلوگرم در ترکیب با متوترکسات (774 بیمار) دریافت کردند. جمعیت تمام مواجهه شامل همه بیماران در مطالعات ثبت نامی است که حداقل یک دوز توسیلیزوماب-IV دریافت کرده اند. از 4009 بیمار در این جمعیت، 3577 بیمار حداقل به مدت 6 ماه، 3309 نفر برای حداقل یک سال تحت درمان قرار گرفتند. 2954 نفر حداقل 2 سال و 2189 نفر به مدت 3 سال تحت درمان قرار گرفتند. همه بیماران در این مطالعات آرتریت روماتوئید فعال متوسط ​​تا شدید داشتند. میانگین سنی افراد مورد مطالعه 52 سال بود که 82% زن و 74% قفقازی بودند. شایع ترین واکنش های جانبی جدی عفونت های جدی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در مطالعات کنترل شده تا 24 هفته (که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب-IV تک درمانی یا همراه با DMARDها رخ می دهد) عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، سردرد، فشار خون بالا و افزایش ALT بود. نسبت بیمارانی که در طی مطالعات دوسوکور و کنترل شده با دارونما درمان را به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب قطع کردند، برای بیمارانی که توسیلیزوماب-IV مصرف می کردند، 5 درصد و برای بیماران تحت درمان با دارونما 3 درصد بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که نیاز به قطع توسیلیزوماب-IV داشت، افزایش مقادیر ترانس آمیناز کبدی (بر اساس نیاز پروتکل) و عفونت‌های جدی بود. عفونت های کلی در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، میزان عفونت در گروه تک درمانی توسیلیزوماب-IV 119 رویداد در هر 100 بیمار- سال بود و در گروه تک درمانی متوترکسات مشابه بود. میزان عفونت در گروه 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به همراه DMARD به ترتیب 133 و 127 رویداد در هر 100 سال بیمار بود، در مقایسه با 112 رویداد در هر 100 سال بیمار در گروه دارونما به اضافه DMARD. شایع ترین عفونت های گزارش شده (5 تا 8 درصد از بیماران) عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی و نازوفارنژیت بود. میزان کلی عفونت‌های توسیلیزوماب-IV در تمام جمعیت مواجهه با نرخ‌های دوره‌های کنترل‌شده مطالعات مطابقت داشت. عفونت های جدی در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، میزان عفونت های جدی در گروه تک درمانی توسیلیزوماب-IV 3.6 در هر 100 بیمار-سال در مقایسه با 1.5 در هر 100 بیمار-سال در گروه متوترکسات بود. میزان عفونت های جدی در گروه 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به همراه DMARD به ترتیب 4.4 و 5.3 رویداد در هر 100 بیمار-سال بود، در مقایسه با 3.9 رویداد در هر 100 بیمار-سال در گروه دارونما به همراه DMARD. در جمعیت تمام مواجهه، میزان کلی عفونت‌های جدی با نرخ‌های دوره‌های کنترل‌شده مطالعات مطابقت داشت. شایع ترین عفونت های جدی شامل ذات الریه، عفونت دستگاه ادراری، سلولیت، هرپس زوستر، گاستروانتریت، دیورتیکولیت، سپسیس و آرتریت باکتریایی بود. مواردی از عفونت های فرصت طلب گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در مطالعه پیامدهای قلبی عروقی WA25204، میزان عفونت‌های جدی در گروه توسیلیزوماب 8 میلی‌گرم/کیلوگرم IV هر 4 هفته، با یا بدون DMARD، 5/4 در هر 100 سال بیمار-سال بود، و نرخ در گروه 50 میلی‌گرم اتانرسپت در هفته SC، با یا بدون DM2-در هر سال، 10 بود. (14.1) ] . سوراخ‌های گوارشی در طول 24 هفته، کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، میزان کلی سوراخ‌های گوارشی 0.26 رویداد در هر 100 بیمار-سال با درمان با توسیلیزوماب-IV بود. در جمعیت تمام مواجهه، میزان کلی سوراخ‌های دستگاه گوارش با نرخ‌های دوره‌های کنترل‌شده مطالعات مطابقت داشت. گزارش‌های پرفوراسیون دستگاه گوارش عمدتاً به‌عنوان عوارض دیورتیکولیت شامل پریتونیت چرکی ژنرالیزه، سوراخ شدن دستگاه گوارش تحتانی، فیستول و آبسه گزارش شد. اکثر بیمارانی که دچار سوراخ‌های گوارشی شده‌اند، همزمان از داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs)، کورتیکواستروئیدها یا متوترکسات استفاده می‌کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سهم نسبی این داروهای همزمان در مقابل توسیلیزوماب-IV در ایجاد سوراخ‌های دستگاه گوارش مشخص نیست. واکنش‌های انفوزیون در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل‌شده، عوارض جانبی مرتبط با انفوزیون (که در طول یا در عرض 24 ساعت پس از شروع انفوزیون رخ می‌دهد) به ترتیب در 8 و 7 درصد بیماران در گروه 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به همراه DMARD گزارش شد، در مقایسه با 5 درصد بیماران در گروه دارونما به اضافه DMARD. شایع ترین رویداد گزارش شده در دوز 4 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم و 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم در طول انفوزیون، فشار خون بالا (1٪ برای هر دو دوز) بود، در حالی که شایع ترین رویداد گزارش شده در عرض 24 ساعت پس از اتمام انفوزیون، سردرد (1٪ برای هر دو دوز) و واکنش های پوستی (1٪ برای هر دو دوز)، از جمله راش، خارش و کهیر بود. این رویدادها محدود کننده درمان نبودند. آنافیلاکسی واکنش‌های حساسیت مفرط که نیاز به قطع درمان داشتند، از جمله آنافیلاکسی، همراه با توسیلیزوماب-IV در 0.1٪ (3 از 2644) در 24 هفته، کارآزمایی‌های کنترل‌شده و در 0.2٪ (8 از 4009) در جمعیت تمام مواجهه گزارش شد. این واکنش ها عموماً در طی انفوزیون دوم تا چهارم توسیلیزوماب-IV مشاهده شد. در صورت بروز یک واکنش حساسیت مفرط جدی، باید درمان پزشکی مناسب برای استفاده فوری در دسترس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ناهنجاری های آزمایشگاهی نوتروپنی در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، کاهش تعداد نوتروفیل های زیر 1000 در میلی متر 3 در 1.8٪ و 3.4٪ از بیماران به ترتیب در گروه 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم در کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به اضافه DMARD، در مقایسه با 0.1٪ بیماران در گروه DM به اضافه 0.1٪ بیماران در گروه ARD رخ داد. تقریباً نیمی از موارد ANC کمتر از 1000 در میلی‌متر 3 در 8 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. کاهش تعداد نوتروفیل های زیر 500 در میلی متر 3 به ترتیب در 0.4 و 0.3 درصد از بیماران در 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم در کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به اضافه DMARD در مقایسه با 0.1 درصد از بیماران در گروه دارونما به همراه DMARD رخ داد. ارتباط واضحی بین کاهش نوتروفیل‌ها به کمتر از 1000 در میلی‌متر مکعب و بروز عفونت‌های جدی وجود نداشت. در جمعیت تمام مواجهه، الگوی و بروز کاهش تعداد نوتروفیل ها با آنچه در مطالعات بالینی کنترل شده 24 هفته ای مشاهده شد، مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ترومبوسیتوپنی در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، کاهش تعداد پلاکت کمتر از 100000 در میلی متر مکعب در 1.3٪ و 1.7٪ از بیماران با 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم در کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به همراه DMARD، در مقایسه با 0.5٪ از بیماران مبتلا به DM، بدون خونریزی همراه با دارو، به ترتیب در 1.3٪ و 1.7٪ رخ داد. در جمعیت تمام مواجهه، الگوی و بروز کاهش تعداد پلاکت ها با آنچه در مطالعات بالینی کنترل شده 24 هفته ای مشاهده شد، مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. آنزیم های کبدی بالا ناهنجاری های آنزیم های کبدی در جدول 1 خلاصه شده است. در بیمارانی که افزایش آنزیم کبدی را تجربه می‌کنند، اصلاح رژیم درمانی، مانند کاهش دوز DMARD همزمان، قطع توسیلیزوماب-IV، یا کاهش دوز توسیلیزوماب-IV، منجر به کاهش یا عادی شدن آنزیم‌های کبدی می‌شود. این افزایش ها با افزایش مرتبط بالینی در بیلی روبین مستقیم و همچنین با شواهد بالینی هپاتیت یا نارسایی کبدی مرتبط نبودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) مراجعه کنید]. جدول 1 بروز ناهنجاری های آنزیم کبدی در دوره کنترل شده 24 هفته ای مطالعات I تا V برای توضیح این مطالعات، به بخش 14، مطالعات بالینی مراجعه کنید. توسیلیزوماب 8 میلی گرم در کیلوگرم مونوتراپی متوترکسات توسیلیزوماب 4 میلی گرم در کیلوگرم + DMARDs توسیلیزوماب 8 میلی گرم در کیلوگرم + دارونما DMARDs + DMARDs N = 288 (%) N = 284 (%) N = 774 (%) N = 1582 (%) N = 1582 (%) N = 0% Upper از 1 (U/L) > ULN به 3× ULN 22 26 34 41 17 > 3× ULN به 5× ULN 0.3 2 1 2 0.3 > 5× ULN 0.7 0.4 0.1 0.2 < 0.1 ALT (ULN 3 × 4 UL 3 × 3) > 23 > 3× ULN تا 5× ULN 1 4 5 5 1 > 5× ULN 0.7 1 1.3 1.5 0.3 در جمعیت تمام مواجهه، افزایش در ALT و AST با آنچه در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده 24 هفته مشاهده شد، مطابقت داشت. در مطالعه WA25204، از 1538 بیمار مبتلا به RA متوسط ​​تا شدید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] و تحت درمان با توسیلیزوماب، افزایش در ALT یا AST > 3 x ULN به ترتیب در 5.3٪ و 2.2٪ بیماران رخ داد. یک رویداد جدی هپاتیت ناشی از دارو همراه با هیپربیلی روبینمی در ارتباط با توسیلیزوماب گزارش شد. افزایش لیپیدها در پارامترهای لیپیدی (کلسترول تام، LDL، HDL، تری گلیسیرید) برای اولین بار در 6 هفته پس از شروع توسیلیزوماب-IV در کارآزمایی های بالینی کنترل شده 24 هفته ای مورد ارزیابی قرار گرفت. افزایش در این نقطه زمانی مشاهده شد و پس از آن ثابت ماند. افزایش تری گلیسیرید به سطوح بالای 500 میلی گرم در دسی لیتر به ندرت مشاهده شد. تغییرات در سایر پارامترهای لیپیدی از ابتدا تا هفته 24 مورد ارزیابی قرار گرفت و در زیر خلاصه می‌شود: - میانگین LDL 13 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در بازوی توسیلیزوماب 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم + DMARD، 20 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در توسیلیزوماب 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم + DMARD و 25 میلی‌گرم در هر دسی‌لیتر به مونوتراپی DMARD افزایش یافت. - میانگین HDL در بازوی توسیلیزوماب 4 میلی گرم در کیلوگرم + DMARD 3 میلی گرم در دسی لیتر، در گروه توسیلیزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم + DMARD 5 میلی گرم در دسی لیتر و در تک درمانی توسیلیزوماب 8 میلی گرم در کیلوگرم 4 میلی گرم در دسی لیتر افزایش یافت. - میانگین نسبت LDL/HDL به طور متوسط ​​0.14 در بازوی توسیلیزوماب 4 میلی گرم در کیلوگرم + DMARD، 0.15 در توسیلیزوماب 8 میلی گرم در کیلوگرم + DMARD و 0.26 در توسیلیزوماب 8 میلی گرم در کیلوگرم تک درمانی افزایش یافت. - نسبت ApoB/ApoA1 در بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب اساساً بدون تغییر بود. لیپیدهای بالا به عوامل کاهش دهنده چربی پاسخ دادند. در جمعیت تمام مواجهه، افزایش پارامترهای لیپیدی با آنچه در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده 24 هفته مشاهده شد، مطابقت داشت. ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله توسیلیزوماب یا سایر محصولات توسیلیزوماب، جلوگیری می‌کند. در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، در مجموع 2876 بیمار برای آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب مورد آزمایش قرار گرفتند. چهل و شش بیمار (2٪) آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب مثبت ایجاد کردند که 5 نفر از آنها یک واکنش حساسیت بیش از حد مرتبط و مهم از نظر پزشکی داشتند که منجر به ترک شد. 30 بیمار (1٪) آنتی بادی های خنثی کننده ایجاد کردند. بدخیمی ها در طول 24 هفته، دوره کنترل شده مطالعات، 15 بدخیمی در بیماران دریافت کننده توسیلیزوماب-IV در مقایسه با 8 بدخیمی در بیماران گروه کنترل تشخیص داده شد. بروز تعدیل شده با قرار گرفتن در معرض در گروه های توسیلیزوماب-IV (32/1 رویداد در هر 100 سال بیمار) و در گروه دارونما به اضافه DMARD (37/1 رویداد در هر 100 بیمار- سال) مشابه بود. در جمعیتی که همه در معرض قرار گرفتن بودند، میزان بدخیمی ها با نرخ مشاهده شده در دوره کنترل شده 24 هفته ای مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. سایر عوارض جانبی واکنش های جانبی که در 2% یا بیشتر از بیمارانی که 4 یا 8 میلی گرم در کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به همراه DMARD دریافت می کنند و حداقل 1% بیشتر از آنچه در بیمارانی که دارونما به همراه DMARD دریافت می کنند، رخ می دهد در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2 عوارض جانبی در حداقل 2٪ یا بیشتر از بیمارانی که 4 یا 8 میلی گرم در کیلوگرم توسیلیزوماب به همراه DMARD دریافت می کنند و حداقل 1٪ بیشتر از آن چیزی است که در بیمارانی که دارونما به همراه DMARD 24 هفته مطالعه کنترل شده فاز 3 مصرف می کنند، جمعیت ترجیحی 8AP در هر کیلوگرم 4 میلی گرم در کیلوگرم + DMARDs توسیلیزوماب 8 میلی گرم در کیلوگرم + دارونما DMARDs + DMARDs N = 288 (%) N = 284 (%) N = 774 (%) N = 1582 (%) N = 1170 (%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7 5 6 8 6 نازوفارنژیت 7 6 4 6 4 سردرد 7 2 6 5 3 فشار خون بالا 6 2 4 4 3 31 ALT افزایش یافته 3 3 AL 2 3 2 برونشیت 3 2 4 3 3 راش 2 1 4 3 1 زخم دهان 2 2 1 2 1 درد شکم در قسمت فوقانی 2 2 3 3 2 گاستریت 1 2 1 2 1 افزایش ترانس آمیناز 1 5 2 2 1 واکنش‌هایی که با بروز کمتر از 2 درصد در بیماران آرتریت روماتوئید تحت درمان با توسیلیزوماب-IV در کارآزمایی‌های کنترل‌شده رخ می‌دهد عبارتند از: عفونت‌ها و آلودگی‌ها: هرپس سیمپلکس دهانی اختلالات گوارشی: استوماتیت، زخم معده بررسی‌ها: افزایش وزن، افزایش بیلی روبین تام اختلالات خون و لنفاوی: لکوپنی اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: ادم محیطی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس، سرفه اختلالات چشمی: ورم ملتحمه اختلالات کلیوی: نفرولیتیازیس اختلالات غدد درون ریز: کم کاری تیروئید 6.2 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران آرتریت سلول غول‌پیکر تحت درمان با توسیلیزوماب داخل وریدی (Tocilizumab-IV) ایمنی توسیلیزوماب-IV در یک مطالعه برچسب باز PK-PD و ایمنی در 24 بیمار مبتلا به GCA که در زمان بهبودی توسیلیزوماب-IV بودند مورد مطالعه قرار گرفت. بیماران توسیلیزوماب را 7 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته به مدت 20 هفته دریافت کردند و سپس 6 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته به مدت 20 هفته دریافت کردند. مجموع مواجهه سالهای بیمار با درمان 17.5 سال بود. ایمنی توسیلیزوماب با روش دیگر تجویز در یک مطالعه فاز III با 251 بیمار GCA مورد مطالعه قرار گرفته است. مجموع طول سالهای بیمار 138.5 سال بیمار در طول 12 ماه دوسوکور، مرحله کنترل شده با دارونما مطالعه بود. نمایه ایمنی کلی مشاهده شده به طور کلی با مشخصات ایمنی شناخته شده توسیلیزوماب مطابقت داشت. شیوع کلی عفونت در بیماران GCA نسبت به بیماران RA بیشتر بود. پروفایل ایمنی کلی مشاهده شده برای توسیلیزوماب تجویز شده داخل وریدی در بیماران GCA با مشخصات ایمنی شناخته شده توسیلیزوماب مطابقت داشت.

6.3 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول که با توسیلیزوماب داخل وریدی درمان می شدند (Tocilizumab-IV) ایمنی توسیلیزوماب-IV در 188 بیمار کودک 2 تا 17 ساله مبتلا به PJIA که پاسخ بالینی نامناسبی نسبت به من نداشتند مورد مطالعه قرار گرفت. مجموع مواجهه بیمار در جمعیت تمام مواجهه با توسیلیزوماب-IV (تعریف شده به عنوان بیمارانی که حداقل یک دوز توسیلیزوماب-IV دریافت کرده اند) 184.4 سال بیمار بود. در ابتدا، تقریباً نیمی از بیماران کورتیکواستروئیدهای خوراکی و تقریباً 80 درصد متوترکسات مصرف می کردند. به طور کلی، انواع واکنش های جانبی دارویی در بیماران مبتلا به PJIA با واکنش های مشاهده شده در بیماران RA و SJIA مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1 و 6.4) مراجعه کنید]. عفونت ها میزان عفونت در تمام جمعیت در معرض توسیلیزوماب-IV 163.7 در هر 100 سال بیمار بود. شایع ترین وقایع مشاهده شده نازوفارنژیت و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی بود. میزان عفونت های جدی در بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم تحت درمان با توسیلیزوماب 10 میلی گرم بر کیلوگرم (12.2 در هر 100 سال بیمار) در مقایسه با بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر که با 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (4 در هر 100 سال بیمار سال 4.0) درمان شده بودند، بیشتر بود. بروز عفونت‌های منجر به قطع دوز نیز در بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم تحت درمان با 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (21 درصد) در مقایسه با بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر که با 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (8 درصد) درمان شده‌اند، بیشتر بود. واکنش‌های انفوزیون در بیماران PJIA، واکنش‌های مربوط به انفوزیون به‌عنوان تمام رویدادهایی تعریف می‌شوند که در طی یا در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون رخ می‌دهند. در جمعیت تمام مواجهه با توسیلیزوماب-IV، 11 بیمار (6٪) یک رویداد را در طول انفوزیون و 38 بیمار (20.2٪) یک رویداد را در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون تجربه کردند. شایع‌ترین وقایع در حین انفوزیون سردرد، حالت تهوع و افت فشار خون بود و در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون، سرگیجه و افت فشار خون رخ داد. به طور کلی، واکنش‌های نامطلوب دارویی مشاهده شده در طی 24 ساعت پس از انفوزیون، ماهیت مشابهی با واکنش‌های مشاهده شده در بیماران مبتلا به RA و SJIA داشت [به واکنش‌های جانبی (6.1 و 6.4) مراجعه کنید. هیچ واکنش حساسیت بالینی قابل توجهی مرتبط با توسیلیزوماب و نیاز به قطع درمان گزارش نشده است. ایمنی زایی یک بیمار، در گروه 10 میلی گرم بر کیلوگرم کمتر از 30 کیلوگرم، آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب مثبت را بدون ایجاد واکنش حساسیت ایجاد کرد و متعاقبا از مطالعه خارج شد. ناهنجاری های آزمایشگاهی نوتروپنی در طول پایش معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت مواجهه با توسیلیزوماب-IV، کاهش تعداد نوتروفیل ها کمتر از 1×109 در لیتر در 3.7 درصد از بیماران رخ داد. هیچ رابطه واضحی بین کاهش نوتروفیل‌ها زیر 1×109 در لیتر و بروز عفونت‌های جدی وجود نداشت. ترومبوسیتوپنی در طول نظارت معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت مواجهه با توسیلیزوماب-IV، 1٪ از بیماران کاهش تعداد پلاکت ها را به میزان یا کمتر از 50000 در میلی متر 3 بدون رویدادهای خونریزی مرتبط داشتند. افزایش آنزیم های کبدی در طول پایش معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت مواجهه با توسیلیزوماب-IV، افزایش ALT یا AST در ULN یا بیشتر از 3 به ترتیب در 4% و کمتر از 1% بیماران رخ داد. لیپیدها در طول نظارت معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت مواجهه با توسیلیزوماب، افزایش کلسترول تام بیشتر از 1.5-2 x ULN در یک بیمار (0.5٪) و افزایش LDL بیش از 1.5-2 x ULN در یک بیمار (0.5٪) رخ داد.

6.4 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک تحت درمان با توسیلیزوماب داخل وریدی (Tocilizumab-IV) داده های شرح داده شده در زیر منعکس کننده مواجهه با توسیلیزوماب-IV در یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما با 112 بیمار کودک 2 ساله با سن 11 سال بود که یک پاسخ بالینی بالینی از 2 سال سن داشتند. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) یا کورتیکواستروئیدها به دلیل سمیت یا عدم کارایی. در ابتدا، تقریباً نیمی از بیماران 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کورتیکواستروئید یا بیشتر مصرف می کردند و تقریباً 70 درصد متوترکسات مصرف می کردند. این کارآزمایی شامل یک مرحله کنترل شده 12 هفته ای و به دنبال آن یک تمدید برچسب باز بود. در بخش 12 هفته ای دوسوکور و کنترل شده مطالعه بالینی، 75 بیمار درمان با توسیلیزوماب-IV (8 یا 12 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس وزن بدن) دریافت کردند. پس از 12 هفته یا در زمان فرار، به دلیل بدتر شدن بیماری، بیماران با توسیلیزوماب-IV در مرحله گسترش برچسب باز تحت درمان قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی (حداقل 5٪) که در بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب-IV در بخش کنترل شده 12 هفته ای مطالعه مشاهده شد عبارت بودند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، نازوفارنژیت و اسهال. عفونت ها در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، میزان تمام عفونت ها در گروه توسیلیزوماب-IV 345 در 100 بیمار-سال و 287 در هر 100 بیمار-سال در گروه دارونما بود. در تمدید برچسب باز در طول متوسط ​​73 هفته درمان، میزان کلی عفونت 304 در هر 100 بیمار-سال بود. در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، میزان عفونت های جدی در گروه توسیلیزوماب-IV 11.5 در هر 100 سال بیمار بود. در تمدید برچسب باز در طول متوسط ​​73 هفته درمان، میزان کلی عفونت های جدی 11.4 در هر 100 سال بیمار بود. شایع ترین عفونت های جدی گزارش شده شامل ذات الریه، گاستروانتریت، واریسلا و اوتیت میانی بود. سندرم فعال سازی ماکروفاژها در مطالعه کنترل شده 12 هفته ای، هیچ بیمار در هیچ گروه درمانی سندرم فعال سازی ماکروفاژ (MAS) را در حین درمان تعیین شده تجربه نکرد. 3 نفر از هر 112 (3%) در طول درمان با برچسب باز با توسیلیزوماب-IV دچار MAS شدند. یک بیمار در گروه دارونما به دلیل فعالیت شدید بیماری در هفته 2 به توسیلیزوماب-IV 12 میلی گرم در کیلوگرم فرار کرد و در نهایت در روز 70 به MAS مبتلا شد. دو بیمار دیگر در طول طولانی مدت دچار MAS شدند. هر 3 بیمار دوز توسیلیزوماب-IV قطع شد (2 بیمار) یا قطع شد (1 بیمار) برای رویداد MAS، درمان دریافت کردند و MAS بدون عواقب برطرف شد. بر اساس تعداد محدودی از موارد، به نظر نمی رسد بروز MAS در تجربه توسعه بالینی توسیلیزوماب-IV SJIA افزایش یابد. با این حال نمی توان نتیجه گیری قطعی کرد. واکنش‌های انفوزیون بیماران از قبل تحت درمان قرار نگرفتند، با این حال اکثر بیماران به‌عنوان بخشی از درمان پس‌زمینه خود برای SJIA از کورتیکواستروئیدهای همزمان استفاده می‌کردند. واکنش‌های مربوط به انفوزیون به‌عنوان تمام رویدادهایی تعریف شد که در طی یا ظرف 24 ساعت پس از انفوزیون رخ می‌دهند. در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، 4 درصد از توسیلیزوماب-IV و 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، حوادثی را تجربه کردند که در طول انفوزیون رخ می داد. یک رویداد (آنژیوادم) جدی و تهدید کننده زندگی در نظر گرفته شد و بیمار از درمان مطالعه منصرف شد. در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون، 16٪ از بیماران در گروه درمان با توسیلیزوماب-IV و 5٪ از بیماران در گروه دارونما یک رویداد را تجربه کردند. در گروه توسیلیزوماب-IV وقایع شامل راش، کهیر، اسهال، ناراحتی اپی گاستر، آرترالژی و سردرد بود. یکی از این رویدادها، کهیر، جدی در نظر گرفته شد. آنافیلاکسی آنافیلاکسی در 1 نفر از 112 بیمار (کمتر از 1٪) که با توسیلیزوماب-IV تحت درمان با توسیلیزوماب-IV در طول مطالعه کنترل شده و با برچسب باز تحت درمان قرار گرفتند گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ایمنی زایی همه 112 بیمار برای آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب در ابتدا مورد آزمایش قرار گرفتند. دو بیمار آنتی بادی ضد توسیلیزوماب مثبت ایجاد کردند: یکی از این بیماران عوارض جانبی جدی کهیر و آنژیوادم مطابق با یک واکنش آنافیلاکتیک را تجربه کرد که منجر به ترک شد. بیمار دیگر در حین درمان فرار دچار سندرم فعال سازی ماکروفاژ شد و مطالعه را متوقف کرد. ناهنجاری های آزمایشگاهی نوتروپنی در طول نظارت معمول در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، کاهش نوتروفیل کمتر از 1×109 در لیتر در 7 درصد از بیماران در گروه توسیلیزوماب-IV و در هیچ بیمار در گروه دارونما رخ نداد. در تمدید برچسب باز در طول متوسط ​​73 هفته درمان، کاهش تعداد نوتروفیل در 17 درصد از گروه توسیلیزوماب-IV رخ داد. هیچ رابطه واضحی بین کاهش نوتروفیل‌ها کمتر از 1×109 در لیتر و بروز عفونت‌های جدی وجود نداشت. ترومبوسیتوپنی در طول نظارت معمول در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، 1٪ از بیماران در گروه توسیلیزوماب-IV و 3٪ در گروه دارونما کاهش تعداد پلاکت ها را به بیش از 100000 در میلی متر مکعب داشتند. در گسترش برچسب باز در طول متوسط ​​مدت 73 هفته درمان، کاهش تعداد پلاکت در 4٪ از بیماران در گروه توسیلیزوماب-IV، بدون خونریزی همراه رخ داد. افزایش آنزیم های کبدی در طول پایش معمول آزمایشگاهی در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، افزایش ALT یا AST در 3 برابر ULN یا بالاتر، به ترتیب در 5٪ و 3٪ از بیماران، در گروه توسیلیزوماب-IV و در 0٪ از بیماران دارونما رخ داد. در تمدید برچسب باز در طول متوسط ​​مدت 73 هفته درمان، افزایش ALT یا AST در 3 برابر ULN یا بالاتر به ترتیب در 13٪ و 5٪ از بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب-IV رخ داد. لیپیدها در طول پایش معمول آزمایشگاهی در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، افزایش کلسترول تام بیش از 1.5 برابر ULN - 2x ULN در 1.5٪ از گروه توسیلیزوماب-IV و در 0٪ از بیماران دارونما رخ داد. افزایش LDL بیش از 1.5x ULN – 2x ULN در 1.9 درصد از بیماران در گروه توسیلیزوماب-IV و 0 درصد از گروه دارونما رخ داد. در مطالعه گسترش برچسب باز در طول میانگین 73 هفته درمان، الگوی و بروز افزایش در پارامترهای لیپیدی با داده‌های مطالعه کنترل‌شده 12 هفته‌ای مطابقت داشت.

6.5 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به سندرم آزادسازی سیتوکین تحت درمان با توسیلیزوماب داخل وریدی (Tocilizumab-IV) در تجزیه و تحلیل گذشته‌نگر داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های بالینی متعدد، 45 بیمار با توسیلیزوماب 8 میلی‌گرم/کیلوگرم (12 میلی‌گرم/کیلوگرم بدون کورتوئید بالا یا 30 کیلوگرم بیشتر) تحت درمان قرار گرفتند. برای CAR شدید یا تهدید کننده زندگی CRS ناشی از سلول T. میانگین 1 دوز توسیلیزوماب (محدوده، 1-4 دوز) تجویز شد. هیچ واکنش جانبی مرتبط با توسیلیزوماب گزارش نشد [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید].

6.6 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران COVID-19 تحت درمان با توسیلیزوماب داخل وریدی (Tocilizumab-IV) ایمنی توسیلیزوماب در بیماران بزرگسال مبتلا به کووید-19 بستری در بیمارستان در یک جمعیت ایمنی تلفیقی که شامل بیماران ثبت‌نام شده در EMPACTA، COVACTA، و REMDACTA می‌شود، ارزیابی شد. تجزیه و تحلیل عوارض جانبی شامل 974 بیمار در معرض توسیلیزوماب بود. بیماران یک انفوزیون 60 دقیقه ای توسیلیزوماب داخل وریدی 8 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر دوز 800 میلی گرم) دریافت کردند. اگر علائم یا علائم بالینی بدتر شد یا بهبود نیافت، یک دوز اضافی توسیلیزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم را می توان بین 8 تا 24 ساعت پس از دوز اولیه تجویز کرد. عوارض جانبی خلاصه شده در جدول 3 در حداقل 3 درصد از بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب و شایع تر از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند در جمعیت ایمن ادغام شده رخ داد. جدول 3 عوارض جانبی بیماران یک بار برای هر دسته شمارش می شوند بدون توجه به تعداد واکنش های شناسایی شده از جمعیت کووید-19 ایمنی بزرگسالان واکنش نامطلوب توسیلیزوماب 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم دارونما N = 974 (%) N = 483 (%) N = 483 (%) عفونت کبدی 9% 8% انقباض 8% افزایش یافته است. 5% 4% فشار خون 4% 1% هیپوکالمی 4% 3% اضطراب 4% 2% اسهال 4% 2% بی خوابی 4% 3% تهوع 3% 2% در جمعیت ایمن ادغام شده، میزان عفونت/ حوادث عفونت جدی 30%/19% در بیماران دریافت کننده توسیلیزوماب در مقابل 32%/23% دریافت کننده دارونما بود. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در گروه ایمنی بزرگسالان EMPACTA، COVACTA و REMDACTA، تعداد نوتروفیل‌ها کمتر از 1000 سلول در mcl در 3.4 درصد از بیمارانی که توسیلیزوماب و 0.5 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، رخ داد. شمارش پلاکت کمتر از 50000 سلول در میکرولیتر در 2/3 درصد از بیمارانی که توسیلیزوماب و 5/1 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، رخ داد. ALT یا AST در یا بالاتر از 5 برابر ULN در 11.7٪ از بیمارانی که توسیلیزوماب و 9.9٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند رخ داد.

6.7 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات توسیلیزوماب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های حساسیت مفرط: آنافیلاکسی کشنده، سندرم استیون جانسون، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] پانکراتیت آسیب کبدی ناشی از دارو، هپاتیت، نارسایی کبدی، زردی [نگاه کنید به هشدارها و موارد پیشگیرانه]

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) شیردهی: با توجه به اهمیت دارو برای مادر، دارو یا شیردهی را قطع کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد محصولات توسیلیزوماب از یک ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری، مطالعه همگروهی گذشته نگر، مراقبت دارویی، و ادبیات منتشر شده برای نتیجه گیری در مورد خطر نقص های مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین، کافی نیست. این مطالعات دارای محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک از گروه‌های در معرض توسیلیزوماب، عدم مواجهه و اطلاعات پیامدها، و عدم تعدیل عوامل مخدوش‌کننده بودند. آنتی بادی های مونوکلونال، مانند محصولات توسیلیزوماب، به طور فعال در طول سه ماهه سوم بارداری در سراسر جفت حمل می شوند و ممکن است بر پاسخ ایمنی در نوزادی که در داخل رحم قرار گرفته اند تأثیر بگذارند [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی توسیلیزوماب به میمون‌های سینومولگوس در طول اندام‌زایی باعث سقط جنین/مرگ جنین-جنین در دوزهای 25/1 برابر و بالاتر از حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان از طریق راه وریدی 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 تا 4 هفته شد. ادبیات حیوانی نشان می‌دهد که مهار سیگنال‌دهی IL-6 ممکن است با رسیدن و اتساع دهانه رحم و فعالیت انقباضی میومتر که منجر به تاخیرهای بالقوه زایمان می‌شود، تداخل ایجاد کند [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، ممکن است خطر بالقوه ای برای جنین وجود داشته باشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی با پیشرفت بارداری، آنتی بادی های مونوکلونال به طور فزاینده ای در جفت منتقل می شوند و بیشترین مقدار در سه ماهه سوم بارداری منتقل می شود. خطرات و فواید باید قبل از تجویز واکسن های زنده یا تضعیف شده زنده برای نوزادانی که در داخل رحم در معرض TOFIDENCE قرار دارند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. خطر مادر مرتبط با بیماری داده های منتشر شده نشان می دهد که خطر پیامدهای نامطلوب بارداری در زنان مبتلا به آرتریت روماتوئید با افزایش فعالیت بیماری مرتبط است. پیامدهای نامطلوب بارداری شامل زایمان زودرس (قبل از هفته 37 بارداری)، نوزادان کم وزن (کمتر از 2500 گرم) و کوچک بودن سن حاملگی در بدو تولد است. داده‌های حیوانی یک مطالعه سمیت رشد جنینی انجام شد که در آن میمون‌های حامله Cynomolgus به صورت داخل وریدی با توسیلیزوماب با دوزهای روزانه 2، 10 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در طول اندام‌زایی از روز 20 تا 50 حاملگی (GD) تحت درمان قرار گرفتند. اگرچه شواهدی برای اثر تراتوژنیک/دیسمورفوژنیک در هر دوزی وجود نداشت، توسیلیزوماب باعث افزایش بروز سقط/مرگ جنینی در دوزهای 1.25 برابر و بالاتر از MRHD از طریق راه داخل وریدی در دوزهای 10 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم مادر شد. آزمایش آنالوگ موشی توسیلیزوماب در موش، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب به فرزندان در مرحله رشد قبل و بعد از تولد در زمانی که دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی همراه با درمان هر سه روز از زمان لانه گزینی (GD 6) تا روز 21 پس از زایمان (از شیر گرفتن) انجام شد، به دست نیاورد. هیچ مدرکی دال بر هیچ گونه اختلال عملکردی در رشد و رفتار، توانایی یادگیری، شایستگی ایمنی و باروری فرزندان وجود نداشت. زایمان با افزایش قابل توجه IL-6 در دهانه رحم و میومتر همراه است. ادبیات نشان می دهد که مهار سیگنال دهی IL-6 ممکن است با رسیدن و اتساع دهانه رحم و فعالیت انقباضی میومتر که منجر به تاخیرهای احتمالی زایمان می شود تداخل ایجاد کند. برای موش‌های فاقد IL-6 (ll6 -/- موش‌های پوچ)، زایمان نسبت به موش‌های نوع وحشی (ll6 +/+) به تعویق افتاد. تجویز IL-6 نوترکیب به ll6 -/- موش های پوچ، زمان طبیعی زایمان را بازیابی کرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فرآورده های توسیلیزوماب در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. ایمونوگلوبولین G مادر (IgG) در شیر انسان وجود دارد. اگر محصولات توسیلیزوماب به شیر انسان منتقل شود، اثرات مواجهه موضعی در دستگاه گوارش و مواجهه سیستمیک محدود شیرخوار با محصولات توسیلیزوماب ناشناخته است. فقدان اطلاعات بالینی در دوران شیردهی مانع از تعیین دقیق خطر محصولات توسیلیزوماب برای نوزاد در دوران شیردهی می شود. بنابراین، فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به TOFIDENCE و اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از TOFIDENCE یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 مصرف اطفال TOFIDENCE با استفاده داخل وریدی برای درمان بیماران اطفال با موارد زیر نشان داده شده است: آرتریت ایدیوپاتیک نوجوان سیستمیک فعال در بیماران 2 ساله و بالاتر آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان چند مفصلی فعال در بیماران 2 ساله و مسن تر، بیماران شدید یا تهدید کننده حیات (CAR) با رهش سلولی CRS 2 سال به بالا. بیماران 2 ساله و بالاتر بستری در بیمارستان کروناویروس 2019 (COVID-19) که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت می‌کنند و به اکسیژن مکمل، تهویه مکانیکی غیرتهاجمی یا تهاجمی، یا اکسیژن‌رسانی غشای خارج بدنی (ECMO) نیاز دارند. ایمنی و اثربخشی TOFIDENCE در بیماران کودکان مبتلا به شرایطی غیر از PJIA، SJIA، CRS یا COVID-19 ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 2 سال در PJIA، SJIA، CRS یا COVID-19 ثابت نشده است. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک - استفاده داخل وریدی یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز، تک بازویی برای ارزیابی PK، ایمنی و PD اکتشافی و اثربخشی توسیلیزوماب در طی 12 هفته در بیماران SJIA (N=11) زیر 2 سال انجام شد. بیماران توسیلیزوماب 12 میلی گرم بر کیلوگرم را هر دو هفته یکبار دریافت کردند. استفاده همزمان از درمان پس زمینه پایدار با کورتیکواستروئیدها، MTX، و/یا داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی مجاز بود. بیمارانی که دوره 12 هفته‌ای را تکمیل کردند، می‌توانند به دوره تمدید اختیاری (در مجموع 52 هفته یا تا سن 2 سالگی، هر کدام طولانی‌تر) ادامه دهند. نقاط پایانی اولیه PK (C max، C trough و AUC 2 هفته) توسیلیزوماب در حالت پایدار در این مطالعه در محدوده این پارامترهای مشاهده شده در بیماران مبتلا به SJIA در سنین 2 تا 17 سال بود. ایمنی و ایمنی زایی توسیلیزوماب برای بیماران مبتلا به SJIA زیر 2 سال به صورت توصیفی ارزیابی شد. SAEها، AEهای منجر به قطع و AEهای عفونی توسط 27.3%، 36.4% و 81.8% از بیماران گزارش شده است. شش بیمار (54.5%) واکنش‌های حساسیت مفرط را تجربه کردند که به‌عنوان تمام عوارض جانبی که در طول یا ظرف 24 ساعت پس از انفوزیون در نظر گرفته شده مربوط به توسیلیزوماب رخ می‌دهند، تعریف می‌شود. سه نفر از این بیماران واکنش های حساسیت مفرط جدی را تجربه کردند و از مطالعه خارج شدند. سه بیمار با واکنش‌های حساسیت مفرط (دو نفر با واکنش‌های حساسیت شدید) پس از این رویداد، آنتی‌بادی‌های ضد توسیلیزوماب ناشی از درمان ایجاد کردند. هیچ موردی از MAS بر اساس معیارهای مشخص شده توسط پروتکل وجود نداشت، اما 2 مورد مشکوک به MAS بر اساس معیارهای Ravelli Ravelli A، Minoia F، Davì S از طرف سازمان بین‌المللی روماتولوژی کودکان، اتحادیه تحقیقات آرتریت و روماتولوژی کودکی، گروه تحقیقاتی روماتولوژی، جامعه‌شناسی و روماتولوژی کودکان، و همکاران معیارهای طبقه بندی 2016 برای سندرم فعال سازی ماکروفاژ که آرتریت ایدیوپاتیک سیستمیک نوجوانان را پیچیده می کند. Annals of the Rheumatic Diseases 2016؛ 75:481-489. . سندرم آزادسازی سیتوکین - استفاده داخل وریدی در تجزیه و تحلیل گذشته نگر داده های نتیجه ادغام شده برای بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب برای CRS ناشی از سلول های CAR T، 25 بیمار کودک (2 سال تا 12 سال) و 17 بیمار نوجوان (12 سال تا 18 سال) بودند. هیچ تفاوتی بین بیماران اطفال و بزرگسالان از نظر ایمنی یا اثربخشی وجود نداشت. COVID-19 - استفاده داخل وریدی ایمنی و اثربخشی TOFIDENCE برای درمان کودکان 2 سال و بالاتر مبتلا به COVID-19 ثابت شده است. استفاده از TOFIDENCE در این گروه های سنی توسط شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده توسیلیزوماب در بزرگسالان مبتلا به کووید-19 پشتیبانی می شود [به واکنش های جانبی (6.5) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]، مدل سازی و شبیه سازی داده های فارماکوکینتیک پیش بینی شده برای کودکان مبتلا به کووید19 و بیماران فارماکولوژیک 2 ساله با سن 2 سال. (12.3) ]، داده های ایمنی از یک تصادفی، مطالعه دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در مورد توسیلیزوماب در بیماران اطفال 2 ساله و بالاتر مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک، و داده‌های کنترل‌نشده دارویی اضافی در بیماران 2 سال و بالاتر مبتلا به کووید-19 که توسیلیزوماب را تحت مجوز استفاده اضطراری دریافت کردند. ایمنی و اثربخشی TOFIDENCE در کودکان مبتلا به کووید-19 کمتر از 2 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 2644 بیمار که توسیلیزوماب را در مطالعات I تا V دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، در مجموع 435 بیمار مبتلا به آرتریت روماتوئید 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 50 بیمار 75 سال و بالاتر. فراوانی عفونت جدی در بین افراد 65 سال و بالاتر تحت درمان با توسیلیزوماب بیشتر از افراد زیر 65 سال بود. از آنجایی که به طور کلی شیوع عفونت در جمعیت سالمند بیشتر است، در درمان سالمندان باید احتیاط کرد. مطالعات بالینی که شامل توسیلیزوماب برای CRS بود، تعداد کافی از بیماران 65 سال و بالاتر را دربر نداشت تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. در مطالعات EMPACTA، COVACTA، و REMDACTA، از 974 بیمار COVID-19 در بازوی توسیلیزوماب، 375 (39٪) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی توسیلیزوماب بین بیماران 65 سال و بالاتر و افراد زیر 65 سال در این مطالعات مشاهده نشد [به عوارض جانبی (6.5) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. در مطالعه RECOVERY، از 2022 بیمار COVID-19 در بازوی توسیلیزوماب، 930 (46٪) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی توسیلیزوماب بین بیماران 65 سال و بالاتر و افراد زیر 65 سال در این مطالعه مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید].

8.6 اختلال کبدی ایمنی و اثربخشی محصولات توسیلیزوماب در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، از جمله بیمارانی که HBV و HCV سرولوژی مثبت دارند، مطالعه نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. محصولات توسیلیزوماب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر محصولات توسیلیزوماب به گیرنده های IL-6 محلول و متصل به غشاء (sIL-6R و mIL-6R) متصل می شوند و نشان داده شده است که سیگنال دهی با واسطه IL-6 را از طریق این گیرنده ها مهار می کند. IL-6 یک سیتوکین پیش التهابی پلیوتروپیک است که توسط انواع مختلف سلول از جمله سلول های T و B، لنفوسیت ها، مونوسیت ها و فیبروبلاست ها تولید می شود. نشان داده شده است که IL-6 در فرآیندهای فیزیولوژیکی متنوعی مانند فعال سازی سلول های T، القای ترشح ایمونوگلوبولین، شروع سنتز پروتئین فاز حاد کبدی و تحریک تکثیر و تمایز سلول های پیش ساز خونساز نقش دارد. IL-6 همچنین توسط سلول های سینوویال و اندوتلیال تولید می شود که منجر به تولید موضعی IL-6 در مفاصل تحت تأثیر فرآیندهای التهابی مانند آرتریت روماتوئید می شود.

12.2 فارماکودینامیک در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به RA با دوزهای 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وریدی، کاهش سطح پروتئین واکنشی C (CRP) تا محدوده طبیعی در اوایل هفته 2 مشاهده شد. تغییرات در پارامترهای فارماکودینامیک (به عنوان مثال، کاهش فاکتور روماتوئید، سرعت رسوب گلبول قرمز (ESR)، آمیلوئید A سرم، فیبرینوژن و افزایش هموگلوبین) با دوز مشاهده شد، اما بیشترین پیشرفت ها با 8 میلی گرم در کیلوگرم توسیلیزوماب مشاهده شد. همچنین تغییرات فارماکودینامیکی پس از تجویز توسیلیزوماب در بیماران GCA، PJIA و SJIA (کاهش CRP، ESR و افزایش هموگلوبین) مشاهده شد. ارتباط بین این یافته های فارماکودینامیک و اثربخشی بالینی مشخص نیست. در افراد سالمی که توسیلیزوماب در دوزهای 2 تا 28 میلی گرم در کیلوگرم به صورت داخل وریدی تجویز کردند، تعداد مطلق نوتروفیل ها 3 تا 5 روز پس از تجویز توسیلیزوماب به حد نادر کاهش یافت. پس از آن، نوتروفیل ها به صورت وابسته به دوز به سمت خط پایه بهبود یافتند. بیماران آرتریت روماتوئید و GCA الگوی مشابهی از تعداد مطلق نوتروفیل را پس از تجویز توسیلیزوماب نشان دادند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک PK توسیلیزوماب با حذف غیرخطی مشخص می شود که ترکیبی از کلیرانس خطی و حذف Michaelis-Menten است. بخش غیر خطی حذف توسیلیزوماب منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض بیش از حد متناسب با دوز می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک توسیلیزوماب با گذشت زمان تغییر نمی کند. با توجه به وابستگی کلیرانس تام به غلظت سرمی توسیلیزوماب، نیمه عمر توسیلیزوماب نیز وابسته به غلظت است و بسته به سطح غلظت سرمی متفاوت است. آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت در هر جمعیت بیمار که تاکنون آزمایش شده است، هیچ رابطه ای بین کلیرانس ظاهری و وجود آنتی بادی های ضد دارو را نشان نمی دهد. آرتریت روماتوئید - تجویز داخل وریدی فارماکوکینتیک در افراد سالم و بیماران RA نشان می دهد که PK بین دو جمعیت مشابه است. مدل PK جمعیت از یک مجموعه داده تجزیه و تحلیل متشکل از مجموعه داده IV از 1793 بیمار از مطالعه I، مطالعه III، مطالعه IV و مطالعه V ایجاد شد. میانگین C به جای AUC tau گنجانده شده است، زیرا برای رژیم های دوز با فواصل بین دوزهای مختلف، میانگین غلظت در طول دوره دوز، قرار گرفتن در معرض مقایسه را بهتر از AUC tau مشخص می کند. در غلظت‌های سرمی بالا، زمانی که کلیرانس کل توسیلیزوماب تحت تسلط کلیرانس خطی است، نیمه عمر نهایی تقریباً 21.5 روز از تخمین‌های پارامتر جمعیت به دست آمد. برای دوزهای 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب که هر 4 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می‌شود، میانگین (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب در حالت پایدار 86.1 (44.8-202) mcg/mL، 0.1 (0.0-mL) و 14/0/6 mc بود. (8.9-50.7) mcg/ml، به ترتیب. برای دوزهای 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب که هر 4 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می شود، میانگین (محدوده) C max، C trough و C میانگین تخمینی توسیلیزوماب 176 (75.4-557) mcg/mL، 13.4 (0.1-154) و mcg/m 5-1 بود. mcg/ml به ترتیب. C max به تناسب دوز بین دوزهای 4 و 8 میلی گرم بر کیلوگرم IV هر 4 هفته افزایش می یابد، در حالی که افزایش بیشتر از نسبت دوز در C mean و C trough مشاهده شد. در حالت پایدار، میانگین C و C پایین به ترتیب 3.0 و 134 برابر بیشتر از mg/kg 8 در مقایسه با mg/kg 4 بودند. نسبت‌های تجمعی برای AUC و Cmax پس از دوزهای متعدد 4 و 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم IV Q4W کم است، در حالی که نسبت‌های تجمع برای C پایین‌تر هستند (به ترتیب 2.62 و 2.47). برای C max، بیش از 90٪ از مقدار حالت پایدار پس از انفوزیون IV اول به دست آمد. برای میانگین AUC تاو و C، 90 درصد مقدار حالت پایدار پس از انفوزیون 1 و 3 برای mg/kg 4 و mg/kg 8 IV بدست آمد، در حالی که برای C trough، تقریباً 90 درصد از مقدار حالت پایدار پس از انفوزیون IV چهارم پس از هر دو دوز حاصل شد. تجزیه و تحلیل PK جمعیت، وزن بدن را به عنوان متغیر کمکی مهمی که بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب تأثیر می گذارد، شناسایی کرد. هنگامی که IV بر اساس mg/kg تجویز می‌شود، افراد با وزن بدن ≥ 100 کیلوگرم پیش‌بینی می‌کنند که میانگین مواجهه با حالت پایدار بالاتر از مقادیر میانگین برای جمعیت بیمار داشته باشند. بنابراین، دوزهای توسیلیزوماب بیش از 800 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران مبتلا به RA توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. آرتریت سلول غول پیکر - تجویز داخل وریدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب IV در بیماران GCA با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک غیربخشی مشخص شد که شامل 22 بیمار تحت درمان با mg/kg 6 به صورت داخل وریدی هر 4 هفته به مدت 20 هفته بود. میانه (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب در حالت پایدار به ترتیب 178 (115-320) mcg/mL، 22.7 (3.38-54.5) mcg/mL و 57.5 (32.9-110) mcg/m بود. غلظت پایین حالت پایدار در محدوده مشاهده شده در بیماران GCA تحت درمان با توسیلیزوماب با روش دیگری بود. بر اساس قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک و برون یابی بین بیماران RA و GCA، هنگامی که توسیلیزوماب IV بر اساس mg/kg تجویز می شود، دوزهای توسیلیزوماب بیش از 600 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران مبتلا به GCA توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول - تجویز داخل وریدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب (TCZ) در بیماران PJIA با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که شامل 188 بیمار تحت درمان با TCZ IV بود، مشخص شد. برای دوزهای 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر) که هر 4 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می‌شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب در حالت پایدار 181 (114-331) (114.331، 3.2-3.2-30.2 mcg/m) بود. mcg/mL و 38.6 (22.2-83.8) mcg/mL، به ترتیب. برای دوزهای 10 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) که هر 4 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max , C trough و C میانگین توسیلیزوماب 167 (125-220) mcg/mL8, 0-1 و 1-mcg/mL بود. 30.8 (16.0-48.0) mcg/mL، به ترتیب. نسبت‌های تجمعی به ترتیب برای AUC 4 هفته‌ای 1.05 و 1.16، و برای دوزهای داخل وریدی 10 mg/kg (BW کمتر از 30 کیلوگرم) و 8 mg/kg (BW در 30 کیلوگرم یا بالاتر) 1.43 و 2.22 برای Ctrough بود. هیچ تجمعی برای Cmax مشاهده نشد. پس از دوزهای 10 mg/kg و 8 mg/kg TCZ IV هر 4 هفته در بیماران PJIA (سنین 2 تا 17 سال)، غلظت حالت پایدار (پایین و متوسط) در محدوده مواجهه در بیماران مبتلا به RA در بزرگسالان پس از mg/kg 4 و mg/kg 8 mg/kg هر 4 هفته بود، و غلظت‌های پایدار در حالت پایدار در هر 4 هفته به حداکثر غلظت PJIA در بیماران مبتلا به RA بود. 4 هفته در بیماران RA بزرگسالان. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک - تجویز داخل وریدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب (TCZ) در بیماران SJIA با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که شامل 89 بیمار تحت درمان با TCZ IV بود مشخص شد. برای دوزهای 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر) که هر 2 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 253 (120-404) mcg/mg/m2، 70-70 mcg/mL، 70-7 و 70 بود. 117 (37.6-199) میکروگرم در میلی لیتر، به ترتیب. برای دوزهای 12 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) که هر 2 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 274 (149-444) mcg/mg/mL، 190-190 و 195-Lmc بود. 124 (60-194) میکروگرم در میلی لیتر، به ترتیب. نسبت تجمع 1.95 و 2.01 برای هفته های AUC4، و 3.41 و 3.20 برای C trough برای 12 mg/kg (BW کمتر از 30 kg) و 8 mg/kg (BW در 30 کیلوگرم یا بالاتر) به ترتیب وریدی بود. داده های تجمعی برای C max به ترتیب 1.37 و 1.42 برای mg/kg 12 (BW کمتر از 30 کیلوگرم) و 8 mg/kg (BW در 30 کیلوگرم یا بالاتر) دوزهای داخل وریدی بود. پس از دوز هر هفته با توسیلیزوماب IV، وضعیت پایدار تا 8 هفته برای هر دو گروه وزن بدن به دست آمد. میانگین پارامترهای مواجهه با توسیلیزوماب تخمین زده شده بین دو گروه دوز تعیین شده بر اساس وزن بدن مشابه بود. کووید-19 -تجویز داخل وریدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب در بیماران بالغ COVID-19 با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی مجموعه داده ای متشکل از 380 بیمار بزرگسال تحت درمان با توسیلیزوماب 8 میلی گرم/کیلوگرم وریدی (IV) در مطالعه COVACTA [مطالعه بالینی 5 را ببینید] مشخص شد (14 مطالعه بالینی). برای یک دوز 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب-IV، میانگین (محدوده) C max و C روز 28 توسیلیزوماب به ترتیب 151 (77.5-319) mcg/mL و 0.229 (0.00119-19.4) میکروگرم در میلی لیتر بود. برای دو دوز 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب IV که حداقل 8 ساعت از هم جدا شدند، میانگین (محدوده) C max و C روز 28 توسیلیزوماب به ترتیب 290 (604-152) mcg/mL و 7.04 (0.00474-54.8) میکروگرم در میلی لیتر بود. دوز وزنی مورد استفاده در مطالعه RECOVERY، 800 میلی گرم برای بیماران > 90 کیلوگرم، 600 میلی گرم برای بیماران >65 و 90 ≤ کیلوگرم، 400 میلی گرم برای بیماران >40 و ≤65 کیلوگرم، و 8 میلی گرم بر کیلوگرم برای بیماران ≤40 کیلوگرم، قابل مقایسه با 8 میلی گرم بر کیلوگرم است. بر اساس مدل‌سازی و شبیه‌سازی PK-sIL-6R، انتظار می‌رود که رژیم دوز توصیه‌شده برای محصولات توسیلیزوماب منجر به قرار گرفتن در معرض پلاسمایی محصولات توسیلیزوماب در بیماران کودکان 2 سال و بالاتر مبتلا به COVID-19 شود که در بزرگسالان مبتلا به COVID-19 مشاهده شده است [به استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید] (8.4). توزیع پس از تزریق داخل وریدی، توسیلیزوماب به صورت دو فازی از گردش خون حذف می شود. در بیماران آرتریت روماتوئید حجم توزیع مرکزی 3.5 لیتر و حجم توزیع محیطی 2.9 لیتر بود که در نتیجه حجم توزیع در حالت پایدار 6.4 لیتر بود. در بیماران GCA، حجم مرکزی توزیع 4.09 لیتر، حجم توزیع محیطی 3.37 L بود که منجر به حجم توزیع در حالت پایدار 7.46 L شد. در بیماران اطفال مبتلا به PJIA، حجم توزیع مرکزی 1.98 L، حجم توزیع محیطی 2.1 L بود که منجر به توزیع L 4.0 در حجم 4.dy شد. در بیماران اطفال مبتلا به SJIA، حجم مرکزی توزیع 1.87 L، حجم توزیع محیطی 2.14 L بود که در نتیجه حجم توزیع در حالت پایدار 4.01 L بود. در بیماران بزرگسال مبتلا به کووید-19 تحت درمان با یک یا دو انفوزیون توسیلیزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی به مدت 8 ساعت، حجم توزیع مرکزی تخمینی 4.52 لیتر و حجم محیطی تخمین زده شده 4.23 L بود که منجر به حجم توزیع 8.75 لیتر شد. حذف غیرخطی وابسته به غلظت نقش مهمی در غلظت‌های کم توسیلیزوماب دارد. هنگامی که مسیر غیرخطی اشباع شد، در غلظت های بالاتر توسیلیزوماب، کلیرانس عمدتاً توسط کلیرانس خطی تعیین می شود. اشباع حذف غیرخطی منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض بیش از حد متناسب با دوز می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک توسیلیزوماب با گذشت زمان تغییر نمی کند. آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت در هر جمعیت بیمار که تاکنون آزمایش شده است، هیچ رابطه ای بین کلیرانس ظاهری و وجود آنتی بادی های ضد دارو را نشان نمی دهد. کلیرانس خطی در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 12.5 میلی لیتر در ساعت در بیماران RA، 6.7 میلی لیتر در ساعت در بیماران GCA، 5.8 میلی لیتر در ساعت در بیماران کودکان مبتلا به PJIA، و 5.7 میلی لیتر در ساعت در بیماران کودکان مبتلا به SJIA برآورد شد. در بیماران بزرگسال مبتلا به کووید-19، غلظت سرمی پس از 35 روز به طور متوسط ​​پس از یک انفوزیون داخل وریدی توسیلیزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم، کمتر از حد تعیین شده بود. میانگین کلیرانس خطی در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 17.6 میلی لیتر در ساعت در بیماران با مقیاس ترتیبی پایه دسته 3 (OS 3، بیمارانی که به اکسیژن مکمل نیاز دارند)، 22.5 میلی لیتر در ساعت در بیماران با OS 4 پایه (بیمارانی که نیاز به اکسیژن با جریان بالا یا تهویه پایه 2 OS9 در بیماران با تهویه پایه 9 میلی لیتر دارند)، 22.5 میلی لیتر در ساعت برآورد شد. (بیمارانی که به خدمات مکانیکی نیاز دارند تهویه)، و 35.4 میلی لیتر در ساعت در بیماران مبتلا به OS 6 پایه (بیمارانی که نیاز به اکسیژن رسانی غشایی خارج بدنی (ECMO) یا تهویه مکانیکی و حمایت اندام اضافی دارند). با توجه به وابستگی کلیرانس تام به غلظت سرمی توسیلیزوماب، نیمه عمر توسیلیزوماب نیز وابسته به غلظت است و بسته به سطح غلظت سرمی متفاوت است. برای تجویز داخل وریدی در بیماران RA، t 1/2 ظاهری وابسته به غلظت تا 11 روز برای 4 میلی گرم در کیلوگرم و تا 13 روز برای 8 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته در بیماران مبتلا به RA در حالت پایدار است. برای تجویز داخل وریدی در بیماران GCA، t 1/2 آشکار وابسته به غلظت TCZ 13.2 روز پس از mg/kg 6 هر 4 هفته بود. t 1/2 توسیلیزوماب در کودکان مبتلا به PJIA تا 17 روز برای دو دسته وزن بدن (8 میلی گرم بر کیلوگرم برای وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم برای وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) در یک فاصله دوز در حالت پایدار است. t 1/2 توسیلیزوماب داخل وریدی در بیماران اطفال مبتلا به SJIA تا 16 روز برای دو دسته وزن بدن (8 میلی گرم بر کیلوگرم برای وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر و 12 میلی گرم بر کیلوگرم برای وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم هر هفته) در یک فاصله دوز در حالت ثابت است. جمعیت های خاص آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بزرگسال و بیماران GCA نشان داد که سن، جنسیت و نژاد بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب تأثیری ندارد. مشخص شد که فاصله خطی با اندازه بدن افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، دوز بر اساس وزن بدن (8 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم) در بیمارانی که وزنشان بیشتر از 100 کیلوگرم است، در مقایسه با بیمارانی که وزنشان کمتر از 60 کیلوگرم است، تقریباً 86 درصد بیشتر قرار گرفت. در بیماران COVID-19، قرار گرفتن در معرض پس از دوز وریدی مبتنی بر وزن بدن (8 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم توسیلیزوماب تا 100 کیلوگرم وزن بدن با حداکثر دوز 800 میلی‌گرم) به وزن بدن و شدت بیماری که با مقیاس ترتیبی (OS) ارزیابی می‌شود، بستگی داشت. در یک دسته سیستم عامل، در مقایسه با بیماران با میانگین وزن بدن 80 کیلوگرم، قرار گرفتن در معرض در بیماران با وزن کمتر از 60 کیلوگرم 20 درصد کمتر بود. قرار گرفتن در معرض در بیماران با وزن بیش از 100 کیلوگرم در همان محدوده قرار گرفتن در معرض در بیماران با میانگین وزن بدن 80 کیلوگرم بود. برای یک بیمار 80 کیلوگرمی، با افزایش دسته سیستم عامل، نوردهی کاهش می یابد. برای افزایش هر دسته، قرار گرفتن در معرض 13٪ کاهش می یابد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه رسمی در مورد تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب انجام نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ مطالعه رسمی در مورد تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب انجام نشده است. اکثر بیماران RA و GCA در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، عملکرد کلیوی طبیعی یا نارسایی خفیف کلیوی داشتند. نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه و یا بالاتر از 50 میلی لیتر در دقیقه بر اساس فرمول Cockcroft-Gault) بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب تأثیری نداشت. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. مطالعات تداخل دارویی داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که IL-6 بیان mRNA را برای چندین ایزوآنزیم CYP450 از جمله CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 کاهش می‌دهد، و این بیان کاهش یافته با غلظت‌های بالینی در جوجه کشی مرتبط با انکوباسیون باسیل، معکوس شد. بر این اساس، مهار سیگنال‌دهی IL-6 در بیماران مبتلا به RA تحت درمان با توسیلیزوماب ممکن است فعالیت‌های CYP450 را به سطوح بالاتری نسبت به مواردی که در غیاب توسیلیزوماب وجود دارد بازگرداند که منجر به افزایش متابولیسم داروهایی می‌شود که سوبستراهای CYP450 هستند. اثر آن بر CYP2C8 یا ناقلین (مانند P-gp) ناشناخته است. این از نظر بالینی برای سوبستراهای CYP450 با شاخص درمانی محدود، که در آن دوز به صورت جداگانه تنظیم می شود، مرتبط است. با شروع TOFIDENCE، در بیماران تحت درمان با این نوع محصولات دارویی، نظارت درمانی بر اثر (مانند وارفارین) یا غلظت دارو (مانند سیکلوسپورین یا تئوفیلین) باید انجام شود و دوز فردی فرآورده دارویی در صورت نیاز تنظیم شود. هنگامی که TOFIDENCE با داروهایی که کاهش اثربخشی آنها نامطلوب است، تجویز می شود، باید احتیاط کرد، به عنوان مثال، داروهای ضد بارداری خوراکی (سوبستراهای CYP3A4) [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. سیمواستاتین سیمواستاتین یک سوبسترای CYP3A4 و OATP1B1 است. در 12 بیمار RA که با توسیلیزوماب تحت درمان قرار نگرفتند و 40 میلی گرم سیمواستاتین دریافت کردند، مواجهه با سیمواستاتین و متابولیت آن، سیمواستاتین اسید، به ترتیب 4 تا 10 برابر و 2 برابر بیشتر از مواجهه مشاهده شده در افراد سالم بود. یک هفته پس از تجویز یک انفوزیون توسیلیزوماب (10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم)، قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین و سیمواستاتین اسید به ترتیب به میزان 57% و 39% کاهش یافت تا مواجهه هایی که مشابه یا کمی بیشتر از موارد مشاهده شده در افراد سالم بود. مواجهه با سیمواستاتین و سیمواستاتین اسید با قطع توسیلیزوماب در بیماران RA افزایش یافت. انتخاب دوز خاصی از سیمواستاتین در بیماران آرتریت روماتوئید باید تماس‌های بالقوه کمتری را که ممکن است پس از شروع TOFIDENCE (به دلیل عادی شدن CYP3A4) یا مواجهه‌های بالاتر پس از قطع TOFIDENCE ایجاد شود، در نظر بگیرد. امپرازول امپرازول یک سوبسترای CYP2C19 و CYP3A4 است. در بیماران مبتلا به RA که 10 میلی گرم امپرازول دریافت می کردند، قرار گرفتن در معرض امپرازول تقریباً 2 برابر بیشتر از میزان مشاهده شده در افراد سالم بود. در بیماران مبتلا به RA که 10 میلی گرم امپرازول دریافت می کردند، قبل و یک هفته بعد از تزریق توسیلیزوماب (8 میلی گرم در کیلوگرم)، AUC inf امپرازول 12 درصد برای متابولیزه کننده های ضعیف (N = 5) و متوسط ​​(N = 5) و 28 درصد برای متابولیزه کننده های گسترده (N = 8) کاهش یافت و در افراد سالم کمی بالاتر از افراد مشاهده شده بود. دکسترومتورفان دکسترومتورفان یک بستر CYP2D6 و CYP3A4 است. در 13 بیمار RA دریافت کننده 30 میلی گرم دکسترومتورفان، مواجهه با دکسترومتورفان با افراد سالم قابل مقایسه بود. با این حال، قرار گرفتن در معرض متابولیت آن، دکستروفان (یک سوبسترای CYP3A4)، کسری از آن چیزی بود که در افراد سالم مشاهده شد. یک هفته پس از تجویز یک انفوزیون توسیلیزوماب (8 میلی گرم در کیلوگرم)، قرار گرفتن در معرض دکسترومتورفان تقریباً 5٪ کاهش یافت. با این حال، کاهش بیشتر (29٪) در سطوح دکسترورفان پس از تزریق توسیلیزوماب مشاهده شد.

PK of tocilizumab is characterized by nonlinear elimination which is a combination of linear clearance and Michaelis-Menten elimination. The nonlinear part of tocilizumab elimination leads to an increase in exposure that is more than dose-proportional. The pharmacokinetic parameters of tocilizumab do not change with time. Due to the dependence of total clearance on tocilizumab serum concentrations, the half-life of tocilizumab is also concentration-dependent and varies depending on the serum concentration level. Population pharmacokinetic analyses in any patient population tested so far indicate no relationship between apparent clearance and the presence of anti-drug antibodies. Rheumatoid Arthritis - Intravenous Administration The pharmacokinetics in healthy subjects and RA patients suggest that PK is similar between the two populations. The population PK model was developed from an analysis dataset composed of an IV dataset of 1793 patients from Study I, Study III, Study IV, and Study V. C mean is included in place of AUC tau , since for dosing regimens with different inter-dose intervals, the mean concentration over the dosing period characterizes the comparative exposure better than AUC tau . At high serum concentrations, when total clearance of tocilizumab is dominated by linear clearance, a terminal half-life of approximately 21.5 days was derived from the population parameter estimates. For doses of 4 mg/kg tocilizumab given every 4 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab at steady state were 86.1 (44.8–202) mcg/mL, 0.1 (0.0–14.6) mcg/mL, and 18.0 (8.9–50.7) mcg/mL, respectively. For doses of 8 mg/kg tocilizumab given every 4 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 176 (75.4–557) mcg/mL, 13.4 (0.1–154) mcg/mL, and 54.0 (17–260) mcg/mL, respectively. C max increased dose-proportionally between doses of 4 and 8 mg/kg IV every 4 weeks, while a greater than dose-proportional increase was observed in C mean and C trough . At steady-state, C mean and C trough were 3.0 and 134 fold higher at 8 mg/kg as compared to 4 mg/kg, respectively. The accumulation ratios for AUC and C max after multiple doses of 4 and 8 mg/kg IV Q4W are low, while the accumulation ratios for C trough are higher (2.62 and 2.47, respectively). For C max , greater than 90% of the steady-state value was reached after the 1st IV infusion. For AUC tau and C mean , 90% of the steady-state value was reached after the 1st and 3rd infusion for 4 mg/kg and 8 mg/kg IV, while for C trough , approximately 90% of the steady-state value was reached after the 4th IV infusion after both doses. Population PK analysis identified body weight as a significant covariate impacting the pharmacokinetics of tocilizumab. When given IV on a mg/kg basis, individuals with body weight ≥ 100 kg are predicted to have mean steady-state exposures higher than mean values for the patient population. Therefore, tocilizumab doses exceeding 800 mg per infusion are not recommended in patients with RA [see Dosage and Administration (2.1) ] . Giant Cell Arteritis – Intravenous Administration The pharmacokinetics of tocilizumab IV in GCA patients was characterized by a non-compartmental pharmacokinetic analysis which included 22 patients treated with 6 mg/kg intravenously every 4 weeks for 20 weeks. The median (range) C max , C trough and C mean of tocilizumab at steady state were 178 (115-320) mcg/mL, 22.7 (3.38-54.5) mcg/mL and 57.5 (32.9-110) mcg/mL, respectively. Steady state trough concentrations were within the range observed in GCA patients treated with tocilizumab by another route of administration. Based on pharmacokinetic exposure and extrapolation between RA and GCA patients, when given IV on a mg/kg basis, tocilizumab doses exceeding 600 mg per infusion are not recommended in patients with GCA [see Dosage and Administration (2.3) ] . Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis – Intravenous Administration The pharmacokinetics of tocilizumab (TCZ) in PJIA patients was characterized by a population pharmacokinetic analysis which included 188 patients who were treated with TCZ IV. For doses of 8 mg/kg tocilizumab (patients with a body weight at or above 30 kg) given every 4 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab at steady state were 181 (114–331) mcg/mL, 3.28 (0.02–35.4) mcg/mL, and 38.6 (22.2–83.8) mcg/mL, respectively. For doses of 10 mg/kg tocilizumab (patients with a body weight less than 30 kg) given every 4 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 167 (125–220) mcg/mL, 0.35 (0–11.8) mcg/mL, and 30.8 (16.0–48.0) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios were 1.05 and 1.16 for AUC 4weeks , and 1.43 and 2.22 for C trough for 10 mg/kg (BW less than 30 kg) and 8 mg/kg (BW at or above 30 kg) intravenous doses, respectively. No accumulation for C max was observed. Following 10 mg/kg and 8 mg/kg TCZ IV every 4 weeks doses in PJIA patients (aged 2 to 17 years), steady state concentrations (trough and average) were within the range of exposures in adult RA patients following 4 mg/kg and 8 mg/kg every 4 weeks, and steady state peak concentrations in PJIA patients were comparable to those following 8 mg/kg every 4 weeks in adult RA patients. Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis—Intravenous Administration The pharmacokinetics of tocilizumab (TCZ) in SJIA patients was characterized by a population pharmacokinetic analysis which included 89 patients who were treated with TCZ IV. For doses of 8 mg/kg tocilizumab (patients with a body weight at or above 30 kg) given every 2 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 253 (120–404) mcg/mL, 70.7 (5.26–127) mcg/mL, and 117 (37.6–199) mcg/mL, respectively. For doses of 12 mg/kg tocilizumab (patients with a body weight less than 30 kg) given every 2 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 274 (149–444) mcg/mL, 65.9 (19.0–135) mcg/mL, and 124 (60–194) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios were 1.95 and 2.01 for AUC4 weeks , and 3.41 and 3.20 for C trough for 12 mg/kg (BW less than 30 kg) and 8 mg/kg (BW at or above 30 kg) intravenous doses, respectively. Accumulation data for C max were 1.37 and 1.42 for 12 mg/kg (BW less than 30 kg) and 8 mg/kg (BW at or above 30 kg) intravenous doses, respectively. Following every other week dosing with tocilizumab IV, steady state was reached by 8 weeks for both body weight groups. Mean estimated tocilizumab exposure parameters were similar between the two dose groups defined by body weight. COVID-19 -Intravenous Administration The pharmacokinetics of tocilizumab in adult COVID-19 patients was characterized by a population pharmacokinetic analysis of a dataset composed of 380 adult patients treated with tocilizumab 8 mg/kg intravenously (IV) in the COVACTA study [see Clinical Studies (14.5) ] and another clinical study. For one dose of 8 mg/kg tocilizumab-IV, the estimated median (range) C max and C day28 of tocilizumab were 151 (77.5-319) mcg/mL and 0.229 (0.00119-19.4) mcg/mL, respectively. For two doses of 8 mg/kg tocilizumab IV separated by at least 8 hours, the estimated median (range) C max and C day28 of tocilizumab was 290 (152-604) mcg/mL and 7.04 (0.00474-54.8) mcg/mL, respectively. The weight-tiered dosing used in RECOVERY study, 800 mg for patients >90 kg, 600 mg for patients >65 and ≤90 kg, 400 mg for patients >40 and ≤65 kg, and 8 mg/kg for patients ≤40 kg, is comparable to 8 mg/kg dosing and is expected to have similar exposure. Based on PK-sIL-6R modeling and simulation, the recommended dosing regimen for tocilizumab products is expected to result in comparable plasma exposures of tocilizumab products in pediatric patients aged 2 years and older with COVID-19 as observed in adults with COVID-19 [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Distribution Following intravenous dosing, tocilizumab undergoes biphasic elimination from the circulation. In rheumatoid arthritis patients the central volume of distribution was 3.5 L and the peripheral volume of distribution was 2.9 L, resulting in a volume of distribution at steady state of 6.4 L. In GCA patients, the central volume of distribution was 4.09 L, the peripheral volume of distribution was 3.37 L resulting in a volume of distribution at steady state of 7.46 L. In pediatric patients with PJIA, the central volume of distribution was 1.98 L, the peripheral volume of distribution was 2.1 L, resulting in a volume of distribution at steady state of 4.08 L. In pediatric patients with SJIA, the central volume of distribution was 1.87 L, the peripheral volume of distribution was 2.14 L resulting in a volume of distribution at steady state of 4.01 L. In adult COVID-19 patients treated with one or two infusions of tocilizumab 8 mg/kg intravenously separated by 8 hours, the estimated central volume of distribution was 4.52 L, and the estimated peripheral volume of distribution was 4.23 L, resulting in a volume of distribution of 8.75 L. Elimination Tocilizumab is eliminated by a combination of linear clearance and nonlinear elimination. The concentration-dependent nonlinear elimination plays a major role at low tocilizumab concentrations. Once the nonlinear pathway is saturated, at higher tocilizumab concentrations, clearance is mainly determined by the linear clearance. The saturation of the nonlinear elimination leads to an increase in exposure that is more than dose-proportional. The pharmacokinetic parameters of tocilizumab do not change with time. Population pharmacokinetic analyses in any patient population tested so far indicate no relationship between apparent clearance and the presence of anti-drug antibodies. The linear clearance in the population pharmacokinetic analysis was estimated to be 12.5 mL per h in RA patients, 6.7 mL per h in GCA patients, 5.8 mL per h in pediatric patients with PJIA, and 5.7 mL per h in pediatric patients with SJIA. In adult COVID-19 patients, serum concentrations were below the limit of quantification after 35 days on average following one infusion of tocilizumab 8 mg/kg intravenously. The average linear clearance in the population pharmacokinetic analysis was estimated to be 17.6 mL per hour in patients with baseline ordinal scale category 3 (OS 3, patients requiring supplemental oxygen), 22.5 mL per hour in patients with baseline OS 4 (patients requiring high-flow oxygen or non-invasive ventilation), 29 mL per hour in patients with baseline OS 5 (patients requiring mechanical ventilation), and 35.4 mL per hour in patients with baseline OS 6 (patients requiring extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) or mechanical ventilation and additional organ support). Due to the dependence of total clearance on tocilizumab serum concentrations, the half-life of tocilizumab is also concentration-dependent and varies depending on the serum concentration level. For intravenous administration in RA patients, the concentration-dependent apparent t 1/2 is up to 11 days for 4 mg per kg and up to 13 days for 8 mg per kg every 4 weeks in patients with RA at steady-state. For intravenous administration in GCA patients, the TCZ concentration-dependent apparent t 1/2 was 13.2 days following 6 mg/kg every 4 weeks. The t 1/2 of tocilizumab in children with PJIA is up to 17 days for the two body weight categories (8 mg/kg for body weight at or above 30 kg or 10 mg/kg for body weight below 30 kg) during a dosing interval at steady state. The t 1/2 of tocilizumab intravenous in pediatric patients with SJIA is up to 16 days for the two body weight categories (8 mg/kg for body weight at or above 30 kg and 12 mg/kg for body weight below 30 kg every other week) during a dosing interval at steady-state. Specific Populations Population pharmacokinetic analyses in adult rheumatoid arthritis patients and GCA patients showed that age, gender and race did not affect the pharmacokinetics of tocilizumab. Linear clearance was found to increase with body size. In RA patients, the body weight-based dose (8 mg per kg) resulted in approximately 86% higher exposure in patients who are greater than 100 kg in comparison to patients who are less than 60 kg. In COVID-19 patients, exposure following body-weight-based intravenous dosing (8 mg per kg tocilizumab up to 100 kg body weight with a maximum dose of 800 mg) was dependent on body weight and disease severity assessed by an ordinal scale (OS). Within an OS category, compared to patients with a mean body weight of 80 kg, exposure was 20% lower in patients weighing less than 60 kg. Exposure in patients weighing more than 100 kg was in the same range as exposure in patients with a mean body weight of 80 kg. For an 80 kg patient, exposure decreases as OS category increases; for each category increase, exposure decreases by 13%. Patients with Hepatic Impairment No formal study of the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of tocilizumab was conducted. Patients with Renal Impairment No formal study of the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of tocilizumab was conducted. Most of the RA and GCA patients in the population pharmacokinetic analysis had normal renal function or mild renal impairment. Mild renal impairment (estimated creatinine clearance less than 80 mL per min and at or above 50 mL per min based on Cockcroft-Gault formula) did not impact the pharmacokinetics of tocilizumab. No dose adjustment is required in patients with mild or moderate renal impairment. Drug Interaction Studies In vitro data suggested that IL-6 reduced mRNA expression for several CYP450 isoenzymes including CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4, and this reduced expression was reversed by co-incubation with tocilizumab at clinically relevant concentrations. Accordingly, inhibition of IL-6 signaling in RA patients treated with tocilizumab may restore CYP450 activities to higher levels than those in the absence of tocilizumab leading to increased metabolism of drugs that are CYP450 substrates. Its effect on CYP2C8 or transporters (e.g., P-gp) is unknown. This is clinically relevant for CYP450 substrates with a narrow therapeutic index, where the dose is individually adjusted. Upon initiation of TOFIDENCE , in patients being treated with these types of medicinal products, therapeutic monitoring of the effect (e.g., warfarin) or drug concentration (e.g., cyclosporine or theophylline) should be performed and the individual dose of the medicinal product adjusted as needed. Caution should be exercised when TOFIDENCE is coadministered with drugs where decrease in effectiveness is undesirable, e.g., oral contraceptives (CYP3A4 substrates) [see Drug Interactions (7.2) ] . Simvastatin Simvastatin is a CYP3A4 and OATP1B1 substrate. In 12 RA patients not treated with tocilizumab, receiving 40 mg simvastatin, exposures of simvastatin and its metabolite, simvastatin acid, was 4- to 10-fold and 2-fold higher, respectively, than the exposures observed in healthy subjects. One week following administration of a single infusion of tocilizumab (10 mg per kg), exposure of simvastatin and simvastatin acid decreased by 57% and 39%, respectively, to exposures that were similar or slightly higher than those observed in healthy subjects. Exposures of simvastatin and simvastatin acid increased upon withdrawal of tocilizumab in RA patients. Selection of a particular dose of simvastatin in RA patients should take into account the potentially lower exposures that may result after initiation of TOFIDENCE, (due to normalization of CYP3A4) or higher exposures after discontinuation of TOFIDENCE. Omeprazole Omeprazole is a CYP2C19 and CYP3A4 substrate. In RA patients receiving 10 mg omeprazole, exposure to omeprazole was approximately 2 fold higher than that observed in healthy subjects. In RA patients receiving 10 mg omeprazole, before and one week after tocilizumab infusion (8 mg per kg), the omeprazole AUC inf decreased by 12% for poor (N=5) and intermediate metabolizers (N=5) and by 28% for extensive metabolizers (N=8) and were slightly higher than those observed in healthy subjects. Dextromethorphan Dextromethorphan is a CYP2D6 and CYP3A4 substrate. In 13 RA patients receiving 30 mg dextromethorphan, exposure to dextromethorphan was comparable to that in healthy subjects. However, exposure to its metabolite, dextrorphan (a CYP3A4 substrate), was a fraction of that observed in healthy subjects. One week following administration of a single infusion of tocilizumab (8 mg per kg), dextromethorphan exposure was decreased by approximately 5%. However, a larger decrease (29%) in dextrorphan levels was noted after tocilizumab infusion.